docFa³szowanie œrodków leczniczych: sibutramina
download 
Reklamacja Transkrypt
Fa³szowanie œrodków leczniczych: sibutramina
Bogdan Szukalski Dariusz B³achut Agnieszka Siwiñska-Zió³kowska Marta Bykas-Strêkowska Fa³szowanie œrodków leczniczych: sibutramina W ostatnich latach lawinowo rozprzestrzenia siê niezwykle niebezpieczne zjawisko fa³szowania produktów leczniczych, które jest zagro¿eniem zdrowia i ¿ycia dla nieœwiadomych niebezpieczeñstwa pacjentów. Skala fa³szerstw jest olbrzymia: wed³ug aktualnych szacunków sfa³szowane preparaty lecznicze stanowi¹ ok. 10% ca³ego rynku leków, a ich wartoœæ dochodzi do 50 miliardów dolarów. Przewy¿sza to zagro¿enia zwi¹zane ze zjawiskiem narkomanii, gdy¿ dotyczy znacznie wiêkszej populacji. Zafa³szowanie produktów leczniczych mo¿e polegaæ na: braku w sprzedawanym produkcie substancji czynnej. Forma tabletek, opakowanie i instrukcja stosowania s¹ takie same jak w przypadku legalnego leku, jednak w sk³ad tabletek wchodz¹ jedynie substancje farmakologicznie nieaktywne, jak celuloza, laktoza itp., wystêpowaniu w preparacie substancji czynnej, ale bardzo niskiej jakoœci, np. substancji nieoczyszczonej, zawieraj¹cej szkodliwe, toksyczne domieszki powstaj¹ce w toku syntezy chemicznej, PROBLEMY KRYMINALISTYKI 257/07 wystêpowaniu w preparacie substancji czynnej, innej ni¿ deklarowana, dodawaniu do preparatu, deklarowanego jako wy³¹cznie roœlinny lek lub substytut diety, silnie dzia³aj¹cych substancji syntetycznych, wystêpowaniu innej (mniejszej lub wiêkszej) ni¿ zadeklarowana iloœci substancji farmakologicznie czynnej. Jeœli jej iloœæ jest mniejsza, preparat dzia³a s³abiej lub nie dzia³a wcale, jeœli jest wiêksza – mo¿e wywo³aæ groŸne dla ¿ycia objawy niepo¿¹dane, nielegalnej produkcji dok³adnej kopii leku, co zmniejsza zyski legalnych producentów. Nie istnieje uniwersalna, powszechnie akceptowana definicja leku sfa³szowanego. Najczêœciej stosowana jest jednak definicja Œwiatowej Organizacji Zdrowia (WHO), wedle której „Lek sfa³szowany to lek rozmyœlnie i w celu wprowadzenia w b³¹d niew³aœciwie oznakowany pod wzglêdem sk³adu i/lub Ÿród³a pochodzenia. Taki lek mo¿e zawieraæ w³aœciwe substancje aktywne, niew³aœciwe substancje, nieprawid³ow¹ iloœæ substancji aktywnych, znaczn¹ iloœæ zanieczyszczeñ, ewentualnie sfa³- szowane opakowanie bezpoœrednie lub zewnêtrzne”. Na rynku obecne s¹ równie¿ tzw. leki substandardowe, czyli produkty oryginalne niespe³niaj¹ce wszystkich wymagañ jakoœciowych, niezgodne ze specyfikacj¹ lub wymaganiami farmakopealnymi [12]. Do najwiêkszych producentów zafa³szowanych preparatów leczniczych nale¿¹ Chiny, Indie, kraje Azji Po³udniowo-Wschodniej, Nigeria, Rosja, Meksyk, Brazylia i kraje Ameryki £aciñskiej. Najczêœciej fa³szowane s¹ antybiotyki, insulina, leki obni¿aj¹ce poziom cholesterolu, dostêpne bez recepty leki przeciwbólowe i przeciwgrypowe, leki nasercowe, przeciwnowotworowe i antyhistaminowe oraz leki zwiêkszaj¹ce komfort ¿ycia (np. viagra, oksykodon i inne) [20, 26]. Za¿ywanie zafa³szowanych œrodków leczniczych wi¹¿e siê z ryzykiem powa¿nych komplikacji zdrowotnych, np. wyst¹pieniem groŸnych dla ¿ycia objawów ubocznych, reakcji alergicznych czy, jak w przypadku stosowania preparatu zawieraj¹cego aktywny sk³adnik w iloœci mniejszej ni¿ zadeklarowana lub niezawieraj¹cego go wcale, pogorszeniem stanu zdrowia. Warto sobie uœwiadomiæ, ¿e pomys³owoœæ przestêpców, albo raczej zbrodnicza lekkomyœlnoœæ fa³szerzy, jest olbrzymia. Przyk³adem mo¿e byæ 13 oceniali podatnoœæ na uzale¿nienie od sibutraminy. Wyniki tych badañ wskazuj¹, ¿e prawdopodobieñstwo wykorzystywania sibutraminy jako substytutu obecnych na rynku narkotyków jest znikoma. Sibutramina, a œciœlej jej metabolit M2, nasila wychwyt glukozy przez miêœnie, obni¿a glikemiê i hamuje glukoneogenezê w w¹trobie [8]. M2 stymuluje równie¿ proces lipolizy w adipocytach myszy i cz³owieka. Antagonista β-receptorów – propranolon, blokuje ten proces, co wskazuje, ¿e w hamowaniu lipolizy bior¹ udzia³ adrenoreceptory [22]. Sibutramina i wymienione metabolity wykazuj¹ ma³e powinowactwo z receptorami noradrenergicznymi α1, β1 i β3 oraz dopaminergicznymi D1 i D2. Nie dzia³aj¹ tak¿e na recep- tory benzodiazepinowe oraz receptory kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Sibutramina stosowana w niskokalorycznej diecie pomaga zwalczyæ oty³oœæ, zmniejszyæ iloœæ przyjmowanego pokarmu, obni¿yæ wagê cia³a i utrzymaæ j¹ przez d³u¿szy czas na odpowiednim poziomie. Wywo³uje spadek wagi cia³a proporcjonalny do dawki, a tak¿e obni¿a stê¿enia cholesterolu i glukozy we krwi. U pacjentów przyjmuj¹cych sibutraminê w dawce 10 mg dziennie i stosuj¹cych niskokaloryczn¹ dietê nastêpowa³ w ci¹gu szeœciu miesiêcy istotny, wynosz¹cy ok. 5 kg, spadek wagi cia³a, który utrzymywa³ siê w ci¹gu nastêpnego roku. Przy dawce 15 mg spadek wagi wynosi³ ok. 6,5 kg. Œredni spadek wagi cia³a osób bêd¹cych tylko na diecie niskokalorycznej wyniós³ w porównywalnym okresie 1,5 kg. Preparaty do leczenia oty³oœci zawieraj¹ce sibutraminê s¹ dopuszczone do legalnego obrotu w prawie 40 krajach [19]. W Polsce zarejestrowano: Meridia (Abbott) i Zelix (Biofarm). W USA zaliczono sibutraminê do grupy V, natomiast w Polsce nie figuruje ona w wykazie substancji kontrolowanych. Ostatnio okaza³o siê, ¿e sibutramina – w ró¿nych, najczêœciej nieznanych iloœciach – wystêpuje równie¿ w sprowadzanych do Polski z Chin i innych krajów azjatyckich zio³owych preparatach zmniejszaj¹cych ³aknienie, które to preparaty mo¿na bez trudu kupowaæ przez Internet oraz na bazarach i targowiskach. Specyfiki s¹ Ryc. 4. Opakowania preparatu Meizitanc (czerwony) Fig. 4. Packaging of Meizitanc (red) Ryc. 5. Kapsu³ki zawieraj¹ce chlorowodorek sibutraminy (preparat Meizitanc) Fig. 5. Sibutramine hydrochloride containing capsules Ryc. 6. Opakowania preparatu LiDa Fig. 6. Packaging of LiDa preparation Ryc. 7. Logo znajduj¹ce siê na blistrze aluminiowym zawieraj¹cym kapsu³ki LiDa Fig. 7. Typical „logo” on the aluminium wrapping containing LiDa capsules 18 PROBLEMY KRYMINALISTYKI 257/07 reklamowane jako kompozycje wy³¹cznie roœlinne, jednak informacje dotycz¹ce ich sk³adu, podawane wy³¹cznie w jêzyku chiñskim, s¹ niezrozumia³e. W Zak³adzie Kryminalistyki i Chemii Specjalnej Agencji Bezpieczeñstwa Wewnêtrznego B³achut i wsp. [4] przeprowadzili badania sk³adu trzech preparatów rozprowadzanych na polskim rynku jako zio³owe œrodki przeciw oty³oœci: Meizitanc „czerwony” (ryc. 4–5), LiDa Dai Dai Hua (ryc. 6–7) oraz zawartoœæ kapsu³ek koloru br¹zowo-pomarañczowego opakowanych w blistry aluminiowe (wygl¹d opakowania zewnêtrznego nieznany) – ryc. 8–9. nego. Wyniki porównywano z analogicznymi danymi otrzymanymi dla wzorca sibutraminy. Dane analityczne sibutraminy, a tak¿e jednowodzianu chlorowodorku sibutraminy (tylko dla IR) w postaci widm MS, NMR i IR przedstawiono na rycinie 10. Ostatnio w produkowanym w Chinach preparacie przeciw oty³oœci, o nazwie handlowej LiDa (Dai Dai Hua Jiao Nang), deklarowanym jako sibutramina, B³achut i wsp. [5], stosuj¹c techniki GC-MS, IR i NMR, wykryli jej farmakologicznie aktywny metabolit N-desmetylosibutraminê niewystêpuj¹c¹ dotychczas w chiñskich preparatach przeciw oty³oœci. Ryc. 8. Blister aluminiowy zawieraj¹cy kapsu³ki koloru br¹zowo-pomarañczowego z sibutramin¹ (opakowanie zewnêtrzne nieznane) Fig. 8. Aluminium wrapping containing brown-orange capsules with white powder identified as sibutramine hydrochloride Mimo zapewnieñ, ¿e preparaty stworzono na bazie zió³, okaza³o siê, ¿e nie zawiera³y one ¿adnych substancji pochodzenia roœlinnego, a ich g³ównym sk³adnikiem by³ syntetyczny lek – chlorowodorek sibutraminy. Obecnoœæ sibutraminy potwierdzono po izolacji zwi¹zku metod¹ ekstrakcji i dodatkowym oczyszczeniu ekstraktu za pomoc¹ preparatywnej chromatografii kolumnowej na ¿elu krzemionkowym. Izolowany zwi¹zek poddano badaniom z zastosowaniem chromatografii gazowej sprzê¿onej ze spektrometri¹ mas (GC-MS), spektroskopii w podczerwieni (IR) oraz protonowego (1HNMR) i wêglowego (13CNMR) rezonansu magnetycz- PROBLEMY KRYMINALISTYKI 257/07 w ZKiChS ABW wynosi ona 25 mg, a wiêc o blisko 70% przekracza najwy¿sz¹ dawkê dopuszczaln¹. Tymczasem nawet terapeutyczne dawki leku mog¹ byæ przyczyn¹ groŸnych objawów ubocznych. Podsumowanie i wnioski Jak wynika z powy¿szych rozwa¿añ, sibutramina jest lekiem skutecznym i doœæ bezpiecznym, ale tylko wówczas, gdy decyzjê o jej u¿yciu podejmuje prowadz¹cy pacjenta lekarz. Istnieje bowiem wiele przeciwwskazañ do leczniczego u¿ycia sibutraminy [17]: nadciœnienie têtnicze Ryc. 9. Kapsu³ki koloru br¹zowo-pomarañczowego zawieraj¹ce chlorowodorek sibutraminy Fig. 9. Brown-orange capsules containing sibutramine hydrochloride Podane na opakowaniu informacje dotycz¹ce sk³adu preparatu s¹ wiêc nieprawdziwe, wprowadzaj¹ nabywców w b³¹d i stanowi¹ zagro¿enie dla ich zdrowia i ¿ycia. Pod postaci¹ rzekomo roœlinnego leku sprzedawana jest substancja syntetyczna nieznanego pochodzenia, nieznanej czystoœci i w nieznanej dawce. I w³aœnie ta nieznana, prawdopodobnie za ka¿dym razem inna, zawartoœæ sibutraminy stanowi w „roœlinnych” preparatach najwiêksze zagro¿enie dla zdrowia i ¿ycia nabywców. Najwy¿sza dopuszczalna dawka sibutraminy firmy Knoll Pharmaceutical Company wynosi 15 mg (zwykle lek stosuje siê w dawkach ni¿szych, 10 mg na dobê), a w preparacie badanym nadciœnienie p³ucne choroba wieñcowa serca, zapalenie wsierdzia, utrwalona arytmia, przebyty zawa³ serca nieprawid³owoœci w pracy zastawek serca udar mózgu nadtarczycznoœæ (nadczynnoœæ tarczycy) jaskra z zamkniêtym k¹tem przes¹czania drgawki przerost prostaty z zaleganiem moczu guz chromoch³onny (pheochromocytoma) ci¹¿a, okres karmienia wiek poni¿ej 18 i powy¿ej 65 roku ¿ycia 19 Ryc. 10. A – widmo MS (EI = 70 eV) sibutraminy; B – widmo IR chlorowodorku sibutraminy zmierzone w matrycy próbki; C – widmo IR sibutraminy w postaci zasady; D – widmo 1HNMR sibutraminy w postaci zasady; E – wybrany fragment widma 1HNMR obrazuj¹cy dok³adnie region sygna³ów protonów uk³adu cyklobutylowego i izobutylowego; F – widmo 13CNMR sibutraminy w postaci zasady Fig. 10. A – Mass spectrum (EI=70 eV) of sibutramine; B – IR spectrum of sibutramine hydrochloride measured in the presence of matrix; C – IR spectrum of sibutramine base; D – 1HNMR spectrum of sibutramine base; E – 1HNMR spectrum of sibutramine base, selected region; F – 13CNMR spectrum of sibutramine base 20 PROBLEMY KRYMINALISTYKI 257/07
