czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 2/2003 Nr 4(5)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Diagnostyka wrodzonego przerostu kory nadnerczy z powodu niedoboru
21-hydroksylazy – od fałszywych rozpoznań do wykrycia nowego typu
zaburzeń steroidogenezy (APHD)
The diagnosis of CAH due to 21-hydroxylase deficiency – from false results to
discovery of a new type of steroidogenesis defect (APHD)
Ewa Maria Małunowicz
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa
Adres do korespondencji: Ewa M. Małunowicz, Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Al. Dzieci Polskich 20,
04-736 Warszawa
Słowa kluczowe: Neuroendocrine function, prenatal drug treatment, adult offspring
Key words: Neuroendocrine function, prenatal drug treatment, adult offspring
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
U noworodków objawy kliniczne typu nieprawidłowo zróżnicowanych zewnętrznych narządów płciowych i/
lub utraty soli budzą podejrzenie istnienia wrodzonych defektów zaburzeń steroidogenezy. Najczęstszą przyczyną
wielu ich typów jest wrodzony przerost kory nadnerczy z powodu niedoboru 21-hydroksylazy – wpn (21-OHD).
Biochemicznym markerem tego typu niedoboru enzymatycznego jest podwyższony poziom 17-hydroksyprogesteronu
(17-OHP) w surowicy krwi lub w kropli krwi naniesionej na bibułę dla potrzeb badań przesiewowych w kierunku
wpn (21-OHD).
Celem pracy jest przedstawienie przypadków pacjentów z fenotypem klinicznym wpn i podwyższonym stężeniem
17-OHP w surowicy krwi, u których metodą analizy profilowej steroidów w moczu metodą GC/MS potwierdzono
inne rozpoznanie. Podwyższony poziom 17-OHP w surowicy krwi można uzyskać u dzieci z: 1) wpn z niedoborem
11β-hydroksylazy; 2) wpn z niedoborem 3β-HSD2; 3) niedoborem gonadowo-nadnerczowej 17,20-liazy; 4)
niewrażliwością receptora glukokortykoidowego; 5) zespołem APHD (apparent pregnene hydroxylation deficiency),
oraz u takich dzieci bez zaburzeń steroidogenezy, jak wcześniaki w okresie pierwszych tygodni życia i noworodki
urodzone o czasie, ale w stresie chorobowym. W tych ostatnich przypadkach przyczyną jest nadmierne wydzielanie
steroidów warstwy płodowej kory nadnerczy, które interferują z przeciwciałami do oznaczania 17-OHP w surowicy
krwi w procedurach immunologicznych.
Zespół APHD stanowi nowy typ zaburzeń steroidogenezy nadnerczowo-gonadowej, w którym stwierdza
się jednocześnie obniżoną aktywność 21- i 17α-hydroksylazy, bez mutacji w CYP21 i CYP17. Defekt ten jest
odpowiedzialny za obojnactwo rzekome żeńskie i męskie. W surowicy krwi stwierdza się bardzo wysokie stężenie
Vol. 2/2003, Nr 4(5)
63
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):63-68
pregnenolonu, progesteronu, kortykosteronu, 17-OHP i 21-deoksykortyzolu, a w moczu ich metabolitów. Ponadto,
pomimo prawidłowego podstawowego stężenia kortyzolu w surowicy krwi, brakuje prawidłowej odpowiedzi po
ACTH. Istnieje hipoteza nieprawidłowej funkcji reduktazy P450 lub cytochromu b5, niezbędnych kofaktorów obu
mikrosomalnych enzymów CYP17 i CYP21.
In newborns presenting with genital ambiguity and/or salt loss inherited defects of steroidogenesis are suspected.
Among them, the commonest cause is congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency – CAH (21OHD). The increased level of 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) in serum, or in case of newborn screening for CAH
(21-OHD) in blood spot, is a biochemical marker of this defect.
The aim of this work is to show at-risk CAH patients with the increased serum 17-OHP level, in which by urinary
steroid profile analysis (GC/MS) other diagnosis has been confirmed. The increased level of serum 17-OHP can be
observed also in children presenting with: 1) CAH due to 11β-hydroxylase deficiency; 2) CAH due to 3β-HSD2
deficiency; 3) adrenal-gonadal 17,20-lyase deficiency; 4) glucocorticoid receptor insensitivity; 5) APHD (apparent
pregnene hydroxylation defect) syndrome and in children without steroidogenesis defects such as preterm newborns
during the first weeks of life and born at-term newborns, but seriously ill. In regard to this last group of patients,
the high amounts of fetal adrenal zone steroids are responsible for interference with antibodies used in 17-OHP
immunoassays. The APHD syndrome is a new type of adrenal–gonadal steroidogenesis defect caused by combined
21- and 17α-hydroxylase deficiency, without CYP21 and CYP17 mutations. This defect is responsible for genital
ambiguity in the both sex patients. The high secretion of serum pregnenolone, progesterone, corticosterone, 17-OHP
and 21-deoxycortisol (in urine their metabolites) is observed. Basal serum cortisol is normal, but without response
after ACTH stimulation. Abnormal function of P450 reductase or cytochrome b5, which are required co-factors of both
microsomal CYP21 and CYP17 enzymes, is suspected.
U noworodków objawy kliniczne typu nieprawidłowo zróżnicowanych zewnętrznych narządów
płciowych (wirylizacja u 46, XX, a niepełna maskulinizacja u 46, XY osobników) i/lub zaburzenia
równowagi wodno-elektrolitowej budzą podejrzenie istnienia wrodzonych defektów biosyntezy hormonów steroidowych. Najczęstszą przyczyną wielu ich typów (zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej i/lub gonadowej, zaburzenia konwersji obwodowej steroidów, a w okresie płodowym zaburzenia steroidogenezy łożyskowej) jest tak zwany
wrodzony przerost kory nadnerczy (wpn). Nazwa
ta obejmuje grupę zaburzeń steroidogenezy nadnerczowej, przekazywanej przez zmutowane autosomalnie recesywne geny, które kodują jeden z enzymów niezbędny do syntezy kortyzolu (F). Brak syntezy F stymuluje wydzielanie ACTH, który pobudza
zwiększone wytwarzanie prekursorów F, zwłaszcza
znajdujących się bezpośrednio przed miejscem zablokowanej przemiany. Patofizjologia wpn manifestuje się już w okresie życia płodowego, powodując
przerost kory nadnerczy u płodów pod koniec drugiego trymestru ciąży. Diagnostyka wpn może być
przeprowadzona w bardzo wczesnym okresie noworodkowym.
Istnieje 5 rodzajów niedoborów enzymatycznych wpn: niedobór 21-hydroksylazy; niedobór
11β-hydroksylazy; niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej typu 2 czyli 3β-HSD2; niedobór 17α-hydroksylazy oraz lipoidowy przerost kory
64
nadnerczy związany z brakiem syntezy białka StAR
(transporter cholesterolu z zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondriów, gdzie rozpoczyna
się proces steroidogenezy przy udziale 20,22-liazy
cholesterolowej). W tabeli I przedstawiono objawy
kliniczne i wskaźniki biochemiczne różnych form
wpn. Niedobór 21-hydroksylazy (21-OHD) jest
najczęstszą formą wpn, stanowiąc ok. 90% przypadków tej choroby (różnice etniczne), niedobór
11β-hydroksylazy ok. 8-10%, inne postaci występują bardzo rzadko. Rozpoznanie niedoborów enzymatycznych steroidogenezy nadnerczowej polega na wykazaniu, że istnieje zwiększone wytwarzanie steroidów znajdujących się na drodze etapu biosyntezy, który został zablokowany w wyniku niedoboru enzymatycznego.
U noworodka jest już aktywna tzw. warstwa
ostateczna kory nadnerczy, wytwarzająca steroidy
prawidłowe, natomiast warstwa płodowa kory nadnerczy ulega stopniowej inwolucji w pierwszych
tygodniach życia. Produkuje ona dalej duże ilości
3β-hydroksy-Δ5-steroidów jako wynik braku aktywności dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej.
U wcześniaków i noworodków z masą urodzeniową
poniżej 2500 g jest ona niezwykle aktywna i zanika
z dużym opóźnieniem. W okresie postnatalnym aktywność warstwy płodowej kory nadnerczy podlega
także stymulacji przez ACTH.
U noworodków płci żeńskiej ze zwirylizowanymi zewnętrznymi narządami płciowymi, którym
Małunowicz E. M. – Diagnostyka wrodzonego przerostu kory nadnerczy...
może towarzyszyć utrata soli, i u chłopców z zespołem utraty soli ustalony kanon diagnostyczny ma na
celu potwierdzenie w pierwszej kolejności najczęstszej formy wpn, tzn. 21-OHD. Nakazuje on oznaczenie markera tego deficytu enzymatycznego, tzn.
17α-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w surowicy krwi (jego metabolity w moczu to pregnantriol i
17-hydroksypregnanolon), lub specyficznego tylko
dla tego niedoboru enzymatycznego 21-deoksykortyzolu (w moczu jego metabolitem jest pregnantriolon). W krajach zachodnich, w których prowadzone są populacyjne badania przesiewowe w kierunki
rozpoznania 21-OHD, u wszystkich noworodków
pobiera się pomiędzy 3 a 5 dniem życia kroplę krwi
na bibułę w celu oznaczenia 17-OHP, przeprowadza
się je metodami radioimmunologicznymi, fluoroimmunologicznymi lub enzymoimmunologicznymi.
Celem tego doniesienia jest przedstawienie możliwości uzyskania fałszywych rozpoznań 21-OHD u
dzieci zdrowych i u dzieci z zaburzeniami steroidogenezy, u których stwierdzono podwyższone wartości 17-OHP w surowicy krwi.
Weryfikacja wyników badań przesiewowych
oznaczania 17-OHP w kropli krwi naniesionej na
bibułę i oznaczeń 17-OHP w surowicy krwi doprowadziła do potwierdzenia możliwości otrzymania podwyższonych wartości 17-OHP u dzieci zdrowych. Dotyczyło to noworodków, takich jak wcześniaki lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g, lub
dzieci z prawidłową masą urodzeniową, ale ciężko
chorych (stres chorobowy). Obojnacze zewnętrzne
narządy płciowe i zaburzenia elektrolitowe nie są
specyficzne tylko dla wpn. W grupie wcześniaków
i noworodków z tymi objawami można fałszywie
rozpoznać 21-OHD. Udowodniono, że przyczyną
podwyższonego stężenia 17-OHP we krwi u takich
pacjentów są reakcje krzyżowe niektórych steroidów warstwy płodowej kory nadnerczy (znacznie
zwiększone stężenie u takich pacjentów) z przeciwciałami do oznaczania 17-OHP w procedurach immunologicznych.
Dla podniesienia wiarygodności wyników badań przesiewowych w kierunku 21-OHD opracowano specjalne normy 17-OHP w pełnej krwi, które uwzględniają wiek gestacyjny wcześniaków lub
masę urodzeniową. Tak opracowane normy wiekowe uwzględniają interferencję steroidów warstwy
płodowej kory nadnerczy, której aktywność zależy od wieku gestacyjnego, a wchodzą one w pewnym zakresie w pulę oznaczanego 17-OHP. Brakuje w piśmiennictwie tego rodzaju norm dla poziomu 17-OHP w surowicy krwi i nie można wyników
porównywać z zakresem referencyjnym uzyskanym u noworodków donoszonych. W materiale autorki u wcześniaków (masa urodzeniowa 700-2240
g) z podejrzeniem 21-OHD, u których wykluczono
wpn, stężenie 17-OHP było rzędu 300-2522 ng/dl.
Także stres chorobowy via ACTH pobudza warstwę
płodową kory nadnerczy i powoduje wzrost wartości 17-OHP w badanej surowicy krwi. Według doświadczenia autorki „stresowe” wartości 17-OHP w
surowicy noworodków z prawidłową masą urodzeniową nie przekraczają jednak stężenia 1000 ng/dl
(np. u 16-dniowej dziewczynki z clitoromegalią i
silną infekcją układu moczowego stężenie 17-OHP
wynosiło 806 ng/dl (norma 7-77) przy wykluczeniu
wpn [1]. Wiarygodna diagnostyka wpn powinna zawsze uwzględniać dalszą weryfikację uzyskanych
podwyższonych wartości 17-OHP w surowicy krwi
czy też w kropli krwi naniesionej na bibułę. Dla potrzeb weryfikacji badań przesiewowych Europejskie Towarzystwo Endokrynologów Dziecięcych
(ESPE) poleca jedną z niżej wymienionych procedur: 1) powtórne oznaczenie 17-OHP po zastosowaniu metody ekstrakcyjnej; 2) oznaczenie 17-OHP w
warunkach podstawowych i po teście stymulacji z
Synacthenem; 3) wykonanie badań genetycznych;
4) analiza steroidów w moczu metodą chromatografii gazowej i spektrometrii masowej (GC/MS). Ta
ostatnia metodyka stosowana jest od wielu lat przez
autorkę. Pozwala ona w sposób wiarygodny rozpoznać wszystkie typy wpn i inne zaburzenia enzymatyczne steroidogenezy. W ramach jednej analizy
możliwe jest oznaczenie metabolitów wszystkich
prekursorów steroidowych na szlaku biosyntezy F,
aldosteronu i hormonów płciowych oraz metabolitów warstwy płodowej kory nadnerczy. Wystarcza
jednorazowa porcja moczu dla rozpoznania wpn z
powodu niedoboru 21-hydroksylazy, 11β-hydroksylazy, 17α-hydroksylazy i 3β-HSD [2]. W celu
rozpoznania pozostałych zaburzeń steroidogenezy
potrzebna jest zbiórka dobowa moczu.
W ramach weryfikacji rozpoznań 21-OHD potwierdzono analizą profilową steroidów w moczu,
że zwiększone stężenie 17-OHP w surowicy krwi
jest także obserwowane u dzieci z wpn z powodu niedoboru 11β-hydroksylazy. Głównym markerem tego niedoboru enzymatycznego jest zwiększony poziom 11-deoksykortyzolu w surowicy krwi
lub THS w moczu. Świadczy to o tym, że kumulacja prekursorów steroidowych odbywa się nie tylko
bezpośrednio przed zablokowanym miejscem jego
przemiany, ale może także dotyczyć etapów poprzedzających przemianę zablokowaną. U 6 pacjentów
65
Praca przeglądowa
z rozpoznaniem 21-OHD, skierowanych na korekcję zewnętrznych narządów płciowych do Centrum
Zdrowia Dziecka, potwierdzono niedobór 11β-hydroksylazy. Ponieważ w tej formie wpn u ok. 60%
pacjentów występuje nadciśnienie tętnicze (nadmiar 11-deoksykortykosteronu, czyli DOC-u), bardzo ważne jest prawidłowe biochemiczne rozpoznanie tej formy wpn. Paradoksalnie u noworodków z wpn z powodu niedoboru 11β-hydroksylazy można obserwować objawy utraty soli. Ten kliniczny objaw przemawia za rozpoznaniem 21-OHD
(lub 3β-HSD2). Utrata soli w takich przypadkach
spowodowana jest podaniem zbyt dużych dawek
hydrokortyzonu, powodujących nadmierną supresję ACTH. Całkowicie hamuje ona wytwarzanie
DOC-u przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy,
przy braku syntezy aldosteronu przez warstwę kłębkowatą.
Niezwykle rzadko rozpoznawany jest wpn z powodu niedoboru 3β-HSD2. Do chwili obecnej autorka udokumentowała tylko jeden przypadek u noworodka płci męskiej. Ten typ wpn stanowi następny przykład, gdzie występuje (paradoksalnie) podwyższone stężenie 17-OHP w surowicy krwi. Powstaje on z 17α-hydroksypregnenolonu, głównego markera tego defektu, przy udziale obwodowego enzymu 3β-HSD1 działającego głównie w wątrobie. Enzym ten ma ten sam typ aktywności, jaki
istnieje w nadnerczach, ale znajduje się pod kontrolą innych genów. U dziewczynek fenotyp kliniczny
jest podobny jak w 21-OHD.
Podwyższony poziom 17-OHP w surowicy krwi
może także występować u pacjentów z niedoborem nadnerczowo-gonadowej 17,20-liazy, odpowiedzialnej za obojnactwo rzekome męskie. W tym
przypadku wytwarzanie kortyzolu jest prawidłowe.
Udokumentowano po raz pierwszy w 2002 roku,
że niewrażliwość receptora glukokortykoidowego,
spowodowana homozygotyczną mutacją w jego genie, może być odpowiedzialna za wrodzoną wirylizację zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek [3]. Ze względu na obserwowane podwyższone stężenie w surowicy krwi 17-OHP (800-1200
ng/dl), ACTH (759 pg/ml), androstendionu (5-14
ng/dl), testosteronu (174-235 ng/dl), opisana pacjentka była leczona do wieku 5 lat jako przypadek
21-OHD bez utraty soli, jednak bez efektu prawidłowej supresji androgenów. Zaobserwowano u pacjentki podwyższony poziom kortyzolu w surowicy krwi (28-54 μg/dl) bez prawidłowego hamowania w teście z deksametazonem. Ponadto w okresie
późniejszym obserwowano objawy nadmiaru mine66
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):63-68
ralokortykoidów w postaci nadciśnienia tętniczego i
hypokalemii. W tym przypadku ACTH stymulował
steroidogenezę nadnerczową z jej wszystkimi prekursorami (między innymi 17-OHP), w tym o działaniu mineralokortykoidowym (DOC z warstwy pasmowatej kory nadnerczy) i androgennym.
Analiza profilowa steroidów w moczu, zastosowana przez autorkę u 3 pacjentek z podejrzeniem
21-OHD (wrodzona wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych, podwyższony poziom 17-OHP
w surowicy krwi, obniżona rezerwa kortyzolu podczas krótkiego testu stymulacji z Synacthenem), doprowadziła przy interpretacji uzyskanych nietypowych wyników do hipotezy istnienia całkowicie
nowego typu zaburzeń steroidogenezy nadnerczowo-gonadowej. Shackleton i Małunowicz po analizie innych podobnych przypadków w piśmiennictwie światowym z lat 1980-2002, gdzie autorzy otrzymali podobne dane biochemiczne (łącznie u 10 pacjentów obojga płci), zaproponowali dla
nich nazwę oczywistego deficytu hydroksylacji pregnenów-APHD (ang. apparent pregnene hydroxylation deficiency) [4]. U dziewczynek z tymi zaburzeniami obserwowano wirylizację zewnętrznych narządów płciowych, a u chłopców niepełną maskulinizację. Próby interpretacji danych biochemicznych
przez wszystkich uprzednich autorów (w tym E.M.)
brały pod uwagę hipotezę istnienia złożonego, podwójnego niedoboru enzymatycznego, zarówno 21hydroksylazy, jak i 17α-hydroksylazy 17,20-liazy.
Charakterystyczną cechą nieprawidłowej biosyntezy steroidów u wszystkich tych pacjentów było
niezwykle wysokie stężenie we krwi pregnenelonu
i progesteronu oraz wzmożony ich wyrzut po stymulacji ACTH. W moczu potwierdzano zwiększone wydalanie ich metabolitów, odpowiednio pregnendiolu i pregnandiolu. Następną cechą charakterystyczną było zwiększone stężenie w surowicy krwi 17-OHP oraz kortykosteronu (marker niedoboru 17α-hydroksylazy). W moczu potwierdzano zwiększone ilości metabolitów obu tych ostatnich steroidów oraz metabolitu 21-deoksykortyzolu
(pregnantriolon), specyficznego dla 21-OHD. Podstawowe stężenie kortyzolu w surowicy krwi było
prawidłowe, przy jednoczesnym braku dostatecznej
odpowiedzi po stymulacji przez ACTH. Stężenie
androgenów w surowicy krwi różnych pacjentów
wahało się od górnej granicy normy do wartości obniżonych. Wszystkie te dane biochemiczne mogły
rzeczywiście sugerować częściowy niedobór 21- i
17α-hydroksylazy. Niestety u pacjentów, u których
wykonano badania molekularne, nie potwierdzono
Objawy kliniczne
Metabolizm soli
obojnacze zewn. narządy płciowe u dziewcząt; a) hipokalemia, nadciśnienie
przedwczesne dojrzewanie izoseksualne,
tętnicze u 60%
wirylizacja oraz szybkie wzrastanie u obu płci b) norma
wirylizacja zewn. narządów płciowych u
46,XX, a niepełna maskulinizacja u 46,XY;
brak dalszej progresji androgenizacji;
cysty jajników; może być dysmorfia układu
szkieletowego
11β-hydroksylaza
obniżona
aktywność 17ahydroksylazy i
21-hydroksylazy
(APHD)
norma
obojnacze zewn. narządy płciowe u dziewcząt; a) utrata soli u 70%
przedwczesne dojrzewanie izoseksualne,
wirylizacja oraz szybkie wzrastanie u obu płci
b) norma
21-hydroksylaza
b) norma
a) utrata soli
żeńskie narządy płciowe u noworodków 46,XY hipokalemia, nadciśnienie
(rzadko niepełna maskulinizacja):
tętnicze u 85-90%
pierwotny brak miesiączki u dziewcząt; brak
objawów dojrzewania u obu płci, ginekomastia
niepełna maskulinizacja (lub normalne)
zewn. narządy płciowe u noworodków 46,XY;
wirylizacja lub normalne zewn. narządy
płciowe u noworodków 46,XX: brak lub
niedostateczne objawy dojrzewania u obu płci
(są wyjątki)
17α-hydroksylaza
3β-HSD
Brak syntezy StAR żeńskie narządy płciowe u noworodków 46,XY; utrata soli (może nie
zachowana częściowa aktywność jajników
wystąpić w pierwszych
(dojrzewanie płciowe u dziewcząt); cysty
miesiącach życia)
jajników
Niedobór
enzymatyczny
Tab. I. Objawy kliniczne i wskaźniki biochemiczne różnych form wrodzonego przerostu kory nadnerczy
progesteron
kortykosteron
17-OHP
21-deoksykortyzol
11-deoksykortyzol
DOC
17-OHP
androstendion
17-OHP
21-deoksykortyzol
androstendion
kortykosteron
progesteron
DOC
17hydroksypregnenolon
DHEA
17-OHP
brak
Zwiększone
wytwarzanie steroidów
brak rezerwy
nadnerczowej
kortyzolu w teście z
ACTH
rzadko
1: 100 000 urodzeń
1:20 000 urodzeń
kortyzol
kortyzol
± aldosteron
1: 10 000 urodzeń
rzadko (opis ok.
160 pacjentów)
b. rzadko
rzadko
rzadko
Częstość
występowania
kortyzol
aldosteron
kortyzol
testosteron
DHEA
aldosteron
estrogeny
kortyzol
testosteron
kortyzol
aldosteron
testosteron
kortyzol
aldosteron
testosteron
estrogeny
Zmniejszone
wytwarzanie
steroidów
mutacje genu
reduktazy P450,
cytochromu b5
?
mutacje genu
CYP 11B1
mutacje genu
CYP21
mutacje genu
CYP17
mutacje genu
3β-HSD2
mutacje genu
StAR
Podłoże
genetyczne
Małunowicz E. M. – Diagnostyka wrodzonego przerostu kory nadnerczy...
67
Praca przeglądowa
żadnych mutacji w genach CYP21 i CYP17 (chromosom 6 i 10). W chwili obecnej postawiono hipotezę, że zaburzenia hydroksylacji u pacjentów z
APHD mogą być związane z niedoborem niezbędnych kofaktorów aktywności obu enzymów mikrosomalnych, CYP21 i CYP 17, które są cytochromami P450. Cytochromy P450 uczestniczą w procesie katalizowania reakcji hydroksylacji, w czasie
której są redukowane przez elektrony pochodzące z NADPH. W mikrosomach przenośnikami tych
elektronów jest flowoproteina nazywana reduktazą P450 i cytochrom b5. Prowadzone są obecnie u
polskich pacjentów z APHD badania molekularne
w kierunku znalezienia mutacji w genie reduktazy
P450 i cytochromu b5 (prof. P. Stewart, Uniwersytet
Birmingham).
U niektórych pacjentów z APHD nie obserwowano żadnych innych cech dysmorfii oprócz nieprawidłowych zewnętrznych narządów płciowych,
podczas gdy u innych obserwowano wiele cech
dysmorfii w układzie szkieletowym, które sugerowały zespół Antleya-Bixlera. Pozostaje sprawą
otwartą, czy są to dwa różne zespoły, czy też jeden o
różnych stopniach nasilenia. U płci żeńskiej nie obserwowano żadnej dalszej progresji androgenizacji,
która ograniczyła się tylko do wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych w życiu płodowym. Także u niektórych matek pacjentów z APHD obserwowano objawy androgenizacji wyłącznie w okresie
ciąży, sugerujące w pierwszej chwili niedobór aromatazy łożyskowej.
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):63-68
Kombinacja zaburzeń różnicowania płci i cech
dysmorfii sugeruje również możliwość nieprawidłowego działania jakiegoś czynnika transkrypcyjnego jako alternatywy do zaburzenia układu redoks
dla CYP21 i CYP17.
Przedstawione przypadki pacjentów z nieprawidłowymi zewnętrznymi narządami płciowym,
u których stwierdzono podwyższone stężenie 17OHP w surowicy krwi sugerujące 21-OHD, wskazują, że interpretacja wyników oznaczeń pojedynczych steroidów we krwi może być niejednoznaczna. Podobne wyniki oznaczeń 17-OHP w surowicy
krwi można uzyskać u pacjentów z: 1) wpn z niedoborem 21-hydroksylazy; 2) wpn z niedoborem 11βhydroksylazy; 3) wpn z niedoborem 3β-HSD2; 4)
niedoborem gonadowo-nadnerczowej 17,20-liazy;
5) niewrażliwością receptora glukokortykoidowego; 6) zespołem APHD oraz 7) u takich dzieci bez
zaburzeń steroidogenezy, jak wcześniaki w okresie
pierwszych tygodni życia i noworodki urodzone o
czasie, ale w stresie chorobowym.
Wczesna diagnostyka różnych typów niedoborów enzymatycznych steroidogenezy wymaga
oznaczenia wielu steroidów w surowicy krwi lub
też wykonania dodatkowych testów stymulacyjnych. Analiza profilowa steroidów w moczu metodą GC/MS pozwala na jednoznaczne rozpoznanie wszystkich typów niedoborów enzymatycznych
steroidogenezy nadnerczowo-gonadowej (z wyjątkiem niedoboru gonadowej 17β-HSD3).
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
68
Małunowicz E.M., Mitkowska Z., Bal K. et al.: Definitive diagnosis of enzymatic deficiencies of steroidogenesis in at-risk
newborns and infants by urinary marker analysis using GC/MS-SIM. Hormone Res., 1997: 48, 243-251.
Caufield M.P., Lynn T., Gottschalk M.E. et al.: The diagnosis of congenital adrenal hyperplasia in the newborn by gas
chromatography/mass spectrometry analysis of random urine specimen. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3682-3689.
Mendonca B.M., Leite M.V., de Castro M. et al.: Female pseudohermaphroditism caused by a novel homozygous missense
mutations of the GR gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87,1805-1809.
Shackleton C.H.L., Małunowicz E.M.: Apparent pregnene hydroxylation deficiency (APHD): seeking the parantage of an
orphan metabolome. Steroids, 2003 (w druku)