Zaburzenia krzepnięcia w okresie okołoporodowym

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 3, 208-211, 2009
Zaburzenia krzepnięcia w okresie okołoporodowym
JUSTYNA TELIGA-CZAJKOWSKA
Streszczenie
Omówiono skrótowo najczęściej występujące zaburzenia krzepnięcia wrodzone – choroba Willebranda, hemofilia A i B oraz niedobór
antytrombiny. Ponadto omówiono koagulopatie nabyte pojawiające się w przebiegu przedwczesnego odklejenia łożyska, PIH, zatoru
płynem owodniowym i zaburzeń funkcji wątroby. Omówiono postępowanie w przypadku zaburzeń liczby i funkcji płytek.
Słowa kluczowe: wrodzone zaburzenia hemostazy, hemostazy zaburzenia nabyte podczas ciąży, poród, połóg
Zmiany adaptacyjne do ciąży dotyczą również układu
krzepnięcia i fibrynolizy. Istniejące koagulopatie wpływają
na przebieg ciąży, sposób porodu oraz wybór znieczulenia
i odwrotnie: sama ciąża może modyfikować koagulopatię
[1, 2]. Zmiany hemostazy ciężarnej zsumowano w tabeli:
Fibrynogen
Cz. II
Cz. V
Cz. VII
Cz. VIII i vWf
Cz. IX
Cz. X
Cz. XI
Cz. XII
Prekalikreina
HMWK
888
8
b.z.
8
888
b.z.
8
8
8
b.z.
b.z.
Podział koagulopatii w ciąży:
A. Nieprawidłowości czynników krzepnięcia:
1) Wrodzone:
a) choroba von Willebranda
b) hemofilia A i B
c) niedobór antytrombiny
d) hipofibrynogenemia
2) Nabyte:
a) krwotok
b) PIH
c) przedwczesne odklejenie łożyska
d) zespół ciąży obumarłej
e) zator płynem owodniowym
f) patologia wątroby
g) antykoagulacja (aspiryna, heparyna)
h) nabyty inhibitor przeciwko czynnikom krzepnięcia (HA)
B. Nieprawidłowości krwinek płytkowych
1) Ilościowe
a) małopłytkowość ciężarnych
b) ITP
c) HELLP
d) DIC
2) Jakościowe
Poniżej omówiono najistotniejsze zaburzenia krzepnięcia występujące w okresie okołoporodowym.
Choroba von Willebranda – wrodzona koagulopatia
dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny. Czynnik
von Willebranda, będąc częścią kompleksu czynnika VIII,
wraz z nim przyczynia się do powstania czynnika VIII c.
Pomaga również płytkom w wiązaniu się z uszkodzonym
śródbłonkiem. Wyróżnia się następujące typy choroby
von Willebranda: typ 1) z częściowym niedoborem czynnika, a klinicznie z niewielkim do umiarkowanego krwawieniem, typ 2a) – z jakościowym defektem czynnika, typ
2b) – z jakościowym defektem czynnika ze zwiększonym
powinowactwem do płytek, co w rezultacie daje umiarkowaną małopłytkowość, typ 3) – prawie całkowity niedobór
czynnika von Willebranda oraz niedobór czynnika VIII, powodujące zagrażające życiu krwotoki. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się przedłużenie czasu krwawienia
przy prawidłowej liczbie płytek (poza typem 2b). W czasie
ciąży 3-4-krotnie wzrasta osoczowe stężenie czynnika von
Willebranda, osiągając u pacjentek z typem 1 wartości
prawidłowe. DDAVP i koncentrat czynnika von Willebranda umożliwia zwiększenie stężenia czynnika do wartości
bezpiecznych do odbycia porodu drogami natury – > 40IU
dl!1 – lub cięcia cesarskiego – > 50 IU dl!1. Znieczulenie regionalne jest możliwe jedynie w typie 1 choroby a przeciwwskazane w 2 i 3 [3].
Hemofilia A i B stanowi sprzężony z płcią niedobór
odpowiednio czynnika VIII lub IX. Kobiety są zwykle nosicielkami choroby, mając jeden uszkodzony chromosom.
Aktywność czynnika zwykle oscyluje wokół 50%. Czasami
jednak zdarza się cięższy niedobór czynnika, powodujący
powikłania krwotoczne u kobiety takie jak u mężczyzny.
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się przedłużony
czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Leczenie hemofilii A polega na przetaczaniu koncentratu
czynnika VIII, krioprecypitatu i DDAVP. W przypadku
hemofilii B w leczeniu podaje się koncentrat czynnika IX
oraz osocze świeżo mrożone. DDAVP nie zwiększa poziomów czynnika IX. W czasie ciąży poziom czynnika VIII
rośnie znacząco, podczas gdy czynnika IX pozostaje nie-
II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Zaburzenia krzepnięcia w okresie okołoporodowym
zmieniony. Zaleca się kontrolę poziomu czynnika VIII i IX
ok. 28 i 34 tygodnia ciąży. Poziom czynników nie powinien
być mniejszy niż 50% wartości prawidłowych. W okresie
okołoporodowym poziom czynnika powyżej 40 IU dl!1
uważany jest za wystarczający do odbycia porodu drogami natury, a > 50 IU dl!1 – przy rozwiązaniu cięciem cesarskim. W przypadku niższych wartości niezbędna jest
suplementacja przez okres porodu i 7 dni połogu celem
uniknięcia późnych krwotoków połogowych.
Antytrombina jest najsilniejszym naturalnym inhibitorem układu krzepnięcia, hamuje aktywowane czynniki II
i V. U pacjentek z niedoborem antytrombiny obserwuje się
wzmożoną tendencję do tworzenia zakrzepów, a jednocześnie oporność na działanie heparyny. W trakcie ciąży zaleca
się stosowanie leków przeciwkrzepliwych w dawkach profilaktycznych. W przypadku konieczności szybkiego osiągnięcia prawidłowych stężeń antytrombiny można przetoczyć preparaty osocza bądź koncentrat antytrombiny.
Nabyte koagulopatie są konsekwencją niekontrolowanej
aktywacji układu krzepnięcia powodującej wewnątrznaczyniowe wykrzepianie. DIC doprowadza do tak znacznego spadku poziomów czynników krzepnięcia, że nie jest
możliwe zahamowanie dalszego krwawienia.
W przebiegu nadciśnienia indukowanego ciążą – PIH–
dość często obserwuje się obniżenie liczby płytek krwi.
U 50% pacjentek liczba krwinek płytkowych wynosi mniej
niż 150 × 109 l!1. Stwierdza się zwiększone niszczenie płytek przez mechanizmy immunologiczne. W badaniach dodatkowych ulega przedłużeniu czas krwawienia oraz czas
częściowej tromboplastyny i rosną produkty degradacji
fibryny [4].
Przedwczesne odklejenie łożyska prawidłowo usadowionego stanowi najczęstszą przyczynę ostrego DIC w ciąży [5]. Większość traconej krwi następuje w postaci pozałożyskowego krwiaka. Stopień zaburzeń zależy od szybkości i wielkości powstającego krwiaka pozałożyskowego.
Ocenia się, że około 30% pacjentek z odklejeniem łozyska
przed 36. tygodniem ciąży może rozwinąć koagulopatię.
Podstawowe działanie polega na szybkim zakończeniu ciąży oraz równoczasowym wypełnianiu łożyska naczyniowego, przeciwdziałając rozwinięciu się wstrząsu hipowolemicznego. Niezbędne jest adekwatne do straty przetoczenie masy erytrocytarnej i osocza świeżo mrożonego.
Terminem zespół ciąży obumarłej określa się postępujące zaburzenia krzepnięcia u matki spowodowane uwolnieniem dużej ilości tromboplastyny tkankowej pochodzącej z obumarłej ciąży. Koagulopatia ta może powstać po co
najmniej 4 tygodniach od obumarcia ciąży. Ze względu na
wczesne rozpoznanie oraz indukcję porodu jest to rzadka
patologia. Zaleca się przed przystąpieniem do opróżnienia
macicy wykonanie rozszerzonego badania koagulogicznego i, w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości, rozpoczęcie ich wyrównywania.
Zator płynem owodniowym jest najbardziej złożoną
koagulopatią położniczą, rzadką ale najczęściej śmiertelną.
209
Spowodowany jest nagłym wtargnięciem materiału zatorowego z płynu owodniowego do krążenia matki. Podejrzenie zatoru płynem owodniowym można postawić na podstawie objawów klinicznych: nagłego pojawienia się niewydolności oddechowej, głębokiego spadku ciśnienia
tętniczego krwi, następowej hipoksemii i utraty przytomności. Wniknięcie płynu owodniowego do krążenia systemowego matki powoduje zatorowość płucną ze spadkiem
rzutu serca i ciśnienia tętniczego krwi, rozwinięcie nadciśnienia płucnego i cor pulmonale oraz w konsekwencji
niedostatecznej perfuzji – niedotlenienia tkankowego.
Rozwijającemu się pełnoobjawowemu zespołowi DIC towarzyszy krwotok. Postępowanie polega na leczeniu niewydolności oddechowo-krążeniowej, adekwatnemu wypełnieniu łożyska naczyniowego oraz zwalczaniu DIC.
Większość badaczy jest zgodna, że podejrzenie zatoru płynem owodniowym jest wskazaniem do jak najszybszego,
przed pojawieniem się skazowego krwotoku, rozpoczęcia
wlewu z heparyny niefrakcjonowanej.
W czasie ciąży upośledzenie czynności wątroby może
następować w przebiegu: hepatitis, AFLP, cholestazy wewnątrzwątrobowej ciężarnych, pęknięcia wątroby, zespołu
HELLP. W tych patologiach obserwuje się zmniejszoną
produkcję czynników krzepnięcia. Zastosowane leczenie
zależy od jednostki chorobowej, we wszystkich przypadkach wydaje się zasadne stosowanie witaminy K oraz
osocza świeżo mrożonego celem podwyższenia poziomów
czynników krzepnięcia.
Wśród nieprawidłowości ilościowych krwinek płytkowych przeważa małopłytkowość ciężarnych [6]. U 5-8%
kobiet stwierdzane jest w drugiej połowie ciąży postępujące obniżenie poziomu płytek poniżej dolnej granicy normy, rzadko osiągając poziom < 75 × 109 l!1. Zmniejszenie
liczby płytek jest równoważone przez ich zwiększoną
aktywność. Ryzyko wystąpienia nasilonego krwawienia
w okresie okołoporodowym jest niskie gdyż liczba płytek
prawie nigdy nie jest mniejsza niż granica ryzyka chirurgicznego.
Małopłytkowość samoistna – ITP – stanowi zaburzenie
immunologiczne, w przebiegu którego produkowane są
w dużej ilości przeciwciała opłaszczające płytki. Opłaszczone przeciwciałami płytki są niszczone w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Produkcja szpikowa płytek nie
nadąża za niszczeniem i w ten sposób pojawia się małopłytkowość. Przy poziomie płytek poniżej 20 × 109 l!1, obserwuje się tendencję do występowania krwawień z nosa,
dziąseł, łatwiejszego siniaczenia. Celem terapii jest unikanie skazy małopłytkowej w czasie ciąży i zabezpieczenie
przed porodem liczby płytek powyżej granicy ryzyka
chirurgicznego. Służy temu podawanie sterydów. a w razie
nieskuteczności, dużych dawek immunoglobulin. Splenektomia jest zabiegiem o ograniczonym zastosowaniu w ciąży, optymalnym czasem wykonania jest 20-22. tydzień
ciąży metodą laparoskopową. Dla przeprowadzenia porodu drogami natury wystarczający jest poziom płytek
210
J. Teliga-Czajkowska
powyżej 50 × 109 l!1. Znieczulenie regionalne z pojedynczego podania jest możliwe w przypadku liczby płytek
powyżej 80 × 109 l!1 oraz prawidłowego rozszerzonego badania koagulologicznego. Noworodek może urodzić się
z małopłytkowością spowodowaną biernym przezłożyskowym transportem przeciwciał. U kobiet z małopłytkowością samoistną zakończenie ciąży cięciem cesarskim
należy rozważyć przy współistnieniu alloimmunologicznej
małopłytkowości płodowo-noworodkowej, w przypadku
urodzenia wcześniej dziecka z liczbą płytek poniżej 20 ×
109 l!1 lub z cechami wylewu do OUN lub podejrzeniem
krwawienia do OUN w aktualnej ciąży. Cięciem cesarskim
należy ukończyć ciąże również w przypadku udowodnionego zabiegiem kordocentezy poziomu płytek poniżej 50
× 109 l!1.
Zespół HELLP uważa się za bardziej zaawansowane
stadium stanu przedrzucawkowego lub jego powikłanie.
Dr Louis Weinstein w roku 1982 nadał nazwę (Hemolysis,
Elevated Liver Enzymes and Low Platelets) opisywanym
już wcześniej przez Pritcharda (1954 r.), Killama (1975 r.)
i Goodlina (1978 r.) systemowym zmianom w przebiegu
stanu przedrzucawkowego i rzucawki, czyli zaburzeniom
funkcji wątroby, mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej oraz małopłytkowości. Częstość występowania
tego zespołu określana jest na 0,5-0,9% wszystkich ciąż
i około 4-26% przypadków ciężkiego nadciśnienia indukowanego ciążą przebiega z towarzyszącym białkomoczem
i/ lub objawami pobudzenia OUN. W przeważającej części
przypadków opisywane zmiany pojawiają się przed porodem (10% – przed 27. tygodniem, 20% – w ciąży donoszonej). Nieco mniej niż 1/3 pacjentek zachoruje dopiero w
połogu. Objawy kliniczne ból w nadbrzuszu lub w prawym
podżebrzu (86-90%), nudności i/lub wymioty (45-84%), ból
głowy (50%), bolesność palpacyjna prawego podżebrza
(86%), ciśnienie rozkurczowe powyżej 110 mm Hg (67%),
białkomocz patologiczny (85-96%). Małopłytkowość stanowi podstawowe i najwcześniej pojawiające się zaburzenie
hemostazy w przebiegu zespołu. Zmiany czasu protrombinowego, aPTT czy fibrynogenu pojawiają się w zaawansowanej postaci. Przy liczbie krwinek płytkowych na
granicy ryzyka chirurgicznego, wydaje się jednak konieczne sprawdzenie innych składowych układu hemostazy
celem jak najwcześniejszego wykrycia wewnątrznaczyniowego wykrzepiania. Uważa się, że u podstaw patogenezy leży nieprawidłowy balans łożyskowego TF/TFPI i brak
fizjologicznego rozwoju naczyń łożyskowych doprowadzający do zaburzeń perfuzji. W konsekwencji do krążenia
matki uwalniane są między innymi angiotensyna, prokoagulacyjnie działające prostaglandyny, endotelina-1 oraz
TNF-alfa. Względna przewaga tromboksanu TXA2, który
jest czynnościowym antagonistą prostacykliny prowadzi
do lokalnego obkurczenia naczyń, agregacji i aktywacji
płytek krwi, uszkodzenia śródbłonków i odkładania złogów fibryny. Nasilenie tego procesu jest największe w narządach o dużym przepływie krwi jak wątroba, nerki, ło-
żysko. Narastająca mikroangiopatia wywołuje hemolizę poprzez mechaniczne uszkodzenie erytrocytów przy pasażu
przez zmienione łożysko naczyniowe oraz agregację płytek
krwi i trombocytopenię. Tworzące się w naczyniach wątrobowych zakrzepy zaburzają przepływ krwi, co prowadzi do ogniskowej martwicy hepatocytów. Rzadkim powikłaniem omawianego zespołu jest krwiak podtorebkowy
wątroby (najczęściej w płacie prawym), a nawet samoistne
pęknięcie wątroby. Jawna koagulopatia występuje u 10%
pacjentek z z. HELLP, a w przypadkach przebiegających
z przedwczesnym oddzieleniem łożyska nawet u 38% chorych. Do tej pory nie ma zgodności, czy koagulopatia jest
procesem pierwotnym, czy też wtórnym w z. HELLP. Nowe badania układu krzepnięcia wykazują wzmożoną aktywację układu krzepnięcia u pacjentek z z. HELLP w porównaniu z ciężarnymi ze stanem przedrzucawkowym. Stwierdzane jest znaczące obniżenie aktywności antytrombiny
III, jednocześnie z wyraźnym wzrostem stężenia D-dimerów i kompleksów trombiny z AT III /TAT/. W przypadku pacjentki z ostrym stłuszczeniem ciążowym wątroby
(AFLP) stwierdza się wysokie stężenie bilirubiny wolnej
i związanej, żółtaczkę, hipoglikemię, przedłużone czasy
protrombinowy i kaolinowo-kefalinowy przy umiarkowanej małopłytkowości (150-100 tys./microl). Ciśnienie tętnicze krwi najczęściej jest prawidłowe. W przeciwieństwie
do AFLP, w zespole HELLP główną cechę stanowi małopłytkowość przy prawidłowych badaniach koagulologicznych. Śmiertelność matek w zespole HELLP wynosi
według Maganna i Martina do 24% i 30-40%, według Bicka
– do 4% i 40%, natomiast według Sibai – do zgonu dochodzi dość rzadko (około 1,1% przypadków). Śmiertelność
okołoporodowa noworodków wynosiła 279/1000. W przypadku zespołu HELLP powodzenie leczenia zależy od
wczesnego ustalenia rozpoznania i zastosowania odpowiedniej terapii. Czas porodu jest zależny od wielu czynników takich jak: stan matki, stan płodu, stopień wydolności łożyska i wreszcie od zaawansowania ciąży. Niebagatelną rolę w podejmowaniu decyzji odgrywa dostęp do
sprzętu wysokospecjalistycznego i ewentualna konieczność transportu do ośrodka III stopnia referencji. W przypadku ciąż powyżej 34. tygodnia przyjętą zasadą postępowania jest zakończenie ciąży w ciągu 24 godzin porodem
drogami natury bądź operacyjnie. Pacjentki w mniej zaawansowanych ciążach, między 24. a 34. tygodniem, wdrażaną mają sterydoterapię celem przyspieszenia dojrzałości
płuc płodu, a poród odracza się co najmniej na 48 godzin.
Możliwości terapeutyczne zespołu HELLP obejmują: utrzymywanie wypełnienia łożyska naczyniowego (reżim łóżkowy, płyny krystaloidowe, albuminy); preparaty przeciwzakrzepowe (aspiryna, heparyna, antytrombina III, prostacyklina, inhibitor syntetazy tromboksanu A2); immunosupresję (sterydy); inne (np. przetoczenia świeżego osocza, plazmafereza wymienna, dializy, leczenie jak w śpiączce wątrobowej). Wybór określonego sposobu postępowania zależy od doświadczenia danego ośrodka. Po po-
Zaburzenia krzepnięcia w okresie okołoporodowym
rodzie należy monitorować homeostazę ogólnoustrojową
położnicy w oddziale intensywnego nadzoru przez przynajmniej 48 godzin [7].
Ciąża jest fizjologicznie stanem nadkrzepliwości,
a współistnienie genetycznie uwarunkowanych trombofilii
potęguje dodatkowo ryzyko zakrzepicy [8]. Niedobór antytrombiny, białka C, białka S, hiperhomocysteinemia czy
też mutacja Leiden czynnika V lub mutacja genu protrombiny G2010A zwiększają ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej średnio 8-krotnie.
U pacjentek ciężarnych z trombofilią zaleca się stosowanie leków przeciwkrzepliwych w różnych dawkach
w zależności od wystąpienia epizodu zakrzepicy w przeszłości oraz rodzaju zaburzeń krzepnięcia. Weintraub i Sheiner [9] podzielili pacjentki na trzy grupy ryzyka:
1) Wysokie ryzyko:
– Przebyte VTE i długotrwale DA
– VTE w obecnej ciąży
– Nawracające VTE
– Przebyte VTE i trombofilia (AT, FVL, PT, łączne)
– APS i chzz lub nawykowe poronienia
Zalecane LMWH w ciąży, a w połogu doustne antykoagulanty (np. Enoxaparin 40 mg/12 godz, 1 mg/kg co 12
godz. lub Dalteparine 5000 j/12 godz, 90 j/kg co 12 godz. )
Średnie ryzyko:
– Przebyte VTE i trombofilia (słabsza)
– VTE i VTE w rodzinie
– Trombofilia bezobjawowa (silna)
Zalecane LMWH w ciąży i połogu (np. Enoxaparin 40
mg/d lub /12 godz. dla > 90 kg lub Dalteparine 5000 j/d lub
/12 godz. dla > 90 kg)
Niskie ryzyko:
– Przebyte 1 × VTE bez innych czynników ryzyka
– Trombofilia bezobjawowa (słaba)
211
LMWH w połogu (np. Enoxaparin 40 mg/d lub /12 godz.
dla > 90 kg Dalteparine 5000 j/d lub /12 godz. dla > 90 kg).
Piśmiennictwo
[1] Bremme K. (2003) Hemostatic changes in pregnancy. Best
Practice & Research Clinical Hematology 16, 2: 153-68.
[2] Eichinger S. (2007) Hemostasis in normal pregnancy. Thrombosis Research 119 suppl. 1: 1-96.
[3] Favaloro E., Thom J., Patterson D. i wsp. (2009) DDAVP the-
rapy to assist the functional identification and characterization of von Willebrand disease. Thrombosis Research 123:
862-8.
[4] Higgins J.R., Walshe J.J., Darling M.R. i wsp. (1998) Haemo-
stasis in uteroplacental and peripheral circulations in normotensive and pre-eclamptic pregnancies. Am. J. Obstet.
Gynecol. 179: (2): 520-6.
[5] Levi M. (2009) DIC in pregnancy and peri-partum period.
Thrombosis Research 123 suppl. 2: 63-4.
[6] Douglas M.J. (2001) Platelets, the parturient and regional
anesthesia. Int. J. Obstet. Aneast. 10: 113-20.
[7] Teliga-Czajkowska J. ( 2007) Zespół HELLP. [W:] Nadciśnienie tętnicze red. Januszewicz A. Medycyna Praktyczna, Kraków
[8] Libby E. (2008) Pregnancy and thromboembolic disease.
Thrombosis Research 123: 55-7.
[9] Weintraub A., Sheiner E. (2007) Anticoagulant therapy and
prophylaxis in patients with thrombophilia. Arch. Gynecol.
Obstet. 276: 567-71.
J
Justyna Teliga-Czajkowska
II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
00-315 Warszawa, ul. Karowa 2
e-mail: [email protected]
Coagulopathies in the perinatal period
The most frequent congenital coagulopathies – von Willebrand disease, haemophilia A and B, antytrombin deficiency were disscused.
Acquired coagulopathies developing during abruption placentae, PIH, amniotic embolus and liver function disturbances were described. Management of pregnancies complicated with thrombocytopenia was proposed.
Key words: congenital coagulopathies, coagulopathies acquired during pregnancy, labour, puerperium