Wszystko co należy wiedzieć o podawaniu egzogennych surfaktantów

Wszystko co należy wiedzieć o podawaniu egzogennych surfaktantów

„Wszystko co należy wiedzieć o
podawaniu egzogennych
surfaktantów”
Jan Mazela
Klinika Zakażeń Noworodka
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
•
•
•
•
•
•
•
Jak leczymy ZZO dzisiaj?
Egzogenne preparaty surfaktantów
Czy InSurE i inne metody są nieinwazyjne?
Mała czy duża objętość?
Kiedy?
Optymalizacja podawania
Podsumowanie...
Jak leczymy ZZO dzisiaj?
Skumulowany odsetek
leczonych dzieci (%)
Czas użycia surfaktantu
100
80
60
40
20
0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
Czas od narodzin (minuty)
Już w 2004 pomimo profilaktycznego SRT uznanego jako standard tylko 40%
noworodków pomiędzy 23-29 tyg. otrzymało surfaktant w ciągu pierwszych 30
minut życia.
Horbar, JD. Pediatrics. 2004; 113; 6: 1593.
Obecne kliniczne postępowanie w
leczniu RDS
200,000
• Lekarze nie wiedzą „z
góry” u których
noworodków leczenie
CPAP będzie nieskuteczne
US LBW Current Respiratory Treatment
175,000
Early CPAP
150,000
• U 35% do 24%
noworodków z małą masą
ciała terapia CPAP będzie
nieskuteczna
Early CPAP Failure
125,000
100,000
SRT w/o Early CPAP
Early CPAP Failure Rate
75,000
67%
50,000
38%
25,000
24%
24%
• W USA – 240 tys.
noworodków z małą masą
ciała otrzymuje wczesny
CPAP z tego u ponad 60
tys. terapia jest
nieskuteczna
500-1000g
Source: VON 2009, CDC
Statistics 2006 & 2009
1000-1500g
1500-2000g
2000-2500g
Wczesny CPAP bez SRT naraża wcześniaki na ryzyko
późniejszej intubacji i mechanicznej wentylacji
Mazela et al. Hot Topics 2013, Washington, DC
Effective Perinatal Intensive Care in Europe:
Translating knowledge into evidence-based practice
100.0
EU VLBW infants: 22-32 wga
90.0
80.0
70.0
60.0
? Then ?
50.0
VM then CPAP
40.0
CPAP then VM
Only VM
30.0
Only CPAP
20.0
None
10.0
0.0
Mazela et al. Hot Topics 2013, Washington, DC
Percent of infants receiving any mechanical ventilation by region
infants <32 weeks of GA admitted to a neonatal unit
100
100
Mechanical ventilation
Surfactant
Insure
90
87
80
74
70
62
62
62
62
63
66
66
80
75
70
66
58
60
53
90
60
54
50
50
50
44
40
35
45
40
35
30
30
20
20
10
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Effective Perinatal Intensive Care in Europe:
Translating knowledge into evidence-based practice
17
18
19
Wyniki badań wieloośrodkowych
2010
Trial
SUPPORT
24-27 weeks GA
Interventions
Primary Endpoint
Results
• CPAP vs Traditional
MV+SRT
• Survival w/o BPD 36
weeks PCA
• No difference
• 83% CPAP failure rate
• CPAP vs Traditional
MV+SRT
• Survival w/o BPD 36
weeks PCA
• No difference
• 59% CPAP failure rate
• 3x increase in airleaks in CPAP group
• CPAP vs INSURE
• Need for MV
through day 5 of life
• No difference
• 33% CPAP failure rate
• CPAP vs INSURE vs
Traditional MV+SRT
• Survival w/o BPD 36
weeks PCA
• No difference
• CPAP failure rate TBD
(Finer et al. NEJM 2010)
COIN
25-28 weeks GA
(Morley et al. NEJM 2008)
CURPAP
25-28 weeks GA
(Sandri et al. Pediatrics 2010)
VON DR
26-29 weeks GA
(Soll et al. PAS 2010)
 Wskaźnik nieskuteczności CPAP cały czas jest wysoki (zastosowanie inwazyjnej
mechanicznej wentylacji)
 Próby redukcji użycia mechanicznej wentylacji nie doprowadziły do uzyskania lepszych
wyników z dostępną obecnie technologią
 W dwóch badaniach wieloośrodkowych obserwowano wyższy wskaźnik „ucieczek powietrza”
w grupie CPAP
Czy użycie CPAP obniża BPD??
Study
COIN
N=610
Group
Intubation
CPAP
Surf Pro
0
0
Surf Rx
78%
37%
Death
6%
7%
BPD
34%
28%
SUPPORT
N=1316
Intubation
CPAP
51%
14%
48%
53%
18%
14%
35%
34%
VON
N=648
Int+surf+V
InSurE
Early CPAP
100%
100%
0
NA
NA
46%
7%
7%
4%
29%
22%
26%
Te 3 duże badania wskazują ...
BRAK DOWODÓW ŻE WCZESNE UŻYCIE TYLKO CPAP, (nawet z leczniczym Surf)
obniża wskaźnik BPD w 36 tygodniu!! (użycie sterydów po urodzeniowych może
być zredukowane). Może więc potrzebne jest całkowicie inne podejście SRT...
I gdzie my z tym wszystkim jesteśmy?
•
Wczesny CPAP czy wczesny surfaktant??
o Umieralność: CPAP co najmniej tak dobry jak IMV
o Zachorowalność:
• Więcej ucieczek powietrza przy stosowaniu CPAP w kilku badaniach, nie
ma większych różnic w przypadku innych powikłań
• BPD – brak dowodów że CPAP jest lepszy
• Wykorzystujemy INSURE oparty na dużej liczbie badań z
okresu przed szerokim wykorzystaniem sterydów
prenatalnych i wydaje się być procedurą kliniczną do
ogólnego przyjęcia.
• Co z najwcześniej urodzonymi dziećmi?
o Wielu neonatologów “czuje” że <27 tyg. wskaźnik niepowodzeń
w terapii CPAP jest tak duży że zaczynają intubować i leczyć
dzieci surfaktantem
Lecznicze preparaty
surfaktantów
FDA i EMA zatwierdzone surfaktanty egzogenne do
podawania przez rurkę intubacyjną
• Calfactant: 35mg FL/ml; 3 ml/kg co 12godz
podawany jako 2 dawki. Wentylacja 20-30
odd/min, “podawać szybko tylko w czasie wdechu
• Beractant 25mg FL/ml; 4 ml/kg co 6 godz, do 3
powtórzeń, podawany jako ¼ dawki w 4
pozycjach. Wentylacja 60 odd/min, Fi0 1. Pzrerwy
między dawkami 30-60 sek.
• Poractant alfa 80mg FL/ml 2.5 ml/kg do 2
powtórzeń (1.25ml/kg) co 12 godz. Wentylacja
40-60 odd/min, Fi0 1.
2
2
Porównanie egzogennych surfaktantów
Surfaktant
Skład
Survanta Minced Bovine
Lung Extract/
(S)
DPPC, Palmitic
Acid,
Tripalmitin
Infasurf
(I)
Bovine Lung
Lavage/DPPC,
Cholesterol
Fosfolipi
dy
Plazmino
geny *mol
%
SP- B
mg/ml
SP- C
mg/ml
Total <1mg/ml
84 %
1.5
0 - 1.3
(µg/µmol
PL)
1 – 20
(µg/µmol PL)
NA
95 %
0.9
0.26
0.44
0.45
0.55
(Alveofact)
Curosurf Minced Porcine
(C)
Lung
Extract/DPPC,
Polar lipids
99 %
3.8
(Liquid Gel
Chromatography)
* High Plasmalogen content is associated with lower BPD rate. Rudiger et al. AJP 2005
Czy InSurE i inne metody są
nieinwazyjne?
Podawanie surfaktantu
• Obecnie wymaga intubacji
• Trudna procedura dla operatora
• Związane z ostrą niestabilnością, w tym:
-
Bradykardia, desaturacja, zwiększone ciśnienie
śródczaszkowe i zaburzenia ciśnienia krwi
- Wymaga co najmniej 3 prób dla noworodków
< 1000 gram w chwili narodzin
- Może wymagać więcej niż 10 prób!!!
Próby intubacji dotchawicznej podczas
resuscytacji noworodka
62% intubacji było zakończonych sukcesem; konsultanci (86%),
specjalizujący się (78%) & rezydenci (24%).
 Starsi lekarze intubowali szybciej w ośrodkach III stopnia
U 49% noworodków
pogorszył się stan
zdrowia podczas prób
intubacji.
SpO2 spadło o ≥ 10%
w 12/25
HR spadło o ≥ 10% w
4/25
O’Donnell CPF et al Pediatr. 117 No. 1 January 2006, pp. e16-e21
Komplikacje SRT w dotchawiczym
podaniu leku w bolusie








Spadki saturacji o 25-50%
Reflux leku do rurki intubacyjnej
Bradykardia (połączona z desaturacją)
Wahania w mózgowym przepływie krwi
(zmniejszenie)
Spadek ciśnienia krwi i niedotlenienie tkanek
mózgu
Wzrost pC02
Spadek napięcia w zapisie EEG
Ekstubacja podczas manipulacji noworodkiem
Skov, et al Neuropediatrics. 1992; 23 (3):126-30.
Dylemat: intubować czy
nie intubować?
Intubacja dotchawiczna & surfaktant
nCPAP ale bez surfaktantu
Czy surfaktant może być podawany
bez MV?
• Lars Victorin w Kuwejcie w 1990 odnotował
leczenie, 14 noworodków z RDS, surfaktantem
przez intubację, podanie surfaktantu, ręczną
wentylację i ekstubację do CPAP
• Nie były wtedy dostępne wentylatory w Kuwejcie
12/14 noworodków zareagowało i poprawa
utlenowania w ciągu 72 godz.
Victorin et al,. Biol Neonate 1990; 58: 121-6.
LISA = MIST
Aguar, M et al. Minimally Invasive Surfactant Therapy: An Update Neoreviews 2014;15;e275
LISA = MIST
Aguar, M et al. Minimally Invasive Surfactant Therapy: An Update Neoreviews 2014;15;e275
Ucieczki powietrza
IVH IV i III
BPD
BPD i lub zgon
• 9 badań i 1551 noworodki
Isayama i wsp. JAAMA Pediatrics, 2015:doi 10.1001
• Wczesna intubacja celem zastosowania
INSURE nie zwiększa ryzyka wystąpienia zgonu
czy BPD w porównaniu z nCPAP.
• INSURE nie zmniejsza ryzyka IVH, ucieczek
powietrza w porównaniu z nCPAP.
Isayama i wsp. JAAMA Pediatrics, 2015:doi 10.1001
• Hipoteza: LISA zwiększa przeżywalność bez BPD
• Metodyka:
– Stratyfikacja: 23-24 i 25-26 tc
– LISA z użycie szczypczyków Magill’a
– Kryteria niepowodzenia:
• Grupa interwencyjna: FiO2>0.45 przez 2h i PaO2 >45mmHg,
kwasica pH < 7.15
• Intubacja profilaktyczna wraz z wczesnym podaniem surf
Kribs i wsp. JAMA Pediatr 2015:0504; doi: 10.1001
LISA nie zmniejszyła ryzyka wystąpienia BPD
Kribs i wsp. JAMA Pediatr 2015:0504; doi: 10.1001
Wieloośrodkowe randomizowane
badanie kliniczne AMV
• 12 ośrodków, 26-28 tc, <1500g, do 12 godz.
– Interwencja: CPAP+(Poractant alfa lub Beractant)
przez cewnik, FiO2>0.3
– Kontrola: IMV+surfaktant przez rurkę intubacyjną
• Punkt końcowy:
– 1- IMV lub nie ale pCO2>65mmHg, lub FiO2>0.6
przez 2 godz. między 25. a 72. godz. życia
– 2- częstość i długość IMV, tlenoterapia, CPAP,
liczba dawek surf, BPD śmiertelność, IVH, PVL,
odma opłucnowa, PDA
Gopel et al,. Lancet 2011;378:1627
Wieloośrodkowe randomizowane
badanie kliniczne AMV
Gopel et al,. Lancet 2011;378:1627
Wieloośrodkowe randomizowane
badanie kliniczne AMV
• Podanie surfaktantu przez cienki cewnik u
spontanicznie oddychających noworodków na CPAPie
spowodowało mniejsze zapotrzebowanie na IMV
• Brak różnic między Poractant alfa a Beractant
Gopel et al,. Lancet 2011;378:1627
Objętość...?
UWAGA!!!
Preparaty o małej objętości np.
Poractant alfa podajemy w
dwóch podzielonych dawkach
podczas gdy surfaktanty o dużej
objętości np. Beractant w
czterech podzielonych dawkach
Pozycja dziecka podczas podawania
Aliquot
#
Exosurf®
(2 aliquots)
Survanta®
(4 aliquots)
Infasurf®
(2 aliquots)
Curosurf®
(2 aliquots)
SURFAXIN®
(4 aliquots)
1
Midline; head
& torso turned
45o to right for
30 s
Head & body
inclined 5-10o
down; head
turned to right
Right or left
side
dependent
for 1st
aliquot
Right or left
side
dependent
for 1st aliquot
Head & thorax
inclined 30o up;
turned to right
2
Midline; head
& torso turned
45o to left for
30 s
Head & body
inclined 5-10o
down; head
turned to left
Opposite
side for 2nd
aliquot
Opposite
side for 2nd
aliquot
Head & thorax
inclined 30o up;
turned to left
3
N/A
Head & body
inclined 5-10o
up; head
turned to right
N/A
N/A
Head & thorax
inclined 30o up;
turned to right
4
N/A
Head & body
inclined 5-10o
up; head
turned to left
N/A
N/A
Head & thorax
inclined 30o up;
turned to left
Objętość a dystrybucja
• Which volumes are better?
– Animal study: Curosurf 1,25ml/kg vs. Survanta 4ml/kg
[Van der Bleek, J., et al. Distribution of exogenous surfactant in
rabbits with severe respiratory failure: The effect of volume.
Pediatr Res. 34:154-58]
– Clinical studies:
• Exosurf vs. Curosurf – superiority of higher volume
[Kukkonen, A., et al. Randomized trial comparing natural and
sythetic surfactant: increased infection rate after natural surfactant?
Acta Paediatr, 2000. 89: p. 556-61]
• Curosurf vs. Survanta – superiority of lower volume
[Speer, CP., et al. Randomised clinical trial of two treatment regimens
of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress
syndrome. Arch Dis Child Fet Neonat Ed.72:F8-F13]
Efekt objętości surfaktantów
Mała objetość – większe ogniska
niedodmy
Duża objętość – lepsza
dystrybucja, brak dużych ognisk
niedodmy
Dystrybucja surfaktantu w płucach jest lepsza gdy
podaje się go w dużych dawkach
Gilliard N et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141:743–747.
Van der Bleek J et al. Pediatr Res.1993; 34:154–158.
Czas podania
EPICE regions
Methods

The EPICE cohort included all births between 22+0 and 31+6 weeks of
gestation in 19 European regions in 2011-2012.

nCPAP failure was defined as need for intubation and mechanical
ventilation in the first 72 hours.

Independent variables were gestational age, sex, multiple pregnancy,
prenatal corticosteroids, pregnancy complications, small for gestational
age (SGA), caesarean delivery, 5 minute Apgar and region of birth.

We classified regions into low (<35%), medium (35-55%) and high (≥55%)
early nCPAP use.

Time to CPAP failure was modeled using Cox models. Variables affecting
nCPAP were analyzed using chi square and multilevel model adjusted on
region and maternity
Overall population
N=10 306
• Stillbirths and termination of pregnancy (n=2 428)
• Labor ward deaths (n=263)
Admitted to NCIU
n=7 616
• Outborn (n=878)
• Serious congenital anomaly (n=110)
• Surgery <= 72 hours (n=1)
• Death <= 72 hours without failure (n=7)
Population by initial* respiratory
management
n=6 620
No CPAP or MV
n=814 (12.3 %)
CPAP
n=2 898 (43.8%)
Success = continued CPAP or
stopped respiratory support
n=2 329 (80.4%)
Mechanical ventilation
n=2 781 (42%)
Failure = required mechanical
ventilation within 72 hours
n=569 (19.6%)
NOTE: Initial defined as within first 48 hours after birth
Both CPAP and MV, but initial
management unknown
n=127 (1.9%)
Total
N
Failure
n
Failure rate
%
22-25 weeks
26-29 weeks
30-31 weeks
77
1175
1646
39
310
220
50.6
26.4
13.4
<10 percentile
10-24 percentile
25+ percentile
300
461
2137
80
107
382
26.7
23.2
17.9
Male
Female
1533
1365
322
247
21.0
18.1
Multiple
Singleton
960
1938
186
383
19.4
19.8
Vaginal or instrumental
Cesarean
717
2162
100
466
13.9
21.6
No
Yes
2301
557
408
153
17.7
27.5
No
Yes
2193
663
474
88
21.6
13.3
No
Yes
186
2684
45
514
24.2
19.2
No
Yes
2386
453
466
92
19.5
20.3
<7
7+
190
2652
59
500
31.1
Gestational age
p-value*
<0.001
Small for gestational age
<0.001
Sex
0.049
Type of pregnancy
0.805
Mode of delivery
<0.001
Preeclampsia+eclampsia+HELLP
<0.001
PPROM
<0.001
Antenatal steroids
0.093
INSURE
0.702
Apgar
<0.001
Time between the birth and CPAP
0.716
< 30min
> 30 min
2212
686
431
138
19.5
20.1
CPAP use in region
0.082
Low (< 35%)
Medium (35 to 50%)
High (>50%)
815
900
1183
139
190
240
17.1
21.1
20.3
*chi2
Prenatal and neonatal
characteristics associated with
failure in first 72 hours multilevel model adjusted on
region and maternity
Korekta dotyczyła regionu i
ośrodka położniczego
OR crude
Fixed coefficients
Gestational age
Small for gestational age
<10 percentile
10-24 percentile
25+ percentile
Male
Type of pregnancy
Multiple
Singleton
Mode of delivery
Vaginal or instrumental
Cesarean
Preeclampsia+eclampsia+HELLP
PPROM
Antenatal steroids
INSURE
Apgar < 7
CPAP use in region
Low (< 35%)
Medium (35 to 50%)
High (>50%)
Variance of random parameters
Level 3 : region
Level 2 : maternity
95 % CI
OR ajusted
95 % CI
0.71
0.67 0.76
0.67
0.63 0.719
1.64
1.38
1
1.23
1.22 2.20
1.07 1.79
0.43 0.00
0.13 1.54
1.01 1.49
1.40
1.16
1
1.24
0.87 1.32
1
0.90
0.71 1.143
1.28
1.50
0.42
0.49
1.05
1.45
1
1.48
1.69
0.67
0.54
0.97
2.04
1.11
1.27
0.50
0.36
0.71
1.38
1
1.07
1
1.64
1.89
0.54
0.71
1.39
2.07
0.95
1.31
1
0.085
0.434
2.10
2.38
0.70
1.03
1.84
2.94
0.59 1.51
0.81 2.11
1.01 1.54
1.22
1.54
1
0.186
0.336
2.24
2.24
0.82
0.82
1.31
3.012
0.48 2.31
0.16 2.93
*
**
Optymalizacja podawania
surfaktantów
• Pressure only visible
• Volume only visible
VT podczas podawania surfaktantów
• Cel: Funkcje oddechowe przed i podczas
podawania egzogennego surfaktantu
– Noworodki < 32 tc, PPV z NeoPuff lub Ambu
Schmoelzer, G, et al. Intensive Care Med 2011; 37: 1833
VT podczas podawania surfaktantów
• Wyniki:
– 230 noworodki => 16 z Poractant alfa; 25tc, 757g
– Całkowita niedrożność dróg oddechowych = 25%
– Czas trwania = 8-27s
– VT przed = 8.0 mL/kg
– VT po = 4.6 mL/kg
• Wnioski: Monitorowanie funkcji oddechowych
może pomóc w optymalnej wentylacji podczas
podawania egzogennych surfaktantów
Schmoelzer, G, et al. Intensive Care Med 2011; 37: 1833
Rekrutacja pęcherzyków płucnych
podczas podawania surfaktantu
• Poractant alfa with VT => alveolar
recuitment
• Poractant alfa without alveolar
recuitment => surfactant obstructing
terminal bronchi
Krause, M et al 2001, Pediatric Research; 50: 34
Podsumowanie
• InSurE/LISA nie jest nieinwazyjną metodą podawania
surfaktantów, należy opracować naprawdę nieinwazyjną
metodę podawania surfaktantów podczas leczenia
nCPAP
• Surfaktanty o różnej objętości można podawać
metodami InSurE/LISA
• Preparaty o większej objętości zapewniają lepszą
dystrybucję w płucach
• Należy pmiętać o utrzymaniu optymalnej objętości
oddechowej dla danego pacjenta podczas podawania
surfaktantów
Nutrition:
ESPGHAN – how to optimize early nutrition – Berthold Koletzko,
München, Germany
Probiotics – do we know what we do – Hania Szajewska, Warszawa,
Poland
Vitamin A – lost in research and bedside – Ludwig Gortner,
Hamburg/Saar, Germany
Ferrum supplementation - Iron Man in the NICU – Ryszard
Lauterbach, Kraków, Poland
Neonatal Microbiota in the NICU – Max Vento, Valencia, Spain
Nutrition => programming – Berthold Koletzko, München, Germany
Adaptation to extrauterine life:
Cord clamping vs Cord milking – Anup Katheria, San Diego, USA
How to ventilate from first breath? – Arjan Te Pas, Leiden,
Netherlands
Oxygen in the delivery room - an update – Max Vento, Valencia, Spain
Heat loss prevention – Morten Breindahl, Copenhagen, Denmark
Can we do resuscitation on intact cord? – David Hutchon, Darlington,
England
CNS & Follow-up:
Advanced imaging techniques for monitoring brain development
– Stephanie Sizonenko, Geneva, Switzerland
Video assessment and developmental scales – Peter Willats, Havant,
UK
Stem cells in neonatal care – reality or future - Ludwig Gortner,
Hamburg/Saar, Germany
ALBINO Project – Axel Franz, Tubingen, Germany
O2 monitoring and ROP – Augusto Sola, California, USA
Lungs & beyond:
Antenatal associations with BPD – Alan Jobe, Cincinnati, USA
Early PROM and lung hypoplasia – Helmut Hummler, Ulm, Germany
FiO2 automatic control - Axel Franz, Tubingen, Germany
Aerosolized surfactant – Jan Mazela, Poznań, Poland
Continuous Medical Education:
Conundrums in Neonatal Clinical Research – Alan Jobe, Cincinnati,
USA
Neonatal transport coverage challenges – Morten Breindahl,
Copenhagen, Denmark
Neonatal care in European Regions – Janusz Gadzinowski, Poznan,
Poland
Zapewniamy równoległe tłumaczenie sesji anglojęzycznych / Simultaneous translation available