Pdf version

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Rozpoznawanie i możliwości leczenia zespołów
mieloproliferacyjnych*
Andrzej Hellmann
Katedra i Klinika Hemato­logii i Transplanto­logii, Akademia Medyczna, Gdańsk
Słowa kluczowe
Streszczenie
nieprawidłowości
molekularne,
przewlekłe zespoły
mieloproliferacyjne,
terapia celowana
Zespoły mieloproliferacyjne (ZMP) są klonalnymi rozrostami komórki macierzystej szpiku charakte‑
ryzującymi się proliferacją jednej lub kilku linii komórek: granulocytarnej, erytroidalnej, megakario‑
cytarnej lub mastocytarnej. ZMP obejmują: przewlekłą białaczkę szpikową, czerwienicę prawdziwą,
nadpłytkowość samo­istną, mielofibrozę, przewlekłą białaczkę eozynofilową/zespół hipereozynofilowy,
przewlekłą białaczkę neutrofilową i mastocytozę układową. Rozpoznanie ZMP jest często trudne
ze względu na konieczność różnicowania ich z reaktywną proliferacją wywołaną czynnikami pierwotnie
poza­hemato­logicznymi. Różnicowanie poszczególnych postaci ZMP również jest trudne z powodu
nakładania się pewnych zmian klinicznych lub laboratoryjnych. Odkrycie w ostatnich latach okre‑
ślonych aberracji molekularnych ułatwia procedury diagnostyczne. Odkryte mutacje genów lub ich
fuzje związane są z produkcją białek o właściwościach kinaz tyrozynowych. Dzięki tym odkryciom
w ostatnich latach zaczęliśmy z powodzeniem stosować terapię celowaną z użyciem inhibitorów
kinaz tyrozynowych.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Andrzej Hellmann,
Katedra i Klinika Hematologii
i Transplanto­logii,
Akademia Medyczna, ul. Dębinki 7,
80-952 Gdańsk, tel.: 058‑349‑22‑30,
fax: 058‑349‑22‑33,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 17.04.2008.
Przyjęto do druku: 25.04.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
inter­esów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (12): 756-760
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
* Artykuł powstał w oparciu o wykład
wygłoszony podczas XXXVI Zjazdu
Towarzystwa Internistów Polskich,
Warszawa, 25 kwietnia 2008
W 1951 roku Dameshek wprowadził pojecie prze­
wlekłych zespołów mieloproliferacyjnych (ZMP),
zaliczając do nich przewlekłą białaczkę szpikową
(PBSz), czerwienicę prawdziwą (CzP), nadpłytko­
wość samo­istną (NS) i mielofibrozę (MF).1 Poję­
cie to zostało więc ograniczone do tych postaci
chorób układu krwiotwórczego, w których doj­
rzewanie komórek jest zachowane, a ich prze­
bieg naturalny, w odróżnieniu od ostrych bia­
łaczek, jest przewlekły (kilka do kilkunastu lat).
Koncepcja Damesheka zakładała, że przyczyną
występowania tych zespołów są zaburzenia me­
chanizmów regulujących prawidłową hemato­
poezę. Odkrycie w 1960 roku chromosomu Phi­
ladelphia (Ph) – stałej aberracji cytogenetycznej
w komórkach PBSz, badanie zjawiska izoenzymii
G6PD u heterozygotycznych kobiet wprowadzo­
ne przez Fiałkowa w latach 70. ubiegłego wieku,
a także testy klonogenne wprowadzone w tym sa­
mym czasie przez Bradleya i Metcalfa, udowodni­
ły, że u podłoża tych chorób leży mutacja nowo­
tworowa wielo­potencjonalnej komórki macie­
rzystej szpiku.2 Wprowadzona w 2001 roku kla­
syfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (World
Health Organization – WHO) obok postaci kla­
sycznych, zaproponowanych przez Damesheka,
do ZMP zaliczyła również zespół hipereozyno­
filowy/przewlekłą białaczkę eozynofilową (PBE)
oraz przewlekłą białaczkę neutrofilową (PBN).3
W ostatnich latach listę przewlekłych ZMP uzu­
pełnia układowa mastocytoza (UM).4
Częstość występowania przewlekłych ZMP oce­
nia się sumarycznie na 6–9 zachorowań na 100 tys.
rocznie. Najczęściej zachorowania dotyczą osób
między 40. a 60. rokiem życia, rzadko <20. roku
życia. Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne
w początkowym okresie mają łagodny przebieg
z efektywną hematopoezą i nadprodukcją określo­
nej linii komórkowej oraz z większą lub mniejszą
tendencją do meta­plazji szpikowej w śledzionie,
prowadzącą do powiększenia tego narządu. Po kil­
ku lub kilkunastu latach dochodzi do nieefektyw­
nej hematopoezy i pojawienia się form blastycz­
nych w szpiku oraz krwi obwodowej, co jest zwy­
kle równo­znaczne z transformacją do ostrej bia­
łaczki szpikowej. W ostatnich latach dzięki postę­
pom bio­logii molekularnej określono wykładniki
molekularne większości tych chorób. W 1984 roku
opisano gen fuzyjny BCR/ABL, będący wynikiem
trans­lokacji między chromosomem 9 a 22 (chro­
mosom Ph)5 ; w 1993 roku opisano mutację genu
KIT charakterystyczną dla UM6 ; w 2003 roku
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Rozpoznawanie i możliwości leczenia zespołów mieloproliferacyjnych
1
opisano gen fuzyjny FIP1L1/PDGFRA, będący mar­
kerem PBE,7 a w roku 2005 mutację genu JAK‑2,
stwierdzoną w większości przypadków CzP oraz
co najmniej w połowie przypadków NS i MF, a tak­
że w około 20% przypadków PBN.8
Wszystkie opisane dotychczas mutacje genowe
powodują nadprodukcję białek o właściwościach
kinaz tyrozynowych, odpowiedzialnych za proli­
ferację określonych linii komórkowych. W więk­
szości tych chorób uzyskaliśmy więc marker mo­
lekularny ułatwiający diagnostykę. Proponowa­
ne nowe kryteria WHO, które zostały ogłoszone
w sierpniu 2008 roku, wykorzystują w znacznej
mierze kryteria molekularne.9 Według nowej pro­
pozycji klasyfikacyjnej WHO postuluje się, aby za­
proponowany przez Damesheka termin „zespoły
mieloproliferacyjne” zastąpić terminem „nowo­
twory mieloproliferacyjne”, wychodząc z założe­
nia, że aberracje molekularne stanowią niepod­
ważalny argument, iż hematopoeza w tych ze­
społach ma charakter nowo­tworowy. Propono­
wane zmiany algorytmów diagnostycznych doty­
czą przed­e wszystkim CzP, NS i MF i podkreślają
znaczenie badania mutacji genu JAK2 oraz oce­
ny histopato­logicznej bio­ptatu szpiku. Oprócz
roli diagnostycznej poznane aberracje molekular­
ne, które skutkują translacją białek o właściwo­
ściach kinaz tyrozynowych, spowodowały prze­
łom w leczeniu ZMP. Znane kinazy tyrozynowe
stały się celem rozwijającej się szybko terapii ce­
lowanej. Od początku XXI wieku dysponujemy
nowym lekiem – imatynibem, który okazał się
skuteczny w leczeniu PBSz i CEL. Od 2007 roku
dostępne są również inhibitory kinaz tyrozyno­
wych II generacji – dasatynib i nilotynib. Prace
nad innymi lekami znajdują się w fazie badań
klinicznych. Leki te hamują kinazy tyrozynowe
BCR/ABL, PDGFR oraz KIT.
Przewlekła białaczka szpikowa PBSz występuje
z częstością 1–1,5 zachorowań na 100 tys. miesz­
kańców rocznie. Większość przypadków rozpo­
znaje się na podstawie rutynowo wykonywanej
morfo­logii krwi u pacjentów bezobjawowych. Po­
zostali chorzy zgłaszają się do lekarza z powodu
objawów wynikających z powiększenia śledziony.
Liczba białych krwinek w chwili ustalania rozpo­
znania utrzymuje się najczęściej w granicach 30–
100 G/l. Rozpoznanie zawsze musi być potwier­
dzone wykryciem chromosomu Ph albo transkryp­
tu BCR/ABL w badaniu reakcji łańcuchowej poli­
merazy (polymerase chain reaction – PCR). W przy­
padku dużej leukocytozy rozpoczyna się leczenie
cytoredukcyjne hydroksymocznikiem. W przy­
padku leukocytozy <50 G/l rozpoczynamy lecze­
nie inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR/ABL –
imatynibem w dawce 400 mg/d (1 tabletka rano).
Leczenie powinno doprowadzić do pełnej remi­
sji cytogenetycznej (stwierdza się ją u >80% cho­
rych). Oczekuje się również odpowiedzi moleku­
larnej. W przypadku oporności pierwotnej lub
wtórnej istnieje możliwość zwiększenia dawki
leku do 600–800 mg albo zamiany na inhibitory
kinazy tyrozynowej drugiej generacji – dasatynib
2
lub nilotynib. Pacjentów stosujących takie lecze­
nie należy monitorować za pomocą badań cytoge­
netycznych i PCR. U pacjentów młodszych i posia­
dających zgodnego dawcę szpiku należy rozważyć
allogeniczne przeszczepienie szpiku.11,12
Czerwienica prawdziwa CzP rozpoznaje się u pa­
cjentów bezobjawowych przy okazji rutynowego
badania morfo­logicznego albo częściej na podsta­
wie zaczerwienienia skóry i błon śluzowych czy
splenomegalii. Do objawów wskazujących na czer­
wienicę zalicza się bóle i zawroty głowy, zaburze­
nia widzenia, erytromelagię, świąd skóry po kon­
takcie z wodą oraz cechy dny moczanowej. Do naj­
groźniejszych powikłań czerwienicy należy zali­
czyć powikłania zakrzepowe i krwotoczne oraz
nadciśnienie. Propozycja nowych zrewidowanych
kryteriów diagnostycznych znacznie upraszcza
ustalenie takiego rozpoznania.9 Zgodnie z nią wy­
starczy, że zostaną spełnione dwa większe kryte­
ria rozpoznania: stężenie hemo­globiny >18,5 g/dl
dla mężczyzn lub 16,5 g/dl dla kobiet oraz stwier­
dzenie mutacji genu JAK‑2 (najczęściej 617 lub in­
nej czynnościowo podobnej), oraz jednego kryte­
rium małego, z których najprostsze jest stężenie
erytropoetyny w surowicy poniżej wartości pra­
widłowych. W przypadku niestwierdzenia mu­
tacji genu JAK‑2 muszą być spełnione dwa pozo­
stałe kryteria małe, do których zalicza się histo­
logiczną ocenę szpiku, wykazującą bogatą komór­
kowość z wyraźną proliferacją linii erytroidalnej,
granulocytarnej i megakariocytarnej, a także wy­
kazanie w testach klonogennych wzrostu kolo­
nii erytroidalnych bez dodania do hodowli ery­
tropoetyny. U chorych z grupy małego ryzyka
(<60. rż., bez incydentów zakrzepowych w wy­
wiadzie) oraz u tych, u których stwierdza się pra­
widłową liczbę komórek białych i płytek, wystar­
czające jest stosowanie małych dawek kwasu ace­
tylosalicylowego oraz okresowych upustów krwi.
U chorych po 60. roku życia lub z incydentami za­
krzepowymi w wywiadzie oraz u chorych z leuko­
cytozą >15 G/l lub liczbą płytek >1000 G/l albo
z masywną splenomegalią wskazane jest leczenie
cytoredukcyjne. Najczęściej stosuje się hydroksy­
karbamid (1000–2000 mg/d). U młodszych cho­
rych alternatywą jest inter­feron α (3 mln j. 3 razy
w tygodniu).11,13
Nadpłytkowość samo­istna U ponad 50% chorych
NS na początku przebiega bezobjawowo i jest roz­
poznawana na podstawie badania morfo­logii krwi
oraz zwiększonej liczby płytek. U części chorych
mogą występować objawy wynikające z zakrzepi­
cy bądź krwawień. Stosunkowo często stwierdza
się erytromelalgię. W postępowaniu diagnostycz­
nym należy wykluczyć przed­e wszystkim wtór­
ne przyczyny nadpłytkowości, takie jak infekcje,
choroby zapalne, sideropenie oraz choroby nowo­
tworowe. Proponowane nowe kryteria rozpozna­
nia NS zmniejszyły wymaganą liczbę płytek z 600
do 450 G/l.9 Zmiana ta umożliwia wcześniejsze
rozpoznanie choroby. Następnym ważnym kry­
terium rozpoznania jest wykazanie mutacji genu
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)
JAK‑2 (V617F), którą wykrywa się u około 50%
chorych. Do niedawna sądzono, że mutacja tego
genu zachodzić może tylko w kodonie 617, jed­
nak ostatnie publikacje wskazują na możliwość
innych mutacji genu JAK‑2, szczególnie w egzo­
nie 12. Ponadto w części przypadków NS (5–10%)
stwierdza się mutacje genu MPL (W515L). Trze­
cim ważnym kryterium jest ocena histo­logiczna
szpiku, wykazująca proliferacje megakariocytów
bez wyraźnej proliferacji linii erytroidalnej i gra­
nulocytarnej. W przypadku niestwierdzenia muta­
cji JAK‑2 ważne jest wykluczenie genu fuzyjnego
BCR/ABL. Kryteria WHO nie uwzględniają stęże­
nia białka C‑reaktywnego, które pozostając w gra­
nicach normy, zwalnia nas z szukania przyczyn
nadpłytkowości wtórnej. Jeżeli stwierdza się mu­
tację genu JAK‑2, należy sprawdzić stężenie hemo­
globiny wraz ze stężeniem żelaza i ferrytyny, aże­
by wykluczyć CzP. MF wyklucza się na podstawie
oceny histopato­logicznej szpiku przy niestwier­
dzeniu włóknienia. Leczenie cytoredukcyjne jest
wskazane u chorych z grupy dużego ryzyka. Każ­
de z wymienionych poniżej kryteriów upoważ­
nia do zastosowania hydroksymocznika (zwy­
kle w dawce 1000–1500 mg/d): wiek >60. roku
życia, występowanie incydentów zakrzepowych
bądź krwotocznych w wywiadzie oraz liczba pły­
tek >1500 G/l lub >1000 G/l w przypadku ryzy­
ka wystąpienia powikłań sercowo‑naczyniowych.
U młodszych chorych oraz u tych, którzy nie od­
powiadają na podanie hydroksymocznika, należy
rozważyć zastosowanie anagrelidu w dawce 1,5–
3,0 mg/d lub inter­feronu α.11,14
Mielofibroza U około 30% chorych z MF roz­
poznanie ustala się na podstawie wyniku bada­
nia morfo­logii krwi bez określonej symptomato­
logii. U ponad połowy chorych na rozpoznanie
MF naprowadzają objawy splenomegalii, u pozo­
stałych o obrazie klinicznym choroby stanowią:
niedokrwistość, powiększenie się śledziony oraz
cechy neutro- bądź trombocytopenii związane
z postępującym włóknieniem szpiku albo cechy
meta­plazji poza­szpikowej w różnych narządach.
Według aktualnych propozycji WHO zasadnicze
kryterium rozpoznania stanowi badanie histo­
logiczne szpiku wykazujące proliferację i atypię
megakariocytów, któremu towarzyszy włóknie­
nie.9 Drugim kryterium jest występowanie muta­
cji genu JAK‑2 lub MPL, a w przypadku jej braku
wykluczenie mutacji BCR/ABL. Ostateczne roz­
poznanie MF wymaga spełnienia przynajmniej
2 z 4 kryteriów małych. Są to odczyn leukoery­
troblastyczny we krwi obwodowej, zwiększenie
stężenia dehydrogenazy L‑mleczanowej, niedo­
krwistość i macalna śledziona w badaniu fizy­
kalnym. Wiek >60. roku życia, stężenie hemo­
globiny <10 g/dl, liczba płytek <100 G/l oraz >3%
komórek blastycznych w preparacie krwi obwodo­
wej uważa się za złe czynniki rokownicze. W tej
sytuacji najbardziej rekomendowanym postę­
powaniem jest allogeniczne przeszczepienie ko­
mórek hematopoetycznych z uwzględnieniem
tzw. zredukowanego kondycjonowania. Ostatnie
doniesienia mówią o 58% przeżyciu w ciągu 3 lat
po takim postępowaniu i około 32% śmiertelności
okołoprzeszczepowej. W ostatnich latach podję­
to próby leczenia MF talidomidem. Stwierdza się
odpowiedź na takie leczenie w zakresie poprawy
para­metrów czerwonokrwinkowych, płytek oraz
zmniejszenia się śledziony. W fazie proliferacyj­
nej MF zaleca się stosowanie hydroksymocznika.
Ostatnio pojawiają się doniesienia na temat efek­
tu działania nowych cząsteczek hamujących zmu­
towany gen JAK‑2. Prowadzone badania klinicz­
ne dotyczą przed­e wszystkim chorych z rozpozna­
niem MF z mutacją JAK‑2. Na wyniki tych badań
trzeba jednak poczekać. Obecnie jest za wcześnie,
by mówić o skuteczności tych leków, a zwłaszcza
o ewentualnych objawach ubocznych czy niepożą­
danych. Kinaza JAK‑2 znajduje się w centrum in­
nych ważnych szlaków sygnałowych, a poza tym
badane leki mogą działać również na produkt nie­
zmutowanego genu JAK‑2.11,15
Przewlekła białaczka eozynofilowa Tylko u około
10% chorych rozpoznanie ustala się przypadkowo
na podstawie morfo­logii krwi, pozostali chorzy
zgłaszają się zwykle z objawami zmęczenia, go­
rączki, kaszlu, bólów mięśniowych i biegunki. Na­
cieki komórek kwasochłonnych w sercu, skórze,
płucach i układzie nerwowym wywołują określo­
ne objawy kliniczne. Dla rozpoznania największe
znaczenie ma utrzymująca się hipereozyno­filia
we krwi obwodowej >1,5 G/l. Ustalenie rozpozna­
nia wymaga wykluczenia wszystkich możliwych
przyczyn reaktywnej hipereozyno­filii, wtórnej
do chorób alergicznych, pasożytniczych, cho­
rób tkanki łącznej (kolagenoz), nowo­tworowych
(zwłaszcza chłoniaków T‑komórkowych), chłonia­
ka Hodgkina oraz innych chorób mieloprolifera­
cyjnych, w których komórki kwasochłonne sta­
nowią część klonu nowo­tworowego (PBSz, ostra
białaczka mielomonocytarna z eozynofilią, CzP,
NS, MF). Najważniejszym kryterium potwierdza­
jącym rozpoznanie PBE jest wykrycie genu fuzyj­
nego FIP1L1/PDGFRA. W takiej sytuacji leczeniem
z wyboru jest imatynib w dawce 100 mg/d (z do­
skonałym efektem terapeutycznym). PBE można
również rozpoznać u chorych z hypereozyno­filią,
gdy stwierdza się komórki blastyczne we krwi ob­
wodowej (≥2%) lub w szpiku (≥5%), jednak bla­
stoza nie może przekraczać 20%. W pozostałych
przypadkach po wykluczeniu wszystkich przyczyn
eozyno­filii reaktywnej rozpoznajemy idiopatycz­
ną hypereozyno­filię. Obecnie nie zaleca się uży­
wania nazwy zespołu hypereozynofilowego. Le­
czenie rozpoczyna się od zastosowania kortyko­
steroidów, a przy braku odpowiedzi terapeutycz­
nej stosuje leczenie cytoredukcyjne (hydroksykar­
bamid w dawce 1,5–2 g).16,17
Przewlekła białaczka neutrofilowa PBN jest bar­
dzo rzadko występującą chorobą mieloprolife­
racyjną, charakteryzującą się utrzymującą się
neutro­filią krwi obwodowej i powiększeniem śle­
dziony. Nie stwierdza się obecności chromosomu
Ph ani genu fuzyjnego BCR/ABL. Do rozpoznania
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Rozpoznawanie i możliwości leczenia zespołów mieloproliferacyjnych
3
dochodzi się przez wykluczenie innych przyczyn
leukocytozy neutrofilowej. U 20% chorych wykry­
to mutację genu JAK‑2.
Układowa mastocytoza Obraz hemato­logiczny
rzadko naprowadza na to rozpoznanie, ponieważ
większość komórek tucznych dojrzewa poza szpi­
kiem – w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych
oraz tkance okołonaczyniowej. Większość obja­
wów wynika z uwalniania mediatorów (histami­
ny): bóle brzucha, kurcz oskrzeli, bóle głowy i ru­
mień skóry. Występują również objawy skórne,
takie jak pokrzywka i świąd skóry, oraz objawy
kostne, takie jak bóle kości i stawów oraz złama­
nia. W badaniu stwierdza się zwykle splenomega­
lię. Głównym kryterium rozpoznania jest stwier­
dzenie skupisk i agregatów mastocytów (>15 ko­
mórek) w szpiku. Mniejsze kryteria to atypia przy­
najmniej 85% komórek tucznych oraz stwierdza­
na u 80% chorych mutacja genu KIT w kodonie
816 (D816V), rzadziej w innych, np. 522 (F522C).
Pozostałe kryteria małe to współwystępowanie
anty­genów CD117, CD2 i CD25 na mastocytach
oraz zwiększone stężenie tryptazy w surowicy
(>20 ng/ml). Rozpoznanie można potwierdzić,
jeśli chory spełnia jedno kryterium duże i jedno
z 4 kryteriów małych lub gdy spełnione są 3 z 4
kryteriów małych.4 W leczeniu stosuje się objawo­
wo lub profilaktycznie leki przeciw­histaminowe.
U chorych z mutacją genu KIT D 816V skutecz­
nym lekiem okazał się dasatynib. W innych mu­
tacjach genu KIT (np. F522C) lekiem z wyboru
jest imatynib. W przypadku nieobecności muta­
cji stosuje się kladrybinę, hydroksykarbamid lub
inter­feron α.18,19
U około 10–15% chorych, u których podejrze­
wamy ZMP, okazuje się, że nie jesteśmy w sta­
nie, opierając się o obowiązujące kryteria, posta­
wić konkretnego rozpoznania. Sytuacja taka wy­
stępuje zwykle w początkowym okresie rozwoju
jednej z wymienionych tu postaci ZMP. Wtedy
pomocne będą badania molekularne, przy czym
w sytuacji stwierdzanej mutacji genu JAK‑2 róż­
nicowanie między CzP, NS czy MF nadal może
być trudne. Zwykle pomóc może dalsza obser­
wacja kliniczna. Drugą przyczyną trudności dia­
gnostycznych może być rozpoznanie w później­
szym okresie choroby, kiedy to występuje włók­
nienie szpiku lub też akceleracja czy transforma­
cja blastyczna choroby.
7 Cools J, De Angelo DJ, Gotlieb J, et al. A tyrosine kinase created by fu‑
sion of PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idio‑
pathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003; 348: 1201‑1214.
8 Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain‑of‑function muta‑
tion of JAK‑2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005; 352:
1779‑1790.
9 WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
ed. ed. S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, et al. JARC, Lyon 2008.
10 Hellmann A. Terapia celowana w chorobach rozrostowych układu
krwiotwórczego. Acta Haemat Pol. 2006; 37 (Suppl 1): 35‑39.
11 Hellmann A, Bieniaszewska M, Prejzner W. Zespoły mieloprolif‑
eracyjne. W: Zalecenia postępowania diagnostyczno‑terapeutycznego
w nowo­tworach złośliwych. Onkol Prakt Klin. 2007; 3 (Suppl. C): 476‑487.
12 Hellmann A, Hołowiecki J, Jędrzejczak WW, et al. Aktualne uzgodnie‑
nia dotyczące stosowania dazatynibu u chorych na przewlekłą białaczkę
szpikową lub ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu
Ph. Acta Haemat Pol. 2007; 38: 123‑138.
13 Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T. Leukocytosis as a major throm‑
botic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood. 2007; 109:
2446‑2452.
14 Carobbio A, Finazzi G, Guerini V, et al. Leucocytosis is a risk factor for
thrombosis in essential thrombocythemia: inter­action with treatment, stan‑
dard risk factors and JAK‑2 mutation status. Blood. 2007; 109: 2310‑2313.
15 Barosi G, Besses C, Birgegard G, et al. A unified definitions of clini‑
cal resistance/intolerance to hydroxyurea in essential throbocythemia: re‑
sults of a consensus process by inter­national working group. Leukemia.
2007; 21: 277‑280.
16 Prejzner W, Szatkowski D, Wassąg B, et al. Celowana terapia ima‑
tinibem u chorego z przewlekłą białaczką eozynofilową. Wsp Onkol. 2005;
9: 7‑10.
17 Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib me‑
sylate in patients with FIP1L1 PDGFRA positive hypereosinophilic syn‑
drome. Haemato­logica. 2007; 92: 1173‑1179.
18 Valent P, Akin C, Sperr WR. Agressive systematic mastocytosis and
related mast cell disorders current treatment options and proposed re‑
sponse criteria. Leuk Res. 2003; 27: 635‑641.
19 Garcia‑Montero AC, Jara‑Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutations
in mast cell and other bone marrow hematopoietic cell lineages in system‑
ic mast cell disorders. Blood. 2006; 108: 2366‑2372.
Piśmiennictwo
1 Dameshek W. Some speculations on myeloproliferative syndromes.
Blood. 1951; 6: 372‑375.
2 Adamson JW. The pathogenesis of myeloproliferative syndromes. Br J
Haemat. 1978; 38: 299‑303.
3 Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. WHO classification of the mye­
loid neoplasms. Blood. 2002; 100: 2292‑2302.
4 Valent P, Horny HP, Esribano L, et. al. Diagnostic criteria and classifica‑
tion of mastocytosis. Leuk Res. 2001; 25: 603‑625.
5 Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, et al. Philadelphia chromo‑
somal breakpoints are clustered within a limited region bcr on chromo‑
some 22. Cell. 1984; 36: 93‑96.
6 Furitsu T, Tsujimura T, Tono T, et. al. Identifications of mutations
in the coding sequence of proto‑oncogene c‑Kit in a human mast cell leu‑
kemia. J Clin Invest. 1993; 92: 1736‑1744.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)