Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 3, 181-186, 2010
Rola trombofilii wrodzonej
w utratach wczesnych ciąż
MARCIN RAJEWSKI, JANA SKRZYPCZAK
Streszczenie
Cel: Celem pracy była ocena wpływu trombofilii wrodzonej na utraty wczesnych ciąż (to jest poniżej 10. tygodnia). Cel pracy realizowano poprzez badanie czynników wrodzonych trombofilii u kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi w wywiadzie. Materiał
i metody: Badaniami objęto 87 kobiet, z wczesnymi poronieniami nawracającymi to jest przed 10. tygodniem ciąży. Kobiety te łącznie
doświadczyły 291 poronień. Trzydzieści kobiet posiadających przynajmniej jedno zdrowe dziecko stanowiło grupę kontrolną.
U wszystkich 87 kobiet z grupy badanej i 30 kobiet z grupy kontrolnej wykonano badania w kierunku trombofilii wrodzonej oceniając:
mutację genu czynnika V (cz. V Leiden), mutację genu czynnika II protrombiny (cz. II) przy użyciu technik PCR i RLFP oraz oporność
na aktywowane białko C (APCR) z zastosowaniem testu aktywacji endogennego białka C. Analizę statystyczną przeprowadzono za
pomocą modelu Regresji Logistycznej. Wyniki: Trombofilię wrodzoną zdiagnozowano u 9 pacjentek (10,3%) z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż i u 3 kobiet (10,0%) z grupy kontrolnej. Najczęściej stwierdzaną trombofilią wrodzoną była mutacja czynnika V
typu Leiden, obecna u 9 pacjentek (10,3%) z towarzyszącą w każdym przypadku opornością na aktywowane białko C, a następnie
polimorfizm czynnika II obecny tylko u 1 (1,1%). W grupie kontrolnej obejmującej 30 kobiet trombofilię wrodzoną stwierdzono u 3
(10,0%) kobiet. Celem oceny czynnika ryzyka, jaki stanowi trombofilia wrodzona dla rozwoju ciąży, przeprowadzono regresję logistyczną. W teście regresji logistycznej najsilniejszym i zarazem jedynym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych utrat ciąż
okazała się obecność czynnika V Leiden (OR 2,5). Wnioski: 1) Czynnik V Leiden jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych poronień. Diagnostyka tego defektu powinna być rozważona u kobiet z wczesnymi utratami ciąż. 2) Izolowana
postać polimorfizmu czynnika II wydaje się nie mieć wpływu na nawracające wczesne utraty ciąż.
Słowa kluczowe: nawracające wczesne utraty ciąży, trombofilia wrodzona, czynnik V Leiden (cz. V Leiden), mutacja genu protrombiny (cz. II), oporność na aktywowane białko C (APCr)
Wstęp
Nawracające poronienia są zwykle definiowane jako
trzy i więcej następujących utrat ciąż do 20. tygodnia
ciąży. Definicja ta obejmuje dużą i heterogenną grupę
pacjentek z różnymi przyczynami poronień. W 2005 roku
eksperci European Society of Human Reproduction and
Embriology (ESHRE), wprowadzili nową klasyfikację utrat
ciąży obejmującą 4 kategorie: 1) utrata ciąży biochemicznej, a więc przed 6. tygodniem ciąży, 2) utrata ciąży wczesnej, dokonana pomiędzy 6. a 10. tygodniem, 3) utrata ciąży
późnej, występująca pomiędzy 10. a 20. tygodniem oraz
4) wewnątrzmaciczna śmierć płodu, określana jako utrata
dziecka o masie powyżej 500 g lub po 20. tygodniu ciąży
[13].
Ci sami badacze poronienia nawracające podzielili na
wczesne i późne; wczesne definiując jako 3 i więcej nawracających utrat ciąży poniżej 10. tygodnia; późne jako 2
i więcej utrat ciąży powyżej 10. tygodnia [9]. Wczesne
poronienia są najczęstszą formą utraty ciąży, stanowiąc
nawet 40% ich ogólnej liczby.
Pomimo iż utrata ciąży może być wynikiem działania
wielu czynników, to w przypadku pacjentek z poronieniami nawracającymi ryzyko rośnie w obecności niżej wymienionych: obciążonego wywiadu położniczego, zaawansowanego wieku ciężarnej, nieprawidłowości genetycznych
u zarodka, wad wrodzonych macicy, zaburzeń endokrynologicznych, czynników środowiskowych, infekcyjnych,
chorób o podłożu autoimmunologicznym (w tym zespołu
antyfosfolipidowego) oraz defektów koagulologicznych, do
których zalicza się trombofilię.
Trombofilia określa osobniczą skłonność organizmu do
powikłań zakrzepowo-zatorowych, wywoływanych przez
zaburzenia wrodzone lub nabyte. Uważa się, że właśnie zakrzepica naczyń doczesnej prowadzi do zahamowania
wzrostu wewnątrzmacicznego, obumarcia płodu, a także
poronień nawracających. Fizjologicznie zwiększone ryzyko prozakrzepowe w ciąży jest potęgowane współistnieniem wrodzonych defektów koagulologicznych, takich jak:
niedobory aktywności naturalnych antykoagulantów –
białka S, C i antytrombiny oraz niedawno odkryte polimorfizmy genu czynnika V (czynnik V Leiden-G1691A), genu
protrombiny (G20210A), reduktazy metyleno-tetrahydroksyfolianowej (MTHFR-C6775) i oporności na aktywowane
białko C [16, 19, 21]. Wiele dotychczasowych publikacji
wykazało związek trombofilii wrodzonej z późnymi utratami ciąż, a zaledwie kilka prac przeanalizowało wpływ
powyższych mutacji na wczesne poronienia nawracające
u pacjentek bez epizodów zatorowo-zakrzepowych [7].
Szacuje się, iż trombofilia występuje u około 15% populacji zachodnioeuropejskiej i jest odpowiedzialna za ponad
50% przypadków choroby zatorowo-zakrzepowej [19].
Arias i wsp.[4] analizując przyczyny powikłań położniczych, opisali zakrzepicę w obrębie krążenia matczynopłodowego u ponad 77% pacjentek.
Przyczyny wczesnych poronień u kobiet obciążonych
trombofilią wrodzoną, upatruje się także w innym, niż pro-
Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
182
M. Rajewski, J. Skrzypczak
koagulacyjny, mechanizmie działania. Badania na modelach zwierzęcych oraz in vitro, wykazały wpływ trombofilii
na wzmożoną apoptozę komórkową i zaburzoną angiogenezę [6]. Obniżenie poziomu krążących cytokin wskutek
apoptozy aktywowanych leukocytów prowadzi do zahamowania inwazji zewnątrzkosmkowego trofoblastu [10].
Także zaburzenie procesu angiogenezy w naczyniach łożyskowych w efekcie obniżonej ekspresji genów, prowadzi
do opóźnionego rozwoju zarodka lub utraty ciąży.
Pomimo licznych, dobrze udokumentowanych powikłań wywołanych trombofilią, należy pamiętać iż jej obecność nie zawsze niesie ze sobą bezwzględne ryzyko utraty
ciąży. Kupferminc i wsp.[15] badając grupę 110 izraelskich
kobiet z powikłaniami położniczymi, stwierdzili trombofilię
wrodzoną u 52% kobiet, ale jednocześnie u 17% pacjentek
z bezobjawowej grupy kontrolnej. W świetle tej analizy,
określenie ryzyka ciążowego u kobiet z trombofilią jest
bardzo trudne.
Cel pracy
Celem pracy była ocena wpływu trombofilii wrodzonej
na utraty wczesnych ciąż (to jest poniżej 10. tygodnia).
Cel pracy realizowano poprzez badanie czynników
wrodzonych trombofilii u kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi w wywiadzie.
Materiał
Badaniami objęto 87 kobiet z wczesnymi poronieniami
nawracającymi to jest przed 10. tygodniem ciąży. Kobiety
te były diagnozowane w Klinice Rozrodczości Katedry
Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego imienia Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu, pomiędzy styczniem 2004 a sierpniem 2008.
Średnia ich wieku wynosiła 28 (± 6,0) lat. Kobiety te łącznie
doświadczyły 291 poronień. Jedna z pacjentek przebyła 7
poronień. U 14 (16%) kobiet ciąże zakończyły się porodem
zdrowego dziecka jeszcze przed wykryciem nosicielstwa
trombofilii. Jedna pacjentka miała obciążony wywiad
w kierunku choroby zatorowo-zakrzepowej, a 7 pozytywny wywiad rodzinny (tab. 1).
Trzydzieści kobiet posiadających przynajmniej jedno
zdrowe dziecko stanowiło grupę kontrolną. Średnia wieku
w tej grupie wynosiła 26 (± 7) lat. Wywiad położniczy
u tych kobiet był nieobciążony, podobnie jak ujemny był
wywiad osobisty i rodzinny w kierunku choroby zatorowozakrzepowej. Żadna z kobiet w grupie kontrolnej nie chorowała na choroby autoimmunologiczne (choroby tarczycy, toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów
itp.) nie stosowała hormonalnej antykoncepcji, ani innych
leków hormonalnych.
Wszystkie pacjentki w momencie badania były zdrowe. Z badania wykluczono kobiety z cukrzycą i/lub nadciśnieniem. U badanych kobiet nie stwierdzono tocznia
układowego, zespołu antyfosfolipidowego ani żadnej innej
choroby autoimmunologicznej czy aktywnej choroby zatorowo-zakrzepowej.
Żadna z kobiet nie stosowała leków hormonalnych,
preparatów przeciwzakrzepowych oraz nie paliła papierosów, a od ostatniej utraty ciąży lub porodu do momentu
badania, upłynęły co najmniej 3 miesiące.
Tabela 1. Dane demograficzne badanych kobiet
Grupa
Badana
Kontrolna
87
30
Wiek
28 (± 6,0)
26 (± 7)
Liczba poronień
291 (3-7)
0
Liczba porodów o czasie
12
48
Liczba porodów
przedwczesnych
2
3
Liczba kobiet
Średnia masa noworodków
3340 g (± 410 g) 3410 g (± 340 g)
Choroba
zatorowo-zakrzepowa
1
0
Choroba zatorowo-zakrzepowa w rodzinie
7
0
Metodyka
Do badań zakwalifikowano kobiety z niewyjaśnioną
przyczyną poronień, po wykluczeniu aberracji chromosomalnych oraz wad macicy.
Za nawracające wczesne utraty ciąż przyjęto według
rekomendacji ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embriology) 3 następujące po sobie utraty
ciąż do 10. tygodnia [9].
U wszystkich 87 kobiet z grupy badanej i 30 kobiet
z grupy kontrolnej wykonano badania w kierunku trombofilii wrodzonej oceniając: mutację genu czynnika V (cz. V
Leiden), mutację genu czynnika II protrombiny (cz. II)
oraz oporność na aktywowane białko C (APCR).
Polimorfizm genów czynnika V i II badano w Pracowni
Biologii Molekularnej Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu oraz w Pracowni Hemostazy i Genetyki Szpitala Miejskiego im. Józefa Strusia w Poznaniu.
Badanie mutacji genów czynnika V i II
Materiał do badań molekularnych stanowiła krew obwodowa pobrana do probówki zawierającej etylenodwuaminoczterooctan (EDTA). Izolacji genomowego DNA
z limfocytów krwi dokonano za pomocą komercyjnego zestawu QIAamp DNA Blood Mini Kit; (Qiagen Inc. Germany).
Badania punktowej mutacji genu czynnika V G1691A
(czynnik V Leiden) oraz wariant G20210A genu protrombiny, wykonano za pomocą technik: łańcuchowej reakcji
polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) i długości
fragmentów restrykcyjnych (RLFP – restriction fragment
length polymorphism).
Badanie oporności na aktywowane białko C
Oporność aktywowanego białka C oznaczana była
przy użyciu testu opartego na aktywacji endogennego biał-
183
Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż
ka C przez inkubację osocza z jadem żmiji Agkistrodon
contortrix.
Analiza statystyczna
Grupa
Do statystycznego opracowania uzyskanych wyników
zastosowano program komputerowy Statistica 8.0. W celu
zbadania zależności pomiędzy liczbą utraconych ciąż, rodzajem trombofilii i przynależnością do poszczególnych
grup, ostatecznie posłużono się modelem Regresji Logistycznej. Do oceny jakości równania logistycznego użyto ilorazu szans, określającego szacunkowe wystąpienie
wczesnego poronienia nawracającego w badanych grupach.
Wyniki
Trombofilię wrodzoną zdiagnozowano u 9 pacjentek
(10,3%) z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż i u 3 kobiet (10,0%) z grupy kontrolnej (tab. 2).
Tabela 2. Częstość trombofilii wrodzonej wśród kobiet
z wczesnymi poronieniami nawracającymi i w grupie kontrolnej
Grupa
Badana
n = 87
Kontrolna
n = 30
Tabela 3. Liczba i rodzaj wrodzonych zaburzeń
układu krzepnięcia w badanych grupach
Trombofilia
wrodzona
Bez trombofilii
wrodzonej
L
%
L
%
9
10,3
78
89,7
3
10,0
27
90,0
Dziewięć kobiet z grupy badanej było nosicielkami 19
wrodzonych defektów układu krzepnięcia, z czego najczęstszym był czynnik V Leiden wraz z opornością na aktywowane białko C występujący samodzielnie lub w połączeniu z innymi defektami (tab. 3).
Wśród 87 kobiet z nawracającymi utratami ciąż do 10.
tygodnia ciąży, przynajmniej dwa wrodzone defekty układu krzepnięcia (cz. V Leiden + APCr) obecne były u 9 kobiet (10,3%), zaś trzy defekty (cz. V Leiden + mutacja, cz. II
+ APCr) u 1 pacjentki (1,1%). Ta pacjentka doświadczyła
największej liczby (7) poronień spośród badanych kobiet.
Najczęściej stwierdzaną trombofilią wrodzoną była mutacja czynnika V typu Leiden, obecna u 9 pacjentek
(10,3%). U 1 kobiety była to postać homozygotyczna, a u pozostałych 8 wariant heterozygotyczny.
Oporność na aktywowane białko C obecna była u
wszystkich 9 pacjentek (10,3%) nosicielek mutacji genu
czynnika V.
Polimorfizm czynnika II był obecny tylko u 1 (1,1%)
spośród 87 pacjentek z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż (tab. 3).
W grupie kontrolnej obejmującej 30 kobiet trombofilię
wrodzoną stwierdzono u 3 (10,0%) kobiet. Każda z nich
była nosicielką pojedynczego typu trombofilii pod postacią oporności na aktywowane białko C (tab. 3).
Czynnik V
Czynnik II
APCr
Razem
L
%
L
%
L
%
L
%
Badana
n = 87
9
10,3
1
2,8
9
10,3
19
21,8
Kontrolna
n = 30
–
–
–
–
3
10,0
81
78,2
Celem oceny czynnika ryzyka, jaki stanowią wykładniki trombofilii wrodzonej dla rozwoju ciąży przeprowadzono regresję logistyczną. W teście regresji logistycznej,
ujemne szacunki współczynników odpowiadające zmiennej mutacji czynnika V, II oraz APCR przedstawione w tabelach jako OR (iloraz szans) wskazują, że wzrost tych
wartości powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa
wczesnych nawracających utrat ciąż.
Najsilniejszy czynnik ryzyka dla nawracających wczesnych utrat ciąż stanowi obecność czynnika V Leiden (OR
2,5) – tabela 4.
Tabela 4. Wpływ analizowanych parametrów
na ryzyko utraty ciąży u kobiet w badanych grupach
Nawracające wczesne utraty ciąż
Rodzaj trombofilii
L (%)
OR
95%CI
Czynnik V
9 (10,3%)
2,5
0,3-8,3
Czynnik II
1 (1,2%)
0,1
0,3-2,5
Dyskusja
Trombofilia wrodzona kojarzona jest najczęściej z powikłaniami położniczymi II i III trymestru ciąży, do których
zalicza się poronienia nawracające późne, wewnątrzmaciczną śmierć płodu, przedwczesne oddzielenie łożyska
oraz stan przedrzucawkowy [17, 18].
Dyskusyjna pozostaje natomiast rola trombofilii we
wczesnych nawracających utratach ciąży. W naszym materiale potwierdziliśmy obecność trombofilii wrodzonej
u 10,3% kobiet z nawracającymi wczesnymi utratami ciąży
i u 10% kobiet z grupy kontrolnej. Nieznacznie większa
częstość trombofilii wrodzonej w grupie badanej stanowi,
potwierdzenie wyników części autorów zarówno polskich
jak i zagranicznych [24, 29]. Pomimo przekonania co do
zdecydowanie częstszego występowania tej mutacji u kobiet z późnymi utratami ciąży, własne wyniki analizy statystycznej pokazują, iż właśnie obecność tego defektu
2,5-krotnie zwiększa ryzyko wczesnych utrat ciąż. Do
podobnych wniosków doszli Kutteh [16], Rey i wsp. [25]
oraz Robertson i wsp. [26], którzy potwierdzili w swoich
metaanalizach, obejmujących kilka tysięcy kobiet, wpływ
mutacji czynnika V Leiden na utratę wczesnej ciąży. Jedno
z większych zbiorczych opracowań obejmujących 79 badań analizujących udział trombofilii w utratach ciąży,
wskazuje na silny udział czynnika V Leiden i mutacji genu
184
M. Rajewski, J. Skrzypczak
protrombiny we wczesnych poronieniach nawracających
[27, 29].
Alfirevic i wsp. [1], Kutteh [16], Kupferminc i wsp. [15]
i Sarig i wsp. [28], obok związku trombofilii z powikłaniami
wczesnej ciąży, potwierdzili jej wpływ na przedwczesne
oddzielenia się łożyska, ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicznego, obumarcie płodu czy stan przedrzucawkowy.
U homozygot czynnika V Leiden i czynnika II protrombiny, ryzyko powikłań położniczych rośnie kilkunastokrotnie [15]. Do takich wniosków doszli w swoich badaniach:
Sarig i wsp. [28], Younis i wsp. [30] oraz Alonso i wsp. [2],
którzy obserwowali większy odsetek patologii wśród homozygot obu polimorfizmów. W analizowanej przez nas grupie
pacjentek przeważała postać heterozygotyczna tego polimorfizmu. Jej łagodniejszy charakter, prawdopodobnie
decyduje o posiadaniu zdrowych dzieci, z niepowikłanych
ciąż.
Część autorów neguje jednak wpływ trombofilii wrodzonej na niepowodzenia położnicze [20]. Preston i wsp.
[21] w badaniu EPCOT (843 kobiety z trombofilią) oraz Rai
i wsp. [23] w największej analizie tego typu (1000 kobiet
z poronieniami nawracającymi i trombofilią), zaprzeczyli
wpływowi wszystkich typów polimorfizmów to jest mutacji
genów czynnika V, II i MTHFR na poronienia nawracające
wczesne i późne. Według tych autorów, powyższe defekty
miały wpływ wyłącznie na późne utraty ciąży oraz na hipotrofię płodową. Bellver i wsp. [5] poddali w wątpliwość
konieczność diagnostyki w kierunku trombofilii u kobiet
z obciążonym wywiadem położniczym, z uwagi na częstszą obecność tych defektów u kobiet w grupie kontrolnej.
Brak wpływu trombofilii na powikłania położnicze w powyższych publikacjach, można wytłumaczyć różnicami w
zakresie liczby, jednorodności badanych grup oraz niewłaściwym doborem grupy kontrolnej.
Podobnie jak w większości badań, również wśród
pacjentek analizowanych w tej pracy, nosicielstwo APCR
nie uzyskało istotności statystycznej. Mimo iż wspomniany
defekt pojawia się nawet u 40% pacjentek z powikłaniami
położniczymi [19], to w analizowanej grupie chorych
stanowił zaledwie 10,3%, nie mając wpływu na wzrost
częstości epizodów zatorowo-zakrzepowych oraz poronień
nawracających
Mimo iż niektórzy autorzy, jak Rey i wsp. [25] czy
Alfirevic i wsp. [1] wykazali nawet dwukrotnie częstsze
występowanie mutacji czynnika II protrombiny u kobiet
z wczesnymi nawracającymi poronieniami, to wśród 87
diagnozowanych kobiet polimorfizm ten stwierdziliśmy
tylko u jednej pacjentki.
Analiza statystyczna nie wykazała również, aby mutacja czynnika II protrombiny stanowiła istotny czynnik ryzyka wczesnych utrat ciąż.
Mutacja ta współistniała z polimorfizmem genu czynnika V oraz opornością na aktywowane białko C. Rzadkie
izolowane występowanie tej mutacji potwierdzają prace,
Pauera i wsp. [19] i Sariga i wsp. [28]. Autorzy ci nie za-
obserwowali wpływu mutacji czynnika II na poronienia
w I trymestrze, a tylko słaby jej udział, szczególnie w postaci izolowanej, w utratach ciąży w II i III trymestrze. Podobne wyniki uzyskał Kutteh i wsp. [16], którzy nie stwierdzili wpływu mutacji genu protrombiny na poronienia nawracające wczesne wśród 50 kobiet rasy kaukaskiej.
Pomimo niewielkiego wpływu tego polimorfizmu na nawracające utraty ciąży, jego udział w innych patologiach
położniczych jest niekwestionowany. Związek mutacji
genu protrombiny ze stanem przedrzucawkowym i ograniczeniem wzrostu wewnątrzmacicznego, wykazali w swojej
pracy Kupferminc i wsp. [15].
Nieznacznie tylko częstsza obecność trombofilii wśród
badanych pacjentek na tle grupy kontrolnej, podaje w wątpliwość jej wpływ na wczesne poronienia. Tak niewielka
różnica pomiędzy grupami może być wynikiem porównywania odmiennych rodzajów trombofilii. W grupie badanej dominowała mutacja czynnika V Leiden oraz mutacja
protrombiny, mająca udowodniony wpływ na powikłania
położnicze, podczas gdy w grupie kontrolnej, jedyną formą
trombofilii była oporność na aktywowane białko C, o zdecydowanie mniejszym znaczeniu klinicznym. Z drugiej
strony należy pamiętać, iż grupa badana była liczniejsza,
stanowiąc 87 pacjentek, a w grupie kontrolnej znalazło się
ich jedynie 30. Być może, badając dodatkowe 57 kobiet w
grupie kontrolnej, stwierdzilibyśmy częstsze nosicielstwo
tej choroby wśród bezobjawowej populacji.
Rzadsze występowanie trombofilii wśród kobiet z poronieniami nawracającymi w naszej analizie w porównaniu
z pracami pochodzącymi z Izraela, podkreśla rolę czynnika demograficznego. Okazuje się, że u kobiet rasy kaukaskiej związek trombofilii wrodzonej z niepowodzeniami
położniczymi jest dużo słabszy [7].
Rozpoznanie trombofilii niesie ze sobą korzyści w aspekcie socjoekonomicznym. Umożliwia zapobieganie powikłaniom w kolejnych ciążach, jednocześnie dając nadzieję pacjentce z niemożnością donoszenia ciąży, na pomyślne macierzyństwo [8]. Obecność trombofilii u członka
rodziny jest również cenną wskazówką diagnostyczną dla
jego bliskich, uzasadniającą wykonanie badań przesiewowych, a w przypadku potwierdzenia choroby zapobieganie jej powikłaniom [12].
Według zaleceń American College of Obtetricians and
Gynecologysts (ACOG) [3] badanie w kierunku trombofili
wrodzonej jest nieuzasadnione u kobiet z nawracającymi
wczesnymi utratami ciąży [11]. Natomiast Krabbendam
i wsp. [14] w swojej metaanalizie zwracają uwagę na potrzebę badań u kobiet już z pojedynczą utratą ciąży, ze
względu na zjawisko klinicznie „skąpoobjawowej” trombofilii, gdzie jedyną wskazówką zaburzeń koagulologicznych
może być właśnie pojedyncza utrata ciąży. Należy pamiętać, iż u kobiet z kilkoma defektami wrodzonymi trombofilii, współistniejącej z APS i obciążonym wywiadem położniczym, ryzyko wystąpienia epizodu zatorowo-zakrzepowego jest dużo większe [22].
Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż
W czasach narastających wątpliwości i burzliwych
dyskusji dotyczących udziału trombofilii w powikłaniach
położniczych, konieczna jest rzetelna ocena udziału tego
czynnika przez analizę odpowiednio licznych grup kobiet
z wczesnymi poronieniami.
Wnioski
1) Czynnik V Leiden jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych poronień. Diagnostyka tego defektu powinna być rozważona u kobiet
z wczesnymi utratami ciąż.
2) Izolowana postać polimorfizmu czynnika II wydaje się
nie mieć wpływu na nawracające wczesne utraty ciąż.
Piśmiennictwo
[1] Alfirevic Z., Devender R., Martlew V. (2002) How strong is
[14] Krabbendam I., Franx A., Bots M.L. (2005) Thrombophilias
and recurrent pregnancy loss: a critical appraisal of the literature. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 118: 143-153.
[15] Kupferminc M., Eldor A., Steinman N. et al. (1999) Increased
frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. New Eng. J. Med. 340: 9-14.
[16] Kutteh W., Vicki M., Deichter R. (1999) Hypercoagulable
state mutation analysis In white patients with Elary first-trimester recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 71: 1048-1052.
[17] Łopaciuk S. (2001) Wrodzona trombofilia a powikłania ciąży.
Pol. Arch. Med. Wew. 105: 111-114.
[18] Many A., Elad R., Yaron Y. (2002) Third-Trimester Unexplai-
ned Intrauterine Fetal Death Is Associated With Inherited
Thrombophilia. Obstet. Gynecol. 99: 684-687.
[19] Pauer H.-U., Voigt-Tschirschwitz T., Hinney B. (2003) Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 82: 942-947.
[20] Poort S.R., Rosendal F.R., Reirsma P.H. et al. (1996) A com-
mon variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin
levels and an increase in venous thrombosis. Blood 88:
the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur. J. Obstet.
Gynecol. Reprod. Biol. 101: 6-14.
[2] Alonso A., Immaculada S., Manuel F. et al. (2002) Acquired
and inherited thrombophilia in women with unexplained
fetal losses. Am. J. Obstet. Gynecol. 1337-1342.
[3] American College of Obstetricians and Gynecologists. (2002)
ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. (Replaces Technical
Bulletin Number 212, September 1995). Int. J. Gynaecol. Obstet. 78: 179-190.
[4] Arias F., Romero R., Joist H. et al. (1998) Thrombophlia:
a mechanism of disease in women with adverse pregnancy
outcome and thrombotic lesions in the placenta. J. Matern.
Fetal Med. 7: 277-286.
[5] Bellver J., Soares S., Alvarez C. (2008) The role of thrombo-
philia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility,
implantation failure and recurrent spontaneus abortion.
Hum. Reprod. 23: 278-284.
[6] Bose P., Black S., Kadyrov M. (2005) Heparin and aspirin
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early
pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 192: 23-30.
Carp H., Salomon O., Seidman D. et al. (2002) Prevelance of
genetic markers for thrombophlia in recurrent pregnancy
loss. Hum. Reprod. 17: 1633-1637.
Escolar G., Bozzo J., Maragall S. (2006) Argatroban: a direct
thrombin inhibitor with reliable and predictable anticoagulant actions. Drugs Today (Barc). Rev. 42: 223-236.
Farquaharson R., Jauniaux E., Exalto N. (2005) Updated and
revised nomenclature for description of early pregnancy
events. Hum. Reprod. 20: 3008-3011.
Ganapathy R., Whitley G.S., Cartwright J.E. et al. (2007) Effect of heparin and fractionated heparin on trophoblast
invasion. Hum. Reprod. 22: 2523-2527.
Goldmann J., Bettes B., Robinson J. et al. (2007) Thrombophilia and the Obstetric Patient. Obstet. Gynecol. 110: 669-
675.
[12] Greer I.A. (2003) Thrombophilia: implications for pregnancy
outcome. Thromb. Res. 109: 73-81.
[13] Gris J. (2009) Thrombophilia and pregnancy loss: cause or
association. Thromb. Res. 123(supl. 2): 105-110.
185
3698-3703.
[21] Preston F., Rosendal F., Walker D. et al. (1996) Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 348:
913-916.
[22] Quenby S., Farquharson R.S., Dawood F. et al. (2005) Recur[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
rent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case –
control study. Hum. Reprod. 20: 1729-1732.
Rai R., Shlebak A., Cohen H. (2001) Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women
with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 16: 961-965.
Rai R.Sc.B., Regan L. (2000) Thrombophilia and Adverse
Pregnancy Outcome. Semin. Reprod. Med. 18: 369-376.
Rey E., Kahn S.R., David M. (2003) Thrombophilic disorders
and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 361: 901-908.
Robertson B., Greaves M. (2006) Antiphospholipid syndrome: An evolving story. Blood Rev. 20: 201-212.
Robertson L., Wu O., Langhorne P. (2005) Thrombophilia in
pregnancy: a systematic review. Brit. J. Haematol. 132: 171-
196.
[28] Sarig G., Younis J.S., Hoffman R. (2002) Thrombophilia is
common in women with idiopathic pregnancy loss and is
associated with idiopathic pregnancy wastage. Fertil. Steril.
77: 342-347.
[29] Sun W., Ruiz-Saez A., Burkart M. et al. (1999) Prothrombin
Carora: hypoprothrombinaemia caused by substitution of
Tyr-44 by Cys. Br. J. Haemat. 105: 670-672.
[30] Younis J., Brenner B., Ohel G. et al. (2000) Activated Protein
C Resistance and Factor V Leiden Mutation can be Associated with First as well as Second – Trimester Recurrent Pregnancy Loss. Am. J. Reprod. Immunol. 43: 31-35.
J
Marcin Rajewski
Klinika Rozrodczości
Katedra Ginekologii, Położnictwa
i Onkologii Ginekologicznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
60-535 Poznań, ul. Polna 33
The role of congenital thrombophilia in early pregnancy losses
Objectives: The aim of the study was an evaluation of thrombophilia’s role in early pregnancy failure (below 10 gestational week),
by analyzing a presence of congenital thrombophilic factors in women with early recurrent miscarriages. Material and methods: We
186
M. Rajewski, J. Skrzypczak
analyzed 87 women with early recurrent miscarriages. All these women experienced 291 miscarriages. Thirty women with at least
one live child made up a control group. All 87 women from study group and 30 controls were screened for congenital thrombophilia:
factor V Leiden and prothrombin gene mutation using PCR and RLFP and activated protein C resistance with endogenous protein
C activation test. Statistic analysis was performed using logistic regression model. Results: Congenital thrombophilia was found in
9 (10.3%) patients with early recurrent pregnancy loss and in 3 women (10%) from control group. The most common congenital
thrombophilic defect was factor V Leiden, present in 9 patients (10.3%) together with activated protein C resistance, and next prothrombin gene mutation in only one case (1.1%). In the control group congenital thrombophilia was present in 3 women (10.0%). In
order to access an impact of congenital thrombophilia on pregnancy course we used logistic regression model. It revealed that the
most common and the strongest risk factor for early recurrent pregnancy loss is factor V mutation (OR 2.5). Conclusions: 1) Factor
V Leiden is the strongest predictor of early recurrent miscarriages. Factor V Leiden testing should be considered in every women
with early recurrent pregnancy failures. 2) Isolated prothrombin gene mutation seems to have no impact on early recurrent miscarriages.
Key words: early recurrent pregnancy loss, congenital thombophilia, factor V Leiden (f. V Leiden), prothrombin gene mutation (f. II),
activated protein C resistance (APCr)