PLGF i sFlt-1 w diagnostyce klinicznej stanu przedrzucawkowego

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2014; 50(4): 339-344
Praca poglądowa • Review Article
PLGF i sFlt-1 w diagnostyce klinicznej stanu przedrzucawkowego
PLGF and sFlt-1 in clinical diagnosis of preeclampsia
Agnieszka Grafka1, Maciej Łopucki2, Barbara Pęksa1, Agata Surdacka1,3, Ewelina Grywalska1,3,
Jacek Roliński1,3, Elżbieta Starosławska1
1
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w Lublinie
I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
3
Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
Streszczenie
Choroby układu krążenia są jedną z przyczyn powikłań ciężarnych oraz płodu. Położnicy oraz kardiolodzy starają się opracować
nowe strategie diagnostyczno-terapeutyczne stanu przedrzucawkowego. Nadal poszukuje się nowych czynników biorących udział
w patogenezie tego schorzenia, które jako biomarkery mogłyby zostać wykorzystane do wczesnego rozpoznania ciężarnych zagrożonych wystąpieniem stanu przedrzucawkowego, wdrożenia wczesnego leczenia i zmniejszenia częstości powikłań. W ostatnim
czasie szczególną uwagę klinicystów zwróciła rola łożyskowego czynnika wzrostu (PLGF) oraz rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy
tyrozynowej 1 (sFlt-1) w patofizjologii stanu przedrzucawkowego. Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że PLGF indukuje
angiogenezę oraz wykazuje właściwości prozapalne, natomiast sFlt-1 działa antagonistycznie do PLGF, poprzez blokowanie jego
działania na komórki docelowe. Ponadto można przypuszczać, że PLGF oraz sFlt-1 są czynnikami prognostycznymi stanu przedrzucawkowego ciężarnych.
Summary
Cardiovascular diseases may increase a woman’s risk for complications during pregnancy. Obstetricians and cardiologists are trying
to develop new therapeutic and diagnostic strategies to prevent and treat preeclampsia. Researchers are still looking for new factors
involved in the pathogenesis of this disease, which may serve as biomarkers and could be used for early diagnosis of pregnant women
at high risk of preeclampsia, for implementation of early treatment and reduce the incidence of complications. Recently clinicians
are focused on the role of placental growth factor (PLGF) and soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFLT-1) in the pathophysiology of
preeclampsia. On the basis of the literature it can be concluded that PLGF induces angiogenesis and has pro-inflammatory properties,
whereas sFLT-1 acts antagonistically to PLGF, by blocking its action on target cells. Moreover, it can be assumed that PLGF and sFLT-1
are predictors of preeclampsia in pregnant women.
Słowa kluczowe: stan przedrzucawkowy, łożyskowy czynnik wzrostu, rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa 1
Key words:
preeclampsia, placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase 1
Wstęp
Układ krwionośny jest jednym z elementów organizmu człowieka łączącym tkanki i narządy. U ciężarnych krążenie matki od
krążenia płodu oddzielone jest tkankami zwanymi „barierą łożyskową”. Pełni ona m.in. funkcje ochronną i wewnątrzwydzielniczą
oraz uczestniczy w transporcie tlenu, substancji pokarmowych,
wydalaniu szkodliwych produktów przemiany materii. Szybkość
wymiany substancji w łożysku zależy m.in. od przepływu krwi
w macicy, dlatego też prawidłowa angiogeneza łożyskowa jest
jednym z warunków rozwoju płodu [1]. Ponadto rola układu krwionośnego jest szczególnie istotna w licznych patologiach m.in.
stanie przedrzucawkowym [2, 3, 4, 5].
Angiogeneza jest procesem, w wyniku, którego tworzone są nowe
naczynia krwionośne. Na podstawie piśmiennictwa stwierdzono,
że jest m.in. istotną częścią fizjologicznego miesiączkowania, implantacji zarodka, tworzenia się kosmówki i łożyska oraz porodu.
Waskulogeneza to także proces tworzenia się naczyń krwionośnych, ale u zarodka oraz płodu [6, 7]. Angiogeneza zachodzi, gdy
utrzymana jest dynamiczna równowaga pomiędzy czynnikami
stymulującymi oraz hamującymi. W aktywacji procesów angiogenezy uczestniczy na różnym poziomie wiele cytokin, a m.in.:
łożyskowy czynnik wzrostu (PLGF; Placental Growth Factor), naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF; Vascular Endothelial
Growth Factor), zasadowy i kwasowy czynnik wzrostu fibroblastów
339
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
(bFGF/aFGF; basic, acidic Fibroblast Growth Factor), transformujący
czynnik wzrostu α i β (TGF-α/β; Transforming Growth Factor α i β),
czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α; Tumor Necrosis Factor α),
interleukina 8 (IL-8; Interleukin-8), czynnik wzrostu hepatocytów
(HGF; Hepatocyte Growth Factor), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF;
Platelet-Derived Growth Factor), czynnik wzrostu kolonii granulocytów (GCSF; Granulocyte Colony Stimulating Factor) a także, lektyna,
folistatyna. Natomiast inhibitorami tych procesów są m.in.: czynnik
płytkowy 4 (PF-4; Platelet Factor-4), inhibitor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGI; Vascular Endothelial Growth
Inhibitor), 16 kd fragment prolaktyny, fragment 1 i 2 protrombiny,
interleukina-12 i interleukina-18 (IL-12 i IL-18), endostatyna oraz
angiostatyna [8, 9]. Zaburzenie w ciążach patologicznych równowagi w działaniach tych czynników uznawane jest za jedną
z istotnych przyczyn zarówno nieprawidłowego rozwoju płodu
jak i stanu przedrzucawkowego [10, 11].
Stan przedrzucawkowy (preeklampsja)
Stan przedrzucawkowy to wieloukładowa choroba będąca jedną
z głównych przyczyn śmiertelności płodów i ciężarnych [5, 12, 13,
14, 15]. Dotyczy 2-8% ciężarnych; w Europie 0,4-2,8% ciąż, z czego
15-20% charakteryzuje ciężki przebieg [12, 13]. Definiuje się go
jako nadciśnienie indukowane ciążą (>140/90 mmHg stwierdzone dwoma niezależnymi pomiarami) z równocześnie występującym białkomoczem (>300 mg/l lub >500 mg/24godziny lub ≥++
w teście paskowym) [3, 13]. Wyróżnia się stan przedrzucawkowy
wczesny, który rozwija się przed 34 tygodniem ciąży oraz późny po
34 tygodniu [13, 16]. Rozwój stanu przerzucawkowego prowadzi
do groźnych powikłań zarówno dla ciężarnych (m.in. odklejenie
łożyska, „epizody” mózgowo-naczyniowe, rzucawka, niewydolność narządowa, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe ) jak i dla
płodu (m.in. opóźnienie rozwoju śródmacicznego, wcześniactwo,
zgon śródmaciczny) [2, 3, 4, 5].
Mimo intensywnych badań etiopatogeneza stanu przedrzucawkowego nie jest do końca poznana. Za jedną z współczesnych
hipotez uważa się zaburzenia w krążeniu matczyno-płodowym
spowodowane brakiem przebudowy tętnic spiralnych w maciczno-łożyskowe. W początkowym etapie ciąży fizjologicznej komórki
rozwijającego się cytotrofoblastu wnikają w ścianę macicy niszcząc śródbłonek tętnic spiralnych. Ściany tętnic spiralnych ulegają
przebudowie z naczyń niskoprzepływowych i wysokooporowych
w wysokoprzepływowe oraz niskooporowe. Umożliwia to prawidłowy rozwój łożyska. W rozwoju stanu przedrzucawkowego
wnikanie cytotrofoblastu w błonę mięśniowa jest upośledzone.
Tętnice spiralne pozostają wąskie co istotnie ogranicza dopływ
krwi do płodu. Wraz z rozwojem ciąży oraz rosnącym zapotrzebowaniem na substancje odżywcze wzrasta niekorzystny efekt
niedokrwienia dla płodu [15].
Niedokrwienie łożyska prowadzi do uwolnienia czynników łożyskowych oraz zaburzeń funkcji czynników angiogennych. Skutkuje to dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, którą uważa się za
kolejną przyczynę stanu przedrzucawkowego [16]. Śródbłonek
w stanie fizjologicznym stanowi barierę między krwią, a pozostałymi warstwami naczynia krwionośnego. Jego prawidłowe
funkcjonowanie zapewnia odpowiednią regulację wazomotyryki,
340
hemostazy, angiogenezy, procesów zapalnych i immunologicznych. Komórki śródbłonka wytwarzają liczne czynniki wzrostowe
regulujące napięcie mięśni gładkich, wpływające na metabolizm,
migrację, proliferację oraz apoptozę komórek [17]. Zaburzenie
funkcjonowania śródbłonka definiowane jest jako szereg zmian
fizjologicznych oraz morfologicznych prowadzących do upośledzonej dylatacji naczyń, przepływu krwi oraz nasilenia procesów
zapalnych. Przejawia się zaburzeniem wytwarzania oraz aktywności biologicznej tlenku azotu (NO) z równoczesnym zmniejszonym
uwalnianiem prostacykliny (PGI2), zwiększonym wytwarzaniem
czynników naczyniozwężających takich jak endotelina-1 (ET-1),
angiotensyna II (ATII), tromboksan A2 (TXA2). Prowadzi to do upośledzenia relaksacji mięśniówki gładkiej, aktywacji zapalnej oraz
procesów zakrzepowych. Dysfunkcje śródbłonka charakteryzuje
również nasilony stres oksydacyjny przejawiający się zwiększoną ilością reaktywnych form tlenu oraz nadmierna peroksydacja
lipidów [18, 19].
W chwili obecnej poziom opieki położniczej i neonatologicznej
znacznie wzrósł co ma wpływ na zmniejszenie śmiertelności
okołoporodowej matek i noworodków. Jednak możliwości predykcyjne stanu przedrzucawkowego nie uległy zmianie. W tym
celu poszukuje się nieinwazyjnych, bezpiecznych dla matki oraz
płodu metod diagnostycznych, które ocenią ryzyko wystąpienia
choroby [16].
PLGF oraz sFlt-1
Diagnostyka laboratoryjna kobiet w ciąży koncentruje się na postawieniu prawidłowego rozpoznania oraz późniejszej ocenie
klinicznej stanu ciężarnej i płodu. Nasilenie stanu przedrzucawkowego opiera się na badaniach biofizycznych (m.in. doppler,
ultrasonografia) oraz biochemicznych (m.in. utrata białka z moczem, morfologia krwi, poziom kreatyniny, kwasu moczowego,
bilirubiny, aminotransferaz, dehydrogenazy mleczanowej, PLGF
oraz rozpuszczalnego receptora dla naczyniowo-śródbłokowego
czynnika wzrostu typu 1 (sFlt-1, sVEGFR1) [2, 3, 4, 5].
W procesie prawidłowej implantacji trofoblastu i przemiany kosmówki w łożysko niezbędne są naczyniowe czynniki wzrostu
takie jak śródbłonkowy czynnik wzrostu (oraz łożyskowy czynnik
wzrostu. Na podstawie badań klinicznych wysunięto hipotezę według której uważa się, że nieprawidłowe stężenia ww. czynników
mogą być przyczyną stanu przedrzucawkowego [20, 15].
PLGF należy do rodziny naczyniowych czynników wzrostu śródbłonka [15, 21]. Pierwotnie został wyizolowany z ludzkiego łożyska w 1991 roku przez Persico [22]. Występują cztery izoformy
PLGF: PLGF-1 (PLGF131), PLGF-2 (PLGF152), PLGF-3 (PLGF203), PLGF-4
(PLGF224) różniące się właściwościami oraz długością łańcucha
aminokwasowego [23, 24]. Jest białkiem o masie cząsteczkowej
38 kDa, dla którego gen znajduje się na 14 chromosomie i składa się z 7 egzonów [23]. Obecność PLGF wykazano w mięśniach
szkieletowych, sercu, płucach, tarczycy, komórkach śródbłonka
oraz komórkach trofoblastu łożyska. Wzrasta ona w stanach niedokrwienia [21, 25]. Receptorem dla PLGF jest VEGFR-1 znajdujący się m.in. na komórkach śródbłonka, mięśni gładkich oraz
monocytów. PLGF odgrywa kluczową rolę w patologicznej angiogenezie rozwijającej się w przebiegu niedokrwienia, różnych
Diagn Lab 2014; 50(4): 339-344
stanów zapalnych, nowotworów. Ten czynnik wzrostu uczestniczy
w większości angiogennych i proliferacyjnych efektów VEGF, indukując dojrzewanie oraz stabilizację nowopowstałych naczyń
krwionośnych. Dodatkowo mobilizuje komórki zapalne oraz progenitorowe naczyniowe i hematopoetyczne ze szpiku kostnego
uczestniczące w tworzeniu naczyń pobocznych [26].
Flt-1 (VEGFR-1) to błonowy receptor dla VEGF-A, VEGF-B oraz
PLGF [15, 27]. Posiada cytoplazmatyczną domenę o aktywności
kinazy tyrozynowej przedzieloną, istotnym dla rozpoznawania
liganda fragmentem niekatalitycznym, krótką domenę błonową
oraz składający się z siedmiu domen homologicznych do immunoglobuliny region zewnątrzkomórkowy. Za wiązanie liganda
jest odpowiedzialna druga i trzecia domena zewnątrzkomórkowa
[27, 28]. Ekspresję Flt-1 zwiększa hipoksja poprzez wzrost poziomu czynnika indukowanego hipoksją (HIF; Hypoxia-Inducible
Factor). Flt-1 może funkcjonować jako receptor-pułapka, który
wiąże VEGF i uniemożliwia jego połączenie z innymi receptorami
np. z VEGFR-2 [15]. Flt-1 odgrywa kluczową rolę w przenoszeniu
sygnału mitogennego do komórek śródbłonka naczyniowego
i jednocześnie chroni VEGF przed działaniem proteaz [6]. Flt-1
pośredniczy w tworzeniu naczyń w fizjologicznej oraz patologicznej angiogenezie oraz waskulogenezie [6, 29]. Obecność Flt-1
ale również i Flk-1 (VEGFR-2) u zarodków jest kluczowe, ponieważ
wykazano, że niedobór tych receptorów u zarodków heterozygotycznych (brak jednego allelu VEGF, VEGF +/-) prowadzi do
obumarcia w późniejszym okresie ciąży [30]. Flt-1 występuje na
komórkach śródbłonka naczyń, monocytach, makrofagach, eozynofilach [31, 32]. Reguluje on uwalnianie czynnika tkankowego
z monocytów oraz eozynofilowego białka kationowego (ECP–
Eosinophil Cationic Protein) z eozynofili [32].
sFlt-1 (Soluble fms-like Tyrosine Kinase 1, sVEGFR-1) to rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa 1, rozpuszczalny receptor
typu 1 dla VEGF [16]. Zawiera jedynie domeny homologiczne do
immunoglobuliny, przez co nie posiada aktywności kinazowej
[33]. Jest wydzielany przez trofoblast. Uczestniczy w hamowaniu proangiogennego czynnika PLGF oraz VEGF co skutkuje hamowaniem rozwoju ciałka żółtego [16, 34]. Powstaje w wyniku
alternatywnego splicingu mRNA i jest uwalniany przez komórki
śródbłonka naczyń oraz monocyty [15, 16]. Wykazano, że sFlt-1
wiąże PLGF, VEGF-B oraz VEGF z bardzo dużym powinowactwem
[33, 35]. Może pełnić rolę naturalnego antagonisty VEGF [5, 15].
Odbywa się to na dwa sposoby: poprzez wiązanie VEGF blokując
jego dostęp do swoistych receptorów błonowych lub poprzez
tworzenie heterodimerów z receptorami VEGFR-1 i VEGRF-2 [33,
35]. Badania in vitro wykazały, że sFlt-1 w 82% blokuje proliferację
oraz migrację komórek śródbłonka indukowaną VEGF [36]. To antagonista PLGF, którego poziom w surowicy kobiet ciężarnych
powikłanych stanem przedrzucawkowym pozostaje wysoki [14,
15, 33].
PLGF oraz sFlt-1 były badane pod kątem ich wartości predykcyjnej w diagnozowaniu wystąpienia stanu przedrzucawkowego.
Stwierdzono, że oba czynniki mogą być wykorzystywane jako
markery wczesnej diagnostyki stanu przedrzucawkowego. W ciąży
o przebiegu fizjologicznym PLGF i sFlt-1 warunkują prawidłowy
rozwój łożyska [12, 14, 16, 37]. Natomiast w stanie przedrzucaw-
kowym od drugiego trymestru zaczyna wzrastać stężenie sFlt-1
oraz od końca pierwszego trymestru zaczyna się obniżać stężenie PLGF [16]. Niezwykle istotny jest fakt, że te zmiany pojawiają
się w początkowej jeszcze bezobjawowej fazie rozwoju choroby.
Uchwycenie ich na tak wczesnym etapie pozwala na obniżenie
częstości występowania tego schorzenia w grupie wysokiego
ryzyka [12, 14, 16, 37].
Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że stężenie PLGF
w 11-13 tygodniu ciąży w surowicy ciężarnych powikłanych stanem przedrzucawkowym jest niższe w porównaniu do grupy
kontrolnej (p<0,01). Jest ono niższe również u ciężarnych powikłanych wczesnym stanem przedrzucawkowym w porównaniu
do późnego (p<0,01) [38, 39, 40, 41, 42]. Kim i wsp. obserwowali
niższe stężenie PLGF w surowicy ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym w porównaniu do grupy z prawidłowo przebiegająca
ciążą w drugim trymestrze ciąży [43]. Badania prowadzone przez
Tjoa i wsp. potwierdziły obniżenie stężenia PLGF już w 17 tygodniu
ciąży [44].
sFlt-1 blokuje działanie PLGF na komórki docelowe [5]. U ciężarnych z powikłanym stanem przedrzucawkowym obserwowano
wzrost stężenia sFlt-1 zarówno w momencie rozpoznania jak i parę
tygodni przed rozpoznaniem choroby [10, 11, 15, 45]. Po porodzie
jego stężenie wraca do normy [15].
Dla osiągnięcia najwyższej czułości i swoistości diagnostycznej
rozpoznania stanu przedrzucawkowego oblicza się współczynnik sFlt-1/PLGF [16, 46]. W przypadku obecności preeklampsji
współczynnik ten jest on istotnie podwyższony [10, 11, 15, 37,
45]. Crispi i wsp stwierdzili, że jest podwyższony nie tylko w stanie
przedrzucawkowym, ale również u zdrowych kobiet z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu płodu (IUGR). Współczynnik
był tym wyższy im wcześniej rozpoznawano schorzenia [11]. Lehnen i wsp. również potwierdzili wzrost współczynnika sFlt-1/PLGF
w stanie przedrzucawkowym, a ponadto odnotowali go również
przy współistniejącym IUGR [21].
Natomiast McElrath i wsp. nie stwierdzili istotnych różnic w stężeniu: PLGF, sFlt-1 oraz współczynnika sFlt-1/PLGF w 10 tygodniu
ciąży pomiędzy ciążami fizjologicznymi oraz ze stanem przedrzucawkowym. Różnice okazały się istotne w 17 tygodniu dla PLGF,
a w 24 tygodniu dla PLGF i sFlt-1/PLGF. Dla sFlt-1 zmiany w stężeniach odnotowano dopiero w 35 tygodniu ciąży [47].
Rana i wsp. oceniali możliwość wystąpienia stanu przedrzucawkowego u ciężarnych będących w trzecim trymestrze ciąży, wykazując, że współczynnik sFlt-1/PLGF osiągający poziom 85 był
skorelowany z wysokim prawdopodobieństwem wystąpieniem
powikłań oraz porodem w terminie 2 tygodni [5]. Również Verlohren i wsp obserwowali wyższy współczynnik sFlt-1/PLGF oraz
szybszy poród w stanie przedrzucawkowym w porównaniu do
ciąż fizjologicznych [13].
Hassan i wsp. wykazali, że u ciężarnych w drugim trymestrze z rozpoznanym stanem przedrzucawkowym występuje istotnie niższe
stężenie PLGF oraz wyższe sFlt-1 i współczynnik sFlt-1/PLGF niż
u zdrowych ciężarnych (p<0,0001). Wartość odcięcia 3198 pg/mL
dla sFlt-1 pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy z czułością 88%
i swoistością 83,6%. Wartość odcięcia 138 pg/mL w przypadku
PLGF pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy z czułością 85,5%
341
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
i swoistością 77,2%. Natomiast wartość odcięcia 24,5 dla współczynnika sFlt-1/PLGF pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy
z czułością 91,6% i swoistością 86,4% [37].
Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że istnieją różne punkty odcięcia dla współczynnika sFlt-1/PLGF w zależności
od tego kiedy pojawił się stan przedrzucawkowy. Jeżeli wystąpił
między 20+0 i 33+6 tygodniem ciąży to współczynnik ≤33 był
negatywny, natomiast ≥85 potwierdzał wystąpienie stanu przedrzucawkowego z czułością 95% i swoistością 94%. Jeżeli pojawił
się po 34 tygodniu ciąży to współczynnik ≤33 był negatywny, natomiast ≥110 potwierdzał wystąpienie stanu przedrzucawkowego
z czułością 90% i swoistością 73% [48].
Wprowadzenie do praktyki klinicznej dodatkowych uznanych
markerów predykcyjnych stanu przedrzucawkowego – stężenia
PLGF oraz sFlt-1 zwiększa możliwości diagnostyczne dotyczące
oceny nasilenia tej jednostki chorobowej, a w pełni zautomatyzowane systemy diagnostyczne zapewniają wysoką czułość
i swoistość tych testów [12, 14, 15, 46].
10. Hirashima C, Ohkuchi A, Takahashi K et al. Gestational hypertension as a subclinical preeclampsia in view of serum levels of angiogenesis-related factors.
Hypertens Res 2011; 34: 212-217.
11. Crispi F, Llurba E, Dominguez C et al. Predictive value of angiogenic factors
and uterine artery Doppler for early– versus late-onset pre-eclampsia and
intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 303-309.
12. Stubert J, Ullmann S, Bolz M et al. Prediction of preeclampsia and induced
delivery at <34 weeks gestation by sFLT-1 and PlGF in patients with abnormal
midtrimester uterine Doppler velocimetry: a prospective cohort analysis. BMC
Pregnancy and Childbirth 2014, DOI: 10.1186/1471-2393-14-292.
13. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of
hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic
patients. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 58.e1-8.
14. Hund M, Allegranza D, Schoedl M et al. Multicenter prospective clinical study
to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with
suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy and
Childbirth 2014, DOI: 10.1186/1471-2393-14-324.
15. Powe CE, Levine RJ, Karumanchi SA. Preeclampsia, a disease of the maternal
endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation 2011; 123: 2856-2869.
16. Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dällenbach R et al. Potential markers of preeclampsia – a review. Reprod Biol Endocrinol 2009, DOI: 10.1186/1477-7827-7-70.
17. Wnuczko K, Szczepański M. Śródbłonek – charakterystyka i funkcje. Pol Merk
Podsumowanie
Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów oraz inwalidztwa w krajach rozwiniętych, a stan przedrzucawkowy jest jednym z ważkich powikłań położniczych. Ustalenie grupy ciężarnych
wysokiego ryzyka przed pojawieniem się pierwszych objawów klinicznych jest przedmiotem badań wieloośrodkowych. Powikłania
stanu przedrzucawkowego, obniżenie komfortu życia oraz częste
hospitalizacje i związane z tym zwiększone koszty finansowe zmuszają do opracowania skutecznych markerów pozwalających na
szybkie wykrycie choroby oraz wczesne wdrożenie leczenia, a co za
tym idzie zmniejszenie ilości powikłań. Metody oznaczenia takich
markerów powinny być, łatwe, szybkie, czułe oraz specyficzne,
o wysokiej wartości predykcyjnej. Powinny być identyfikowane
w populacji pacjentek zagrożonych rozwojem stanu przedrzucawkowego, u których nie stwierdzono jeszcze objawów choroby.
Warunki te spełniają biomarkery – PLGF oraz sFlt-1.
Lek 2007; 23: 60-65.
18. Li JJ, Fang CH. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also
a direct cause of cardiovascular diseases. Med Hypotheses 2004; 62: 499-506.
19. Zhu XY, Daghini E, Chade AR et al. Role of oxidative stress in remodelling of
the myocardial microcirculation in hypertension. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2006; 26: 1746-1752.
20. Piechota W, Piechota W. Łożyskowy czynnik wzrostu jako biomarker kardiologiczny. Kardiologia po Dyplomie 2009; 8: 79-82.
21. Lehnen H, Mosblech N, Reineke T et al. Prenatal Clinical Assessment of sFlt-1
(Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1)/PlGF (Placental Growth Factor) Ratio as
a Diagnostic Tool for Preeclampsia, Pregnancy-induced Hypertension, and
Proteinuria. Geburtshilfe Frauenheilkd 2013; 73: 440-445.
22. Persico MG, Vincenti V, DiPalma T. Structure, expression and receptor-binding
properties of placenta growth factor (PlGF). Curr Top Microbiol Immunol. 1999;
237: 31-40.
23. Maglione D, Guerriero V, Viglietto G et al. Two alternative mRNAs coding for the
angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single
gene of chromosome 14. Oncogene 1993; 8: 925-931.
24. Yang W, Ahn H, Hinrichs M et al. Evidence of a novel isoform of placenta growth
factor (PlGF-4) expressed in human trophoblast and endothelial cells. J Reprod
Immunol 2003; 60: 53-60.
25. Luttun A, Tjwa M, Moons L et al. Revascularization of ischemic tissues by PIGF
Piśmiennictwo
1.
Larsen WJ, (ed.). Human Embryology. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2001.
2.
George EM, Granger JP. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am J Hypertens 2011; 24: 964-969.
3.
Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P. Hypertension Guideline
Committee; Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health
Sciences (STIRRHS) Scholars. Diagnosis, evaluation, and management of the
hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008; 30: S1-S48.
4.
Pasiński J, Świerczewski A, Estemberg D i wsp. Wpływ przyjmowania witaminy
C oraz E na stężenie endoteliny-1 oraz nadtlenków lipidów w surowicy kobiet
ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym. Ginekol Pol 2013; 84: 32-37.
5.
Rana S, Powe CE, Salahuddin S et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Circulation 2012; 125:
911-919.
6.
Risau W, Flamme I. Vasculogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 1995; 11: 73-91.
7.
Sherer DM, Abulafia O. Angiogenesis during implantation, and placental and
early embryonic development. Placenta 2001; 22: 1-13.
8.
Scappaticci FA. Mechanisms and future directions for angiogenesis – based
cancer therapies. J Clin Oncol 2002; 20: 3906-3927.
9.
Espinosa-Cervantes MC, Rosado-Garcia A. Angiogenesis in reproductive physiology. Follicular development, formation and maintenance of the corpus luteum.
Ginecol Obstet Mex 2002; 70: 17-27.
342
treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis
by anti-Flt1. Nat Med 2002; 8: 831-840.
26. Autiero M, Luttun A, Tjwa M, Carmeliet P. Placental growth factor and its receptor,
vascular endothelial growth factor receptor-1: novel targets for stimulation of
ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenic and inflammatory
disorders. J Thromb Haemost 2003; 1: 1356-1370.
27. Lu D, Kussie P, Pytowski B et al. Identification of the residues in the extracellular
region of KDR important for interaction with vascular endothelial growth factor
and neutralizing anti-KDR antibodies. J Biol Chem 2000; 275: 14321-14330.
28. van der Geer P, Hunter T, Lindberg RA. Receptor protein-tyrosine kinases and
their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 1994; 10: 251-337.
29. Fong GH, Rossant J, Gertenstein M, Breitman ML. Role of the Flt-1 receptor
tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature
1995; 376: 66-70.
30. Carmeliet P, Ferreira V, Breier G et al. Abnormal blood vessel development and
lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 1996; 380: 435-439.
31. Tchaikovski V, Fellbrich G, Waltenberger J. The molecular basis of VEGFR-1 signal
transduction pathways in primary human mono­cytes. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2008; 28: 322-328.
32. Feistritzer C, Kaneider NC, Sturn DH et al. Expression and function of the vascular
en­dothelial growth factor receptor FLT-1 in human eosinophils. Am J Respir Cell
Mol Biol 2004; 30: 729-735.
Diagn Lab 2014; 50(4): 339-344
33. Ebos JM, Bocci G, Man S et al. A naturally occurring soluble form of vascular
endothelial growth factor receptor 2 detected in mouse and human plasma.
Mol Cancer Res 2004; 2: 315-326.
34. Ferrara N, Chen H, Davis−Smyth T et al. Vascular endothelial growth factor is
essential for corpus luteum angiogenesis. Nat Med 1998; 4: 336-340.
35. Hornig C, Behn T, Bartsch W et al. Detection and quantification of complexed and
free soluble human vascular endothelial growth factor receptor-1 (sVEGFR-1)
by ELISA. J Im­munol Methods 1999; 226: 169-177.
36. Roeckl W, Hecht D, Sztajer H et al. Differential binding characteristics and cellular
inhibition by soluble VEGF receptors 1 and 2. Exp Cell Res 1998; 241: 161-170.
37. Hassan MF, Rund NM, Salama AH. An Elevated Maternal Plasma Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 to Placental Growth Factor Ratio at Midtrimester Is a Useful
Predictor for Preeclampsia. Obstet Gynecol Int 2013, DOI: 10.1155/2013/202346.
38. Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R et al. Prediction of early, intermediate and
late preeclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers
at 11-13 weeks. Prenat Diagn 2011; 31: 66-74.
39. Poon LC, Kametas NA, Maiz N et al. First-trimester prediction of hypertensive
disorders in pregnancy. Hypertension 2009; 53: 812-818.
40. Yu J, Shixia C, Wu Y, Duan T. Inhibin A, activin A, placental growth factor and
uterine artery Doppler pulsatility index in the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 528-533.
41. Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC et al. Maternal serum placental growth factor at
11+0 to 13+6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound
Obstet Gynecol 2008; 32: 732-739.
42. Savvidou MD, Noori M, Anderson JM et al. Maternal endotheliala function and
serum concentration of placental growth factor and solube endoglin in women
with abnormal placentation. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 871-876.
43. Kim SY, Ryu HM, Yang JH et al. Increased sFlt-1 to PlGF ratio in women who
subsequently develop preeclampsia. J Korean Med Sci 2007; 22: 873-877.
44. Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA et al. Plasma placenta growth factor levels
in midtrimester pregnancies. Obstet Gynecol 2001; 98: 600-607.
45. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H et al. Evaluation of new and automated
electrochemiluminescence immunoassay for plasma sFlt-1 and PlGF levels in
women with preeclampsia. Hypertens Res 2010; 33: 422-427.
46. Engels T, Pape J, Schoofs K et al. Automated measurement of sFlt1, PlGF and
sFlt1/PlGF ratio in differential diagnosis of hypertensive pregnancy disorders.
Hypertens Pregnancy 2013; 32: 459-473.
47. McElrath TF, Lim KH, Pare E et al. Longitudinal evaluation of predictive value for
preeclampsia of circulating angiogenic factors through pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 2012; 207: 407.e1-7.
48. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor
ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension 2014; 63: 346-352.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Agnieszka Grafka
Medyczne Laboratorium Diagnostyczne
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli
20-090 Lublin, ul. dr K. Jaczewskiego 7
tel. +48 81 7477511
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 29.12.2014
343
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
344