TOWARZYSZĄCE OBJAWY KLINICZNE PATOGENEZA

678
Część IV
Choroby nerwów obwodowych i mięśni
TOWARZYSZĄCE OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY POZAMIĘŚNIOWE
U pacjentów chorych na PM i DM mogą być obecne
w różnym stopniu następujące cechy:
1. Objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka, złe
samopoczucie, utrata masy ciała, bóle stawów, objaw Raynauda, szczególnie jeżeli miopatia zapalna
związana jest chorobą tkanki łącznej.
2. Przykurcze stawów, głównie w DM i szczególnie
u dzieci.
3. Dysfagia i objawy ze strony przewodu pokarmowego, spowodowane zajęciem mięśni poprzecznie
prążkowanych jamy ustnej i gardła oraz mięśni
górnej części przełyku, szczególnie w DM i IBM.
4. Zaburzenia ze strony serca, obejmujące zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego,
tachyarytmie, kardiomiopatię rozstrzeniową oraz
obniżenie frakcji wyrzutowej serca. W wyniku samej choroby lub nadciśnienia związanego z długotrwałym stosowaniem glikokortykoidów może
dojść do zastoinowej niewydolności krążenia oraz
zapalenia mięśnia sercowego.
5. Zaburzenia funkcji płuc, spowodowane osłabieniem mięśni klatki piersiowej, chorobą śródmiąższową płuc lub zapaleniem płuc wywołanym lekami (np. metotreksatem), które mogą powodować duszność, suchy kaszel oraz zachłystowe zapalenie płuc. Choroba śródmiąższowa płuc może
poprzedzać miopatię albo występować na początku choroby, a dochodzi do niej nawet u 10%
pacjentów chorych na PM lub DM; u większości
z nich stwierdza się przeciwciała przeciw syntetazom t-RNA, co opisano poniżej.
6. Zwapnienia podskórne w DM, czasem uciskające
na skórę i powodujące owrzodzenia i zakażenia.
ZWIĄZEK Z NOWOTWORAMI
Chociaż wszystkie zapalne miopatie mogą wykazywać przypadkową zbieżność ze zmianami nowotworowymi, szczególnie w starszych grupach wiekowych, wydaje się, że rozpowszechnienie chorób nowotworowych jest szczególnie zwiększone jedynie
u pacjentów chorych na DM, a nie na PM czy IBM.
Najczęstszymi guzami związanymi z DM są: rak jajnika, rak sutka, czerniak, rak okrężnicy i chłoniak
nieziarniczy. Zasięg poszukiwań, które należy przeprowadzić w celu wykrycia utajonego nowotworu
u dorosłych chorych na DM, zależy od klinicznych
okoliczności. Guzów u tych pacjentów zwykle nie da
się wykryć przez stwierdzenie nieprawidłowych ob-
jawów w wywiadzie oraz badaniem fizykalnym,
a także za pomocą rozległego poszukiwania na ślepo.
Waga uzyskanych dowodów stanowi argument przeciw wykonywaniu drogich, inwazyjnych i nieukierunkowanych poszukiwań guza. W większości przypadków wystarcza przeprowadzenie co rok badania
fizykalnego, z badaniem miednicy, sutków (w razie
wskazań mammografia) oraz badań per rectum
(z kolonoskopią, w zależności od wieku i wywiadu
rodzinnego), analizy moczu, pełnej morfologii krwi,
badań biochemicznych krwi oraz zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. U Azjatów często występuje
rak okolicy nosowo-gardłowej i wskazane jest dokładne badanie uszu, nosa oraz gardła.
ZESPOŁY NAKŁADANIA
Związek miopatii zapalnych z chorobami tkanki
łącznej określa się mianem zespołów nakładania
(overlap syndromes). Dobrze opisany zespół nakładania występuje u pacjentów z DM, którzy mają także
objawy twardziny układowej lub mieszanej choroby
tkanki łącznej, obejmujące twardzinowe pogrubienie
skóry właściwej, przykurcze, zmniejszenie ruchomości przełyku, mikroangiopatię oraz odkładanie się
złogów wapnia (tab. 39-1). Natomiast objawy reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego czy zespołu Sjögrena u pacjentów
z DM występują bardzo rzadko. Pacjenci chorzy na
zespół nakładania DM i twardziny układowej mogą
wykazywać obecność specyficznych przeciwciał
przeciwjądrowych przeciw-PM/Scl, ukierunkowanych na kompleks jąderkowo-białkowy.
PATOGENEZA
Etiologię autoimmunologiczną miopatii zapalnych
pośrednio wspierają ich związek z innymi chorobami
autoimmunologicznymi czy chorobami tkanki łącznej, obecność różnych autoprzeciwciał, związek ze
specyficznymi genami głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex –
MHC), wykazywanie cech miocytotoksyczności za
pośrednictwem komórek T, obecność mikroangiopatii, zależnej od uczynnienia układu dopełniacza,
a także reakcja na leczenie immunologiczne.
Rozdział 39
Zapalenie wielomięśniowe, skórno-mięśniowe i wtrętowe zapalenie mięśni
679
Mimikra molekularna,
guzy, wirusy?
C1
C3a
C4
C3
C3
D
B
Makrofag
Cytokiny
C2
Komórka
B
C3b
Komórka Komórka
T
T
VLA-4
LFA-1
Mac-1
MAC
ICAM-1
VCAM-1
Chemokiny
ICAM-1
MAC
Komórka
B
C3bNEO
Komórka
T
Cytokiny
NO TNF-α
STAT-1, chemokiny,
katepsyna, TGF-β
RYCINA 39-1
Immunopatogeneza zapalenia skórno-mięśniowego. Autoprzeciwciała (Y), prawdopodobnie przeciwko komórkom śródbłonka, indukują aktywację dopełniacza i tworzenie się C3 poprzez szlak klasyczny lub alternatywny. Aktywacja C3 doprowadza do wytworzenia C3b, C3bNEO i kompleksów atakujących błonę (membrane attack complexes – MAC), które gromadzą się w obrębie i wokół
ściany komórek śródbłonkowych naczyń włosowatych śródmięśniowych. Osadzanie się MAC prowadzi do zniszczenia naczyń włosowatych, niedokrwienia i mikrozawałów, najbardziej widocznych na obwodzie wiązek, oraz do okołowiązkowego zaniku. Komórki B, komórki T CD4 i makrofagi (Mф) przechodzą z krążenia do mięśnia.
AUTOPRZECIWCIAŁA I IMMUNOGENETYKA
MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE
Różne przeciwciała skierowane przeciwko antygenom jądrowym (przeciwciała przeciwjądrowe) oraz
cytoplazmatycznym ma aż do 20% pacjentów z miopatiami zapalnymi. Przeciwciała przeciw antygenom
cytoplazmatycznym skierowane są przeciw białkom
rybosomów, zaangażowanym w syntezę białek (antysyntetazy), lub przeciw transportowi translacyjnemu
(przeciwciała przeciw cząstkom rozpoznawania sygnału). Przeciwciało przeciw syntetazie histydylotRNA, zwane anty-Jo-1, stanowi 75% wszystkich antysyntetaz i jest przydatne klinicznie, gdyż nawet
u 80% pacjentów z przeciwciałami anty-Jo-1 występuje choroba śródmiąższowa płuc. U niektórych pacjentów z przeciwciałami anty-Jo-1 obecne są też objaw Raynauda albo beznadżerkowe zapalenie stawów.
W DM humoralne mechanizmy immunologiczne
doprowadzają do mikroangiopatii i niedokrwienia
mięśni (ryc. 39-1). Nacieki zapalne w śródmięsnej
złożone są z komórek B, zlokalizowanych w pobliżu
komórek T CD4 i makrofagów; w niemartwiczych
włóknach mięśniowych stwierdza się względną nieobecność nacieczenia limfocytarnego. Uważa się, że
decydującym początkowym wydarzeniem jest aktywacja membranolitycznego kompleksu atakującego
dopełniacza C5b-9. Dochodzi do martwicy komórek
śródbłonka, zmniejszenia liczby naczyń włosowatych
w śródmięsnej, niedokrwienia i zniszczenia włókien
mięśniowych, przypominającego mikrozawały. Pozostałe naczynia włosowate mają poszerzone światło
w reakcji na proces niedokrwienny. W ten sam spo-
680
Część IV
Choroby nerwów obwodowych i mięśni
Antygen
Makrofag
Układowy kompartment immunologiczny
Jednoczesna
stymulacja
MHC
Rozrost klonalny
TCR
CD8
Zakażenie
CD8
Integryny
LFA-4
Chemokiny
(MCP-1, Mig, IP-10)
VCAM-1
MMPs
CD8
CD8
Cytokiny
IFN-γ
LFA-1
CTLA-4
CD28
TCR
BB1
ICAM-1
MHC-I
IL-1, 2
MMP-9
TNF-α
IFN-γ
TFN-α
MMP-9
MMP-2
Perforyna
IL-1, 2
Kalneksyna
MHC-I
Antygen
(wirusowy,
peptyd mięśniowy)
Martwica
B2m
TAP
Retikulum endoplazmatyczne
RYCINA 39-2
Mechanizmy komórkowe uszkodzenia mięśnia z zapaleniu wielomięśniowym (polymyositis – PM) oraz we wtrętowym zapaleniu
mięśni (inclusion body myositis – IBM). Komórki CD8 specyficzne dla antygenu rozprzestrzeniają się w kierunku obwodu, przekraczają barierę śródbłonkową i wiążą się bezpośrednio z włóknami mięśniowymi poprzez cząsteczki receptora komórek T (T cell receptor – TCR), które mylnie rozpoznają wykazujące ekspresję antygeny MHC-I. Włączenie się do akcji cząstek współstymulujących (BB1
i ICOSL) z ich ligandami (CD28, CTLA-4 i ICOS), wraz z ICAM-1/LFA-1, stabilizuje oddziaływanie CD8-włókno mięśniowe. Metaloproteinazy (MMP) ułatwiają migrację komórek T i ich łączenie się z powierzchnią mięśniową. Do martwicy włókna mięśniowego dochodzi na drodze uwolnienia perforyn z ziarnistości przez autoagresywne komórki T. Pewną rolę odgrywać może także bezpośredni
wpływ miocytotoksyczny wywierany przez cytokiny: interferon (INF) γ, interleukinę (IL) 1 lub czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor – TNF). Do śmierci włókna mięśniowego dochodzi na drodze martwicy.
sób mogą być także zaatakowane większe naczynia
krwionośne w mięśniach. Rezydualny zanik okołopęczkowy stanowi następstwo hipoperfuzji śródpowięziowej, która jest widoczna w obwodowych częściach pęczków mięśniowych.
W przeciwieństwie do tego w PM i IBM prawdopodobnie występuje cytotoksyczność za pośrednictwem komórek T. Komórki T CD8, wraz z makrofagami, początkowo okrążają i ostatecznie naciekają
oraz niszczą zdrowe, niezmartwiczałe włókna mięśniowe, które wykazują nienormalną ekspresję cząsteczek klasy I MHC. Ekspresja MHC-I, nieobecna
w sarkolemmie prawidłowych włókien mięśniowych,
prawdopodobnie wywoływana jest przez cytokiny,
wydzielane przez aktywowane komórki T i makro-
fagi. Obecność kompleksu CD8/MHC-I stanowi charakterystyczną cechę PM i IBM; obecnie w celu histologicznego potwierdzenia rozpoznania PM niezbędne jest stwierdzenie obecności tego kompleksu.
Kluczowe cząsteczki zaangażowane w cytotoksyczność za pośrednictwem komórek T zostały przedstawione na rycinie 39-2.
ROLA CZYNNIKÓW NIEIMMUNOLOGICZNYCH
W IBM
Obecność w IBM obrzeżonych wakuoli (niemal zawsze we włóknach nienacieczonych przez komórki
T) wraz ze złogami β-amyloidu w obrębie zwakuoli-