Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1643–0956
Beata R. Godlewska
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych AM w Gdańsku
Genetyka i psychiatria
w praktyce lekarskiej
Genetics and psychiatry in general medical practice
STRESZCZENIE
Wstęp
Celem niniejszej pracy jest przybliżenie aktualnych
poglądów na temat zależności między genetyką
a chorobami psychicznymi. W pierwszej części przedstawiono wiedzę na temat udziału czynników genetycznych w etiologii chorób psychicznych, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko wystąpienia
tego typu zaburzeń wśród krewnych — zagadnienie, które może interesować nie tylko lekarzy, ale
też rodziny chorych. W drugiej części przybliżono
temat zaburzeń psychicznych w przebiegu chromosomopatii, z którymi może się spotkać psychiatra, ale
głównie lekarz pierwszego kontaktu, jak zespół Downa czy zespół łamliwego chromosomu X.
Psychiatria i genetyka to dziedziny wzajemnie
powiązane. Z jednej strony czynniki genetyczne wywierają znaczący wpływ na predyspozycję do chorób psychicznych, z drugiej — częstym elementem
zespołów uwarunkowanych zaburzeniami chromosomowymi, takich jak zespół Downa, są zaburzenia
psychiczne, mniej lub bardziej dla nich typowe. Dlatego niniejszą pracę podzielono na dwie części.
W pierwszej omówiono przesłanki wskazujące na znaczenie czynników genetycznych w chorobach psychicznych, w drugiej przedstawiono najczęstsze zespoły
uwarunkowane zaburzeniami chromosomowymi,
w przebiegu których występują zaburzenia psychiczne.
słowa kluczowe: genetyka, choroby psychiczne,
chromosomopatie
Genetyka chorób psychicznych
ABSTRACT
This paper presents views on the relationship between genetics and mental disorders. In its first part
evidence pointing at the role of genetic factors in
the etiology of mental illnesses is reviewed and
a special focus is put on the morbidity risk for other
family members, which may be of interest not only
to the doctors, but also to the families of patients.
In the second part mental disturbances in the course
of chromosomal aberration, such as Down syndrome
or fragile X syndrome, are described, as such patients are met by psychiatrists and, more often, by
family doctors.
Key words: genetics, mental disorders, chromosomal
aberration
Adres do korespondencji: lek. Beata R. Godlewska
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych
Akademii Medycznej w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80–952 Gdańsk
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7 (2): 97–109
Copyright © 2007 Via Medica
Poszukiwanie wpływu czynników
genetycznych w chorobach
psychicznych
W celu określenia udziału czynników genetycznych w etiologii chorób, w tym zaburzeń psychicznych, wykorzystuje się badania rodzin, bliźniąt i badania adopcyjne [1].
Badania rodzin opierają się na ocenie ryzyka
zachorowania na daną chorobę dla członków rodziny chorego w porównaniu z częstością zachorowań
w populacji ogólnej albo wśród krewnych osób zdrowych.
Pozwalają one na ocenę ryzyka względnego
zachorowania na daną chorobę, zdefiniowanego
jako iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia choroby w grupie krewnych osoby chorej i osoby zdrowej.
Szczególną odmianę badań rodzin stanowią
badania z udziałem bliźniąt, w których porównuje
się zgodność bliźniąt pod względem określonej cechy. W przypadku chorób, które są w pełni uwarunkowane genetycznie i nie zależą od czynników śro-
www.psychiatria.med.pl
97
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2
dowiskowych, oczekuje się zgodności 100% w przypadku bliźniąt monozygotycznych (MZ), posiadających 100% wspólnych genów, i 50% w przypadku
bliźniąt dizygotycznych (DZ), posiadających 50%
wspólnych genów. Odchylenia od tych proporcji
mogą wskazywać na udział czynników środowiskowych w etiologii choroby.
Badania adopcyjne stanowią kolejny krok
w kierunku określania udziału czynników genetycznych w etiologii chorób psychicznych. Zakłada się
w nich, że czynniki genetyczne wiążą się tylko z rodzicem biologicznym, a czynniki środowiskowe z rodzicem adopcyjnym. W założeniu mają one umożliwić
ocenę, czy dziecko „uczy się” schizofrenii od swoich
rodziców. Porównuje się częstość zachorowań u oddanych do adopcji dzieci osób chorych oraz osób
zdrowych (czynniki genetyczne są istotne, gdy choroba częściej występuje wśród dzieci osób chorych)
albo porównuje się częstość choroby u rodziców biologicznych oraz adopcyjnych zdrowych i chorych
dzieci oddanych do adopcji (czynniki genetyczne
mają duże znaczenie, gdy schizofrenia występuje
częściej u rodziców biologicznych osoby chorej niż
u rodziców biologicznych osoby zdrowej albo gdy
jest ona częstsza u rodziców biologicznych niż
adopcyjnych osoby chorej). Niestety, badania te są
trudne do przeprowadzenia ze względu na aspekty
prawne i obowiązującą w wielu krajach zasadę braku jawności danych dotyczących adopcji.
Poszukiwanie genów leżących
u podłoża choroby
Udział określonych genów w etiologii chorób
psychicznych określa się w dwóch podstawowych
rodzajach badań molekularnych: badaniach sprzężeń i genów kandydujących. Niekiedy przydatne informacje można uzyskać na podstawie badań cytogenetycznych.
Analiza sprzężeń
Celem analizy sprzężeń jest identyfikacja regionów chromosomów, w których mogą występować
geny związane z daną chorobą. Polega ona na ocenie współwystępowania markera genetycznego
(określonego allela znanego genu) i choroby u poszczególnych członków rodziny. Jeśli występują one
jednocześnie u różnych członków rodziny, może to
oznaczać, że gen determinujący chorobę i marker genetyczny leżą blisko siebie na chromosomie. W metodzie tej wykorzystuje się wiedzę na temat sprzężenia
genów, czyli wspólnego przekazywania w trakcie mejozy genów leżących blisko siebie [2]. Znajomość
98
genów w danym obszarze pozwala następnie na wyodrębnienie tych, które mogą się wiązać z chorobą.
Zaletą tej metody jest możliwość jej zastosowania, gdy etiologia choroby jest niejasna i trudno
postawić konkretną hipotezę. Konieczne jest w tym
wypadku jednak badanie zarówno zdrowych, jak
i chorych członków szeroko pojętej rodziny, co może
być bardzo problematyczne [1, 3, 4].
Badania asocjacyjne
W odróżnieniu od analizy sprzężeń, która dotyczy rodzin, badania asocjacyjne opierają się na
obserwacji populacji. Ocenia się w nich, czy określony allel danego genu występuje częściej w grupie
niespokrewnionych osób dotkniętych chorobą niż
zdrowych. Najczęściej stosuje się podejście polegające na wyborze tak zwanych genów kandydujących.
Mianem tym określa się geny, które zgodnie z przesłankami teoretycznymi mogą mieć związek z chorobą,
na przykład geny kodujące enzymy, neuroprzekaźniki
czy receptory. Warianty polimorficzne genu, czyli allele różniące się od siebie (np. jednym nukleotydem,
delecją kilku nukleotydów itp.), mogą na przykład
zmieniać ekspresję genu czy też prowadzić do zmiany
sekwencji lub tworzenia nieaktywnego białka [1].
Zaletą badań z udziałem genów kandydujących
jest większa łatwość ich przeprowadzenia ze względu na udział niespokrewnionych osób, natomiast
minusem jest konieczność przynajmniej podstawowej znajomości etiologii choroby, aby możliwe było
dokonanie wyboru odpowiednich genów [3].
Teoretycznie warto zbadać wszystkie geny leżące w obszarze sprzężenia, co mogłoby wskazać
nieznane jak dotąd geny uczestniczące w patomechanizmie choroby, ale jest to trudne z przyczyn
metodologicznych.
Zaburzenia cytogenetyczne
Chromosomopatie są zbyt rzadkie (np. zespół
VCFS występuje z częstością 1:2000), aby samodzielnie odpowiadać za powstawanie chorób psychicznych, możliwe jednak, że w obrębie zaburzeń chromosomowych (np. obszarach ulegających delecji czy
duplikacji) znajdują się geny podatności na te choroby [4]. Na przykład w przypadku zrównoważonej
translokacji (1;11)(q42;q14.3) dochodzi do przerwania ciągłości dwóch genów — DISC1 i DISC2. Gen
DISC1 reguluje funkcje cytoszkieletu, których
zaburzenie w neuronach może powodować nieprawidłowości ich migracji i architektury [5]. U osób
z tą translokacją stwierdzono częstsze występowanie schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Druga chromosomopatia związana
Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej
z większą częstością zaburzeń psychicznych to mikrodelecja 22q11, tworząca zespół VCFS, który dokładniej omówiono w drugiej części artykułu [6].
Model dziedziczenia
chorób psychicznych
Najpowszechniej uznawanym obecnie modelem
dziedziczenia zaburzeń psychicznych jest model wieloczynnikowy, zakładający udział genów o niewielkim
wpływie indywidualnym i czynników środowiskowych. Model ten różni się od prostego dziedziczenia
mendlowskiego [4]. Zakłada się, że ekspresja cech
chorobowych następuje przy przekroczeniu określonego progu wpływu genów i przy działaniu czynników środowiskowych [1]. Fakt, że nie zawsze chorują oba bliźnięta monozygotyczne, sugeruje, że
określone zestawy genów warunkują raczej podatność na chorobę (i właśnie ona miałaby być dziedziczona) niż jej bezwarunkowe wystąpienie [1].
W poszczególnych chorobach proporcje między udziałem czynników genetycznych i środowiskowych są różne. Stopień zmienności fenotypu wyjaśniany przez czynniki genetyczne określa się terminem, który można tłumaczyć jako „odziedziczalność”
(heritability).
Genetyka zaburzeń psychicznych
W tej części pracy przedstawiono informacje
dotyczące poszczególnych zaburzeń psychicznych.
Uwzględniono badania rodzin i adopcyjne, przedstawiono ryzyko względne zachorowania w przypadku posiadania chorych krewnych w rodzinie oraz krótko omówiono obszary chromosomowe i geny potencjalnie związane z poszczególnymi zaburzeniami.
Wiedza ta powinna dać lekarzowi ogólne pojęcie
o genetycznych uwarunkowaniach poszczególnych
zaburzeń, pozwalające odpowiedzieć na często stawiane pytania, takie jak na przykład „Mój mąż choruje na schizofrenię. Jakie jest ryzyko wystąpienia tej
choroby u mojego syna?”.
Schizofrenia
Szybko zauważono rodzinną agregację schizofrenii [7]. W systematycznych badaniach wykazano,
że ryzyko wystąpienia tej choroby wzrasta wraz ze
stopniem pokrewieństwa, czyli z liczbą genów wspólnych z osobą chorą. Wynosi ono [8]:
— 6–17% dla krewnych I stopnia posiadających 50%
wspólnych genów (rodzice, rodzeństwo, bliźnięta
dizygotyczne, dzieci); w przypadku dzieci dwojga
rodziców chorych na schizofrenię wzrasta do 46%;
— 2–6% dla krewnych II stopnia posiadających 25%
wspólnych genów (wujowie i ciotki, siostrzeńcy,
wnuki, rodzeństwo przyrodnie);
— około 2% dla krewnych III stopnia posiadających
12,5% wspólnych genów (kuzyni I stopnia).
W przypadku bliźniąt MZ odsetek zgodności wynosi ponad 50%, a dla bliźniąt DZ około 15% [9, 10].
Udział czynników genetycznych w etiologii schizofrenii potwierdza podobna zachorowalność u dzieci bliźniąt MZ, z których jedno było chore, drugie
zdrowe. U jednego z tych bliźniąt choroba wprawdzie się nie ujawniła, ale geny zostały przekazane
potomstwu [11].
Udział czynników genetycznych określa się na
82–85% [20].
Mimo niewątpliwego znaczenia podłoża genetycznego, na które wskazują wyniki powyższych badań, należy jednak także pamiętać, że w ponad 50%
przypadków zachorowań na schizofrenię nie można
wykazać obciążenia rodzinnego [8].
W badaniach adopcyjnych wykazano wyższe
ryzyko zachorowania u dzieci posiadających rodziców ze schizofrenią, niezależnie od stanu zdrowia
osoby, która je wychowywała, oraz u krewnych chorych dzieci. Ryzyko nie wzrastało natomiast u dzieci
nieobciążonych rodzinnie, a wychowywanych przez
osobę chorą [12].
W przypadku schizofrenii przeprowadzono liczne badania sprzężeń. Badania całego genomu wskazały przede wszystkim na regiony 1q21-22, 6p24-22
i 13q32-34 [4]. Inne regiony będące przedmiotem
badań to 1q42, 5q21-33, 6q21-25, 8p21-22, 10p15-11
i 22q11-12. W niedawno przeprowadzonej metaanalizie obejmującej 20 badań całego genomu [13] wykazano, że loci związane ze schizofrenią mogą się
znajdować na chromosomach: 1p-q, 2p-q, 5q, 6p,
8p, 11q, 14pter-q13 i 22q11. W obrębie tych regionów występują geny, którym przypisuje się znaczenie
w etiologii schizofrenii, takie jak: RGS4, DRD3, DNTBP,
NRG1, DAO, HTR2A, G72/G30, PRODH i COMT.
Naturalnymi kandydatami do badań asocjacyjnych są geny związane z układem dopaminergicznym i serotoninergicznym, zgodnie z hipotezami
postulującymi znaczącą rolę tych układów w etiologii schizofrenii. Wiele grup badawczych oceniało
związek ze schizofrenią takich genów, jak geny
receptorów dopaminowych (DRD1–DRD5), transportera dopaminy (DAT), geny receptorów serotoninowych
(5HT2A, 5HT2C, 5HT1A i inne), transportera serotoniny (SERT), genów enzymów związanych z neuroprzekaźnictwem, na przykład COMT, MAO, hydroksylazy
tyrozyny, hydroksylazy tryptofanu [3]. Ostatnio
skupiono uwagę na genach związanych z rozwojem
99
układu nerwowego (migracją i różnicowaniem neuronów, tworzeniem połączeń synaptycznych itp.), takie jak: BDNF, SNAP-25, dysbindina (DTNBP), neregulina (NRG1), DISC1, G72, DAAO [14, 15].
Zaburzenia afektywne
W przypadku zaburzeń afektywnych istnieją
trzy główne hipotezy interakcji czynników genetycznych i środowiskowych: 1) sumowanie się wpływu
tych czynników i związany z tym wzrost podatności
na chorobę; 2) genetyczne uwarunkowanie wrażliwości danej osoby na czynniki środowiskowe, co
sprawia, że te same zdarzenia u jednej osoby wyzwolą na przykład depresję, a u innej nie; 3) genetyczne uwarunkowanie ekspozycji na czynniki środowiskowe — geny, najprawdopodobniej poprzez
wpływ na cechy osobowości, powodują, że dana
osoba unika lub szuka szkodliwych sytuacji i zdarzeń [16].
W badaniach rodzin stwierdzono, że im bliższe
pokrewieństwo (wspólne geny danej osoby z osobą
chorą), tym większe ryzyko zachorowania [1].
Wykazano, że wpływ czynników genetycznych
w przypadku depresji występującej w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest większy niż
w przypadku depresji jednobiegunowej, gdzie
większą rolę odgrywają czynniki środowiskowe.
Wydaje się też, że powyższe typy depresji mogą mieć
odmienne tło genetyczne [1].
Choroba afektywna jednobiegunowa
Powszechnie uznaje się, że depresja jednobiegunowa w większym stopniu niż schizofrenia lub
depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej podlega wpływowi czynników środowiskowych. Ze względu na tak znaczącą ich rolę dokładniejsza ocena udziału czynników genetycznych jest
trudna [1].
Rozpowszechnienie depresji jednobiegunowej
w populacji ogólnej przedstawia się zwykle na poziomie 10–20%. Choć dokładne określenie ryzyka
zachorowania jest trudne, to niewątpliwie wzrasta
ono wraz ze stopniem pokrewieństwa z osobą chorą.
Dla krewnych I stopnia wynosi ono 15–30% (ryzyko
względne 1,5–3). W niektórych badaniach wykazano
zwiększone ryzyko choroby afektywnej jednobiegunowej u krewnych osób, u których depresja wystąpiła w młodszym wieku i ma charakter nawracający
[17]. Odwrotnie, wykazano też, że osoby mające
krewnych chorych na depresję jednobiegunową zapadają na tę chorobę w młodszym wieku niż osoby
bez obciążenia rodzinnego [18, 19]. Posiadanie cho-
100
rych krewnych nie zwiększa natomiast ryzyka zachorowania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe.
Zgodność dla bliźniąt MZ wynosiła 22–67%,
a dla DZ — 0–45,8% [20].
Udział czynników genetycznych w etiologii depresji określa się jako 33–45% [21].
Wyniki badań adopcyjnych potwierdzają udział
czynników genetycznych w etiologii depresji.
Stwierdzono wyższe ryzyko depresji u dzieci
osób chorujących na depresję wychowywanych przez
osoby zdrowe [22], a także u biologicznych krewnych takich osób [23].
Badania sprzężeń dotyczące depresji jednobiegunowej są nieliczne i zwykle obejmują także pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Wyniki
niedawno przeprowadzonych badań, uwzględniających samą depresję jednobiegunową [24], wskazały
na regiony chromosomów: 1p36 (znajduje się tam gen
MTHFR, wcześniej powiązany z depresją), 12q23.3-q24.11 (zawiera gen DAO) i 13q31.1-q31.3. W innym badaniu wskazano na region 15q25.3-26.2 [25].
Liczniejsze są badania z udziałem genów kandydujących. Ważną rolę odgrywają geny kodujące
białka układu serotoninergicznego, ze względu na
hipotezy dotyczące roli tego układu w etiologii depresji. Często badano gen transportera serotoniny,
będącego uchwytem działania wielu leków przeciwdepresyjnych. Stwierdzono rolę polimorfizmów tego
genu w reakcji na niekorzystne czynniki środowiskowe i wykorzystywanie w dzieciństwie [26, 27]. Innym genem kandydującym był gen hydroksylazy tyrozyny katalizującej pierwszy krok w syntezie katecholamin, nie stwierdzono jednak jego związku
z chorobą. Badano też geny innych białek zaangażowanych w metabolizm monoamin, takich jak hydroksylaza tyrozyny czy MAO-A [28], oraz geny receptorów glukokortykoidowych [29]. Zainteresowanie wzbudziły geny sterujące rytmem dobowym, na
przykład BmaL1, TIMELESS i PERIOD [30].
Choroba afektywna dwubiegunowa
Podobnie jak w przypadku depresji jednobiegunowej, dokładniejsza ocena ryzyka zachorowania
na zaburzenie afektywne dwubiegunowe jest trudna. Rozpowszechnienie choroby afektywnej dwubiegunowej w populacji ogólnej wynosi około 1%,
a wśród krewnych I stopnia osób cierpiących na tę
chorobę około 7% (5–10%), co daje ryzyko względne
na poziomie 5–10 [1]. Wykazano, że ryzyko wystąpienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego jest
tym większe, im więcej osób w rodzinie cierpiało na
tę chorobę i w im młodszym wieku osoby te na nią
zapadały [31]. Posiadanie krewnego z zaburzeniem
dwubiegunowym I typu (obecność zespołów maniakalnych) zwiększa też ryzyko występowania innych
zaburzeń psychicznych: choroby dwubiegunowej
II typu (obecność zespołów hipomaniakalnych) [32],
depresji jednobiegunowej oraz zaburzeń schizoafektywnych z przewagą cech maniakalnych [33].
Zgodność bliźniąt MZ w zakresie występowania choroby afektywnej dwubiegunowej wynosi średnio 50% (40–60%) [34, 35], co wskazuje na znaczący udział zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Na zależność genetyczną wskazuje też
podobne ryzyko choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci bliźniąt MZ, z których jedno choruje,
a drugie jest zdrowe. Oznacza to, że geny warunkujące chorobę zostały przekazane potomstwu, mimo
że u rodzica nie doszło do ekspresji choroby [11].
Etiologia genetyczna w chorobie afektywnej
dwubiegunowej zyskała potwierdzenie w badaniach
adopcyjnych. Wykazano na przykład podobne ryzyko zachorowania u biologicznych krewnych osób
chorych, niezależnie od faktu ich adopcji [36].
Udział czynników genetycznych w etiologii choroby afektywnej dwubiegunowej na podstawie przeprowadzonych badań określono na około 80% [20].
Wyniki badań sprzężeń wskazały na różne regiony chromosomowe, na przykład 3q29, 5q31-33,
11p15, 15q11-13, 18q22-23 [30], ale szczególnie
interesujące wydawały się chromosomy 12 i 21 [37].
Badając geny na chromosomie 12q24.31, stwierdzono asocjację z leżącymi tam genami KIAA1595,
FLJ22471 i HM74 [30]. Stwierdzono też związek
z innymi genami zlokalizowanymi w obszarach sprzężeń, nie zawsze jednak wiadomo, jaka mogłaby być
ich rola w etiologii choroby.
Istnieje wiele badań genów kandydujących
w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Oceniano
ponad 70 różnych genów, ale większość badań skupiała się na genach związanych z układami neuroprzekaźników, na które wpływają leki — genach
receptorów, białek i enzymów zaangażowanych
w metabolizm, wychwyt zwrotny i działanie dopaminy, serotoniny oraz noradrenaliny.
Ważnym kandydatem był gen hydroksylazy tyrozyny, istotnego enzymu na szlaku syntezy katecholamin. Postulowano, że zaburzenia procesu syntezy
stanowią możliwy mechanizm leżący u podłoża choroby afektywnej dwubiegunowej. Na rolę tego genu
wskazywała także jego lokalizacja na chromosomie
11p15, w obszarze sprzężenia. Badano też geny hydroksylazy tyrozyny 2 (TH2), izoformy charakterystycznej dla ośrodkowego układu nerwowego. Dużo
uwagi zyskał gen transportera serotoniny, miejsca
działania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrot-
nego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake
inhibitors), nie tylko ze względu na ich potencjał przeciwdepresyjny, ale też zdolność wywoływania stanów maniakalnych [38]. Oceniano też polimorfizmy
genu COMT, enzymu uczestniczącego w degradacji
monoamin, i powiązano go nie tyle z samym zaburzeniem, a z przebiegiem z szybką zmianą faz. Podobną asocjację stwierdzono w przypadku genu
BDNF [39]. Do innych genów kandydujących należą
geny MAO-A [40], receptorów dopaminowych
(DRD1, DRD2, DRD3, DRD4) [np. 41] czy transportera dopaminy. Badano też polimorfizmy genów
receptorów adrenergicznych, a ostatnio genów systemu GABA-ergicznego i białek uczestniczących
w przekazywaniu sygnału między komórkami, na
przykład PIK3C3 czy GSK3 [42], zgodnie z nowszymi
teoriami dotyczącymi etiopatogenezy choroby afektywnej dwubiegunowej. Zainteresowanie wzbudziły też geny sterujące rytmem dobowym, stwierdzono na przykład asocjację z genem BmaL1, TIMELESS
i PERIOD [43].
Interesujące jest to, że w przypadku niektórych
genów wykazano związek zarówno ze schizofrenią,
jak i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym.
Biorąc pod uwagę podobną częstość tych zaburzeń,
a także niektóre wspólne cechy kliniczne (np. występowanie urojeń), możliwe, że przynajmniej częściowo choroby te mają wspólne podłoże genetyczne.
Geny, dla których stwierdzono asocjację z obydwoma chorobami, to na przykład:
— gen G72 — koduje aktywator oksydazy D-aminokwasowej (DAOA, D-amino acid oxidase activator). Oksydaza D-aminokwasowa (DAO)
metabolizuje D-serynę, agonistę receptora
NMDA; rolę układu glutaminergicznego postulowano zarówno w etiologii schizofrenii, jak
i choroby afektywnej dwubiegunowej; stwierdzano asocjację tego genu ze schizofrenią oraz
chorobą afektywną dwubiegunową z objawami
psychotycznymi [44];
— DISC1 — stwierdzono przerwanie ciągłości tego
genu w rodzinie, w której występowała schizofrenia i choroba afektywna dwubiegunowa; gen
DISC1 odgrywa rolę w rozwoju i funkcjonowaniu mózgu; obserwowano jego związek ze schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową [45];
— BDNF — gen wpływający na rozwój ośrodkowego
układu nerwowego; stwierdzano jego związek ze
schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową [46].
Na wspólne podłoże genetyczne obu zaburzeń
mogą też wskazywać wyniki badań sprzężeń, wska-
101
zujące na te same obszary chromosomów, na przykład 13q32 czy 22q11 [47].
Obecnie uważa się, że udział czynników genetycznych w etiologii zaburzenia lękowego uogólnionego jest ograniczony i wynosi najprawdopodobniej
poniżej 30% [50].
Zaburzenia lękowe
Ocena udziału czynników genetycznych w etiologii zaburzeń lękowych jest trudna [1]. Jedną z przyczyn jest stosowany obecnie system klasyfikacji tych
zaburzeń, w którym poszczególne typy wyróżnia się
głównie na podstawie występujących objawów,
w niewielkim tylko stopniu uwzględniając etiologię.
Granice między poszczególnymi zaburzeniami nie są
natomiast jasne ze względu na występowanie tych
samych objawów w różnych zaburzeniach i częste
współwystępowanie poszczególnych typów zaburzeń.
W przypadku zaburzeń lękowych ważny jest także problem osobowości — pojawia się pytanie, czy ekspresja lęku jest wyrazem zaburzenia psychicznego, czy
może raczej ekspresji cech osobowości i czy właśnie
dla nich nie należałoby szukać tła genetycznego. Mimo
że na te pytania nie ma jednoznacznej odpowiedzi,
wielu badaczy podejmowało próby oceny udziału
czynników genetycznych w schizofrenii. Aktualny stan
wiedzy przedstawiono w dalszej części pracy.
Uważa się, że rozpowszechnienie zaburzeń lękowych w populacji ogólnej wynosi około 10–25%,
przy czym są one 2-krotnie częstsze u kobiet [48].
Częstość etiologii genetycznej określa się na około
30–50%. Uważa się za prawdopodobne, że te same
geny leżą u podłoża zaburzeń psychicznych innych niż
lękowe, zwłaszcza choroby afektywnej jednobiegunowej, a o wystąpieniu określonego zaburzenia decyduje
rodzaj interakcji między nimi a środowiskiem. Nie udało się dotychczas określić, które geny wywierają największy wpływ w poszczególnych zaburzeniach.
Zaburzenie lękowe z napadami paniki
Rozpowszechnienie tego zaburzenia u krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na 7,9–17,3%, natomiast u krewnych osób
zdrowych — na 0,7–4,2% [53, 54]. Wśród krewnych
I stopnia osób chorych występuje ono 4–10-krotnie
częściej niż w populacji ogólnej [55]. W jednym
z badań wykazano, że odsetek osób z napadami paniki wśród krewnych II stopnia osób chorych wynosi
9,5% w porównaniu z 1,4% u krewnych II stopnia
osób zdrowych [56]. Napady paniki częściej stwierdza
się u kobiet mających krewnego z tym zaburzeniem.
Podobnie jak w przypadku zaburzenia lękowego uogólnionego, wyniki badań bliźniąt są niejednoznaczne. Zgodność między bliźniętami MZ mieściła się w zakresie 24–73% w porównaniu z 0–17%
dla bliźniąt DZ [52, 57].
Uznaje się, że udział czynników genetycznych
w etiologii zaburzenia lękowego z napadami paniki
wynosi około 30–40% [58].
Na podstawie przeprowadzonych dotychczas
badań stawia się hipotezy dotyczące odmiennego
tła genetycznego tego zaburzenia w porównaniu
z innymi zaburzeniami lękowymi [1].
Fobie
Odziedziczalność fobii u kobiet jest duża i wynosi około 50–60% dla agorafobii i fobii społecznej,
natomiast u mężczyzn udział czynników genetycznych jest nieco mniejszy, wynosząc około 30% [1].
Zaburzenie lękowe uogólnione
Agorafobia
Rozpowszechnienie tego zaburzenia wśród
krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na 9–20%, natomiast u krewnych osób zdrowych wynosi ono 2–4%, co daje ryzyko względne na
poziomie 2–5 [49]. W metaanalizie badań rodzin
i bliźniąt wykazano natomiast około 6-krotnie wyższe
ryzyko zachorowania dla krewnych osób chorych
(rozpowszechnienie 14,9% u krewnych osób chorych
i 2,5% u krewnych osób zdrowych) [50].
Wyniki badań bliźniąt są niejednoznaczne.
Wykazywano zarówno brak różnic między bliźniętami [51], jak i niewielką przewagę zgodności dla bliźniąt MZ porównaniu z DZ (odpowiednio 34% i 17%),
co wskazuje na udział czynników genetycznych
w etiologii tego zaburzenia, jednak mniejszy niż
w przypadku innych chorób [52].
W nielicznych badaniach rodzin zajmowano się
oceną rozpowszechnienia agorafobii u krewnych
osób z czystą agorafobią. W jednym z nich wykazano częstość na poziomie 9–12% wśród krewnych
osób chorych w porównaniu z 4% wśród krewnych
osób zdrowych [59].
Stwierdzono, że krewni osób z agorafobią częściej chorują na inne zaburzenia lękowe (np. napady
paniki, zaburzenie lękowe uogólnione) [1].
Większe ryzyko wystąpienia agorafobii dotyczy
krewnych płci żeńskiej.
102
Fobie proste
Rozpowszechnienie fobii prostych w populacji
ogólnej wynosi około 10%, a u krewnych I stopnia
osób chorych jest 2–3-krotnie wyższe (20–30%) [60].
Fobia społeczna
Rozpowszechnienie fobii społecznej u krewnych
I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na
około 25–35%, natomiast u krewnych osób zdrowych
— na 4–6%, co daje ryzyko względne około 4–6 [61].
Wykazano, że posiadanie krewnego z fobią
prostą zwiększa ryzyko wystąpienia zarówno fobii
prostych, jak i fobii społecznej, natomiast posiadanie krewnego z fobią społeczną zwiększa jedynie ryzyko wystąpienia fobii społecznej [62].
Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne
Wyniki badań rodzin wskazują na udział czynników genetycznych w etiologii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zwłaszcza w postaciach o wczesnym początku. Na podstawie różnych badań ryzyko względne dla krewnych I stopnia osób chorych
ocenia się na 3–12. Rozpowszechnienie tego zaburzenia wśród krewnych osób chorych w porównaniu
z krewnymi osób zdrowych wynosiło odpowiednio
11,7% i 2,7% [63] oraz według innych autorów
10,3% i 1,9% [64]. Wydaje się, że udział czynników
genetycznych jest szczególnie znaczący w postaciach
o wczesnym początku. W takich przypadkach odsetek chorych krewnych był wyższy niż w przypadku
postaci o późniejszym początku [63, 65]. W nielicznych badaniach nie wykazywano różnic pod względem rozpowszechnienia zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego u krewnych osób zdrowych i chorych, ale
nawet wówczas wykazywano większe rozpowszechnienie różnych zaburzeń lękowych w przypadku rodzinnego występowania zaburzenia [66].
Wyniki badań z udziałem bliźniąt są niejednoznaczne. Zgodność bliźniąt MZ pod względem występowania zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego mieściła
się w granicach 33–60% [67, 68] i była wyższa niż
u bliźniąt DZ. W nielicznych badaniach stwierdzano jednak brak różnic między bliźniętami MZ i DZ [51].
Wydaje się też, że udział czynników genetycznych może być znaczący w przypadku obsesyjnych
cech osobowości (około 44%) [69].
Badania sprzężeń w zaburzeniach lękowych
są nieliczne i dotyczą głównie zaburzenia lękowego z napadami paniki. Wskazują one głównie
na chromosomy 6p21i 16q22. W przypadku zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego wykazano sprzężenie z chromosomem 3q27-28 [70], 9p24 [71, 72]
i 19q [71].
W badaniach asocjacyjnych oceniano różne
geny potencjalnie związane z zaburzeniami lękowymi i neurotycznymi cechami osobowości. Często
badano geny układu serotoninergicznego. Wykazano na przykład związek polimorfizmu 5-HTTLPR genu
transportera serotoniny z neurotycznością, lękiem
i depresją oraz zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [np. 73], a także związek polimorfizmu VNTR
z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zaburzeniem lękowym uogólnionym oraz napadami paniki
i fobiami [74]. Stwierdzono także asocjację polimorfizmów genów receptorów serotoninowych, na przykład
5HT2A, 5HT1B i 5HT1D, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [75, 76].
Spośród genów receptorów dopaminowych
najczęściej badano gen receptora D4, w przypadku
którego wielokrotnie stwierdzono asocjację z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [np. 77]. Badano
też inne geny układu dopaminergicznego, wykazując na przykład asocjację genu receptora dopaminowego D1 z napadami paniki [78]. Oceniano też geny
enzymów uczestniczących w metabolizmie neuroprzekaźników. Stwierdzono związek polimorfizmów
w genie COMT i MAO-A z zaburzeniem obsesyjnokompulsyjnym [79]. Wykazano związek genu CCK
z napadami paniki — podanie CCK4 wyzwala napady paniki u zdrowych osób [80]. Inne geny kandydujące to geny receptorów układu opioidowego, angiotensyny II (na podstawie obserwacji dotyczących
wzrostu poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych
receptorów), receptorów glukokortykoidów, receptora CRF (na podstawie obserwacji dotyczących spadku poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych
receptorów) [1] i BDNF [74].
Uzależnienie od alkoholu
W wielu badaniach wykazano znaczenie czynników genetycznych w uzależnieniu od alkoholu, przy
czym stwierdzono, że ich wpływ jest większy u mężczyzn niż u kobiet. W pracy, w której przeanalizowano 39 wcześniej przeprowadzonych badań (rodziny
6251 osób uzależnionych od alkoholu i 4083 osób
niepijących), wykazano, że uzależnienie występowało
6-krotnie częściej u dzieci uzależnionych rodziców
[81]. Odsetek uzależnionych wśród krewnych alkoholików jest większy niż wśród krewnych osób niepijących (15,3% w porównaniu z 8,7%) [82]. W innym badaniu wykazano, że ryzyko uzależnienia
zwiększa się wraz z liczbą uzależnionych krewnych
i stopniem pokrewieństwa [83]. Wyniki badań
bliźniąt [84] i adopcyjnych [85] potwierdzają udział
czynników genetycznych oraz ich większe znaczenie
u mężczyzn. Udział czynników genetycznych w uzależnieniu może być znaczący — w niektórych badaniach oceniono go nawet na 50–60% [85].
Wyniki badań sprzężeń wskazały na kilka obszarów. Najważniejsze z nich, ze względu na lokalizację
103
potencjalnych genów kandydujących, znajdują się na
krótkich ramionach chromosomów 4 i 11 [86, 87].
Na chromosomie 4p znajduje się gen receptora GABA
beta1, a na chromosomie 11p — geny receptora
dopaminowego D4 i hydroksylazy tyrozyny. Wykazano także sprzężenie obszaru chromosomu 4 zawierającego geny dehydrogenaz alkoholu z mniejszym spożyciem alkoholu i późniejszym wiekiem rozpoczęcia picia [88, 89]. W innych badaniach wskazywano także regiony chromosomów: 1, 6, 7, 8, 10,
15, 16, 17, i 19 [1].
Naturalnymi kandydatami w badaniach asocjacyjnych są geny enzymów uczestniczących w metabolizmie alkoholu. Wykazano rolę polimorfizmów
genów ADH2 (dehydrogenazy alkoholowej 2)
i ALDH2 (dehydrogenazy aldehydu octowego 2),
związanych ze zmianą aktywności tych enzymów
[90]. Warianty powodujące wysoką aktywność
ADH2 i niską aktywność ALDH2 mogą się łączyć
z alkoholizmem, gdyż wiążą się z powstawaniem
niskich stężeń aldehydu octowego o działaniu awersyjnym.
Inne często badane geny kandydujące to:
— gen cytochromu P450IIE1 — pobudzany przez
spożycie alkoholu, odpowiada za 10% metabolizmu u osób przewlekle pijących; wykazano jego
związek z uszkodzeniem wątroby [91];
— geny białek układu dopaminergicznego, serotoninergicznego i cholinergicznego, na przykład
receptora D2, powiązanego z teorią układu nagrody, COMT i transporterów neuroprzekaźników [92];
— geny receptora GABA-A — w kilku badaniach wykazano związek polimorfizmów tego genu z uzależnieniem od alkoholu; szczególne istotne wydają się geny kodujące podjednostki beta2, alfa1,
alfa6 i gamma2 tego receptora [93].
Zaburzenia psychiczne w przebiegu
chromosomopatii
Z zespołami wywołanymi poprzez aberracje
chromosomowe może się zetknąć zarówno psychiatra, jak i lekarz ogólny. Przykładem jest powszechnie
znany zespół Downa. Objawy i zaburzenia psychiczne, zwłaszcza upośledzenie umysłowe, są dość stałym elementem zespołu objawów klinicznych, tworzących razem określoną jednostkę chorobową.
W niniejszej pracy przedstawiono te zespoły, z którymi
lekarz może się zetknąć w swojej praktyce. Należy
przy tym pamiętać, że częstość większości zaburzeń
genetycznych jest niewielka.
104
Zespół Downa
Zespół Downa [94] stanowi najczęstszą chromosomopatię stwierdzaną przez lekarzy. Jego częstość zależy głównie od wieku matki. W przypadku
wieku matki do 35. roku życia wynosi ona 1:650 żywo
urodzonych noworodków, w wieku 35 lat — 1:385,
40 lat — 1:100, a w wieku 45 lat — 1:30.
Zespół Downa jest spowodowany obecnością
dodatkowego materiału genetycznego w postaci
całego lub części chromosomu 21. W większości przypadków przyczyną jest nondysjunkcja (brak rozdziału)
chromosomów 21 w czasie podziałów mejotycznych.
Zwykle ma to miejsce w komórkach jajowych, ale
niekiedy także w plemnikach.
Objawami typowego zespołu Downa są [95]:
mikrocefalia, płaski nos, zmarszczka nakątna (fałd
skóry w wewnętrznym kąciku oka), krótkie i szerokie
dłonie z pojedynczą bruzdą, opóźnienie wzrostu
i rozwoju fizycznego, niski ostateczny wzrost oraz
zaburzenia w zakresie narządów wewnętrznych (wrodzone wady serca i przewodu pokarmowego).
Osoby z zespołem Downa zwykle mają pogodne i ciepłe usposobienie, są spontaniczne, cierpliwe
i wykazują zachowania pozytywne społecznie. Niestety, cechuje je upośledzenie umysłowe, o nasileniu
umiarkowanym lub ciężkim (IQ średnio 50, zwykle
mieści się z zakresie 20–85). Ponadto u tych chorych
często stwierdza się zaburzenia psychiczne: cechują
one około 20% dzieci [najczęściej autyzm, zespół
nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, attention
deficit hyperactivity disorder), zaburzenia zachowania] i ponad 25% dorosłych (najczęściej zaburzenia
obsesyjno-kompulsyjne, zespół Tourette’a, zaburzenia depresyjne). U około 8% występują drgawki [96].
Najczęstszą chorobą psychiczną w przebiegu
zespołu Downa jest choroba Alzheimera [97, 98] ze
zmianami neuropatologicznymi właściwymi dla tej
choroby. Chorobę Alzheimera wykazano u 10–25%
chorych w wieku 40–49 lat, 20–50% osób w wieku
50–59 lat i 60–75% powyżej 60. roku życia. W niektórych badaniach wykazywano, że cechuje ona
wszystkich chorych powyżej 50. roku życia. Większa
częstość choroby Alzheimera u osób z zespołem
Downa może się wiązać z dodatkowym materiałem
genetycznym chromosomu 21 (geny związane z rodzinną postacią choroby Alzheimera, na przykład gen
APP, znajdują się właśnie na tym chromosomie).
Pierwsze objawy choroby Alzheimera zwykle
ujawniają się na przełomie 5. i 6. dekady życia.
Wczesne stadia często pozostają niezauważone,
objawy takie jak zmieszanie, dezorientacja czy błądzenie traktuje się jako nasilenie istniejących wcześniej cech, na przykład uporu. Dopiero po pewnym
czasie pojawiające się zaburzenia codziennego funkcjonowania (jedzenia, ubierania się, zapominanie
imion), do których dołączają się problemy z pamięcią, komunikacją i zaburzenia zachowania, wzbudzają niepokój otoczenia. Pojawienie się zmian otępiennych zapowiada zgon w okresie średnio 8–9 lat.
Wystąpienie choroby Alzheimera nie wiąże się z pierwotnym stopniem upośledzenia umysłowego.
Do oceny choroby Alzheimera w przebiegu zespołu Downa, ze względu na pierwotne upośledzenie umysłowe, nie można stosować standardowych
testów, takich jak Mini-Mental State Examination
(MMSE). Stosuje się więc testy specyficznie zaprojektowane dla zespołu Downa, taki jak Dementia
Scale for Down Syndrome (DSDS) czy bardziej ogólne, jak Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons (DQMRP). Najbardziej czułe wydają się
jednak testy oceniające poziom codziennego funkcjonowania [99]. Leczenie choroby Alzheimera jest
takie samo jak u osób bez zespołu Downa.
Zespół łamliwego chromosomu X
Zespół łamliwego choromosomu X [100] jest
najczęstszą po zespole Downa przyczyną genetycznie uwarunkowanego upośledzenia umysłowego.
Występuje on u 1:2000 mężczyzn i 1:8000 kobiet.
Jedna na 250 kobiet jest nosicielką tego zespołu
i może przekazać go potomstwu.
Zespół łamliwego choromosomu X [101] jest
wynikiem płodowego niedoboru aktywnego białka
FMR1, kodowanego przez gen FMR1 (fragile X mental
retardation) zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.3),
prawdopodobnie uczestniczącego w prawidłowym
rozwoju mózgu. Najczęstsza przyczyna niedoboru tego
białka to wzrost liczby powtórzeń trójnukleotydowych
CGG na początku genu FMR1, co powoduje nadmierną
metylację promotora genu i jego niewielką ekspresję
lub jej brak. Nazwa zespołu wywodzi się od charakterystycznego wyglądu chromosomu z mutacją.
Model dziedziczenia przypomina model dominujący związany z chromosomem X z niepełną
penetracją, przy czym u mężczyzn z zespołem łamliwego choromosomu X stwierdza się większe nasilenie zaburzeń psychicznych i somatycznych niż u kobiet, a u kobiet nosicielek objawy są najczęściej klinicznie niezauważalne.
Podstawowym objawem zespołu łamliwego
choromosomu jest upośledzenie umysłowe o nasileniu łagodnym lub ciężkim (IQ 20–70). Objawy zespołu łamliwego choromosomu pojawiają się w pierwszych latach życia w postaci opóźnienia nabywania
mowy i zaburzeń w zakresie drobnych ruchów. Na-
stępnie dołączają się typowe dla zespołu łamliwego
choromosomu perseweracje i echolalia oraz zaburzenia ekspresji. Zaburzone są też funkcje pamięci
świeżej i umiejętność rozwiązywania problemów.
Zespół łamliwego choromosomu charakteryzuje dość częste występowanie objawów i zaburzeń
psychicznych [102], takich jak objawy depresyjne, lęk,
zachowania autystyczne u 20–25% chorych (szczególnie brak kontaktu wzrokowego, typowe ruchy
ramion, brak akceptacji codziennych schematów),
ADHD, cechy obsesyjne. U około 20% występują
drgawki, w połowie przypadków wymagające stosowania leków.
Charakterystyczny fenotyp ujawnia się w wieku
dojrzewania [103]. Osoby z zespołem łamliwego
choromosomu charakteryzują się następującymi cechami: wydłużona twarz o zaostrzonych rysach,
wystający podbródek, duże, odstające uszy, zwiększony obwód głowy, gęsto rozmieszczone zęby,
wysokie podniebienie, hipotonia, powiększenie jąder. Niekiedy jednak jedynym objawem zespołu łamliwego choromosomu jest upośledzenie umysłowe.
Ostatnio wydano zalecenia dotyczące prenatalnych badań przesiewowych w kierunku zespołu
łamliwego choromosomu, ze względu na jego duże
rozpowszechnienie i rzadkie rozpoznawanie [104].
Badania prenatalne zaleca się szczególnie u kobiet,
u których w rodzinie występował ten zespół lub upośledzenie umysłowe, oraz u osób upośledzonych
umysłowo lub mających problemy z uczeniem się.
Zespół VCFS (velo-cardio-facial
syndrome; synonimy: CATCH 22,
zespół di George’a))
Zespół VCFS jest dość częsty w populacji ogólnej (około 1:2000). Objawy tego zespołu [105] są
niezwykle zróżnicowane (wymieniono około 200 możliwych objawów), ale jego główne cechy to wrodzone wady serca i naczyń, rozszczep podniebienia, zniekształcenia twarzy, upośledzenie umysłowe i hipokalcemia. Pacjenci z tym zespołem często trafiają pod
opiekę kardiologiczną. Zespół VCFS spowodowany
jest delecją 2–3 milionów par zasad z długiego ramienia chromosomu 22, co prowadzi do rozległych
zaburzeń rozwojowych.
W przebiegu VCFS stwierdza się wiele objawów
psychopatologicznych [106]. U około 80% dzieci
występują opóźnienie rozwoju i trudności w nauce.
U starszych pacjentów upośledzenie umysłowe ma
nasilenie łagodne lub umiarkowane. Szczególnie niskie IQ dotyczy funkcji wykonawczych, co wiąże się
z trudnościami w zakresie myślenia abstrakcyjnego.
105
W przebiegu VCFS zwiększona jest częstość
zaburzeń zachowania, ADHD i zachowań autystycznych, jak też schizofrenii, choroby afektywnej jednobiegunowej i dwubiegunowej oraz zaburzeń lękowych. Dlatego w obszarze 22q11 poszukiwano
genów leżących u podłoża tych chorób, zwłaszcza
schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.
Zespoły Willi-Pradera i Angelmana
Ciekawymi, choć dość rzadkimi, zespołami, które mogą wymagać konsultacji psychiatrycznej, są
zespoły Willi-Pradera i Angelmana. U ich podłoża leży
ten sam defekt genetyczny — utrata materiału genetycznego w locus 15q11.2-13. Jednak w zależności od tego, czy do tej utraty doszło w chromosomie, który chora osoba odziedziczyła od ojca, czy od
matki, występuje zespół Willi-Pradera (chromosom
ojcowski) lub Angelmana (chromosom matczyny).
Wiąże się to ze zjawiskiem imprintingu, czyli zróżnicowanej ekspresji genów w zależności od pochodzenia chromosomu [107].
mowy, przy jej relatywnym rozumieniu. Zachowanie
osób z tym zespołem jest bardzo charakterystyczne.
Cechują je napady niepohamowanego śmiechu,
wysuwanie języka i charakterystyczne ruchy ramion
w górę i w dół ze zgiętymi łokciami oraz klaskanie
w dłonie. Tym zachowaniom zespół zawdzięcza
swoją nieoficjalną nazwę „szczęśliwa marionetka”
(happy puppet). Chore osoby mają pogodne usposobienie i chętnie nawiązują kontakt z innymi ludźmi.
Od niemowlęctwa cechują je nadaktywność i trudności w koncentracji uwagi, które zaburzają zdolności komunikowania się, gdyż utrudniają nauczenie
się niewerbalnych technik komunikacyjnych. Osoby
z zespołem Angelmana cechują: hipotonia mięśniowa, ataksja i chód na szerokiej podstawie. Także
twarz chorego ma charakterystyczny wygląd: duża
żuchwa, często otwarte usta, duże, szeroko rozstawione zęby, prognatyzm. U większości osób z zespołem Angelmana występują drgawki wymagające
farmakoterapii, zwykle już przed 3. rokiem życia.
Inne zespoły
Zespół Willi-Pradera [108, 109]
Rozpowszechnienie tego zespołu wynosi około 1:8000–16000.
Charakterystyczną cechą zespołu Willi-Pradera
jest niemożność powstrzymania się od spożywania
pokarmów. Odhamowanie w tym zakresie jest tak
duże, że chore osoby spożywają śmieci, zepsutą żywność, zamrożone jedzenie, kradną, aby zdobyć pokarm. Próg bólu i wymiotów jest wysoki. Niekontrolowane spożywanie pokarmów szybko prowadzi do
otyłości i powiązanych z nią chorób, na przykład
cukrzycy, nadciśnienia tętniczego czy choroby wieńcowej. Zgon następuje około 25.–30. roku życia z powodu powikłań tych chorób, na przykład zawału serca.
Typowo zespołowi Willi-Pradera towarzyszą
opóźnienie rozwoju i łagodne upośledzenie umysłowe. Częste są też zaburzenia zachowania, na
przykład napady złości i upór u dzieci, a u około
10% dorosłych występują zaburzenia psychiczne,
na przykład psychozy lub zaburzenie obsesyjnokompulsyjne.
Osoby z zespołem Willi-Pradera mają charakterystyczne rysy twarzy, co jest wynikiem zmniejszonej średnicy międzyskroniowej, mongoidalnego ustawienia szpar powiekowych i kształtu oczu przypominającego migdały.
Zespół Angelmana [110, 111]
Zespół Angelmana wiąże się ciężkim upośledzeniem psychoruchowym, połączonym z brakiem
106
Oprócz opisanych, istnieje wiele zespołów uwarunkowanych aberracjami chromosomowymi i wymagających pomocy psychiatrycznej. Niektóre z nich,
jak zespół Williamsa [112] czy Smitha-Magenisa
[113], wiążą się z relatywnie dobrym funkcjonowaniem mimo upośledzenia umysłowego i innych zaburzeń. Inne, jak zespół Cri Du Chat, Millera-Diekera, Pataua, Edwardsa czy Wolfa-Hirschorna, są związane z głębokimi zaburzeniami rozwoju i zgonem
we wczesnym okresie życia. Częstość tych zespołów
jest jednak bardzo mała (np. Cri du Chat 1:50 000),
dlatego szansa, że psychiatra będzie musiał konsultować takie dzieci, jest niewielka. Dokładne omówienie tych zespołów wykracza poza ramy niniejszego opracowania.
Leczenie zaburzeń psychicznych
w przebiegu chromosomopatii
Niestety, obecny stan wiedzy medycznej nie
pozwala na przyczynowe leczenie zespołów uwarunkowanych zaburzeniami na poziomie chromosomów
i genów. Próby terapii genetycznej dotyczą nielicznych chorób i nie wykraczają poza etap eksperymentalny. Leczenie zaburzeń psychicznych w przebiegu
chorób uwarunkowanych genetycznie powinno być
zgodne z aktualną wiedzą dotyczącą farmakoterapii
chorób psychicznych. Poza farmakoterapią celowaną
na poszczególne choroby istotne są działania interwencyjne od wczesnego wieku, stymulujące rozwój
i pozwalające na nawiązywanie kontaktów społecznych, na przykład terapia zajęciowa, trening umiejętności społecznych, uczestnictwo w zajęciach sportowych i podobne zajęcia.
Podsumowanie
Relacje między genetyką a psychiatrią są złożone. Czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę
w etiologii chorób psychicznych, zaburzenia psychiczne są częścią zespołów uwarunkowanych genetycznie. Wiedza dotycząca tych związków może się okazać przydatna dla każdego lekarza, zarówno psychiatry, jak i lekarza pierwszego kontaktu, zwłaszcza
w kontekście kontaktu z rodziną chorego, często zainteresowaną ryzykiem zachorowania lub zaniepokojoną zmianami, jakie zachodzą u chorego, na przykład z zespołem Downa. Autorka niniejszej pracy
podjęła próbę wyjaśnienia tych zagadnień, jednak
artykuł stanowi tylko zarys bogatej problematyki.
Bardziej szczegółowe informacje czytelnik znajdzie
w monografiach poświęconych poszczególnym tematom.
PIŚMIENNICTWO
1. McGuffin P., Owen M.J., Gottesman I.I. (red.). Psychiatric
Genetics and Genomics. Oxford University Press, Oxford 2002.
2. Friedman J., Dill F.J., Hayden M., McGillivray B.C. Genetics.
Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland 1996.
3. Baron M. Genetics of schizophrenia and the new millennium:
progress and pitfalls. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 299–
–312.
4. Owen M.J., Williams N.M., O’Donovan M.C. The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights.
Mol. Psychiatry 2004; 9: 14–27.
5. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S. i wsp. Disruption
of two novel genes by a translocation co-segregating with
schizophrenia. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1415–1423.
6. Murphy K.C., Jones L.A., Owen M.J. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56: 940–945.
7. Kraepelin E. Ein Lehrbuch fur studierende und aerzte. T. II.
Verlagvon, Barth, Leipzig 1899.
8. Gottesman I.I. Schizophrenia genesis: the origins of madness.
W.H. Freeman and Co., New York 1991.
9. Kendler K.S. Overview: a current perspective on twin studies of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1983; 140: 1413–
–1425.
10. Faraone S.V., Taylor L., Tsuang M.T. The molecular genetics of
schizophrenia: an emerging consensus. Expert Rev. Mol. Med.
2002: http://www.expertreviews.org/02004751h.htm.
11. Gottesman I.I., Bertelsen A. Confirming unexpressed genotypes for schizophrenia. Risks in the offspring of Fischer’s Danish identical and fraternal discordant twins. Arch. Gen. Psychiatry 1989; 46: 867–872.
12. Kety S.S., Wender P.H., Jacobsen B. i wsp. Mental illness in the
biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees.
Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark.
Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 442–455.
13. Lewis C.M., Levinson D.F., Wise L.H. i wsp. Genome scan metaanalysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73: 34–48.
14. Harrison P.J., Owen M.J. Genes for schizophrenia? Recent findings and their patophysiological implications. Lancet 2003;
361: 417–419.
15. Norton N., Williams H.J., Owen M.J. An update on the genetics
of schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry 2006; 19: 158–164.
16. Kendler K.S. Major depression and the environment: a psychiatric genetic perspective. Pharmacopsychiatry 1998; 31: 5–9.
17. Bland R.C., Newman S.C., Orn H. Recurrent and nonrecurrent
depression. A family study. Arch. Gen. Psychiatry 1986; 43:
1085–1089.
18. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology
of major depression: review and meta-analysis. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 1552–1562.
19. Harrington R., Rutter M., Weissman M. i wsp. Psychiatric disorders in the relatives of depressed probands. I. Comparison
of prepubertal, adolescent and early adult onset cases. J. Affect. Disord. 1997; 42: 9–22.
20. Shih R.A., Belmonte P.L., Zandi P.P. A review of the evidence
from family, twin and adoption studies for a genetic contribution to adult psychiatric disorders. Int. Rev. Psychiatry 2004;
16: 260–283.
21. Kendler K.S., Neale M.C., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J.
A population-based twin study of major depression in women. The impact of varying definitions of illness. Arch. Gen.
Psychiatry 1992; 49: 257–266.
22. Cadoret R.J. Evidence for genetic inheritance of primary affective disorder in adoptees. Am. J. Psychiatry 1978; 135: 463–466.
23. Wender P.H., Kety S.S., Rosenthal D., Schulsinger F., Ortmann J.,
Lunde I. Psychiatric disorders in the biological and adoptive
families of adopted individuals with affective disorders. Arch.
Gen. Psychiatry 1986; 43: 923–929.
24. McGuffin P., Knight J., Breen G. i wsp. Whole genome linkage
scan of recurrent depressive disorder from the depression network study. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: 3337–3345.
25. Holmans P., Zubenko G.S., Crowe R.R. i wsp. Genomewide
significant linkage to recurrent, early-onset major depressive
disorder on chromosome 15q. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74:
1154–1167.
26. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. i wsp. Influence of life stress
on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT
gene. Science 2003; 301: 386–389.
27. Vergne D.E., Nemeroff C.B. The interaction of serotonin transporter gene polymorphisms and early adverse life events on
vulnerability for major depression. Curr. Psychiatry Rep. 2006;
8: 452–457.
28. Ho L.W., Furlong R.A., Rubinsztein J.S., Walsh C., Paykel E.S.,
Rubinsztein D.C. Genetic associations with clinical characteristics in bipolar affective disorder and recurrent unipolar depressive disorder. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 36–42.
29. van Rossum E.F., Binder E.B., Majer M. i wsp. Polymorphisms
of the glucocorticoid receptor gene and major depression. Biol.
Psychiatry 2006; 59: 681–688.
30. Kato T. Molecular genetics of bipolar disorder and depression.
Psychiatry Clin. Neurosci. 2007; 61: 3–19.
31. Strober M. Relevance of early age-of-onset in genetic studies
of bipolar affective disorder. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 1992; 31: 606–610.
32. Heun R., Maier W. The distinction of bipolar II disorder
from bipolar I and recurrent unipolar depression: results of
a controlled family study. Acta Psychiatr. Scand. 1993; 87:
279–284.
33. Kendler K.S., Karkowski L.M., Walsh D. The structure of psychosis: latent class analysis of probands from the Roscommon
Family Study. Arch. Gen. Psychiatry 1998; 55: 492–499.
34. Bertelsen A., Harvald B., Hauge M. A Danish twin study of manic-depressive disorders. Br. J. Psychiatry 1977; 130: 330–351.
107
35. Cardno A.G., Marshall E.J., Coid B. i wsp. Heritability estimates for psychotic disorders: the Maudsley twin psychosis series. Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56: 162–168.
36. Mendlewicz J., Rainer J.D. Adoption study supporting genetic
transmission in manic-depressive illness. Nature 1977; 268:
327–329.
37. Craddock N., Jones I. Molecular genetics of bipolar disorder.
Br. J. Psychiatry 2001; 41 (supl.): 128–133.
38. Hauser J., Leszczynska A., Samochowiec J. i wsp. Association
analysis of the insertion/deletion polymorphism in serotonin
transporter gene in patients with affective disorder. Eur Psychiatry 2003; 18: 129–132.
39. Muller D.J., de Luca V., Sicard T., King N., Strauss J., Kennedy J.L.
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and rapid-cycling bipolar disorder: family-based association study. Br.
J. Psychiatry 2006; 189: 317–323.
40. Muller D.J., Serretti A., Sicard T. i wsp. Further evidence of
MAO-A gene variants associated with bipolar disorder. Am.
J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2007; 144: 37–40.
41. Dmitrzak-Weglarz M., Rybakowski J.K., Slopien A. i wsp. Dopamine receptor D1 gene-48A/G polymorphism is associated
with bipolar illness but not with schizophrenia in a Polish population. Neuropsychobiology 2006; 53: 46–50.
42. Szczepankiewicz A., Skibinska M., Hauser J. i wsp. Association
analysis of the GSK-3beta T-50C gene polymorphism with schizophrenia and bipolar disorder. Neuropsychobiology 2006; 53:
51–56.
43. Mansour H.A., Wood J., Logue T. i wsp. Association study of
eight circadian genes with bipolar I disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia. Genes Brain Behav. 2006; 5: 150–157.
44. Abou Jamra R., Schmael C., Cichon S., Rietschel M., Schumacher J.,
Nothen M.M. The G72/G30 gene locus in psychiatric disorders: a challenge to diagnostic boundaries? Schizophr. Bull.
2006; 32: 599–608.
45. Hennah W., Varilo T., Kestila M., Paunio T. i wsp. Haplotype
transmission analysis provides evidence of association for DISC1
to schizophrenia and suggests sex-dependent effects. Hum.
Mol. Genet. 2003; 12: 3151–3159.
46. Skibinska M., Hauser J., Czerski P.M. i wsp. Association analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met
polymorphism in schizophrenia and bipolar affective disorder. World J. Biol. Psychiatry 2004; 5: 215–220.
47. Berrettini W. Bipolar disorder and schizophrenia: not so distant relatives? World Psychiatry 2003; 2: 68–72.
48. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. i wsp. Lifetime and
12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the
United States. Results from the National Comorbidity Survey.
Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 8–19.
49. Noyes R. Jr, Clarkson C., Crowe R.R., Yates W.R., McChesney C.M.
A family study of generalized anxiety disorder. Am. J. Psychiatry 1987; 144: 1019–1024.
50. Hettema J.M., Neale M.C., Kendler K.S. A review and metaanalysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Am.
J. Psychiatry 2001; 158: 1568–1578.
51. Andrews G., Stewart G., Allen R., Henderson A.S. The genetics
of six neurotic disorders: a twin study. J. Affect. Disord. 1990;
19: 23–29.
52. Torgersen S. Comorbidity of major depression and anxiety
disorders in twin pairs. Am. J. Psychiatry 1990; 147: 1199–1202.
53. Crowe R.R., Noyes R., Pauls D.L., Slymen D. A family study of
panic disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1983; 40: 1065–1069.
54. Maier W., Lichtermann D., Minges J., Oehrlein A., Franke P.
A controlled family study in panic disorder. J. Psychiatr. Res
1993; 27 (supl. 1): 79–87.
55. Ramsay M. Genetic susceptibility for panic and phobic disorders. Trends Mol. Med. 2001; 7: 539.
56. Pauls D.L., Noyes R. Jr, Crowe R.R. The familial prevalence in
second-degree relatives of patients with anxiety neurosis
(panic disorder). J. Affect. Disord. 1979; 1: 279–285.
108
57. Skre I., Onstad S., Torgersen S., Lygren S., Kringlen E. A twin
study of DSM-III-R anxiety disorders. Acta Psychiatr. Scand.
1993; 88: 85–92.
58. Kendler K.S., Gardner C.O., Prescott C.A. Panic syndromes in
a population-based sample of male and female twins. Psychol. Med. 2001; 31: 989–1000.
59. Harris E.L., Noyes R. Jr, Crowe R.R., Chaudhry D.R. Family study of agoraphobia. Report of a pilot study. Arch. Gen. Psychiatry 1983; 40: 1061–1064.
60. Fyer A.J., Mannuzza S., Gallops M.S. i wsp. Familial transmission of simple phobias and fears. A preliminary report. Arch.
Gen. Psychiatry 1990; 47: 252–256.
61. Fyer A.J., Mannuzza S., Chapman T.F., Liebowitz M.R., Klein D.F.
A direct interview family study of social phobia. Arch. Gen.
Psychiatry 1993; 50: 286–293.
62. Fyer A.J., Mannuzza S., Chapman T.F., Martin L.Y., Klein D.F.
Specificity in familial aggregation of phobic disorders. Arch.
Gen. Psychiatry 1995; 52: 564–573.
63. Nestadt G., Samuels J., Riddle M. i wsp. A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57:
358–363.
64. Pauls D.L., Alsobrook J.P. 2nd, Goodman W., Rasmussen S.,
Leckman J.F. A family study of obsessive-compulsive disorder.
Am. J. Psychiatry 1995; 152: 76–84.
65. Bellodi L., Sciuto G., Diaferia G., Ronchi P., Smeraldi E. Psychiatric disorders in the families of patients with obsessivecompulsive disorder. Psychiatry Res. 1992; 42: 111–120.
66. Black D.W., Noyes R. Jr, Goldstein R.B., Blum N. A family study
of obsessive-compulsive disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1992;
49: 362–368.
67. Rasmussen S.A., Tsuang M.T. The epidemiology of obsessive
compulsive disorder. J. Clin. Psychiatry 1984; 45: 450–457.
68. Jonnal A.H., Gardner C.O., Prescott C.A., Kendler K.S. Obsessive and compulsive symptoms in a general population sample
of female twins. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 791–796.
69. Clifford C.A., Murray R.M., Fulker D.W. Genetic and environmental influences on obsessional traits and symptoms. Psychol. Med. 1984; 14: 791–800.
70. Shugart Y.Y., Samuels J., Willour V.L. i wsp. Genomewide
linkage scan for obsessive-compulsive disorder: evidence for
susceptibility loci on chromosomes 3q, 7p, 1q, 15q, and 6q.
Mol. Psychiatry 2006; 11: 763–770.
71. Hanna G.L., Veenstra-VanderWeele J., Cox N.J. i wsp. Genome-wide linkage analysis of families with obsessive-compulsive disorder ascertained through pediatric probands. Am. J. Med.
Genet. 2002; 114: 541–552.
72. Willour V.L., Yao Shugart Y., Samuels J. i wsp. Replication study supports evidence for linkage to 9p24 in obsessive-compulsive disorder. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75: 508–513.
73. Lin P.Y. Meta-analysis of the association of serotonin transporter
gene polymorphism with obsessive-compulsive disorder. Prog.
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2007; 31: 683–689.
74. Hemmings S.M., Stein D.J. The current status of association
studies in obsessive-compulsive disorder. Psychiatr. Clin. North
Am. 2006; 29: 411–444.
75. Denys D., Van Nieuwerburgh F., Deforce D., Westenberg H.G.
Association between serotonergic candidate genes and specific phenotypes of obsessive compulsive disorder. J. Affect. Disord. 2006; 91: 39–44.
76. Zohar J., Kennedy J.L., Hollander E., Koran L.M. Serotonin-1D
hypothesis of obsessive-compulsive disorder: an update. J. Clin.
Psychiatry 2004; 65 (supl. 14): 18–21.
77. Camarena B., Loyzaga C., Aguilar A., Weissbecker K., Nicolini H.
Association study between the dopamine receptor D(4) gene
and obsessive-compulsive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 406–409.
78. Maron E., Nikopensius T., Koks S. i wsp. Association study of
90 candidate gene polymorphisms in panic disorder. Psychiatr.
Genet. 2005; 15: 17–24.
79. Karayiorgou M., Sobin C., Blundell M.L. i wsp. Family-based
association studies support a sexually dimorphic effect of COMT
and MAOA on genetic susceptibility to obsessive-compulsive
disorder. Biol. Psychiatry 1999; 45: 1178–1189.
80. Hosing V.G., Schirmacher A., Kuhlenbaumer G. i wsp. Cholecystokinin- and cholecystokinin-B-receptor gene polymorphisms
in panic disorder. J. Neural. Transm. 2004; 68 (supl.): 147–156.
81. Cotton N.S. The familial incidence of alcoholism: a review.
J. Stud. Alcohol. 1979; 40: 89–116.
82. Guze S.B., Cloninger C.R., Martin R., Clayton P.J. Alcoholism
as a medical disorder. Compr. Psychiatry 1986; 27: 501–510.
83. Dawson D.A., Harford T.C., Grant B.F. Family history as a predictor of alcohol dependence. Alcohol Clin. Exp. Res. 1992;
16: 572–575.
84. Higuchi S., Matsushita S., Kashima H. New findings on the
genetic influences on alcohol use and dependence. Curr. Opin.
Psychiatry 2006; 19: 253–265.
85. Dick D.M., Bierut L.J. The genetics of alcohol dependence. Curr.
Psychiatry Rep. 2006; 8: 151–157.
86. Long J.C., Knowler W.C., Hanson R.L. i wsp. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and
11 from an autosome-wide scan in an American Indian population. Am. J. Med. Genet. 1998; 81: 216–221.
87. Reich T., Edenberg H.J., Goate A. i wsp. Genome-wide search
for genes affecting the risk for alcohol dependence. Am. J.
Med. Genet. 1998; 81: 207–215.
88. Saccone N.L., Kwon J.M., Corbett J. i wsp. A genome screen of
maximum number of drinks as an alcoholism phenotype. Am.
J. Med. Genet. 2000; 96: 632–637.
89. Kovac I., Rouillard E., Merette C., Palmour R. Exploring the
impact of extended phenotype in stratified samples. Genet.
Epidemiol. 1999; 17 (supl. 1): S211–S216.
90. Yoshida A., Ikawa M., Hsu L.C., Tani K. Molecular abnormality
and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases. Alcohol 1985; 2: 103–106.
91. Lieber C.S. Biochemical and molecular basis of alcohol-induced injury to liver and other tissues. N. Engl. J. Med. 1988;
319: 1639–1650.
92. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Grzywacz A. i wsp. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT
genes polymorphisms in alcohol dependence. Neurosci. Lett.
2006; 410: 1–5.
93. Krystal J.H., Staley J., Mason G. i wsp. Gamma-aminobutyric acid
type A receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment. Arch. Gen. Psychiatry 2006; 63: 957–968.
94. Pueschel S.M. Down syndrome. Plast. Reconstr. Surg. 1988;
82: 200.
95. Pueschel S.M. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to adulthood. Am. J. Med. Genet. 1990; 7 (supl.): 52–56.
96. Pueschel S.M., Louis S., McKnight P. Seizure disorders in Down
syndrome. Arch. Neurol. 1991; 48: 318–320.
97. Soliman A., Hawkins D. The link between Down’s syndrome and Alzheimer’s disease: 1. Br. J. Nurs. 1998; 7: 779–
–784.
98. Menendez M. Down syndrome, Alzheimer’s disease and seizures. Brain Dev. 2005; 27: 246–252.
99. Huxley A., Prasher V.P., Haque M.S. The dementia scale for
Down’s syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2000; 44 (cz. 6):
697–698.
100. Terracciano A., Chiurazzi P., Neri G. Fragile X syndrome. Am.
J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2005; 137: 32–37.
101. de Vries B.B., Halley D.J., Oostra B.A., Niermeijer M.F. The fragile X syndrome. J. Med. Genet. 1998; 35: 579–589.
102. Tsiouris J.A., Brown W.T. Neuropsychiatric symptoms of fragile X syndrome: pathophysiology and pharmacotherapy. CNS
Drugs 2004; 18: 687–703.
103. Visootsak J., Warren S.T., Anido A., Graham J.M. Jr. Fragile X
syndrome: an update and review for the primary pediatrician.
Clin. Pediatr. (Phila) 2005; 44: 371–381.
104. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet. Gynecol. 2006; 107:
1483–1485.
105. Goldberg R., Motzkin B., Marion R., Scambler P.J., Shprintzen R.J.
Velo-cardio-facial syndrome: a review of 120 patients. Am. J.
Med. Genet. 1993; 45: 313–319.
106. Jolin E.M., Weller E.B., Weller R.A. A biologic model to study
the genetics of psychotic, mood, and anxiety disorders:
the velocardiofacial syndrome. Curr. Psychiatry Rep. 2006; 8:
90–95.
107. Cassidy S.B., Dykens E., Williams C.A. Prader-Willi and Angelman syndromes: sister imprinted disorders. Am. J. Med. Genet. 2000; 97: 136–146.
108. Cassidy S.B. Prader-Willi syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34:
917–923.
109. Wattendorf D.J., Muenke M. Prader-Willi syndrome. Am. Fam.
Physician 2005; 72: 827–830.
110. Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J. i wsp. Angelman
syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am.
J. Med. Genet. A. 2006; 140: 413–418.
111. Horsler K., Oliver C. The behavioural phenotype of Angelman syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2006; 50: 33–
–53.
112. Mervis C.B. Williams syndrome: 15 years of psychological research. Dev. Neuropsychol. 2003; 23: 1–12.
113. Shelley B.P., Robertson M.M. The neuropsychiatry and multisystem features of the Smith-Magenis syndrome: a review.
J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2005; 17: 91–97.
109

Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Podobne dokumenty

Rodzina katolicka - Jakie geny, taka kara?

Mit hipotezy doboru krewniaczego – Dobór krewniaczy, a nieredukowalna złożoność instynktów

Genokosmetyki - Piękno zapisane w genach

"Czy grozi nam seksmisja?"

poradnia zdrowia psychicznego