Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 1, 16-21, 2011
Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego
z uwzględnieniem badań własnych
MARIAN SEMCZUK , ARKADIUSZ KRZYŻANOWSKI
Streszczenie
Porody przedwczesne są nadal najważniejszą przyczyną umieralności okołoporodowej. Częstość występowania
wynosi około 10% i w niektórych krajach wysoko rozwiniętych wzrasta. Wczesne objawy porodu przedwczesnego
są dyskretne i często trudne do wykrycia. W poniższym opracowaniu staramy się ocenić, czy jednoczesna, zintegrowana ocena klinicznych i biochemicznych parametrów (stężenie estriolu w ślinie, płodowej fibronektyny, IGFBP-1
w wydzielinie z pochwy i szyjki macicy, stężenie CRF w osoczu krwi matczynej i długość szyjki macicy w USG) może
mieć zastosowanie w predykcji porodu przedwczesnego. Przedstawiamy aktualną wiedzę na ten temat. Zarówno nasze
własne badania, jak i dane literaturowe sugerują większą wartość kompleksowej oceny w porównaniu do wartości
predykcyjnej pojedynczego parametru. W chwili obecnej najbardziej przydatne metody to ocena USG szyjki macicy
oraz z badań biochemicznych: ocena stężenia fibronektyny płodowej, a także IGFBP-1 w wydzielinie szyjki macicy
i pochwy. Z praktycznego punktu widzenia długość szyjki > 30 mm oraz ujemny wynik testu na fibronektynę oznacza,
że prawdopodobieństwo porodu w czasie tygodnia jest mniejsze od 1%, co podkreśla wysoką wartość predykcyjną
wyniku ujemnego (NPV).
Słowa kluczowe: ciąża, CRF, estriol, fibronektyna płodowa, poród, szyjka
Definicje
Badanie aktywności parametrów biochemicznych
Poród przedwczesny to przedwczesne zakończenie
ciąży w okresie między 23. a 37. tygodniem jej trwania.
Poród przedwczesny zagrażający jest wczesną fazą
porodu przedwczesnego, możliwą do zahamowania.
Najczęściej proponowane kryteria diagnostyczne to:
– 4-7 skurczów na godzinę,
– stan szyjki poniżej 10 pkt w skali Bishopa,
– rozwarcie szyjki poniżej 3 cm,
– skrócenie szyjki poniżej 60%.
Fibronektyna płodowa
Fibronektyna płodowa (:g/ml)
Samoistny poród przedwczesny jest konsekwencją
przewlekłego procesu prowadzącego do wystąpienia różnych ostrych postaci klinicznych (przedwczesna czynność
skurczowa, PROM), które z kolei są spowodowane współdziałaniem wielu czynników ryzyka. Pacjentki z samoistnym porodem przedwczesnym wymagają diagnostyki i leczenia na różnych poziomach opieki perinatologicznej:
w ośrodkach referencyjnych III-stopnia, zapewniających
leczenie stanu ostrego, łącznie ze skrajnym wcześniactwem (poniżej 32. tygodnia ciąży), w ośrodkach II-stopniowych, zapewniających leczenie porodów przedwczesnych
po 32. tygodniu ciąży, oraz w ośrodkach podstawowych –
I stopnia, których zadaniem jest wczesne wyłonienie kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym, a po ustaleniu
stopnia ryzyka skierowanie do referencyjnych ośrodków
zajmujących się wykonaniem poszerzonej i bardziej szczegółowej diagnostyki i leczeniem.
Powyższe sugestie opieki nad matką i noworodkiem
wynikają z trójstopniowego modelu organizacyjnego, który
został również wprowadzony w naszym kraju.
Fibronektyna płodowa jest glikoproteiną z rodziny
fibronektyn. Fibronektyny są wytwarzane przez większość
narządów w organizmie. Zainteresowanie oznaczaniem
fibronektyny płodowej jako potencjalnego wskaźnika zagrożenia porodem przedwczesnym datuje się od lat 90. XX
wieku. Zaobserwowano bowiem, że u ciężarnych z przedwczesnym zakończeniem ciąży obserwuje się wzrost poziomu fibronektyny płodowej w wydzielinie szyjkowopochwowej. W następstwie przedwczesnej czynności skurczowej dokonuje się mechaniczne oddzielenie kosmówki
od doczesnej z jednoczesnym uwolnieniem fibronektyny
płodowej do wydzieliny szyjki i pochwy.
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Wiek ciążowy
Ryc. 1. Prawidłowe stężenie fibronektyny płodowej zależnie
od wieku ciążowego (wg R.A. Chez i wsp.)
Z przedstawionej ryciny wynika, że stężenie fibronektyny płodowej osiąga swój szczyt między 10. i 12. tygodniem
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
17
Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych
ciąży, około 18. tygodnia ciąży spada < 0,050 μg/ml i nie
powinno wzrastać do 36-37 tygodnia ciąży (ryc. 1). Stężenie
fibronektyny płodowej > 0,050 μg/ml w wydzielinie szyjkowej między 24. a 34. tygodniem ciąży wiąże się ze wzrostem częstości porodów przedwczesnych. Przeprowadzenie
samego testu i pobranie materiału do badania jest bardzo
proste. Jedynym ograniczeniem w chwili obecnej jest zbyt
długie oczekiwanie na wynik oznaczenia. Wynik negatywny
świadczy o tym, że w 96,8% poród przedwczesny nie wystąpi w ciągu najbliższych 7 dni (tab. 1).
Tabela 1. Charakterystyka fibronektyny płodowej (fFN) jako testu
przesiewowego w kierunku zagrożenia porodem przedwczesnym.
Oznaczenia wykonano przy użyciu testu imuenzymatycznego –
wartość progowa 0,05 μg/ml). Źródło: Luzzi V. i wsp. (2003)
Dni do porodu
>7
>14
>21
Wartość predyktywna wyniku
96,8%
ujemnego
93,7%
93,7%
Wartość predyktywna wyniku
10,5%
dodatniego
15,8%
23,7%
Swoistość
73%
73,6%
75,4%
Czułość
57%
50%
60%
Ryzyko porodu w ciągu 4 tygodni u kobiet z wynikiem
pozytywnym FFN w okresie 22-24. tygodnia ciąży jest prawie 60 razy wyższe w porównaniu z ciężarnymi z wynikiem ujemnym.
Dostępność i łatwość uzyskania materiału badawczego
do oznaczenia fibronektyny płodowej, wysoka wartość
predykcyjna wyniku ujemnego oraz wysoka swoistość
testu sprawiają, że fibronektyna płodowa jest wartościowym wskaźnikiem w identyfikacji zagrożenia porodem
przedwczesnym.
67,4% jest wyraźnie wyższa, co dodatkowo podkreśla
wartość predykcyjną również i tego wskaźnika (tab. 2).
W populacji ciężarnych z objawami porodu przedwczesnego, obecność w wydzielinie szyjkowej fibronektyny płodowej jest wartościowym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia porodu przedwczesnego. Dodatkowo
podkreślić należy, że selektywne badanie fibronektyny
płodowej po ultrasonograficznej ocenie długości szyjki
macicy u pacjentek zagrożonych porodem przedwczesnym jest klinicznie bardziej przydatne, niż każdy z powyższych testów wykonany oddzielnie.
Stężenie estriolu w ślinie
Po raz pierwszy badano rolę estriolu w mechanizmie
kontrolnym prawidłowej ciąży w latach 70. Zwrócono
uwagę, że odgrywa on rolę jako wskaźnik dobrostanu
płodu, oraz, że na 3 tygodnie przed terminem porodu następuje jego wzrost. Ostatnio, powtórnie zainteresowano
się oznaczaniem estriolu jako fizjologicznego wskaźnika
początku porodu. Z trzech podstawowych estrogenów łożyskowych: estriolu, estradiolu i estronu, estriol jest głównym estrogenem w ciąży donoszonej. U ludzi ponad 90%
estriolu pochodzi ze źródeł płodowych i łożyskowych.
Wartości estriolu zwiększają się stopniowo podczas pierwszego i drugiego trymestru. Szczególnie szybko wzrasta
stężenie estriolu podczas trzeciego trymestru ciąży. Ten
wzrost można wykazać poprzez bezpośrednie jego
oznaczenie lub poprzez wzrost w ślinie stosunku estriolu
do progesteronu. Szczyt w wydzielaniu hormonu występuje 3-4 tygodnie przed wystąpieniem porodu o czasie,
porodu przedwczesnego lub po terminie (ryc. 2).
5,0
Fibronektyna płodowa – wyniki własne
4,0
Tabela 2. Wartości predykcyjne fibronektyny płodowej dla wystąpienia porodu przedwczesnego na podstawie wyników badań
własnych
3,5
Wynik
badania
fibronektyny
Obecny
PP (55)
wynik
dodatni prawdziwie
dodatni
43
(TP) = 29
ujemny
108
wynik
fałszywie
ujemny
(FN) = 26
Czułość
. 52,7%
Mediana
10. percentyl
3,0
2,5
2,0
Poród przedwczesny (PP)
Badania własne
90. percentyl
4,5
Nieobecny
PP (96)
1,5
wynik
fałszywie
dodatni
(FP) = 14
0,5
1,0
PPV
. 67,4%
wynik
NPV
prawdziwie
. 75,9%
ujemny
(TN) = 82
Swoistość
. 85,4%
„Obecny PP” – poród zakończony przedwczesnym urodzeniem
Wyniki własnych badań przeprowadzonych na grupie
151 kobiet są zbliżone do prezentowanych powyżej:
czułość 52,7 %, swoistość 85,4%. NPV 75,9%. Jedynie PPV-
0,0
n = 116
6
n = 117
5
n = 129
4
n = 123
3
2
n = 136
1
Poród
Tygodnie dzielące od porodu
Ryc. 2. Zakres normy stężenia estriolu w ślinie w poszczególnych
tygodniach ciąży pojedynczej u pacjentek rodzących w terminie
(wg Chez i wsp. 200)
Stężenie estriolu można oceniać w surowicy krwi, ale
obecnie łatwiej jest dokonać jego pomiaru w ślinie.
Badanie stężenia estriolu zawartego w ślinie jest korzystne u ciężarnych, bowiem:
– kobiety ciężarne mają zwiększone wydzielanie śliny
(ślinotok),
– zebranie śliny jest proste i nieinwazyjne,
18
M. Semczuk, A. Krzyżanowski
– ślina jest roztworem względnie stabilnym, który może
być zarówno transportowany, jak i przechowywany,
– estriol w ślinie odpowiada – wolnemu, biologicznie
aktywnemu hormonowi surowicy krwi ciężarnej,
– estriol w ślinie można oznaczać metodą EIA lub radioimmunologiczną.
W badaniach Hedriana i wsp. stężenie estriolu w ślinie
wzrasta od 0,89 ng/ml w 30. tygodniu ciąży do 2,7 ng/ml
(201%) w terminie porodu z nagłym wzrostem około 35.
tygodnia ciąży. Ostatnie doniesienia literaturowe sugerują,
że stężenie estriolu w ślinie jest wartościowym czynnikiem
prognozującym wystąpienie porodu po 30. tygodniu ciąży,
jeżeli jego wartość oznaczona w ślinie ciężarnej wynosi
> 2,1 ng/ml. Przy oznaczaniu estriolu w ślinie należy pamiętać, aby oznaczać go w ciągu dnia, w 30 minut po spożyciu posiłku.
Użycie takiego biologicznego testu, jak oznaczanie
estriolu w ślinie, może pomóc we wczesnym wykryciu zagrożenia porodem przedwczesnym, nawet przed wystąpieniem objawów klinicznych porodu przedwczesnego.
McGregor i wsp. uzyskali przy wartości odcinającej
2,3 ng/ml następujące parametry: czułość 71%, swoistość
77%, odsetek wyników fałszywie dodatnich 23% (McGregor
2001).
Estriol – wyniki własne
Poniżej przedstawione są wyniki badań własnych
dotyczących parametrów estriolu jako testu przesiewowego w kierunku porodu przedwczesnego (wynik dodatni
oznacza poród zakończony przedwczesnym urodzeniem
płodu) w grupie pacjentek pomiędzy 20-30. t.c. (tab. 3) i 3035. t.c. (tab. 4).
W 2001 roku American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) wydało oświadczenie, że nie może
rekomendować rutynowego stosowania testów do oznaczania stężenia estriolu w ślinie w predykcji porodów
przedwczesnych ze względu na wysoki odsetek wyników
fałszywie dodatnich, co mogłoby spowodować wzrost
częstości niepotrzebnych interwencji medycznych.
Kortykoliberyna (CRH)
Aktywacja osi HPA jest aktualnie uznawana za ważny
element inicjacji czynności porodowej. Wydzielany przez
podwzgórze hormon uwalniający kortykotropinę (CRH)
kontroluje wydzielanie hormonów przysadki mózgowej,
pełni ważną rolę integracyjną układu nerwowego, immunologicznego, endokrynnego oraz behawioralnych odpowiedzi na stres. Wiele badań wykazało wzrost produkcji
CRH przed porodem. W czasie ciąży, oprócz podwzgórza,
uwalniany jest również przez komórki owodni, cytotrofoblastu, doczesną. Biologiczna rola CRH pozostaje enigmatyczna – w obrębie myometrium obecne są receptory CRH
i wydaje się prawdopodobne, że może regulować kurczliwość myometrium i w związku z tym poród.
Podczas ciąży i porodu CRH przejawia następujące
działania:
1) wpływa na sekrecję łożyskowego ACTH i dojrzewanie
narządów płodu,
2) zwiększa syntezę prostaglandyn,
3) wpływa na przepływ łożyskowy,
4) stymuluje produkcję kortyzolu i dehydroepiandrosteronu (DHES) przez nadnercza płodu, wpływając w ten
sposób pośrednio na produkcję estrogenów w łożysku.
Tabela 3. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) i wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV) dla oznaczania estriolu
między 20. a 30. t.c. Jako wynik dodatni przyjęto przedwczesne urodzenie płodu (PP). Do grupy pacjentek z wynikiem
ujemnym włączono pacjentki z porodem przedwczesnym zagrażającym (PPZ)
Badania własne
Wynik
badania
Poród przedwczesny (PP)
Wszystkie pacjentki – 139
Obecny 61
Nieobecny 78
Dodatni
44
Wynik prawdziwie dodatni
(TP) = 22
Wynik fałszywie dodatni
(FP) = 22 (16 + 6PPZ)
wartość predykcyjna wyniku
dodatniego = 50%
Ujemny
95
Wynik fałszywie ujemny
(FN) = 38 (fałszywie ujemny)
Wynik prawdziwie ujemny
(TN) = 57 (45 + 12PPZ)
Wartość predykcyjna
wyniku ujemnego = 60%
Czułość . 36%
Swoistość . 73%
Tabela 4. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) i wartość predykcyjna wyniku ujemnego ( NPV) dla oznaczania estriolu
między 30-35 t.c. Jako wynik dodatni przyjęto przedwczesne urodzenie płodu(PP). Do grupy pacjentek z wynikiem ujemnym
włączono pacjentki z porodem przedwczesnym zagrażającym (PPZ)
Badania własne
Wynik
Badania
Poród przedwczesny (PP)
Obecny 35
Dodatni
27
Wynik prawdziwie dodatni
(TP) = 14
Ujemny
46
Wynik fałszywie ujemny
(FN) = 17
Czułość . 40%
Nieobecny 38
Wynik fałszywie dodatni
(FP) = 13 (10 + 3PPZ)
Wynik prawdziwie ujemny
(TN) = 25 (17 + 8PPZ)
Swoistość . 65,7%
Wszystkie pacjentki 73
Wartość predykcyjna wyniku
dodatniego = 51,8%
Wartość predykcyjna wyniku
ujemnego = 54,3%
19
Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych
IGFBP-1 (insulin like growth factor binding protein 1)
IGFBP-1 jest to białko łączące typu 1 insulinopodobnego czynnika wzrostu. W wysokim stężeniu obecne jest
w płynie owodniowym, gdzie 100-1000 krotnie przewyższa
jego stężenie w osoczu krwi. Wykrycie IGFBP-1 w wydzielinie z pochwy jednoznacznie wskazuje na sączenie płynu
owodniowego. Występuje pięć izoform o różnym stopniu
fosforylacji. Można je różnicować za pomocą przeciwciał
monoklonalnych. Wiele badań klinicznych potwierdziło,
-
10
10
18
14
-
100
-
-
-
1000
-
-
-
10000
-
-
-
100000
-
że stężenie fosforyzowanego-ph IGFBP-1 wzrasta w miarę
dojrzewania szyjki macicy. Stężenie IGFBP-1 w płynie
owodniowym wzrasta we wczesnej ciąży (ryc. 3). Rutanen
i wsp. określili następujące zakresy stężenia IGFBP-1:
osocze (zdrowi dorośli) 0,5-30 μg/l; osocze (w ciąży)
58-600 μg/l; płyn owodniowy 1-400 mg/l (Rutanen i wsp.
1993).
IGFBP-1 :g/l
Wszystkie te funkcje mogą wpływać na czas trwania
ciąży. W pierwszym trymestrze ciąży poziomy CRH są niskie. Następnie rosną osiągając najwyższe stężenia w okresie okołoporodowym. Pochodzący z łożyska CRH wydzielany jest w trzecim trymestrze ciąży do krążenia matczynego. McLean i wsp. (1995) wysunęli koncepcję zegara
łożyskowego, który jest aktywny od początku ciąży, determinuje czas trwania ciąży oraz wystąpienie porodu.
W swoich prospektywnych badaniach przeprowadzonych
na dość dużej grupie 485 pacjentek wykazali, że na podstawie stężenia CRH w osoczu krwi ciężarnych określanego pomiędzy 16. a 20. tygodniem ciąży można przewidzieć wystąpienie porodu przedwczesnego. Podwyższone
poziomy CRH mogą wystąpić nawet do 10 tygodni przed
wystąpieniem idiopatycznego porodu przedwczesnym.
Zwiększone wydalanie łożyskowego CRH może być sygnałem do rozpoczęcia porodu. W badaniu przeprowadzonym w Hongkongu (Leung i wsp. 1999) na grupie 1000
kobiet z ciążą niskiego ryzyka stężenia, CRH w surowicy
krwi matczynej były wyższe w 15-20. tygodniu ciąży w grupie kobiet, które urodziły przed zakończeniem 34. tygodnia
ciąży w porównaniu z kobietami, które urodziły w terminie
lub po terminie. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego
(PPV) była jednak niska i wynosiła tylko 3,6%. Czułość –
72,7%, swoistość – 78,4% oraz NPV - 99,6%.
Podobne badania przeprowadzone w Australii i Wlk.
Brytanii na grupie 819 pacjentek, w tym 60 porodach
przedwczesnych (McLean i wsp. 1999) analizowały możliwość jednoczesnego zastosowania trzech parametrów do
oceny ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego: osoczowego CRH, AFP oraz RFS – risk factor score wg Creasy
(13 punktowa skala opierająca się na wywiadzie). PPV dla
CRH wynosiła w tych badaniach 30,3%, swoistość 93%,
czułość 28%. W przypadku zastosowania testu zintegrowanego obejmującego jednoczesną ocenę CRH, AFP oraz RFS
wartości te wynosiły odpowiednio: 58.8%, 95% oraz 37%.
Zaletą oceny stężenia CRH jest brak konieczności powtarzania badań i możliwość wyodrębnienia grupy podwyższonego ryzyka na podstawie jednego oznaczenia przeprowadzonego w połowie ciąży. Do oceny stężenia CRH
w osoczu wykorzystywane są jednak mało dostępne metody radioimmunologiczne oraz czasochłonne i skomplikowane EIA, co uniemożliwia zastosowanie ich w codziennej
praktyce. Opracowanie prostszych i powszechnie dostępnych metod oznaczania tego peptydu stworzyłoby nowe
możliwości diagnostyczne.
36-42
Czas trwania ciąży (tygodnie)
Ryc. 3. Stężenie IGFBP-1 w płynie owodniowym
(Wathem i wsp. 1993)
Z punktu widzenia możliwości diagnostycznych ważnym jest, że stężenia IGFBP-1 są niewykrywalne w moczu
co zmniejsza odsetek wyników fałszywie dodatnich.
Tabela 5. Stężenia IGFBP-1 jako wskaźnik odpływania płynu
owodniowego
Czułość % Specyficzność %
Ragosch
1996
100
83
NPV%
PPV%
100
83
phIGFBP-1 (phosphorylated form of insulin like growth
factor binding protein 1)
Tkankowa forma IGFBP-1 jest formą wysokofosforylowaną, która nie występuje w płynie owodniowym. Wiele
badań klinicznych potwierdziło, że stężenie fosforylowanego IGFBP-1 wzrasta w miarę dojrzewania i skracania
szyjki macicy. Dostępny jest szybki, immunochromatograficzny test diagnostyczny służący do oceny stężenia
phIGFBP-1 w wymazach z szyjki macicy. Białko to może
być używane jako marker porodu. Podobnie jak postać
niskofoforylowana nie występuje w moczu i nasieniu.
Elizur (2005 r.) – liczba pacjentek – 64 czułość testu –
81,8%, swoistość – 64,1%, PPV – 32,1% oraz NPV – 94,4%.
Altinkaya (2009 r) – liczba pacjentek – 105 czułość –
70,0%, swoistość – 87,05%, PPV – 56,0% oraz NPV – 92,5%.
W naszych własnych badaniach wydzieliny pochwy
i szyjki macicy przeprowadziliśmy jednoczesną ocenę
fibronektyny, phIGFBP-1 oraz IGFBP-1 u 57 pacjentek.
Wartość progowa 10 µg/l. Wyniki oznaczeń poszczególnych markerów były bardzo zbliżone. W grupie 20 pacjentek z porodem przedwczesnym u 11 wynik phIGFBP-1 był
dodatni, a u 9 fałszywie ujemny, IGFBP-1 wynik dodatni –
20
M. Semczuk, A. Krzyżanowski
u 8 pacjentek (wszystkie z nich miały dodatni test phI
GFBP-1). W tej grupie wynik badania na obecność fibronektyny płodowej był dodatni również w 11 przypadkach,
z których w 10 były to te same pacjentki jak przy ocenie
phIGFBP-1. W tych badaniach obejmujących 57 pacjentek
wartości PPV, NPV, czułość i swoistość wynosiły odpowiednio: phIGFBP- 58%, 76,3%, 55%, 78,3%, IGFBP-1: 80%,
74,4%, 66,6% oraz 94,5%, fibronektyna: 73,3%, 78,5%, 55%
oraz 89%.
Test ten znany jest w Europie. Na chwilę obecną nie
posiada jednak rekomendacji FDA i nie występuje na rynku USA.
Inne testy
• Ocena IL-6 w wydzielinie pochwy (> 35 pg/ml – poród
w ciągu 2 dni) czułość – 60%, spec – 77% – (Coleman
i wsp. 2001).
• Il-8 w śluzie szyjkowym (> 360 ng/ml) (Coleman i wsp.
2001).
• Ocena pH wydzieliny pochwy, nitrazine test, BTB test
(bromothymol blue test) jako wskaźnik odpływania
płynu owodniowego czułość – 94%, specyficzność –
63%, NPV – 93%, PPV – 69% (Ragosch 1996).
• Test Krystalizacji, Arboryzacji, Fern test.
• Ocena stężeń prolaktyny, AFP.
• Ocena ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteases)
(Poon L.C. i wsp. 2009).
Podsumowanie
Wieloczynnikowa etiologia, różnorodne objawy i brak
jednolitych, powtarzalnych kryteriów nie tylko utrudniają
wczesne rozpoznanie, ale także rozpoczęcie właściwego
leczenia porodu przedwczesnego.
W związku z powyższym w postępowaniu diagnostyczno-leczniczym podstawowym wydaje się spełnienie
dwóch następujących warunków:
1) identyfikacja ciężarnych zagrożonych wystąpieniem
przedwczesnego ukończenia ciąży,
2) rozpoznanie zagrażającego porodu przedwczesnego
i rozpoczęcie właściwego leczenia.
Spełnienie pierwszego warunku w naszej ocenie jest
najważniejsze, bowiem w oparciu o wywiad położniczy
(wywiad rodzinny, dotyczący przeszłości położniczej,
dotyczący aktualnej ciąży) i szeroką gamę czynników
ryzyka oraz przy zastosowaniu omówionych testów diagnostycznych pozwoli na identyfikację ciężarnych zagrożonych porodem przedwczesnym i da czas na odpowiednią profilaktykę i adekwatne leczenie.
Wczesna diagnostyka porodu przedwczesnego powinna
obejmować:
• ocenę ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego
(wywiad rodzinny, dotyczący przeszłości położniczej,
aktualnej ciąży) – dotyczy wszystkich ciężarnych;
• monitorowanie czynności skurczowej (skurcze macicy
> 4/godz.);
• ocenę infekcji i zakażeń;
• ocenę stanu szyjki macicy (badanie kliniczne, ultrasonograficzne) – dotyczy ciężarnych z dużym ryzykiem
wystąpienia porodu przedwczesnego oraz badania
biochemiczne;
• ocena odpływania płynu owodniowego – ocena stężenia fibronektyny płodowej, pH pochwy (na podstawie
- ACOG Issues Recommendations on Assessment of
Risk Factors for Preterm Birth) lub IGFBP-1.
• biochemiczna ocena dojrzałości szyjki macicy – ocenę
stężenia phIGFBP-1 w wymazach z szyjki macicy.
Na rynku polskim dostępne są podobne testy służące
do oznaczania IGFBP-1 oraz phIGFBP-1. Badania własne
(57 pacjentek) potwierdzają wysokie, zbliżone do fibronektyny wartości predykcyjne tych markerów.
Należy szczególnie podkreślić wysoką wartość predykcyjną wyniku ujemnego (fibronektyna, IGFBP-1, phIGFBP1)
przy prognozowaniu ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego. W świetle aktualnej wiedzy najbardziej przydatne metody to ocena USG szyjki macicy oraz z badań
biochemicznych oznaczenie fibronektyny płodowej, a także IGFBP-1, phIGFBP1 w wydzielinie szyjki macicy. Dostępne są tanie, proste w użyciu, przyłóżkowe testy paskowe.
Z praktycznego punktu widzenia ujemny wynik testu
na fibronektynę + długość szyjki > 30 mm oznacza, że
prawdopodobieństwo porodu w czasie tygodnia jest mniejsze od 1% (Goldenberg).
W świetle naszych własnych badań obiecującym materiałem do badań jest ślina. Jest ona łatwo dostępna, pobierana w sposób nieinwazyjny. Oznaczanie stężenia estriolu
w ślinie po 30. tc., w powiązaniu z oceną stężenia innych
parametrów biochemicznych (CRH) prawdopodobnie
znajdzie zastosowanie w codziennej praktyce pod warunkiem opracowania prostszych, podobnych do testów na
fibronektynę lub IGFBP-1 przyłóżkowych metod.
Zmniejszenie ryzyka samoistnego porodu przedwczesnego w całej populacji ciężarnych należy do zadań podstawowej opieki medycznej, stąd nie tylko położnikom ale
również lekarzom praktykom potrzebna jest wiedza na
temat samoistnego porodu przedwczesnego i umiejętność
stosowania współczesnych testów diagnostycznych w celu
rozpoznawania tej patologii ciąży.
Piśmiennictwo
[1] ACOG issues recommendations on assessment of risk fac-
tors for preterm birth. American College of Obstetricians and
Gynecologists. Am. Fam. Physician. 1, 65(3): 509-510.
[2] Altinkaya O., Gungor T., Ozat M. i wsp. (2009) Cervical phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 in
prediction of preterm delivery. Arch. Gynecol. Obstet.
279(3): 279-283.
[3] Chez R.A. (2000) Zapobieganie przedwczesnemu porodowi:
wprowadzenie do praktyki klinicznej trzech nowych metod
diagnostycznych. Medycyna po Dyplomie: 37-47.
[4] Coleman M.A., Keelan J.A., McCowan L.M. i wsp. (2001) Predicting preterm delivery: comparison of cervicovaginal inter-
Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych
leukin (IL)-1beta, IL-6 and IL-8 with fetal fibronectin and
cervical dilatation. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.
95(2): 154-158.
[5] Creasy R.K., Gummer B.A., Liggins G.C. (1980) System for
predicting spontaneous preterm birth. Obstet. Gynecol.
55(6): 692-695.
[6] Elizur S.E., Yinon Y., Epstein G.S.i wsp. (2005) Insulin-like
growth factor binding protein-1 detection in preterm labor:
evaluation of a bedside test. Am. J. Perinatol. 22(6): 305-309.
[7] Goldenberg R.L. (2002) The management of preterm labor.
Obstet. Gynecol. 100: 1020-1037.
[8] Hedriana H.L., Munro C.J., Eby-Wilkens E.M., Lasley B.L.
(2001) Changes in rates of salivary estriol increases before
parturition at term. Am. J. Obstet. Gynecol. 184(2):123-130.
[9] Heine R.P., McGregor J.A., Dullien V.K. (1999) Accuracy of
salivary estriol testing compared to traditional risk factor
assessment in predicting preterm birth. Am. J. Obstet. Gy-
necol. 180(1 Pt 3): S214-8.
[10] Krzyżanowski A., Bojarska A., Roliński J., Semczuk M.
(2007) Maternal serum cortisol, IL-6, Il-10 and IL-18 in women with spontaneous preterm labor. [W:] Adam Kaczor,
Andrzej Borzęcki, Maria Iskra (Red. Nauk.) Środowiskowe
źródła zagrożeń zdrowotnych. (T. 3), Akad. Med., Lublin,
s. 1226-1229, bibliogr.
[11] Krzyżanowski A., Robak J.M., Semczuk-Sikora A. i wsp.
(2010) CRF concentration in second trimester maternal
blood serum and amniotic fluid. Its relationship with neonatal birthweight and preterm delivery. [W:] V Międzynarodowe Sympozjum Naukowe „Środowiskowe źródła zagrożeń zdrowotnych”. Kazimierz Dolny, 22-24 kwietnia, s. 59.
[12] Krzyżanowski A., Semczuk-Sikora A., Kwaśniewska A. Semczuk M. (2009) Transvaginal sonographic assessment of the
cervix combined with Materna saliva estriol (E3), cervical
fetal fibronectin (fFN) and serum corticotropin-releasing
hormone (CFR) for prediction od spontaneous preterm
delivery (PD). [W:] 9th Word Congress of Perinatal Medicine. October 24-28, Berlin, s. 873.
[13] Krzyżanowski A., Semczuk-Sikora A., Semczuk M. (2007) Preterm delivery-risk factors and modern diagnostic methods.
Polish Journal of Enviromental Studies 16(5): 298-301.
[14] Krzyżanowski A., Semczuk-Sikora A., Staszczak O. i wsp.
(2009) Ocena stężenia CRF w osoczu krwi, oraz estriolu
i progesteronu w ślinie kobiet ciężarnych w poszczególnych trymestrach ciąży – doniesienie wstępne. Ginekologia
Polska 80, supl. 1E.
[15] Leung T.M., Chung T.K., Madsen G. i wsp. (1999) Elevated
21
levels in pregnancies that delivered before 34 weeks. Br. J.
Obstet. Gynaecol. 106: 1041-1046.
[16] Luzzi V., Hankins K., Gronowski (2003) Accuracy of the rapid fibronectin TLi system in predicting preterm delivery.
Clin. Chem. 49(3): 501-502.
[17] Mc Lean M., Bisits A., Davies J. i wsp. (1999) Predicting risk
of preterms delivery by second-trimester measurement of
maternal plasma corticotrophin-releasing hormone and
fetoprotein concentration. Am. J. Obstet. Gynecol. 181: 207-
215.
[18] McLean M., Bisits A., Davies J. i wsp. (1995) A placental
clock controlling the length of human pregnancy. Nat. Med.
1(5): 460-463.
[19] McLean M., Smith R. (2001) Corticotrophin-releasing hormone and human parturition. Reproduction. 121(4): 493-501.
Review.
[20] McGregor J.A., Jackson G.M., Lachelin G.C. i wsp. (1995)
Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 173(4): 1337-1342.
[21] Poon L.C., Nekrasowa E., Anastassopolulos P. i wsp. (2009)
[22]
[23]
[24]
[25]
First-trimester maternal serum matrix metalloproteinase-9
(MMP-9) and adverse outcome. Prenat. Diag. 29(6): 553-559.
Ragosch V., Hundertmark S., Hopp H. i wsp. (1996) Insulinlike-growth-factor-binding-protein 1 (IGFBP-1) and fetal fibronectin in diagnosis of premature rupture of fetal membranes. Geburtshilfe Frauenheilkd 56(6): 291-296.
Rahkonen L., Rutanen E.M., Nuutila M.i wsp. (2010) Elevated levels of decidual insulin-like growth factor binding
protein-1 in cervical fluid in early and mid-pregnancy are
associated with an increased risk of spontaneous preterm
delivery. BJOG. 117(6): 701-710.
Rutanen E.M., Pekonen F., Kärkkäinen T. (1993) Measurement of insulin-like growth factor binding protein-1 in cervical/vaginal secretions: comparison with the ROM-check
Membrane Immunoassay in the diagnosis of ruptured fetal
membranes. Clin. Chim. Acta. 31, 214(1): 73-81.
Wathen N.C., Egembah S., Campbell D.J.i wsp. (1993) Levels
of insulin-like growth factor-binding protein-1 increase rapidly in amniotic fluid from 11 to 16 weeks of pregnancy. J.
Endocrinol. 137(2): R1-4.
J
M. Semczuk
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
20-080 Lublin, al. Racławickie 1
midtrimester maternal corticotrophin-releasing hormone
Biochemical predictors of preterm delivery – including our own investigations
Preterm delivery is still a major contributor to infant mortality and morbidity. The incidence is about 10% and it seems
to be rising in many developed countries. The early symptoms are often very subtle and undetectable. In this paper
we try to evaluate whether combined, simultaneous assessment of some clinical and biochemical markers (saline
estriol, vaginal foetal fibronectin –fFN, IGFBP-1, blood serum Corticotrophin-Releasing Hormone and cervical length
in ultrasound) may be useful in the prediction of spontaneous preterm delivery. We present the current knowledge
on this issue. Our own studies and the data from the literature suggest, that complex and concurrent evaluation is
more useful in detecting pregnant women in the threat of impending preterm delivery than each parameter alone.
Measurement of cervical length combined with vaginal foetal fibronectin or vaginal IGFBP-1 seem to be of the highest
value. The length of cervix > 30 mm and negative result of vaginal foetal fibronectin suggest the low risk (< 1%) of delivery within the next 7 days. It means the high NPV – negative predictive value of this test.
Key words: pregnancy, CRF, estriol, fetal fibronectin, delivery, cervix