Collegium Medicum Collegium Medicum

Jako długo stosować
wtórną profilaktykę
przeciwzakrzepową po
incydencie zakrzepicy żylnej
lub zatorze tętnicy płucnej?
Prof. dr hab. Anetta Undas
Instytut Kardiologii i II Katedra
Chorób Wewnętrznych
Collegium Medicum UJ
Posiedzenie TIP, Kraków, 08.12.2010
Od czego zależy czas trwania
profilaktyki wtórnej w ŻChZZ
ŻChZZ?
?
Ile pacjent przebył epizodów ŻChZZ?
Czy pacjent przebył zator tętnicy płucnej lub zakrzepicę proksymalnych żył
głębokich kończyn dolnych?
Czy u pacjenta udało się ustalić czynnik wywołujący?
Czy u pacjenta wykryto zespół antyfosfolipidowy lub wrodzoną trombofilię?
Jakie choroby współistniejące wykryto u pacjenta?
Jak duże jest ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia?
Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:2982009;29:298-310
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Czas trwania wtórnej profilaktyki ŻChZZ
u pacjenta po 2 epizodach ŻChZZ
Zalecamy stosowanie VKA przewlekle [1A].
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Czas trwania wtórnej profilaktyki ŻChZZ
przy znanych czynnikach ryzyka
Pierwszy epizod ŻChZZ w obecności przejściowych czynników
ryzyka (np. uraz, operacja, ciąża, środki antykoncepcyjne)
Zalecamy stosowanie VKA raczej przez 3 miesiące niż krócej
[1A].
Pierwszy epizod ŻChZZ w obecności nowotworu złośliwego.
Zalecamy początkowo stosowanie HDCz s.c. przez 3–
3–6
miesięcy [1A], następnie VKA lub HDCz przewlekle lub do
wyleczenia nowotworu [1C].
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych
Dawki lecznicze
dalteparyna
100 j.m./kg co 12 h
200 j.m./kg co 24 h
(pojedyncza dawka maks. 18 000 j.m.)
enoksaparyna
1 mg/kg co 12 h
1,5 mg/kg co 24 h
(pojedyncza dawka maks. 180 mg)
Nadroparyna
85 j.m./kg co 12 h
170 j.m./kg co 24 h
HNF
utrzymująca APTT
w przedziale terapeutycznym, s.c. co 12 h lub i.v.
Dawki profilaktyczne
dalteparyna
5000 j.m. s.c. co 24 h
enoksaparyna
40 mg s.c. co 24 h
nadroparyna
3800 j.m. s.c. co 24 h
HNF
5000 j.m. s.c. co 12 h
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Ryzyko wystąpienia ŻChZZ w chorobie
nowotworowej zależy od:
Zaawansowania nowotworu (ryzyko 22-4 razy większe przy rozsiewie nowotworowym)
Rak trzustki 20/100 pacjentopacjento-lat
Rak żołądka 10,7/100 pacjentopacjento-lat
Rak pęcherza 7,9/100 pacjentopacjento-lat
Rak nerki 6/100 pacjentopacjento-lat
Rak płuca 5/100 pacjentopacjento-lat
Rodzaj nowotworu (największe ryzyko bez względu na zaawansowanie w obserwacji
krótkoterminowej – nowotwór kości, jajnika i mózgu, a w długoterminowej rak piersi)
Stosowanie chemioterapii lub terapii hormonalnej (ryzyko >2 razy większe)
Leczenie operacyjne
Obecność cewnika w żyle centralnej (ryzyko 1000 razy większe)
Chew et al. J Thromb Haemost 2006;29:2982006;29:298-310;
Blom Arch Intern Med.. 2006;
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Profilaktyka wtórna dalteparyną zmniejsza
ryzyko nawrotu zakrzepicy u chorych
nowotworowych (badanie CLOT)
p=0,002
Podejście tradycyjne=5
tradycyjne=5--7 dni dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie warfaryna z INR 22 -3
Przedłużone podawanie dalteparyny =1 mies. dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie 5 mies.
dalteparyna 150 IU/kg 1xdz.
Lee G et al. N Engl J Med 2003;349:1462003;349:146-53
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Profilaktyka wtórna dalteparyną zmniejsza
ryzyko nawrotu zakrzepicy u chorych
nowotworowych (badanie CLOT)
p=0,2
Podejście tradycyjne=5
tradycyjne=5--7 dni dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie warfaryna z INR 22 -3
Przedłużone podawanie dalteparyny =1 mies. dalteparyna 200 IU/kg 1xdz., następnie 5 mies.
dalteparyna 150 IU/kg 1xdz.
Lee G et al. N Engl J Med 2003;349:1462003;349:146-53
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Inne czynniki wpływające na czas
profilaktyki i rodzaj stosowanego leku w
chorobie nowotworowej
Częste badania w tym inwazyjne o zwiększonym
ryzyku krwawienia
Ryzyko rozwoju małopłytkowości polekowej
Słaby apetyt i stosowanie wielu leków
zakłócające stabilność INR
Trudny dostęp do żyły (problemy z wkłuciem
przy konieczności monitorowania INR)
Chew et al. J Thromb Haemost 2006;29:2982006;29:298-310;
Blom Arch Intern Med.. 2006;
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Profilaktyka wtórna ŻChZZ (ACCP 2008)
Zalecamy stosowanie antywitaminy K przez co najmniej 3
miesiąące [1A].
miesi
Po 3 miesią
miesiącach stosowania antywitaminy K zalecamy
rozważżenie bilansu korzyś
rozwa
korzyści i ryzyka przewlekł
przewlekłego leczenia
przeciwkrzepliwego [1C].
U chorych z zakrzepicą
zakrzepicą proksymalnych żył głę
głębokich
bokich koń
kończyn
dolnych lub ZP nieobciąż
nieobciążonych
onych dodatkowymi czynnikami ryzyka
krwawienia zalecamy stosowanie antywitaminy K przewlekle,
jeż
jeżeli skuteczne monitorowanie efektu przeciwkrzepliwego jest
możżliwe [1A].
mo
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Jakie jest ryzyko wystąpienia nawrotu
ŻChZZ po zaprzestaniu antykoagulacji?
antykoagulacji?
Christansen SC et al. JAMA 2005;293:23522005;293:2352-61
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Miejsce HDCz w profilaktyce wtórnej
(tylko zalecenia polskie z 2009)
U wybranych chorych, u których stosowanie antywitaminy K jest
przeciwwskazane lub niewygodne, zalecamy zastosowanie
HDCz s.c. [1A]. (50%–
(50%–80% dawki terapeutycznej po 3
miesiącach stosowania pełnej dawki)
Enoksaparyna 40 mg s.c. co 12 h
Dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h
Nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 12 h
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Czynniki ryzyka nawrotu samoistnej ZŻG
≥1 przebyty epizod ŻChZZ
zakrzepica proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych
obecność przeciwciał antyfosfolipidowych
wrodzona trombofilia
rezydualna skrzeplina w żyłach proksymalnych
zwiększone stężenie dimeru D w osoczu po zakończeniu leczenia
przeciwkrzepliwego
Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:2982009;29:298-310
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Ryzyko nawrotu ZŻG po pierwszym
epizodzie w zależności od stężenia dimeru D
Brak różnic w częstości zgonu i poważnych krwawień
Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:17802006;355:1780-9
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Czy uzależnienie decyzji o przedłużeniu
profilaktyki wtórnej od wynik USG po 3
miesiącach od incydentu jest korzystne?
HR 0,64 (95%CI 0,39-0,99)
Podejście tradycyjne = 3 mies. gdy przyczyna przejściowa i 6 mies. gdy przyczyna nieznana
Podejścia zależne od USG = 9 mies. gdy po 3 mies.żyła niezrekanalizowana przy
przyczynie przejściowej i 21 mies. przy przyczynie nieznanej ; rekanalizacja w teście
uciskowym, odstawienie antykoagulacji.
Prandoni G et al. Ann Intern Med 2009;150:5772009;150:577-85
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Wskazania do diagnostyki trombofilii
zakrzepicaa żyln
zakrzepic
żylnaa bez uchwytnej przyczyny <50. rż.
zakrzepicaa żyln
zakrzepic
żylnaa u chorego z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym
nawracająca zakrzepica
zakrzepica
zakrzepica o nietypowej lokalizacji np. w żyle wrotnej
zakrzepica
zakrzepica rozwijająca się w czasie ciąży/połogu
ciąży/połogu,, stosowania
doustnej antykoncep
antykoncepcji
cji lub hormonalnej terapii zastępczej
nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu
martwica skóry w czasie doustnej antykoagulacji
oporność
oporno
ść na leczenie heparyną
heparyną
Zestaw zalecanych badań
badań
przy podejrzeniu trombofilii
oporność na APC
czynnik V Leiden i mutacja
mutacja 20210A protrombiny
aktywność białka C i poziom wolnego białka S
aktywność antytrombiny
poziom cz. VIII
antykoagulant toczniowy/
toczniowy/ przeciwciała
antykardiolipinowe i przeciwko β2-glikoproteinie
I w klasie IgG i IgM (5 oznaczeń aby potwierdzic lub
wykluczyć zespół antyfosfolipidowy)
stężenie homocysteiny w osoczu (?).
Wskazania do wydł
wydłużenia terapii po
ŻChZZ po wykryciu trombofilii
Do koń
końca życia
1. Niedobór antytrombiny
2. Wspó
Współłistnienie
istnienie kilku nieprawid
nieprawidłłowoś
owości,
ci, zwłaszcza
homozygoty czynnika V Leiden i 20210A protrombiny oraz
nosiciele heterozygotycznych postaci obu tych mutacji lub
gdy współistnieje niedobór białka S lub C
3. Zesp
espół
ół antyfosfolipidowy (ryzyko nawrotu w ciągu roku 505070%!)
Ostrożnie u osób >70. rż
rż., z niewydolnoś
niewydolnością
cią nerek, z wywiadem
w kierunku istotnych krwawień
krwawień
Zalecenie ACCP2008
U chorych z samoistną ZŻG lub samoistnym ZP, którzy po
3 miesiącach stosowania antywitaminy K (INR 2,0–
2,0–3,0)
zdecydowanie preferują rzadsze monitorowanie INR,
zalecamy stosowanie antywitaminy K w dawce
utrzymującej INR w przedziale 1,5–
1,5–1,9 i rzadsze
monitorowanie INR, raczej niż zakończenie leczenia
przeciwkrzepliwego [1A].
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Monitorowanie INR i korekta dawki wg ACCP 2008
Pierwszy pomiar INR sugerujemy wykonać po podaniu 2 lub 3 dawek VKA [2C].
U chorych przyjmujących VKA w stałej dawce sugerujemy pomiar INR nie rzadziej
niż co 4 tygodnie [2C]. U chorych, u których wartości INR się wahają, sugerujemy
częstsze pomiary INR [2C].
Uwaga: U chorych, u których wartość INR jest nieznacznie poza przedziału
terapeutycznego, można dostosować dawkę, odpowiednio zwiększając albo
zmniejszając o 5–
5–20% łączną dawkę tygodniową.
tygodniową.
U chorych przyjmujących VKA w stałej dawce, u których wartości INR się wahają,
bez uchwytnej przyczyny, sugerujemy stosowanie witaminy K1 100–
100–200 µg p.o. co
24 godziny z jednoczesnym uważnym monitorowaniem INR i dostosowanie dawki
VKA tak, aby wartość INR ponownie znalazła się w przedziale terapeutycznym
(2,0––3,0) po wstępnym spadku w odpowiedzi na zastosowanie witaminy K [2B].
(2,0
Sugerujemy aby chorzy przyjmujący VKA spożywali względnie stałe ilości
pokarmów zawierających witaminę K1 i unikali ich spożywania w nadmiernej ilości
[2C].
U wybranych i odpowiednio przeszkolonych chorych przewlekle przyjmujących
VKA,, sugerujemy samodzielne oznaczanie INR i dostosowywanie dawki [2B].
VKA
Douketis JD et al. CHEST 2008;133:299S–
2008;133:299S–339S
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Jak podaż witaminy K w diecie zmienia INR?
Zapotrzebowanie dobowe: 1 µ g/kg m.c.
m.c.
Podaż 100 µ g/d przez 4 dni u chorych ze
stabilną antykoagulacją - ↓INR o 0,2
+714 µ g wit. K w ciągu tygodnia →
↓INR o 1 (tyle co zmniejszając dawkę
tygodniową warfaryny o 14,5 mg)
Couris R et al. Int J Vitam Nutr Res 2006;76:652006;76:65-74
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Zawartość witaminy K
w pokarmach „bogatych w witaminę K”
20-100 µg/100 g
100-300 µg/100 g
>300 µg/100 g
• wątróbka (ok. 90 µg/100 g)
• groszek zielony (ok. 30 µg/100 g)
• kalafior (ok. 20 µg/100 g)
• ogórek ze skórką (ok. 20 µg/100 g)
• brokuły (ok. 200 µg/100 g)
• brukselka (ok. 180 µg/100 g)
• kapusta (ok. 150 µg/100 g)
• sałata (ok. 130 µg/100 g)
• olej sojowy/produkty sojowe (120(120190 µg/100 g)
• herbata ziołowa/zielona (700 µg/100 g)
• rzepa (700 µg/100 g)
• szpinak (ok. 400 µg/100 g)
De Assis MC et al. Circulation 2009;120:1115-22, zmodyfikowane
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Ważne interakcje lekowe VKA
↓INR
↑INR
(zwiększ dawkę)
(zmniejsz dawkę)
Karbamazepina (+100%)
amiodaron
Rifampicyna (+100(+100-200%)
flukonazol
Barbiturany (+15(+15-25%)
Amoksycylina-kwas
Amoksycylinaklawulanowy
Trimetoprim--sulfametoksazol
Trimetoprim
L-tyroksyna
acetaminofen
czosnek
ciprofloksacyna
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Czynniki ryzyka
niestabilnej antykoagulacji
Aktywność zawodowa
Nieregularne picie alkoholu
Okresowe przyjmowanie leków interferujących
Upośledzenie funkcji poznawczych
Choroby współistniejące:
Niewydolność serca
Infekcje (gorączka
(gorączka))
Genetyczne warianty CYP2C9 *2 lub*3
Stosowanie acenokumarolu (OR 2,6 vs warfaryna)
Palareti G et al. Br J Haematol. 2005;129:72
2005;129:72--8 , zmodyfikowane
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Miejsce HDCz w profilaktyce wtórnej
U wybranych chorych, u których stosowanie antywitaminy K jest
przeciwwskazane lub niewygodne, zalecamy zastosowanie
HDCz s.c. [1A]. (50%–
(50%–80% dawki terapeutycznej)
Enoksaparyna 40 mg s.c. co 12 h
Dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h
Nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 12 h
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
Nie zaleca się stosowania leków
przeciwpłytkowych, w tym kwasu
acetylosalicylowego i tiklopidyny
jako leku w prewencji pierwotnej
lub wtórenj zakrzepicy żylnej
(zalecenie 1A)
NIE ZMNIEJSZAJĄ RYZYKA
ZAKRZEPICY ŻYLNEJ
Podsumowanie
Nie stosuj wtórnej profilaktyki przeciwkrzepliwej krócej niż 3 miesiące u
pacjenta z zakrzepicą żył głębokich kończyny górnej lub dolnej ani u
chorego z udokumentowanym zatorem płucnym.
Jeśli decydujesz się przedłużyć profilaktykę stosuj właściwe dawki.
Zanim odstawisz antykoagulację lub zredukujesz dawkę HDCz sprawdź czy
jest rezydualna zakrzepica;
zakrzepica; po miesiącu od odstawienia antykoagulacji
sprawdź poziom dimeru D w krwi. Przedłuż profilaktykę wtórną jeśli
światło żyły jest zwężone lub stężenie dimeru D zwiększone.
zwiększone.
Przedłuż profilaktykę wtórną do przynajmniej 12 miesięcy u chorych po
zatorze płucnym lub proksymalnej zakrzepicy o nieznanej przyczynie lub
niezadawalającej rekanalizacji
Skieruj pacjenta <50. roku życia z ŻChZZ o niejasnej przyczynie na badania
w kierunku nadkrzepliwości, ale nie kieruj jeśli nie ma udokumentowanej
zakrzepicy żył głębokich, np. tylko ze zwiększonym stężeniem dimeru D
Poinformuj pacjenta po co stosuje profilaktykę wtórną i jakie ryzyko wiąże
się z jej przerwaniem; odnotuj fakt przerwania profilaktyki w niezgodzie z
wytycznymi jeśli takie są preferencje pacjenta
Instytut Kardiologii - Collegium Medicum - Uniwersytet Jagielloński
Anetta Undas
[email protected]
Instytut Kardiologii Collegium Medicum UJ