Modelowe postacie wybranych środków znieczulenia miejscowego

Modelowe postacie wybranych środków znieczulenia miejscowego

&ARM0RZEGL.AUK †
-ODELOWEPOSTACIEWYBRANYCHuRODKÌWZNIECZULENIAMIEJSCOWEGO
#Z)#HARAKTERYSTYKAPOSTACIFARMACEUTYCZNEJ
-ODELDRUGFORMULATIONSOFSELECTEDOFLOCALANESTHETICS
0ART)4HECHARACTERIZATIONOFTHEDRUGFORMULATION
-ONIKA"ALCERKIEWICZ%DMUND'RZEuKOWIAK
0ASCAL,E#ORRE-AJA2ATAJCZAK†%NSELME+AROL3ZLUFIK
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI+LINICZNEJI"IOFARMACJI
5NIWERSYTET-EDYCZNYIM+AROLA-ARCINKOWSKIEGOW0OZNANIU
,ABORATOIREDE0HARMACIE'ALENIQUEET"IOPHARMACIE5NIVERSITÂDE2ENNES
Streszczenie
O skuteczności i przydatności terapeutycznej leku
w dużym stopniu decyduje jego postać farmaceutyczna.
Zastosowanie leku w nowoczesnej postaci pozwala na
modyfikację farmakokinetyki substancji leczniczej, co
zazwyczaj skutkuje zwiększeniem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych oraz modyfikacji
działania farmakologicznego leków z grupy środków
znieczulenia miejscowego zadowalające rezultaty w badaniach przedklinicznych przyniosło wykorzystanie mikrosfer polimerowych.
Celem niniejszej pracy była charakterystyka modelowej
postaci mikrosfer polimerowych z inkorporowanym środkiem znieczulenia miejscowego oraz ocena przydatności
ich dalszego wykorzystania w planowanych badaniach
przedklinicznych.
Otrzymane w procesie suszenia rozpyłowego mikrosfery z inkorporowaną substancją leczniczą tj. bupiwakainą i ropiwakainą, poddano badaniu, które polegało
na charakterystyce powierzchni mikrosfer, ocenie wydajności produkcji i stopnia inkorporacji oraz pomiarze
skumulowanej ilości substancji leczniczej uwolnionej
z mikrosfer w ustalonych przedziałach czasowych.
Wyniki oceny modelowej postaci farmaceutycznej in
vitro, wykazały przydatność zastosowania otrzymanych mikrosfer z inkorporowaną substancją leczniczą
w planowanych badaniach przedklinicznych.
Abstract
It is known that the efficacy and the therapeutic usefulness
of medicine depend on its formulation. The application of
medicine in a modern dosage form allows the modification of active ingredient release, what results in significant
reduction of side effect risk and in prolongation of the
therapeutic effect. To reduce the risk of side effects and
to modify drug activity satisfactory results were obtained
with the use of polymer microspheres.
The aim of the study was the characterization of the modeling drug formulation of polymeric microspheres with
the local anaesthetic and evaluation of the usefulness of
their further utilization in planned preclinical research on
the ground results evaluation in in vitro studies.
As result of the study three types of microspheres with
incorporated local anaesthetics i.e. bupivacaine and ropivacaine were prepared using nebulizationas as a method.
Prepared drug formulations were characterized by measurement of the accumulative quantity of active ingredient
released from investigated microspheres and qualification
of the surface of microspheres, to the evaluation of the
output rate and the degree the incorporation.
Results of the evaluation of the modeling drug formulation in in vitro studies showed the usefulness of prepared
microspheres with incorporated drug in planned preclinical researches with the animal model.
Key words: microspheres, PLGA, local anaesthetics,
bupivacaine, ropivacaine
Słowa kluczowe: mikrosfery, PLGA, leki miejscowo
znieczulające, bupiwakaina, ropiwakaina
'˜ ւ
Obecnie w centrum zainteresowania technologii postaci leku znajdują się nośniki leku o wielkości rzędu nanoi mikrometrów. Wiele z nich znalazło zastosowanie w lecznictwie, dzięki czemu urzeczywistniona została idea leku
wielokopartmentowego. Wśród nich znajdują się liposomy,
emulsje submikronowe oraz nano- i mikrosfery polimerowe
[1, 2].
Nano- i mikrosfery stanowią wielozbiornikowy system leku o charakterze matrycowym. Są to monolityczne, kuliste cząstki o porowatej powierzchni i średnicy
od 1 do 500 μm (nie przekraczającej zazwyczaj kilkudziesięciu mikrometrów) dla mikrosfer (ryc. 1, 2) oraz nie większej
niż 1 μm dla nanosfer. Matryce nano- oraz mikrosfer stanowią różnego rodzaju polimery naturalne bądź syntetyczne
oraz lipidy, w których inkorporowana lub rozpuszczona jest
substancja lecznicza [3, 4].
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Jak dotąd najszersze zastosowanie w lecznictwie znalazły mikrosfery wykorzystujące biodegradowalne, syntetyczne polimery kwasu polimlekowego oraz kopolimery kwasu
mlekowego i glikolowego (PLGA). Ich średnica wynosi
zwykle od 10 do 50 μm, co pozwala na podskórne i domięśniowe podanie leku w tej postaci. Nanocząstki, ze względu
na swoje rozmiary, mogą być również podane dożylnie, np.
bezpośrednio do tkanki nowotworowej celem wywołania
chemoembolizacji [1, 4].
Metody otrzymywania mikrosfer dobierane są w zależności od zastosowanej matrycy oraz właściwości inkorporowanej w niej substancji leczniczej [5].
Zwykle dąży się do maksymalnego zamykania substancji w mikrosferach w warunkach, które gwarantują trwałość
substancji leczniczej w procesie inkorporacji. Efektywność
inkorporacji jest jednak zmienna i zależy od rodzaju zastosowanej metody otrzymywania mikrosfer. Dodatkowe trudności natury technologicznej stwarza konieczność uzyskania
mikrosfer o powtarzalnych parametrach, zapewniających
inkorporowanie leku w odpowiedniej dawce oraz właściwy
profil uwalniania [4].
Substancja lecznicza z matrycy polimerowej uwalniana
jest zazwyczaj powierzchniowo, w efekcie powierzchniowej erozji matrycy polimerowej i jednoczesnej dyfuzji leku.
Ryc. 1. Mikrosfery - obraz z mikroskopu elektronowego [16]
substancja lecznicza
matryca polimerowa
Ryc. 2. Schemat struktury wewnętrznej mikrocząstek o budowie matrycowej
Tabela I. Właściwości i czas degradacji polimerów [7]
Typ polimeru
Tg (Cº)
Czas degradacji
PGA
35 ~ 40
2-3 miesiące
PLA (L forma)
60 ~ 65
> 2 lat
PLA (D i L forma)
50 ~ 60
12-16 miesięcy
PLGA
45 ~ 55
1-6 miesięcy
Czas uwalniania substancji leczniczej jest różny (od 1 do 4
miesięcy) i zależy od rodzaju użytego polimeru (tab. I).
Tempo hydrolizy łańcuchów polimerowych w największym stopniu zależy od pH i temperatury, dlatego
w warunkach in vivo obserwuje się minimalne różnice prędkości rozpadu mikrosfer aplikowanych różnymi drogami.
W przypadku poliestrów hydroliza enzymatyczna odgrywa
niewielką rolę w procesie rozpadu, większą natomiast dla
amorficznych odmian polimerów [6].
Ogromne znaczenie w technologii nowych postaci leku
mają właściwości substancji pomocniczych wykorzystywanych w ich otrzymywaniu. Biozgodność substancji, z których
wykonywane są matryce mikrosfer, decyduje o bezpieczeństwie stosowania tych postaci leku. Wieloletnie doświadczenie kliniczne oraz liczne badania potwierdziły przydatność
polimerów hydroksykwasów jako materiału implantacyjnego. Mikrosfery wykonane z polimerów mlekowego (PLA),
glikolowego (PGA) oraz kopolimerów PLGA są całkowicie
bioresorbowalne i bardzo dobrze tolerowane przez organizm. Mogą powodować łagodny odczyn tkankowy, jednak
bez miejscowego i uogólnionego stanu zapalnego [7].
Mikrosfery stanowiąc układy mikrokompartmentowe
znalazły zastosowanie głównie jako pozajelitowe formy leku
o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu. W zależności
od wielkości cząstek możliwe jest podanie ich różnymi drogami. Zawieszone w odpowiednim środowisku mikrosfery wielkości 1-8 μm lub mniejsze od 1 μm, tzw. nanosfery, są odpowiednie do podania dożylnego, mikrosfery o wielkości cząstek
10-150 μm mogą być podane podskórnie lub domięśniowo,
zaś o średnicy 100-500 μm mogą służyć do chemoembolizacji naczyń [1, 8].
Nanosfery, czyli cząstki o wielkości poniżej 1 μm są
testowane jako potencjalne nośniki stosowanych doustnie
leków peptydowych. Wyniki badań potwierdziły penetrację
mikrocząstek o średnicy 200-500 nm w głąb błony śluzowej
przewodu pokarmowego, zapewniającą ochronę leku przed
działaniem enzymów proteolitycznych oraz soku żołądkowego [1, 8].
Zmodyfikowany profil uwalniania substancji leczniczej
z mikrosfer sprawia, że mogą one stanowić korzystny system dozowania leku w leczeniu chorób przewlekłych, a także dla leków charakteryzujących się małą biodostępnością
po podaniu doustnym, bądź krótkim biologicznym okresem
półtrwania [9]. Szczególne cechy biofarmaceutyczne sprawiają, że mikrosfery zapewniają dłuższy czas uwalniania
substancji leczniczej niż zawiesiny czy roztwory o zwiększonej lepkości, a w porównaniu z implantami dodatkowo
ich przewaga polega na możliwości iniekcyjnej aplikacji
bez ingerencji chirurgicznej [10].
Wiele podawanych w formie mikrosfer substancji leczniczych zostało pozytywnie ocenionych w doświadczeniach
&ARM0RZEGL.AUK
Tabela II. Preparaty farmaceutyczne stosowane w postaci mikrosfer polimerowych [13, 18]
Preparat
(Producent)
Lupron-Depot®
(Tap)
Risperdal®Consta® (Janssen)
Vivitrol®
(Cephalon & Alkermes)
Sandostatin LAR® (Novartis)
Substancja
lecznicza
Typ mikrosfer
leuprorelina
PLA; PLGA
rysperydon
PLGA
endometrioza, nowotwór
prostaty
schizofrenia
naltrekson
PLGA
uzależnienie alkoholowe
4 tyg.
oktreotyd
PLGA
akromegalia
4 tyg.
Nutropin Depot® (Genentech)
somatropina
PLGA
zaburzenia wzrostu
2, 4 tyg.
Trelstar Depot®
(Watson Pharma)
tryptorelina
PLGA
endometrioza,
nowotwór prostaty
4 tyg.
Somatuline PR®
(Beaufour Ipsen)
lanreotyd
PLGA
akromegalia
14 dni
Suprecur MP®
(Aventis)
buserelina
PLGA
endometrioza
4 tyg.
na zwierzętach lub badaniach klinicznych, wśród nich znajdują się leki z grupy środków znieczulenia regionalnego
[11, 12]. Prawdopodobnie z powodu niedostatecznej wiedzy
na temat wpływu mikrosfer na tkanki, niebezpieczeństwa
kumulacji w miejscu wstrzyknięcia, małej zdolność inkorporacji substancji leczniczej oraz trudnej technologii, tylko
niewielka część z nich została zarejestrowana na rynku farmaceutycznym. Wśród nich przeważają preparaty zawierające mikrosfery przeznaczone do podskórnego lub domięśniowego podania w formie zawiesiny (tab. II) [4, 13].
- R–l-tŸlŸuR |J¬
Badane mikrosfery otrzymano we współpracy z Laboratoire de Pharmacie Galenique et Biopharmacie Université de Rennes, France, według opisywanej metody suszenia
rozpyłowego [14].
Otrzymane mikrosfery polimerowe z inkorporowaną
substancją leczniczą (bupiwakaina lub ropiwakaina), poddano ocenie in vitro, w tym badaniu kinetyki uwalniania
substancji leczniczej. Powyższe badania przeprowadzono
również we współpracy z Laboratoire de Pharmacie Galenique et Biopharmacie Université de Rennes, France, według
opisanych poniżej metod.
Materiał
Materiał do badań stanowiły, otrzymane metodą suszenia
rozpyłowego, mikrosfery o następującym składzie: I seria MSBP-1 40/60 - 1800 mg (60 cz.) polimer Medisorb 50/50
low IV oraz 1200 mg (40 cz.) zasady bupiwakainy; II seria
- MSBP-2 40/60 - 1620 mg polimer Medisorb 50/50 low IV
+ 180 mg (10%) polimer R 104 (60 cz.) oraz 1200 mg (40 cz.)
zasady bupiwakainy; III seria - MSRP 40/60 - 1800 mg (60 cz.)
polimer RG503H oraz 1200 mg (40 cz.) zasady ropiwakainy.
Zastosowanie
Czas działania
12, 16 tyg.
2 tyg.
dźwięków. Każda seria mikrosfer była wstępnie sprawdzana
pod mikroskopem optycznym, co pozwoliło na zaobserwowanie ewentualnych agregatów i włóknistych wypustek
filamentowych. Następnie powierzchnia mikrosfer była
obserwowana pod mikroskopem elektronowym. Kroplę
zawiesiny umieszczano na powierzchni szklanej i suszono
w temperaturze pokojowej. Następnie przeprowadzano metalizację. Tak przygotowane próbki gotowe były do obserwacji [15].
1.2. Rozrzut wielkości mikrosfer
Liofilizowane próbki mikrosfer przed pomiarem zostały zawieszone w kilku mililitrach 0,1% roztworu Tweenu.
Następnie tak przygotowaną zawiesinę mikrosfer umieszczano w zbiorniku granulometru napełnionego 75 ml wody
destylowanej. Pomiarów średnicy dokonywano również po
1, 2 i 3 min. działania ultradźwięków, mogących wpływać
na dezintegrację mikrosfer [15].
2. Wydajność produkcji i stopień inkorporacji substancji
leczniczej
2.1. Wydajność produkcji
Celem określenia wydajność produkcji, mikrosfery należało zebrać do odpowiedniego, wytarowanego naczynia.
Następnie mikrosfery były ważone, a masę wyrażano w procentach w stosunku do masy całkowitej użytego do produkcji polimeru i substancji leczniczej [15].
2.2. Stopień i skuteczność inkorporacji
Stopień inkorporacji wyznaczony doświadczalnie odpowiada ilości substancji leczniczej efektywnie obecnej
w mikrosferach (wyrażonej w procentach) [15].
Metody
1. Charakterystyka powierzchni mikrosfer i rozrzut ich
wielkości
Stopień inkorporacji (%): oznaczona substancja lecznicza
(g) x 100 / substancja lecznicza użyta do produkcji mikrosfer (g).
Skuteczność inkorporacji (%): stopień inkorporacji
x 100 / teoretyczny stopień inkorporacji.
1.1. Charakterystyka powierzchni mikrosfer
Mikrosfery otrzymane w postaci suchej, zostały zawieszone w 0,1% roztworze Tweenu i poddane działaniu ultra-
Próbkę otrzymanych mikrosfer dokładnie odważano, tak
aby zawierała ok. 10 mg substancji leczniczej. Następnie
rozpuszczano ją w dichlorometanie celem rozpuszczenia
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tabela III. Parametry charakteryzujące badane mikrosfery polimerowe z bupiwakainą i ropiwakainą [15]
Seria
mikrosfer
Seria I
Seria II
Seria III
Wydajność
produkcji [%]
46
52
58
D [4,3] [μm]
D (v, 0.5) [μm]
8,88
11,10
8,41
6,61
8,91
6,45
maniu charakteryzują się niewielkimi rozmiarami, po liofilizacji łatwo jest otrzymać jednorodne zawiesiny w wodzie,
a wydajność produkcji należy do jednej z wyższych. Ponieważ polimer ten znacznie łatwiej tworzy zawiesinę, stąd
w procesie otrzymywania badanych mikrosfer wykorzystano głównie opisywany polimer z dodatkiem lub bez polimeru R 104 (ryc. 3) [15].
Tabela IV. Stopień i skuteczność procesu inkorporacji oraz parametry kinetyczne uwalniania bupiwakainy i ropiwakainy z badanych mikrosfer
in vitro [15]
Stopień inkorporacji [%]
Seria mikrosfer
Seria I
Seria II
Seria III
teoretyczny
eksperymentalny
40
40
40
38,24
38,59
40,48
Skuteczność
inkorporacji
[%]
95,60
96,48
101,2
T 10%
[h]
T 50%
[h]
T 90%
[h]
0,05
0,02
0,16
1,75
0,25
8,17
-12
--
polimeru. Substancję leczniczą poddawano ekstrakcji do
fazy wodnej, a następnie oznaczano zaadaptowaną i zwalidowaną metodą HPLC [15].
3. Kinetyka uwalniania substancji leczniczej in vitro
Substancja lecznicza uwalniana była do roztworu wodnego (900 ml) o temp. 37°C, zawierającego 0,2% NaCl
i doprowadzonego do pH 2, za pomocą HCl. Objętość ta
oraz stałe pH pozwalały na utrzymanie, w każdym momencie prowadzonego doświadczenia, stężenia substancji leczniczej poniżej stanu nasycenia oraz maksymalną szybkość
rozpuszczania wewnętrznego.
Urządzenie z wirującą łopatką było połączone z systemem wymuszonej cyrkulacji. Roztwór był pobierany za pośrednictwem rurek zaopatrzonych w filtry. Dzięki pompie
perystaltycznej doprowadzały one próbkę do kuwet przepływowych spektrofotometru. Po dokonaniu pomiaru absorbancji pobrana próbka wracała do zbiornika z roztworem.
Dokładnie odważoną ilość mikrosfer z substancją czynną, zawierającą około 10 mg substancji leczniczej zawieszano (przy użyciu ultradźwięków) w 50 ml wody destylowanej.
Następnie zawiesinę dodawano do roztworu reakcyjnego.
Próbki pobierano według zaprogramowanego cyklu: przez
pierwszą godzinę co 5 min, przez kolejną godzinę co 15 min,
|w czasie do 6 h w odstępach półgodzinnych oraz co godzinę
w czasie do 24 h.
Każda z serii mikrosfer zawierających bupiwakainę była
badana trzykrotnie, natomiast seria III została poddana sześciokrotnemu badaniu. Otrzymane wyniki analizowano przy użyciu
programu informatycznego Idis EE. Parametrami charakteryzującymi kinetykę uwalniania bupiwakainy i ropiwakainy in vitro
były czasy T 10%, T 50% oraz T 90%, po których uwolnieniu
uległo odpowiednio 10, 50 i 90% substancji leczniczej [15].
'¬ylpl
Medisorb 50/50 jest kopolimerem kwasu mlekowego
i kwasu glikolowego w stosunku molowym 50:50, masie
cząsteczkowej 63 kDa i strukturze amorficznej. Charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w dichlorometanie, octanie etylenowym, acetonie i tetrahydrofuranie, natomiast nie
rozpuszcza się w wodzie, metanolu i eterze. Wolne mikrosfery otrzymane przy udziale polimeru Medisorb 50/50 low
posiadają korzystne parametry. Bezpośrednio po ich otrzy-
Ryc. 3. Zdjęcie z mikroskopu elektronowego mikrosfer polimerowych z bupiwakainą [17]
Wyniki oceny badanych postaci leku in vitro oraz badania kinetyki uwalniania substancji leczniczej z badanych
mikrosfer in vitro zamieszczono w tabeli III i IV oraz dodatkowo w postaci wykresów (ryc. 4 i 5).
¬˜p¥˜oCelem uzyskania mikrosfer polimerowych z bupiwakainą (seria I, seria II) oraz ropiwakainą (seria III) zastosowano
metodę suszenia rozpyłowego. Zaletą tej metody jest jednoetapowa technologia otrzymywania mikrosfer, ułatwiająca
przeprowadzenie procesu w warunkach aseptycznych oraz
umożliwiająca przystosowanie tej techniki dla potrzeb przemysłu. Metoda suszenia rozpyłowego jest procesem o wysokim stopniu inkorporacji, a otrzymane w ten sposób mikrosfery mają niewielką średnicę [4]. Jej wadą jest natomiast
aglomeracja powstających mikrocząstek i straty poniesione
w wyniku odzyskiwania mikrosfer. Ponadto suszenie rozpyłowe prowadzone bez dodatku środka powierzchniowo
czynnego utrudnia jednorodną dyspersję mikrosfer przed
ich podaniem. Zastosowanie metody suszenia rozpyłowego
pozwoliło na otrzymanie mikrosfer polimerowych charakteryzujących się wysokim stopniem inkorporacji substancji
leczniczych (tabela IV) oraz niewielkimi rozmiarami (tabela
III). Wydajność produkcji badanych mikrosfer otrzymanych
&ARM0RZEGL.AUK
wpłynęło na szybsze uwolnienie inkorporowanej w nim bupiwakainy i wyniosło 90% po 12. godzinach prowadzenia
badania uwalniania substancji czynnej in vitro. Dodatkowo,
wykonane za pomocą mikroskopu elektronowego zdjęcia
otrzymanych mikrosfer wykazały obecność grubych, filamentowych wypustek pochodzących z bupiwakainy. Fakt
ten może tłumaczyć większą dynamikę procesu uwalniania
substancji czynnej in vitro z mikrosfer serii II. Zastosowanie polimeru RG503H wpłynęło z kolei na znaczne wydłużenie wolnej fazy uwalniania ropiwakainy z mikrosfer
serii III i sprawiło, że po około 8 godzinach prowadzenia
obserwacji uwolnieniu uległo zaledwie 50% substancji
leczniczej.
Ryc. 4. Profile średnie (n=3) skumulowanego uwalniania bupiwakainy z mikrosfer z polimeru Medisorb 50/50 low IV o stosunku substancji czynnej do polimeru 40/60 jako funkcja stężenia polimeru R
104 [15]
80
uwolniona ropiwakaina (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
cz as (h)
Ryc. 5. Profile (n=6) skumulowanego uwalniania ropiwakainy z mikrosfer z polimeru RG503H o stosunku substancji czynnej do polimeru 40/60 [15]
metodą suszenia rozpyłowego wahała się w granicach 4658%. Ich średnia średnica wahała się w granicach od 8,41
do 11 μm, natomiast wielkość cząstki dla której 50% próbki
ma wielkość poniżej, a druga połowa powyżej tej wartości
osiągała wartości od 6,45 do 8,91 μm. Otrzymane mikrosfery były jednak posklejane i tworzyły duże aglomeraty co
w połączeniu z ich rozmiarami mogło mieć wpływ na kinetykę uwalniania substancji leczniczej.
Badanie kinetyki uwalniania bupiwakainy i ropiwakainy
z otrzymanych mikrosfer polimerowych w warunkach in
vitro, pozwoliło na określenie skumulowanej ilości substancji leczniczej uwolnionej z badanych postaci leku. Profile
skumulowanego uwalniania in vitro uzyskane dla wszystkich serii badanych mikrosfer wykazały dwufazowy przebieg procesu uwalniania, z początkową szybką i następującą
po niej wolną fazą uwalniania substancji czynnej. W czasie
24-godzinnego badania uwolnieniu uległo około 70% bupiwakainy z mikrosfer serii I, około 97% substancji czynnej
z mikrosfer serii II oraz około 65% ropiwakainy z mikrosfer serii III (ryc. 4 i 5). Mikrosfery otrzymane z polimeru
RG503H (seria III) bądź mieszaniny polimerów Medisorb
50/50 low IV i R104 (seria II) wykazywały zmodyfikowaną
kinetykę uwalniania w porównaniu z mikrosferami serii I.
Zastosowanie 10% dodatku polimeru R104, będącego polimerem kwasu mlekowego o niskiej masie cząsteczkowej
'yl|˜pl
Badane mikrosfery polimerowe z inkorporowaną bupiwakainą lub ropiwakainą spełniają wymogi ich pozajelitowego zastosowania w planowanych badaniach przedklinicznych wykorzystujących model zwierzęcy.
Otrzymane metodą suszenia rozpyłowego mikrosfery
serii I, II i III były posklejane i tworzyły duże aglomeraty co
w połączeniu z ich rozmiarami mogło mieć wpływ na kinetykę uwalniania substancji leczniczej in vitro. Planowane
zastosowanie badanych mikrosfer u zwierząt doświadczalnych wymaga zatem zawieszenia ich w roztworze wodnym,
a następnie poddania krótkotrwałemu działaniu ultradźwięków. Dzięki tym zabiegom możliwe będzie uzyskanie jednolitej dyspersji substancji leczniczej.
Wyniki oceny mikrosfer polimerowych z inkorporowanym środkiem znieczulenia miejscowego w badaniach in vitro wskazują na przedłużone uwalnianie substancji czynnej,
co skonfrontowane zostanie z wynikami zaplanowanych
badań, których celem jest biofarmaceutyczna ocena modelowej postaci mikrosfer polimerowych.
Piśmiennictwo
1. Janicki S. Urzeczywistnienie idei leku wielokompartmentowego, Farm Pol. 1999; 55: 139-148.
2. Müller RH, Mäder K, Gohla S. Solid lipid nanoparticles
(SLN) for controlled drug delivery – a review of the state
of the art, Eur J Pharm Biopharm. 2000; 50: 161-177.
3. Müller R, Hildebrand GE (red.). Technologia nowoczesnych postaci leków. PZWL, Warszawa 1998.
4. Sznitowska M. Technologia mikrocząstek i nanocząstek
jako nośników leku, Farm Pol. 2001; 57: 962-969.
5. Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M. Farmacja stosowana.
Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa
2002.
6. Suffritti G. Toxicological evaluation of the incorporation of polymers and copolymers based on L-, D- and
D,L-lactide and glycolide, 1997; www.ghimas.it/dentale/documenti/inglese/Toxicological%20Evaluation
(06.09.2006)
7. Shive MS, Anderson JM. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres, Adv Drug Deliv
Rev. 1997; 28: 5-24.
8. Janicki S, Sznitowska M. Kierunki doskonalenia postaci
leku, Farm Pol. 1998; 54: 110-120.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
9. Halkiewicz A, Janicki S. Mikrosfery jako postać leku do
podawania pozajelitowego, Farm. Pol. 1995; 51: 836-846.
10. Curley J i wsp. Prolonged regional nerve blockade: Injectable biodegradable bupivacaine/polyester microspheres, Anesthesiology. 1996; 84: 1401-1410.
11. Le Corre P i wsp. Spray-dryed bupivacaine-loaded microspheres: in vitro evaluation and biopharmaceutics of
bupivacaine following brachial plexus administration in
sheep, Int J Pharm. 2002; 238: 191-203.
12. Zhang H i wsp. Bupivacaine-loaded biodegradable poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres I. Optimization of
the drug incorporation into the polymer matrix and modelling of drug release, Int J Pharm. 2008; 351: 244-249.
13. D’Souza SS, Faraj JA, DeLuca PP. A model-dependent
approach to correlate accelerated with real time release
from biodegradable microspheres, AAPS Pharm Sci
Tech. 2005; 6: 553-564.
14. Ratajczak-Enselme M i wsp. Effect of epinephrine on
epidural, intrathecal, and plasma pharmacokinetics of
ropivacaine and bupivacaine in sheep, Br J Anaesth.
2007; 99: 881-890.
15. Ratajczak M. Technologia otrzymywania mikrosfer
z kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego oraz
bupiwakainy. Praca magisterska. Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego, Poznaniu/Rennes 2002.
16. Saltzman WM, Olbricht WL. Building Drug Delivery into Tissue Engineering, Nature Reviews 2002; 1:
177-186.
17. Le Corre P i wsp. Spray-dryed bupivacaine-loaded microspheres: in vitro evaluation and biopharmaceutics of
bupivacaine following brachial plexus administration in
sheep, Int J Pharm. 2002; 238: 191-203.
18. Heading CE. Vivitrex (Alkermes/Cephalon), Curr Opin
Investig Drugs. 2006; 7:81-88.
Adres do korespondencji:
dr n. farm. Monika Balcerkiewicz
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji UM w Poznaniu
ul. Św. Marii Magdaleny 14, 61-861 Poznań, tel. (61) 668 78 53
e-mail: [email protected]