Pediatria 32

32
Choroby endokrynologiczne
Philip S. Zeitler, MD, PhD
Sharon H. Travers, MD
Kirsten Nadeau, MD
Jennifer Barker, MD
Megan Moriarty Kelsey, MD
Michael S. Kappy, MD, PhD
Wprowadzenie
Klasyczna koncepcja mówiąca, że działanie „endokrynne”
jest wynikiem wydzielania do krwi substancji oddziałujących na odległe komórki docelowe, została uaktualniona tak,
żeby uwzględniała efekty hormonalne wyzwalane również
na innych drogach. Niektóre układy hormonalne obejmują
pobudzanie lub hamowanie procesów metabolicznych w sąsiednich komórkach (np. w wyspach trzustki lub chrząstce).
To zjawisko nosi nazwę oddziaływania parakrynnego. Innym
sposobem oddziaływania hormonalnego jest wpływ hormonów na te same komórki, które je produkują. Takie działanie
nazywa się autokrynnym. Odkrycie miejscowej produkcji
insuliny, glukagonu, greliny, somatostatyny, cholecystokininy i wielu innych hormonów w mózgu i jelitach potwierdza
koncepcję parakrynnych i autokrynnych procesów zachodzących w tych tkankach.
Innym ważnym odkryciem w dziedzinie fizjologii procesów endokrynologicznych było potwierdzenie roli swoistych receptorów hormonalnych w tkankach docelowych,
bez których działanie hormonów jest niemożliwe. Na przykład w zespole całkowitej niewrażliwości na androgeny (androgen insensitivity syndrome – AIS) receptory androgenowe są uszkodzone i u osób o genotypie 46,XY dochodzi do
różnego stopnia zaburzeń wirylizacji w zakresie narządów
płciowych zewnętrznych i wewnętrznych (pozostałości przewodów Wolffa) mimo obecności jąder i adekwatnej produkcji testosteronu. Podobnie w nefrogennej moczówce prostej
lub wrodzonej osteodystrofii Albrighta (Albright hereditary
osteodystrophy – AHO) [rzekoma nadczynność przytarczyc
(pseudohypoparathyroidism – PHP)] u chorych dzieci zaburzona jest czynność receptora dla hormonu antydiuretycznego lub parathormonu (PTH) i występują metaboliczne skutki moczówki prostej lub niedoczynności przytarczyc mimo
przekraczającego normę wydzielania hormonów. Natomiast
nieprawidłowa wzmożona aktywacja receptora hormonalnego prowadzi do wyzwolenia efektu hormonalnego przy prawidłowym wydzielaniu. Do przykładów tego zjawiska należą: zespół McCune’a-Albrighta (przedwczesne dojrzewanie
płciowe i nadczynność tarczycy), testotoksykoza (rodzinne
przedwczesne dojrzewanie męskie) i hipokalcemia hiperkalciuryczna (patrz poniżej).
TYPY HORMONÓW
Hormony dzielą się na trzy główne typy chemiczne: peptydy
i białka, steroidy oraz aminy. Do hormonów peptydowych
należą: czynniki uwalniające wydzielane przez podwzgórze, hormony przedniego i tylnego płata przysadki, komórek
wysp trzustkowych, przytarczyc, płuc (angiotensyna II), serca i mózgu (przedsionkowy i mózgowy peptyd natriuretyczny) i miejscowe czynniki wzrostu, takie jak insulinopodobny
czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1). Hormony steroidowe są wydzielane głównie przez korę nadnerczy, gonady i nerki – aktywna witamina D [1,25(OH)2 D3].
Hormony aminowe są wydzielane przez rdzeń nadnerczy
(adrenalina) i tarczycę [trójjodotyronina (T3) i tyroksyna
(T4)].
Regułą jest, że hormony peptydowe i adrenalina wywierają swoje działanie po połączeniu się ze swoistym receptorem na powierzchni komórki docelowej. Metaboliczne skutki działania tych hormonów to zazwyczaj pobudzenie lub
zahamowanie aktywności istniejących już enzymów albo
transport białek (efekt potranslacyjny). Natomiast hormony
steroidowe, hormon tarczycy i aktywna witamina D działają wolniej i wiążą się z receptorem cytoplazmatycznym wewnątrz komórki docelowej, a następnie ze swoistymi regionami DNA w jądrze komórkowym, gdzie sterują odczytem
swoistych białek. Ich wpływ metaboliczny jest z reguły wywoływany poprzez pobudzenie lub zahamowanie produkcji
nowych enzymów lub białek transportowych (efekt transkrypcyjny), a w ten sposób zwiększanie lub zmniejszanie ilości, a nie aktywności tych białek w komórce docelowej.
Procesy metaboliczne, które wymagają szybkiej reakcji,
jak utrzymanie stałego stężenia glukozy i wapnia we krwi,
są zwykle kontrolowane przez hormony peptydowe i adrenalinę, podczas gdy procesy zachodzące wolniej, jak dojrzewanie płciowe i tempo metabolizmu, znajdują się pod kontrolą hormonów steroidowych i hormonu tarczycy. Kontrola homeostazy elektrolitowej jest natychmiastowa i podlega
złożonej regulacji hormonów peptydowych i steroidowych
(tab. 32-1).
SPRZĘŻENIE ZWROTNE W WYDZIELANIU HORMONÓW
Wydzielanie hormonów podlega regulacji głównie poprzez
sprzężenie zwrotne w odpowiedzi na zmiany zachodzące
CHOROBY ENDOKRYNOLOGICZNE
967
Tabela 32-1. Regulacja hormonalna procesów metabolicznych
Pierwszy poziom (najbardziej bezpośredni)
Metabolit lub inny parametr
Bodziec
Gruczoł wydzielania wewnętrznego
Hormon
Glukoza
Hiperglikemia
Komórki beta wysp trzustki
Insulina
Glukoza
Hipoglikemia
Komórki alfa wysp trzustki
Glukagon
Glukoza
Hipoglikemia
Rdzeń nadnerczy
Adrenalina
Wapń
Hiperkalcemia
Komórki C tarczycy
Kalcytonina (?)
Wapń
Hipokalcemia
Przytarczyce
PTH
Sód/osmolalność osocza
Hipernatremia/hiperosmolalność
Podwzgórze i tylna część przysadki jako magazyn
ADH
Objętość osocza
Hiperwolemia
Serce
ANH
Poziom drugi: równowaga sodowo-potasowa
Metabolit lub inny parametr
Zaburzenie
Gruczoł wydzielania wewnętrznego
Hormon
Sód/potas
Hiponatremia
⎫
Hiperkaliemia ⎬
Hipowolemia ⎭
Nerki
Renina (enzym)
Wątroba i inne narządy
Angiotensyna I
Płuca
Angiotensyna II
Kora nadnerczy
Aldosteron
Poziom trzeci (najbardziej złożony)
Podwzgórzowe hormony
uwalniające (liberyny)
Hormony tropowe (przysadka
mózgowa)
Endokrynne tkanki docelowe
Hormon gruczołu wydzielania
wewnętrznego
CRH
ACTH
Kora nadnerczy
Kortyzol
GHRH
GH
Wątroba i wszystkie tkanki
IGF-1
GnRH
LH
Jądra
Testosteron
GnRH
FSH/LH
Jajniki
Estradiol/progesteron
TRH
TSH
Tarczyca
T4 i T3
ACTH – hormon adrenokortykotropowy; ADH – wazopresyna; ANH – przedsionkowy peptyd natriuretyczny; CRH – kortykoliberyna; FSH – folikulotropina; GH – hormon wzrostu; GHRH – somatoliberyna; GnRH – gonadoliberyna; IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1; LH – hormon luteinizujący; PTH – parathormon; T3 – trójjodotyronina; T4 – tyroksyna; TRH – tyreoliberyna; TSH
– tyreotropina.
w środowisku wewnętrznym. Po skorygowaniu zaburzonej
równowagi metabolicznej ustaje stymulacja do wydzielania hormonów, a nawet może dojść do jego zahamowania.
Wygórowana reakcja w kierunku korekcji zaburzonej równowagi pobudza wydzielanie hormonów o przeciwstawnym
działaniu, tak że homeostaza jest utrzymywana we względnie wąskim zakresie.
Podwzgórzowo-przysadkowa kontrola wydzielania hormonów również podlega regulacji na zasadzie sprzężenia
zwrotnego. Niewydolność narządowa (niewydolność gruczołów wydzielania wewnętrznego) prowadzi do spadku
stężenia hormonów w krążeniu i w konsekwencji wzrostu
wydzielania odpowiednich podwzgórzowych hormonów
uwalniających i hormonów przysadkowych (patrz tab. 32-1;
ryc. 32-1). Gdy prawidłowe stężenie hormonów w krążeniu
zostanie przywrócone, sprzężenie zwrotne ujemne spowoduje zahamowanie wcześniej wzmożonego wydzielania hormonów uwalniających i przysadkowych w przysadce mózgowej oraz podwzgórzu i powrót ich prawidłowych stężeń
we krwi.
Podobnie w przypadku autonomicznej nadczynności
gruczołu endokrynnego (zespół McCune’a-Albrighta, choroba Gravesa-Basedowa lub guz nadnerczy) wydzielanie swoistych podwzgórzowych hormonów uwalniających i hormonów przysadkowych zostanie zahamowane (patrz ryc. 32-1).
Bethin K, Fuqua JS: General concepts and physiology. In: Kappy MS, Allen
DB, Geffner ME (editors): Pediatric Practice-Endocrinology. McGrawHill, 2010: 1–22.
Zaburzenia wzrostu
Zaburzenia wzrostu i rozwoju należą do najczęstszych problemów, z jakimi spotyka się endokrynolog dziecięcy. Większość przypadków stanowią warianty prawidłowego wzrastania, ale rozpoznanie zaburzeń wzrastania ma ogromne znaczenie, ponieważ odchylenia od normy mogą być pierwszym
lub jedynym objawem wielu chorób endokrynologicznych.
Tempo wzrostu dziecka jest najważniejszym parametrem
968
Podwzgórze
ROZDZIAŁ 32
–
Hormony uwalniające
+
Przedni płat przysadki
–
Hormony tropowe
+
Gruczoły wydzielania wewnętrznego
Hormony gruczołów wydzielania wewnętrznego
Narządy końcowe (różne tkanki)
Ryc. 32-1. Ogólny schemat działania osi podwzgórze-przysadka-gruczoły wydzielania wewnętrznego. Hormony uwalniające (liberyny) są syntetyzowane w podwzgórzu i wydzielane
do krążenia wrotnego przysadki mózgowej. W odpowiedzi na
ten bodziec wydzielane są przez przysadkę mózgową hormony
tropowe, które z kolei oddziałują na poszczególne gruczoły wydzielania wewnętrznego, pobudzając wydzielanie przez nie swoistych hormonów. Hormony gruczołów wydzielania wewnętrznego wywierają swoisty wpływ na różne tkanki docelowe (narządy
końcowe) i wywołują ujemne sprzężenie (zahamowanie zwrotne) własnego wydzielania poprzez oddziaływanie na poziomie
przysadki i podwzgórza. Ten schemat jest charakterystyczny dla
hormonów wymienionych w tabeli 32-1 (poziom trzeci).
w ocenie jego rozwoju. Utrzymujący się wzrost lub spadek
tempa wzrostu stwierdzany na siatkach centylowych u dziecka między 2. rokiem życia a okresem dojrzewania zawsze wymaga oceny. W pierwszych 2 latach życia trudniej jest odróżnić prawidłowe tempo wzrostu od zaburzonego, ponieważ
niemowlęta i młodsze dzieci mogą w tym okresie wyrównywać nadmiar lub niedobór wzrostu. Podobnie zróżnicowany
czas rozpoczęcia okresu dojrzewania sprawia, że jego wczesna faza jest kolejnym przedziałem czasu, w którym ocena
zaburzeń wzrostu może wymagać ostrożności.
Oceniając wzrost, należy posługiwać się odpowiednimi
standardami. National Center for Health Statistics dostarcza
standardowych siatek centylowych do oceny wzrostu u dzieci w Stanach Zjednoczonych (patrz rozdz. 1). Standardy prawidłowego wzrostu mogą się różnić zależnie od kraju pochodzenia. Opracowane są siatki centylowe dla niektórych grup
etnicznych w Stanach Zjednoczonych i wybranych zespołów
charakteryzujących się swoistymi zaburzeniami wzrostu, jak
zespół Turnera lub Downa.
WZROST KOŃCOWY I DOJRZEWANIE UKŁADU KOSTNEGO
Tempo wzrostu dziecka i potencjał wzrostowy są determinowane głównie przez czynniki genetyczne. Końcowy wzrost
dziecka (midparental high – MPH) w przypadku chłopców
oblicza się, dodając 6,5 cm do średniego wzrostu rodziców,
a w przypadku dziewczynek, odejmując od średniego wzrostu rodziców 6,5 cm. Te obliczenia pomagają określić potencjał wzrostowy dziecka. U większości dzieci wzrost końcowy mieści się w granicach 8 cm od wartości MPH. Inne parametry determinujące potencjał wzrostowy to dojrzewanie
układu kostnego lub wiek kostny. Poza okresem noworodkowym wiek kostny ocenia się, porównując obraz rentgenowski lewej ręki i nadgarstka dziecka ze standardem Greulicha
i Pyle’a. Opóźnienie lub przyspieszenie wieku kostnego nie
jest cechą diagnostyczną żadnej swoistej choroby, ale stopień
dojrzałości układu kostnego pozwala określić potencjalny
dalszy wzrost jako odsetek wzrostu całkowitego i przewidzieć wzrost końcowy.
NISKOROSŁOŚĆ
Duże znaczenie ma odróżnienie wariantów prawidłowego
wzrastania (rodzinna niskorosłość i konstytucjonalne opóźnienie wzrostu) od stanów patologicznych (tab. 32-2). Patologiczna niskorosłość jest bardziej prawdopodobna u dzieci,
u których tempo wzrostu jest nieprawidłowe (powyżej górnej krzywej na siatce centylowej do oceny wzrostu) lub istotnie wolniejsze niż u pozostałych członków rodziny. Dzieci
przewlekle chore lub z niedoborami żywieniowymi mogą
wykazywać liniowe zaburzenia wzrostu, ale jest to na ogół
związane z niewystarczającym przyrostem masy ciała. Natomiast niskorosłość o przyczynach endokrynologicznych
wiąże się zwykle z prawidłowym lub nadmiernym przyrostem masy ciała.
1. Rodzinna niskorosłość oraz konstytucjonalne
opóźnienie wzrostu i dojrzewania
Dzieci z rodzinną niskorosłością na ogół mają prawidłową
urodzeniową masę i długość ciała. W pierwszych 2 latach życia ich liniowe tempo wzrostu maleje w miarę zbliżania się
do genetycznie determinowanego centyla. Po osiągnięciu
docelowego centyla u dziecka powraca prawidłowy liniowy
wzrost równoległy do krzywej wzrostu. Dojrzewanie układu kostnego i początek dojrzewania płciowego są odpowiednie do wieku. Dziecko rośnie zgodnie z własnym centylem
i wzrost końcowy jest niski, ale odpowiada wzrostowi członków rodziny (ryc. 32-2). Na przykład niemowlę płci męskiej
urodzone przez matkę mierzącą 152 cm, którego ojciec liczy
168 cm (obliczony MPH 168 cm), w chwili urodzenia może
mieć długość ciała odpowiadającą 50. centylowi. Długość
ciała tego dziecka będzie się jednak przesuwała w pierwszych dwóch latach życia ku dołowi i ustabilizuje się na piątym centylu.
Dzieci z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrostu i rozwoju nie muszą mieć niskich rodziców, ale ich model wzrostu
jest podobny do występującego w rodzinnej niskorosłości.
Różnicę stanowi fakt, że w konstytucjonalnym opóźnieniu
wzrostu występuje opóźnienie dojrzewania układu kostnego i opóźniony jest początek okresu dojrzewania. U tych
dzieci okres wzrostu trwa dłużej niż u przeciętnego dziecka, a wzrost ostateczny odpowiada docelowemu (ryc. 32-3).
Często w wywiadach rodzinnych stwierdza się przypadki
„późnego dojrzewania”.