Synteza nowych związków koordynacyjnych platyny(II) z

Rozprawa doktorska:
„Synteza nowych związków koordynacyjnych platyny(II) z nitroazolami oraz ocena ich
aktywności antyproliferacyjnej i podatności na bioredukcję”
mgr Agnieszka Mastalarz
Promotor: dr hab. Janina Kuduk - Jaworska
Celem pracy doktorskiej była synteza nowych kompleksów platyny(II), podatnych na
działanie biologicznych czynników redukujących obecnych w hipoksyjnym środowisku guza
nowotworowego. Zgodnie z koncepcją proleku aktywowanego bioredukcyjnie kompleksy te
powinny być takŜe zdolne, w wyniku takiej bioaktywacji, do nieodwracalnego uszkadzania
komórek nowotworowych.
Do ich otrzymywania uŜyto jedenastu ligandów organicznych - nitropochodnych imidazolu,
pirazolu i izoksazolu. W efekcie przeprowadzonych syntez otrzymano piętnaście
nieopisanych dotąd związków platyny(II), z czego dwanaście stanowiły pary cis- transizomerów geometrycznych o wzorze ogólnym PtL2Cl2, gdzie L oznacza metylową pochodną
odpowiedniego nitroazolu. Dokonano charakterystyki fizykochemicznej i identyfikacji
nowych związków z zastosowaniem metod spektroskopowych (1H i 195Pt NMR, IR, MS); w
pięciu przypadkach strukturę związków potwierdzono rentgenograficznie. Kolejnym etapem
było zbadanie właściwości utleniająco-redukujących uŜytych ligandów i ich kompleksów
metodami elektrochemicznymi z zastosowaniem woltaperometrii cyklicznej - badania te
miały kluczowe znaczenie dla ustalenia, czy testowane związki posiadają odpowiednie
potencjały redoks, aby wykazać podatność na redukcyjną biotransformację w organizmie. W
ramach niniejszej pracy wykonane zostały takŜe pomiary wartości współczynnika podziału
logP okt/woda, jako podstawa charakterystyki lipofilowych właściwości otrzymanych
związków i oceny ich biodostępności, parametru kluczowego dla aktywności leku w Ŝywych
organizmach. Uzyskane kompleksy przeznaczono do przesiewowych badań biologicznych na
aktywność cytotoksyczną (in vitro) i działanie przeciwnowotworowe (in vivo), wykonanych w
Laboratorium Doświadczalnej Terapii Przeciwnowotworowej IITD im. L. Hirszfelda we
Wrocławiu. Dziewięć spośród badanych związków wykazało istotną aktywność
cytotoksyczną wobec trzech linii komórkowych ludzkich nowotworów, w przypadku trzech
aktywność ta była wyŜsza niŜ dla referencyjnej cisplatyny. Najsilniej działający kompleks
hamował połowicznie wzrost komórek nowotworowych w stęŜeniach 10-40- krotnie
mniejszych niŜ cisplatyna, przy cytotoksyczności wobec prawidłowych komórek na poziomie
cisplatyny. Zbadano takŜe wpływ zsyntezowanych związków na cykl komórkowy, ich
zdolność do indukowania apoptozy lub nekrozy w komórkach nowotworowych oraz
wchłanialność kompleksów przez komórki nowotworowe. Wyselekcjonowaną grupę czterech
kompleksów przeznaczono na badania in vivo na mysim modelu raka sutka.
Ostatnim etapem badań była analiza uzyskanych wyników i próby sformułowania
jakościowych zaleŜności SAR pomiędzy strukturą i parametrami fizykochemicznymi a
wynikami biologicznymi testowanych kompleksów.