Aktywina A i inhibina A w ciąży nieprawidłowej

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 4, 284-287, 2009
Aktywina A i inhibina A w ciąży nieprawidłowej
ALEKSANDRA STUPAK, MARIAN SEMCZUK
Streszczenie
Wyizolowanie aktywiny A i inhibiny A odbyło się pod koniec XX wieku. Hormony te są głównie produkowane przez komórki ziarniste
i tekalne jajnika. W ciąży ich produkcja w większości odbywa się w łożysku. Zmiany aktywności tych hormonów mogą być wykorzystane w ocenie zaburzeń pojawiających się w ciąży. W oparciu o przegląd współczesnego piśmiennictwa przedstawiono rolę
aktywiny A i inhibiny A w ciąży prawidłowej oraz najczęstszych jej powikłaniach. Omówiono potencjalne korzyści z oznaczania tych
związków w przewidywaniu powikłań w rozwoju ciąży.
Słowa kluczowe: aktywina A, inhibina A, ciąża, patologia ciąży
Wstęp
Odkrycie i oczyszczenie inhibiny z płynu pęcherzykowego jajnika krowy i świni odbyło się w 1985 roku.
Oprócz niej zidentyfikowano dwie substancje regulujące
uwalnianie FSH (jedna stymuluje, druga hamuje wydzielanie FSH). Pierwszą z nich było białko biochemicznie podobne do inhibiny (aktywina) wykazujące zdolności do
stymulacji wydzielania FSH. Drugą była substancja strukturalnie inna od inhibiny, lecz posiadająca takie same właściwości co inhibina oraz wiążąca aktywinę – nazwana ją
follistatyną..
Inhibina jest glikoproteinowym heterodimerem. Ma
dwie aktywne formy. Obie składają się z podjednostek alfa
połączonych z jedną z dwóch różnych podjednostek beta
A i B. Powstałe w ten sposób związki oznacza się jako inhibina A (alfa, beta A) oraz inhibina B (alfa, beta B). Aktywina jest proteinowym dimerem. Aktywina A składa się
z dwóch podjednostek beta A, aktywina B z dwóch podjednostek beta B, zaś aktywina AB jest kombinacją beta A
i beta B (ryc. 1).
W organizmie ludzkim głównym źródłem obydwu substancji są gonady. Jednakże możliwość ich tworzenia występuje również w takich tkankach jak: łożysko, przysadka,
nadnercza, śledziona i szpik kostny. W jajniku źródłem
aktywiny i inhibiny są komórki ziarniste. Produkcja inhibiny w fazie folikularnej jest regulowana przez stężenie
FSH. Po następczej luteinizacji komórek ziarnistych stymulację wydzielania inhibiny przejmuje LH. Kontrola produkcji inhibiny sprawowana jest również przez mechanizm
parakrynny poprzez inne mediatory. Zwiększenie jej produkcji spowodowane jest przez aktywinę, IGF-1 (ang. insulinopodobny czynnik wzrostu 1), TGF-beta (ang. czynnik
wzrostu guzów – beta) zaś zmniejszenie przez follistatynę,
EGF (ang. nabłonkowy czynnik wzrostu), TGF-alfa, interferon gamma oraz androgeny. Aktywina stymuluje tworzenie receptorów dla FSH, a następczo poprzez samo FSH,
tworzenie receptorów dla LH [1]. Peptyd ten hamuje wydzielanie hormonu wzrostu, ACTH oraz prolaktyny [2].
PODJEDNOSTKI
M.CZ.
α
43.000
α
20.000
βA
15.000
βB
15.000
INHIBINY
inhibina A
inhibina B
58.000
31.000
AKTYWINY
aktywina A
aktywina AB
aktywina B
24.000
Ryc. 1. Główne formy ludzkiej inhibiny, aktywiny i ich różnych
podjednostek. Ludzka podjednostka alfa zawiera trzy potencjalne miejsca N-glikozylacji (O). W zależności od rozmiaru podjednostki alfa można wyróżnić dwie inhibiny o różnej masie cząsteczkowej (m.cz.). Dimery inhibiny i aktywiny powstają przez
połączenia mostkami dwusiarczkowymi (II) [1]
Aktywina powoduje wzrost produkcji estradiolu i progesteronu (ryc. 2). Wydzielane przez komórki ziarniste: inhibina i aktywina wywierają również działanie parakrynne
na komórki tekalne. Tym samym mają wpływ na syntezę
androgenów. Inhibina powoduje wzrost ich produkcji, zaś
aktywina hamuje ich syntezę. Obydwie współdziałają
w doborze pęcherzyka dominującego. Aktywina jest obecna przy wczesnym rozwoju pęcherzyka, a inhibina jest
produkowana tylko w dużych pęcherzykach. Działanie
aktywiny polega na rozpoczęciu rekrutacji pęcherzyków,
regulacji różnicowania komórek ziarnistych i zapobieganiu
ich przedwczesnej luteinizacji. Inhibina dostarcza zróżnicowanym komórkom androgenów. Follistatyna doprowadza do atrezji pęcherzyków niedominujących oraz lute-
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Aktywina A i inhibina A w ciąży nieprawidłowej
inizacji pęcherzyka dominującego. Oprócz działania endokrynnego białka te wpływają na komórki rozrodcze. Aktywina doprowadza do dojrzewania oocytów. Inhibina hamuje pierwszy podział mejotyczny. Podczas ciąży aktywina silnie indukuje mezodermę we wczesnym etapie zarodkowym. Inhibina oddziałuje w późniejszym rozwoju płodu. Podjednostki inhibiny znajdują się głównie w cytotrofoblaście, zaś aktywina w syncytiotrofoblaście, cytotrofoblaście, komórkach naskórka i błon płodowych. Obydwie
modyfikują łożyskową produkcję GnRH, progesteronu
i hCG [1].
inhibiny
estradiol
progesteron
FSH
LH
d1
d7
krwawienie
miesiączkowe
d14
d21
d26
owulacja
Ryc. 2. Profile hormonalne dla inhibiny, estradiolu, progesteronu, LH i FSH w czasie cyklu miesiączkowego [1]
Materiał i metoda
Celem pracy jest ukazanie przydatności wykorzystania
oznaczania tych glikoproteidów w diagnostyce wielu patologii występujących w ciąży.
W ostatnich latach ukazało się niewiele publikacji w języku polskim podejmujących tematykę inhibiny i aktywiny. Z tego powodu oparto się głównie na piśmiennictwie
i doświadczeniach opisanych przez autorów anglojęzycznych.
Wyniki
W surowicy krwi matki, u której ciąża przebiega prawidłowo, stężenie inhibiny rosnie i osiąga swój szczyt razem z $-hCG, następnie maleje w połowie ciąży, by znów
zacząć wzrastać przed rozwiązaniem. W ciążach mnogich
stężenie inhibiny jest wyższe już od samego początku.
Małe stężenie inhibiny występuje w ciążach bez zarodka,
np. w przypadku pustego jaja płodowego, ciążach ekotopowych oraz w zagrażającym poronieniu. Wskazuje to, iż inhibina może być pomocna w monitorowaniu ciąż podwyższonego ryzyka również pierwszym trymestrze. W ciążach
285
z zaśniadem groniastym stężenia inhibiny są znacząco
wyższe niż w ciążach prawidłowych. W związku z jej wysokim klirensem może ona zostać zastosowana do obserwacji skuteczności leczenia chirurgicznego przetrwałej
choroby trofoblastycznej. W surowicy krwi matek, które
spodziewają się potomstwa z zespołem Downa, stężenia
inhibiny są istotnie wyższe niż w ciążach z prawidłowym
garniturem chromosomalnym. Jednak jej stężenia w pierwszym trymestrze nie pozwalają na użycie samej inhibiny
jako substancji przesiewowej w celu wykrycia tej wady
[1]. W ciążach przebiegających z wewnątrzmacicznym
ograniczeniem wzrastania płodu (ang. IUGR) zaobserwowano znacząco niższą ekspresję podjednostki alfa inhibiny w pozakosmkowym trofoblaście w porównaniu
z ciążą prawidłową, podczas gdy w syncytiotrofoblaście
podjednostka alfa inhibiny uległa podwyższonej ekspresji.
Ponadto znaczące obniżenie ekspresji miało miejsce dla
jednostki beta inhibiny w komórkach pozakosmkowego
trofoblastu i w komórkach syncytiotrofoblastu w IUGR [3].
Poziom aktywiny A jest wyższy w grupie badanych
pacjentek, u których wystąpił poród przedwczesny w porównaniu z tymi, które były przed terminem porodu i nie
rodziły oraz w grupie kobiet rodzących o czasie, aniżeli
u tych będących w terminie, u których nie wystąpiła jeszcze czynność skurczowa [4]. Wykorzystując badania tkanki łożyskowej pacjentek z preeklampsją (PE) oraz z zespołem HELLP wykazano znaczne zmiany w ekspresjach
poszczególnych podjednostek budujących oba białka.
Sugeruje to istotne zmiany w produkcji i sekrecji poszczególnych podjednostek aktywiny i inhibiny w porównaniu
do ciąż prawidłowych. W komórkach syncytiotrofoblastu
występuje wzmożone tworzenia podjednostki alfa tworzącej hetreodimery zaś zmiejszone beta A. Natomiast
w komórkach pozakosmkowego trofoblastu podjednostka
alfa waz z betaB ulega obniżeniu ekspresji. Z tego względu
to właśnie inhibina A i aktiwina A są najbardziej użytecznymi markerami diagnostyce w preeklampsji i HELLP [5].
Stężenia jajnikowych glikoprotein: inhibiny A, inhibiny B
i aktywiny A w surowicy krwi różnią się u kobiet, u których ciąże przebiegają normalnie w odniesieniu do ciężarnych z przewlekłym nadciśnieniem, preeklampsją, lub
zespołem HELLP. Ich stężenia w różnych etapach ciąży
były określane przez specyficzne badania ELISA. Poziomy aktywiny A i inhibiny A są znacząco podwyższone
u pacjentek z preeklampsją, a jeszcze wyraźniej u pacjentek z HELLP. Warto podkreślić iż u pacjentek z ciążą
prawidłową lub z przewlekłym nadciśnieniem stężenia te
pozostają bez zmian [6]. W drugim trymestrze ciąży oznaczano poziom aktywiny A i inhibiny A w surowicy krwi,
który okazał się podwyższony u kobiet, u których później
rozwinęło się nadciśnienie indukowane ciążą. Analizy te
mogą okazać się pomocne przy określaniu ryzyka wystąpienia nadciśnienia w ciąży [7]. Wykonano badania mające na celu określenie czy poziom osoczowej aktywiny A,
również zmienia się u pacjentek z zaburzeniami nadciś-
286
A. Stupak, M. Semczuk
nienia o różnej etiologii w trzecim trymestrze ciąży.
Poziom aktywiny A był podwyższony w surowicy matczynej kobiet ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym wywołanym różnymi przyczynami [8]. Stężenia aktywiny A
i inhibiny A mają wysoką wartość predykcyjną w wystąpieniu preeklampsji. Ich czułość waha się w granicach
70-93%, zaś specyficzność 87-98%. Po dodaniu do wyników
oznaczeń biochemicznych (aktywiny A i inhibiny A) rezultatów wykorzystujących badanie przepływu metodą
Dopplera specyficzność podnosi się do 99-100% [9]. Produkcja łożyskowej aktywiny A i inhibiny A jest podwyższona w preeklampsji, schorzeniu charakteryzującym się
występowaniem łożyskowego niedotlenienia. W wyniku
przeprowadzonych badań ukazano, że samo małe stężenie
tlenu nie jest mechanizmem odpowiedzialnym za wzmożoną łożyskową produkcję inhibiny A i aktywiny A w preeklampsji [10]. Słaba placentacja we wczesnej ciąży jest
uważana za przyczynę nadmiernej matczynej uogólnionej
odpowiedzi zapalnej, co prowadzi do zespołu preeklampsji. Badania przeprowadzone przez Bersingera i wsp.
wskazywały na podwyższony poziom związanej z ciążą
proteiny A osocza (PAPP-A) w preeklampsji oraz w jaki
sposób jej poziom korelował z innymi białkami łożyskowymi i śródbłonkowymi, które są również podwyższone
w preeklampsji. Chociaż badania cytowanego autora potwierdziły podwyższony poziom PAPP-A w preeklampsji,
to jednak poziom aktywiny A był najwyższy z badanych
substancji i tym samym jest ona najlepszym osoczowym
markerem tej patologii ciąży [11].
Nadmierna uogólniona odpowiedź zapalna, włączająca
komórki śródbłonka i leukocyty, podkreśla matczyne objawy preeklampsji, zaś łożysko jest głównym źródłem aktywiny A w prawidłowej ciąży. Przeprowadzona analiza
miała na celu zbadanie, czy obwodowe komórki monojądrzaste (PBMCs) oraz śródbłonek, aktywowane bodźcem
prozapalnym mogą być potencjalnym źródłem aktywiny
A w preeklampsji. Wyniki pokazały, że PBMCs i śródbłonek, aktywowane TNF-alfa, mogą być pozałożyskowym
źródłem aktywiny A [12]. Podwyższony poziom całkowitej
osoczowej inhibiny A i aktywiny A jest interpretowany
jako dowód dysfunkcji łożyska u kobiet, u których rozwinęła się preeklampsja. Zmierzono poziomy inhibiny A
i wolnej aktywiny A używając metody immunoeznymatycznej z próbek pobranych jednocześnie z osocza i moczu. Stężenia inhibiny A w osoczu i moczu były podwyższone, zaś jej frakcjonowane wydzielanie było zmniejszone w ciąży prawidłowej. Natomiast stężenie osoczowe
i w moczu oraz frakcjonowane wydzielanie inhibiny A
było zwiększone w ciężkiej preeklampsji. Stężenie inhibiny
A w moczu pokazało największe zróżnicowanie pomiędzy
preeklampsją i ciążami kontrolnymi. Poziomy inhibiny A
w surowicy krwi i w moczu były zmienne w ciężkiej postaci preeklampsji. Pacjentki z przewlekłym nadciśnieniem w
ciąży miały niższy poziom wolnej aktywiny A moczu, ale
nie w surowicy krwi w porównaniu z ciężką i łagodną
preeklampsją [13]. Przeanalizowano, czy poziomy aktywiny A w tętnicy pępowinowej podczas porodu korelują
z noworodkową encefalopatią na podłożu niedotlenienia
lub kwasicy. Niestety nie udało się tego potwierdzić. Natomiast pokazano, że stężenia te były znacząco obniżone
u tych pacjentek, u których wykonano cięcie cesarskie.
Sugeruje to prawdopodobną rolę aktywiny A w porodzie
[14]. W ciążach z idiopatycznym SGA (dzieci małe do wieku ciążowego) osoczowe stężenie aktywiny A i inhibiny A
były podobne w porównaniu z wartościami uzyskanymi
u pacjentek z prawidłową ciążą. W preeklampsji, poziomy
aktywiny A i inhibiny A były znacząco podwyższone w porównaniu z prawidłowymi ciążami oraz z SGA. Zwiększone
osoczowe stężenia aktywiny A w preeklampsji może być
raczej wyznacznikiem choroby matczynej niż tylko markerem złej placentacji [15].
Podsumowanie
Tkanki wewnątrzmaciczne (łożysko, owodnia, kosmówka, doczesna) wytwarzają hormony i cytokiny, które
odgrywają decydującą role w fizjologicznych oddziaływaniach między matką a płodem. Nadmiar lub niedobór uwalniania niektórych z tych substancji (inhibiny i aktywiny)
w połączeniu z chorobami ciążowymi mogą mieć wpływ
na nieprawidłowe różnicowanie się łożyska, osłabiony metabolizm płodu lub adaptacyjną odpowiedź jednostki
płodowo-matczynej na zaistniałe warunki [16]. Z tego wniosek, iż monitorowanie wartości aktywiny A i inhibiny A
jest istotne w przewidywaniu wystąpienia ciąż podwyższonego ryzyka
Piśmiennictwo
[1] Rombauts L., Healy D.L. (1996) Aktiwiny i inhibiny w rozmnażaniu. Wiad. Położn.-Ginekol. 01, 1996.
[2] Bręborowicz G.H. (2005) Położnictwo i ginekologia. PZWL,
Warszawa.
[3] Mylonas I., Schiessl B., Jeschke U. et al. (2006) Expression of
Inhibin/activin Subunits alpha (-alpha), beta A (-beta (A))
and beta B (-beta (B)) in Placental Tissue of Normal and
Intrauterine Growth Restricted (IUGR) Pregnancies. J. Mol.
Histol. 37(1-2): 43-52.
[4] Plevyak M.P., Lambert-Messerlian G.M., Farina A. et al. (2003)
Concentrations of serum total activin A and inhibin A in
preterm and term labor patients: a cross-sectional study. J.
Soc. Gynecol. Investig. 10(4): 231-236.
[5] Mylonas I., Schiessl B., Jeschke U. et al. (2006) Expression of
inhibin/activin subunits alpha (-alpha), betaA (-betaA), and
betaB (-betaB) in placental tissue of normal, preeclamptic,
and HELLP pregnancies. Endocr. Pathol. Spring; 17(1): 19-33.
[6] Seufert R., Neubert S., Tanner B. et al. (2004) Inhibins and
Activin A in hypertensive Disorders of Pregnancy and
HELLP-Syndrome. Zentralbl. Gynakol. 126(3): 148-153.
[7] Davidson E.J., Riley S.C., Roberts S.A. et al. (2003) Maternal
serum activin, inhibin, human chorionic gonadotrophin and
alpha-fetoprotein as second trimester predictors of preeclampsia. BJOG 110: 46-52.
[8] D'Antona D., Reis F.M., Benedetto C. et al. (2000), Increased
maternal serum activin A but not follistatin levels in pregnant women with hypertensive disorders. J. Endocrinol.
165(1): 157-162.
Aktywina A i inhibina A w ciąży nieprawidłowej
[9] Ay E., Kavak Z.N., Elter K., Gokaslan H., Pekin T. (2005) Scre-
ening for pre-eclampsia by using maternal serum inhibin A,
activin A, human chorionic gonadotropin, unconjugated estriol, and alpha-fetoprotein levels and uterine artery Doppler
in the second trimester of pregnancy. Aust. N. Z. J. Obstet.
Gynaecol. 45(4): 283-288.
[10] Manuelpillai U., Schneider-Kolsky M., Thirunavukarasu P. et
al. (2003) Effect of hypoxia on placental activin A, inhibin
A and follistatin synthesis. Placenta 24(1): 77-83
[11] Bersinger N.A., Smárason A.K., Muttukrishna S. et al. (2003)
Women with preeclampsia have increased serum levels of
pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), inhibin A,
activin A and soluble E-selectin. Hypertens Pregn. 22(1):
45-55.
[12] Tannetta D.S. , Muttukrishna S., Groome N.P. et al. (2003) En-
dothelial cells and peripheral blood mononuclear cells are
a potential source of extraplacental activin a in preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(12): 5995-6001.
[13] Hamar B.D., Buhimschi I.A., Sfakianaki A.K. et al. (2006) Serum and urine inhibin A but not free activin A are endocrine
287
biomarkers of severe pre-eclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol.
195(6): 1636-1645.
[14] Tong S. (2006) Activin A, hypoxia and the prediction of obstetric outcomes. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 46(2): 146147.
[15] Keelan J.A., Taylor R., Schellenberg J.C. et al. (2002) Serum
Activin A, Inhibin A, and Follistatin Concentrations in Preeclampsia or Small for Gestational Age Pregnancies Obstet.
Gynecol. 99: 267-274.
[16] Reis F.M., D’Antona D., Petraglia F. (2002) Predictive Value
of Hormone Measurements in Maternal and Fetal Complications of Pregnancy. Endocr. Rev. 23(2): 230-257.
J
A. Stupak
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Staszica 16, 20-081 Lublin
Activin A and inhibin A in pathological pregnancy
The purification of the activin A and inhibin A took place in the end of the XXth century. These hormones are mainly produced by
the granulose and theca cells of the ovaries. During pregnancy their production mostly takes place in the placenta. Changes in their
activity can be used in assessment of pathologies during pregnancy. According to the latest publications the role of activin and inhibin
in pregnancy was presented. The potential benefits of evaluating of their levels in different pathologies of pregnancy were discussed.
Key words: activin, inhibin, pregnancy, pathology of pregnancy