Syntezy substancji leczniczych. Synteza morfiny i kodeiny.
Transkrypt
Syntezy substancji leczniczych. Synteza morfiny i kodeiny.
SYNTEZY MORFINA Otrzymywanie Morfiny metodą Kabay’a opracowaną w 1927 roku. Makowiny, czyli suche, dojrzałe i opróŜnione z nasion torebki maku (wraz z szypułkami) są źródłem tych samych alkaloidów co opium. Polski mak choć zawiera tylko 0,16-0,18 % morfiny, inne maki do 0,5 %, jest równieŜ przerabiany na ten opiat. Warto wspomnieć Ŝe Prof. Stanisław Biniecki wraz z kierowanym przez siebie zespołem prowadził prace badawcze nad zagadnieniami technologii izolacji alkaloidów słomy makowej z róŜnych gatunków maku uprawianego w naszym kraju (lata 50-te XX wieku). Morfina w roztworach bardziej stęŜonych niŜ 1% roztwór HCl ulega rozkładowi. Kabay zastosował 3% wodny roztwór NaHSO3 o pH zbliŜonym do 1% HCl .Rozwór tej soli w czasie długiej ekstrakcji na zimno zapobiega utlenianiu jako środek redukujący wstrzymując tym samym rozwój pleśni. Obecnie stosuje się racej roztwór SO2 o stęŜeniu 0,5 -1,0 %. 1. Rozdrobnienie makówek – zwiększenie powierzchni ekstrakcji 2. 7 x ekstrakcja na zimno w/w opisanym roztworem kwasu siarkawego lub jego soli ( met.ciągła przeciwprądowa). o 3. Zagęszczenie wodnych roztworów soli alkaloidów na wyparkach próŜniowych w temp.ok.60 C pod ciśnieniem zmniejszonym do 50-60 mmHg ( mogą mieć zastosowanie aparaty wyparne Kestnera). Ze 100 kg słomy makowej otrzymujemy po zatęŜniu ok. 80 kg ekstraktu o pH ok. 4. 4. Ekstrakty doprowadzmy mlekiem wapiennym do pH ok. 6. 5. Filtracja na prasach 6. Ponowne podgęszczenie do konsystencji przypominającej dŜem. 7. Doprowadzenie ługiem sodowym do pH 7 ( nie więcej bo morfina zawierająca grupę fenolową moŜe przejść w sól sodową ). 8. Ekstrakcja mieszaniną benzen/etanol 3/2 v/v. ( Przechodzą tylko alkaloidy zasady. Substancje balastowe i sole takie jak CaSO3 ,NaHSO3 pozostają w warstwie wodnej). 9. Wyciągi organiczne-ekstrakty zakwaszamy 5% H2SO4 do pH 6. o 10. Oddestylowujemy benzen/etanol/wodę w postaci azeotropowej w temp. ok. 50 C . Pozostałość to siarczany alkaloidów tzw. SAK. 11. Roztwór ten alkalizujemy NaOH do pH 10 ( przejście morfiny w rozpuszczalną w wodzie sól sodową) i dodajemy siarczanu amonowego. Wówczas pH spada z 10 do 8, powstaje Na2SO4 i amoniak. Amoniak powoduje wytrącenie morfiny a świetnie rozpuszczalny w wodzie siarczan sodowy ułatwia to zadanie ( wysalanie). 12. Odsączamy surową morfinę i przemywamy wodą od soli nieorganicznych. 13. Surową MORFINĘ rozpuszczamy na ciepło w bardzo rozcieńczonym kwasie siarkowym Dodajemy węgla aktywnego i sączymy na gorąco. Do ochłodzonego przesączu dodajemy amoniaku i sączymy wytrąconą morfinę zasadę. Czynność tę – przejście siarczan- wolna zasada powtarzamy kilkakrotnie. Oczyszczanie moŜna prowadzić równieŜ na jonitach. KODEINA Jest to eter metylowy morfiny. Powstaje przez O – alkilowanie grupy OH – fenolowej. PoniewaŜ w cząsteczce morfiny jest równieŜ III rzędowy azot dlatego nie moŜemy alkilować ani halogenkiem alkilowym ani ( CH3 )2SO4 prowadziłoby to bowiem do czwartorzędowania azotu. Z wyboru więc stosujemy selektywny czynnik alkilujący - chlorek trójmetylofenyloamoniowy. Otrzymujemy go z aniliny przez metylowanie metanolem w obecności kwasu siarkowego ( wiązanie wody). Z kolei dimetyloanilinę w autoklawie poddajemy działaniu CH3Cl przez ok. 12 godzin w o temperaturze 100-120 C. Po ochłodzeniu i redukcji ciśnienia, otwieramy autoklaw, odsączamy na nuczy białe kryształy chlorku trójmetylofenyloamoniowego, które po wysuszeniu przechowujemy w szczelnych pojemnikach ( związek higroskopijny). NH 2 2 CH OH 3 H SO 2 4 1. + N N CH Cl gaz 3 autoklaw W autoklawie umieszczamy morfinę ( 10 kg ), etanol, EtONa. 2. Po utworzeniu soli sodowej morfiny dodajemy czynnik alkilujący – chlorek trójmetylo fenyloamoniowy , ogrzewamy przez kilka godzin i pozostawiamy na noc. 3. Dodajemy wody i oddestylowujemy azeotropowo etanol. 4. Rozcieńczonym kwasem siarkowym zobojętniamy pozostałość i przez mieszaninę przepuszczamy parę wodną w celu usunięcia dimetyloaniliny. 5. Następnie alkalizujemy NaOH. Kodeina pozostaje w postaci zasady , nieprzereagowana morfina przechodzi w rozpuszczalną w wodzie sól sodową. 6. Ekstrakcja kodeiny benzenem. 7. Reekstrakcja wyciągów benzenowych 5 % H2SO4 , do którego przechodzi kodeina w postaci siarczanu. 8. Oczyszczenie z C aktywnym a po dodaniu ługu przeprowadzenie w wolną zasadę. 9. Po odsączeniu, rozpuszczenie w etanolu i dodanie kwasu fosforowego w celu otrzymania fosforanu KODEINY - postaci farmakopealnej. Cl -