czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Kliniczna przydatność oznaczania stężenia cystatyny C w surowicy u dzieci
i młodzieży z cukrzycą typu 1
Clinical usefulness of assessment cystatin C level in children and adolescents
with diabetes type 1
Jadwiga Peczyńska, Mirosława Urban, Barbara Głowińska, Bożena Florys, Marek Kowalewski
II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
Adres do korespondencji:
Jadwiga Peczyńska, II Klinika Chorób Dzieci, ul. J. Waszyngtona 17, 15–274 Białystok
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1., nefropatia, cystatyna C
Key words: diabetes mellitus type 1, nephropathy, cystatin C
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Nefropatia cukrzycowa jest najpoważniejszym powikłaniem cukrzycy typu 1. W chwili obecnej nie dysponujemy
możliwościami identyfikacji osób zagrożonych wystąpieniem nefropatii, poza oceną zwiększonego wydalania
albumin w moczu. Ze względu na fakt, że mikroalbuminuria pojawia się w III stadium nefropatii cukrzycowej,
wg Mogensena celowe wydaje się poszukiwanie innych biochemicznych wskaźników, które mogłyby stanowić
wczesny marker uszkodzenia funkcji nerek. Celem pracy była ocena stężenia cystatyny C w surowicy krwi u dzieci
i młodzieży z cukrzycą typu 1 i próba odpowiedzi na pytanie czy stężenie cystatyny C w surowicy może być uznane
za dość wczesny marker uszkodzenia kłębuszka nerkowego. Materiał: Badaniami objęto grupę 130 pacjentów,
podopiecznych Poradni Cukrzycowej II Kliniki Chorób Dzieci 60, dziewcząt i 70 chłopców, w wieku od 7 do 20,8
lat, chorujących na cukrzycę typu 1. od 1 do 17 lat. Grupę kontrolną stanowiła młodzież zdrowa dobrana wiekowo,
bez obciążonego wywiadu rodzinnego. Metody: U wszystkich badanych wykonano: pomiary antropometryczne,
określono BMI w kg/m2, oceniono wyrównanie metaboliczne na podstawie HbA1c (%). Wykonano badanie
okulistyczne oraz całodobowe monitorowanie ciśnienia tętniczego. Oznaczono mikroalbuminurię z dobowej zbiórki
moczu. Zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej oznaczono filtrację kłębuszkowi za pomocą kliransu endogennej
kreatyniny oraz stężenie cystyny C. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Wyniki: Średni wiek całej
badanej grupy wynosił 15,0 ± 3,0 lat, średni czas trwania choroby 6,8 ± 3,4 lat. U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu
1. stwierdzono: stężenie cystatyny C wyższe w stosunku do grupy kontrolnej, była to różnica istotna statystycznie
(0,75 ± 0,13 vs 0,68 ± 0,12 mg/l). Stwierdzono, że stężenie cystatyny C wzrasta wraz z czasem trwania choroby i jest
najwyższe w grupie chorujących powyżej 10 lat (0,52 ± 0,11 vs 0,67 ± 0,13 vs 0,93 ± 0,13 mg/l). Są to różnice istotne
statystycznie. Ponadto stężenie cystatyny C jest wyższe u pacjentów z cukrzycą źle wyrównaną (0,76 ± 0,12 mg/l
vs 0,71 ± 0,12 pg/ml p < 0,05). U pacjentów z rozwijającą się mikroangiopatią stwierdzono znamiennie wyższe
Vol. 4/2005, Nr 2(11)
Endokrynologia_11.indd
9
9
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-16
stężenie cystyny C w stosunku do grupy kontrolnej (0,75 ± 0,13 mg/l vs 0,69 ± 0,11 mg/l p < 0,05). Wnioski: 1. U
dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. wykazano podwyższone stężenie cystatyny C w surowicy krwi w porównaniu
do grupy dzieci zdrowych. 2. Oznaczenie cystatyny C w surowicy krwi jest metodą prostą, bardziej obiektywną w
odniesieniu do oceny filtracji kłębuszkowej niż ocena GFR za pomocą kliransu endogennej kreatyniny.
The most important complication in the course of diabetes mellitus type I is diabetic nephropathy. Nowadays, apart
from assessing the increased amount of albumins in urine, we are not able to identify early enough these patients
whose health might be endangered by nephropathy. According to Mogensen, looking for other biochemical indicators
which could mark the early symptoms of kidney damage/renal malfunction seems to be justified, as microalbuminuria
occurs in the third phase of diabetic nephropathy. The aim of this study was to evaluate cystatin C concentration in
children and adolescents with diabetes type 1 and to answer the question if cystatin C level can be considered as an
early marker of renal glomeruli damage? Subjects and methods: A group of 130 patients of Diabetic Outpatient
Clinic of the 2nd Paediatric Clinic in Bialystok; 60 girls and 70 boys aged from 7 and 20 who have been suffering from
juvenile diabetes from 1 to 17 years was examined. The control group were healthy youngsters, matched for age and
sex, without any medical history. All the patients were examined in the following way: anthropometric measurements
were taken, BMI in kg/m2 was defined, metabolic compensation based on HbA1c (%) was estimated. Ophthalmological
examination and a circadian monitoring of arterial blood pressure were carried out. Microalbuminuria in a 24-hour
urine collection was determined. In both groups glomerular filtration rate with the help of endogenous creatinine
clearance and the concentration of cystatin C were evaluated. The results were subject to statistical analysis. Results:
The average age of the whole examined group was 15.024 ± 3.01, the average disease length 6.85 ± 3.36 years.
The following results were observed among the children and teenagers with juvenile diabetics: the concentration of
cystatin C among diabetic patients was higher in comparison with the control group. The difference was statistically
significant (0.747 ± 0.13 vs 0.677 ± 0.12 mg/l). It was also discovered that the concentration of cystatin C was
increasing along with the length of the disease reaching the highest level in the group of patients suffering from this
disease longer than 10 years (0.52 ± 0.11 vs 0.67 ± 0.128 vs 0.93 ± 0.134 mg/l), which is again statistically significant.
Moreover the concentration of cystatin C is higher among patients with insufficient diabetes control (0.765 ± 0.123
mg/l vs 0.713 ± 0.12 pg/ml p<0,05). These patients who additionally developed microvascular complications had
significantly higher condensation of cystatin C (0.754 ± 0.13 mg/l vs 0.69 ± 0.11 mg/l p < 0.05). Conclusions: 1. In
children and adolescents with diabetes type 1 higher levels of cystatin C were found compared to healthy controls. 2.
Assessing the level of cystatin C concentration in diabetic patients is an easy and more objective method in evaluating
the rate of glomerular filtration rate than assesing endogenous creatinine clearance.
Wstęp
W ciągu ostatnich lat obserwuje się duże zainteresowanie problemem rozwoju, częstości występowania
i progresji przewlekłych powikłań cukrzycy u dzieci i
młodzieży. Jednym z częściej występujący powikłań
mikronaczyniowych jest nefropatia cukrzycowa.
Nie dysponujemy możliwościami identyfikacji
osób zagrożonych wystąpieniem nefropatii, poza
oceną zwiększonego wydalania albumin w moczu
[1, 2]. Obecność mikroalbuminurii stwierdza się u
kilku procent pacjentów z cukrzycą typu 1., nawet
w 2 lub 3 roku od chwili rozpoznania, odsetek ten
rośnie do 50–80% pacjentów po 20 lub 30 latach
trwania choroby [3].
Utrata funkcji nerek, mierzona jako spadek przesączania kłębuszkowego, występuje wyłącznie u
pacjentów, u których uprzednio stwierdzono mikroalbuminurię. U 50% chorych na cukrzycę typu 1.
z jawną nefropatią schyłkowa niewydolność nerek
rozwija się w ciągu 10 lat, a u ponad 75% w ciągu
20 lat [1].
Do wyliczenia wielkości przesączania kłębuszkowego stosowany jest pomiar kliransu substancji,
która po przefiltrowaniu do pramoczu nie ulega reabsorpcji ani wydzielaniu w kanalikach nerkowych.
Klirans takiej substancji jest równy przesączaniu
kłębuszkowemu (GFR). Substancja spełniająca te
kryteria to polisacharyd inulina. Oznaczenie kliransu inuliny (CL In) nie jest stosowane rutynowo, ponieważ insulina nie występuje w organizmie i musi
być przed badaniem wprowadzona do krwiobiegu
drogą iniekcji dożylnej (co nie jest obojętne dla pacjenta). W praktyce klinicznej GFR oceniany jest
przy użyciu kliransu endogennej kreatyniny (CL
kr), która jak inulina nie jest reabsorbowana ani wydzielana do moczu w kanalikach nerkowych. Wartości kliransu endogennej kreatyniny są o około
10–20% wyższe od wartości kliransu inuliny, co
jest związane ze śladowym wydalaniem kreatyniny przez kanaliki nerkowe [4–6].
Donaghue stwierdził, iż u części osób postępujący równolegle spadek filtracji kłębuszkowej doprowadza stopniowo do schyłkowej niewydolności
10
Endokrynologia_11.indd
10
2005-07-05, 22:42
Peczyńska J. i inni – Kliniczna przydatność oznaczania stężenia cystatyny C w surowicy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
nerek, obserwowanej najczęściej po 13 latach cukrzycy typu 1. po okresie dojrzewania [7, 8].
Z tego powodu wydaje się celowe poszukiwanie nowych wskaźników, które mogłyby stanowić
wczesny marker uszkodzenia funkcji nerek. Z danych piśmiennictwa wynika, iż wczesnym, dość czułym markerem uszkodzenia kłębuszka nerkowego
może być cystatyna C [8–11].
Ludzka cystatyna C jest białkiem występującym we
krwi, moczu, ślinie, płynie mózgowo-rdzeniowym,
płynie opłucnowym, mleku i płynie nasiennym. Jej
obecność stwierdzono także w neuronach kory mózgowej, komórkach rdzenia nadnerczy, komórkach
A wysp trzustki i w gruczołowej części przysadki mózgowej [10, 11].
Cystatyna C jest nieglikozylowanym białkiem o
masie cząsteczkowej 13.300 daltonów. Jest zbudowana ze 120 reszt aminokwasowych tworzących
pojedynczy łańcuch polipeptydowy, w którym znajdują się dwa mostki dwusiarczkowe. Należy do rodziny
białek zwanych nadrodziną cystatyn, które pełnią funkcje inhibitorów proteaz cystynowych. Jest ona produkowana przez większość komórek jądrzastych ze stałą
szybkością. Stężenie cystatyny C w surowicy krwi wykazuje niewielkie wahania w ciągu doby [12–14].
Stężenie cystatyny C w surowicy krwi ludzi zdrowych utrzymuje się na stałym poziomie i jest niezależne od płci, wieku oraz masy mięśniowej, a na jej
wytwarzanie nie mają wpływu procesy zapalne [15].
Prawidłowe wartości stężenia cystatyny C podawane
przez różnych autorów są zbliżone: wg Erlandsena wynoszą 0,54–1,21 mg/l [16]. Według Randersa u dzieci powyżej 1. roku życia stężenie cystatyny C waha
się w granicach 0,51–0,95 mg/l i jest porównywalne do stężenia u osób dorosłych [14].
Zwiększenie stężenia cystatyny C w surowicy krwi obserwuje się u chorych ze zmniejszonym
przesączaniem kłębuszkowym i jest ono proporcjonalne do spadku przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) [4, 6, 9, 17]. Stężenie
cystatyny C wykazuje lepszą korelację z GFR niż
kreatynina. W niektórych przypadkach uszkodzenia nerek obserwuje się wzrost stężenia cystatyny C,
podczas gdy stężenie kreatyniny pozostaje w granicach wartości prawidłowych [9, 15, 18, 19].
Cystatyna C ulega prawie całkowitej reabsorpcji w cewkach nerkowych bliższych, więc tylko niewielka jej ilość jest wydalana z moczem. Jej stężenie
w moczu wynosi 0,03–0,30 mg/l [14, 15, 20, 21].
Celem pracy była ocena stężenia cystatyny C
w surowicy krwi u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. i próba odpowiedzi na pytanie, czy stę-
żenie cystatyny C w surowicy może być uznane za
dość wczesny marker uszkodzenia kłębuszków nerkowych.
Materiał
Badaniami objęto grupę 130 pacjentów, podopiecznych Poradni Cukrzycowej II Kliniki Chorób
Dzieci: 60 dziewcząt i 70 chłopców w wieku od 7 do
20,8 lat, chorujących na cukrzycę typu 1. od 1–17
lat. Wszyscy pacjenci byli leczeni insulinami humanizowanymi, metodą intensywnej insulinoterapii. Pacjentów podzielono na grupy: I – grupa młodzieży z cukrzycą typu 1. ze współistniejącą angiopatią, n = 38; II – grupa młodzieży z cukrzycą typu
1. bez powikłań naczyniowych, n = 92; III – grupa kontrolna – młodzież zdrowa dobrana wiekowo,
bez obciążonego wywiadu rodzinnego, n = 51.
Metody
Wszyscy pacjenci mieli wykonane następujące badania: pomiary antropometryczne (masa ciała, wzrost), na podstawie których obliczono wskaźnik wagowo-wzrostowy (body mas index) BMI
kg/m2. Ocenę wyrównania metabolicznego na podstawie HbA1c dokonywanej co 3 miesiące – metoda HPLC (Biorad). Wydalanie albumin z moczem z
dobowej zbiórki moczu – metodą immunoturbidymetryczną, zestaw UNIMATE 3 ALB firmy Roche
aparat COBAS MIRA (Szwajcaria). Ocenę filtracji
kłębuszkowej za pomocą kliransu endogennej kreatyniny – stężenie kreatyniny w surowicy i w moczu oznaczano metodą kolorymetryczną (zmodyfikowana reakcja Jaffego z kwasem pikrynowym).
Stężenie cystatyny C w surowicy krwi oznaczone
metodą immunoturbidymetryczną (PETIA – particle enhanced immunoturbidimetric assay) przy użyciu zestawu Cystatin C PET Kit (DAKO AS, Denmark), zawierającego polistyrenowe cząsteczki
związane z przeciwciałami króliczymi przeciw
ludzkiej cystatynie C (mg/l).
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 6.0.
W celu określenia różnic pomiędzy grupami badanymi a grupą kontrolną w przypadku zmiennych
spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test t Studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano
11
Endokrynologia_11.indd
11
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-16
test U Manna-Whitneya. Oceny korelacji dokonano
za pomocą analizy korelacji liniowej Pearsona oraz
korelacji rang Spearmana. Za istotne statystycznie
uznano różnice dla których p < 0,05.
Protokół badania uzyskał zgodę Komisji Biotycznej AM w Białymstoku. Przed wykonaniem badania pacjent oraz prawny opiekun wyraża na nie
pisemną zgodę.
0,93 ± 0,13 mg/l), Są to różnice istotne statystycznie
(ryc. 2). Analizując wpływ wyrównania metabolicznego stwierdzono, iż stężenie cystatyny C jest wyższe u pacjentów z cukrzycą źle wyrównaną (0,76 ±
0,12 mg/l vs 0,71 ± 0,12 mg/l p < 0,05 – ryc. 3. U
pacjentów z obecnością powikłań naczyniowych (np.
retinopatia, neuropatia, nadciśnienie tętnicze) stwierdzono znamiennie wyższe stężenie cystyny C (0,75
Wyniki
W badaniu uczestniczyła młodzież z cukrzycą typu 1., średni wiek całej badanej grupy wynosił
15,0 ± 3,0 lat, średni czas trwania choroby 6,8 ± 3,4
lat. Charakterystykę badanej grupy przedstawia tabela I. W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z
cukrzycą typu 1. stwierdzono: stężenie cystatyny C u
pacjentów z cukrzycą wyższe w stosunku do grupy
kontrolnej, była to różnica istotna statystycznie (0,75
± 0,13 vs 0,68 ± 0,12 mg/l) – ryc. 1. Biorąc pod uwagę wpływ czasu trwania choroby na stężenie cystatyny C, podzielono pacjentów na 3 grupy chorujących:
1 – 0–5 lat, 2 – 5–10 lat, 3 – powyżej 10 lat. Stwierdzono że stężenie cystatyny C wzrasta wraz z czasem
trwania choroby i jest najwyższe w grupie chorujących powyżej 10 lat (0,52 ± 0,11 vs 0,67 ± 0,13 vs
Rycina 1. Stężenie cystatyny C u pacjentów z cukrzycą typu 1
Figure 1. Cystatin C concentration in serum of type 1 patients
Tabela I. Charakterystyka badanej grupy
Table I. Characteristic of studied group
Średnia
Average
Odchylenie
standardowe
Standard deviation
Wiek (lata)
Age (years)
15,0
3,0
Czas trwania choroby (lata)
Disease duration time (years)
6,8
3,4
BMI (kg/m2)
BMI (kg/m2)
20,8
3,4
HbA1c (%)
HbA1c (%)
8,08
1,61
Kreatynina w surowicy (umol/l)
Serum creatinin (umol/l)
0,69
0,16
Cystatyna C (mg/l)
Cystatin C (mg/l)
0,75
0,13
Klirans kreatyninywg wzoru Cockcoft-Gault
(ml/min/1,73m2)
Glomerular filtation rate (ml/min/1,73m2)
114,7
19,2
Filtracja kłębuszkowa wg Tana (ml/min/1,73m2)
113,2
20,9
Wydalanie albumin z moczem (mg/dobę)
Albumin excretion (mg/24-hour)
16,94
18,43
Parametr
Parameter
12
Endokrynologia_11.indd
12
2005-07-05, 22:42
Peczyńska J. i inni – Kliniczna przydatność oznaczania stężenia cystatyny C w surowicy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
* p < 0,05
Rycina 2. Wpływ czasu trwania choroby na stężenie cystatyny
C w surowicy
Figure 2. The influence of duration of diabetes on serum
cystatin C concentration
* p < 0,05
Rycina 3. Wpływ wyrównania metabolicznego na stężenie
cystatyny C w surowicy
Figure 3. The influence of metabolic control on serum cystatin
C concentration
Tabela II. Parametry wydolności nerek (kreatynina w surowicy, klirans kreatyniny) oraz wydalanie albumin z moczem w zależności
od wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.
Table II. Kidney function tests (serum creatinine, creatinine clearance) and albumin excretion in dependence of metabolic control
in children and adolescents with type 1 diabetes
Kreatynina (umol/l)
Creatinin (umol/l)
Filtracja kłębuszkowa GFR
(ml/min/1,73m2)
Glomerular filtation rate
(ml/min)
Filtracja kłębuszkowa GFR
( ml/min/1,73m2) wyliczona
wg wzoru Tana Glomerular
filtation rate (ml/min)
Wydalanie albumin z moczem
(mg/dobę)
Albumin excretion (mg/24hour)
Cystatyna C (mg/dl)
Wyrównanie metaboliczne
dobre
HbA1c: < 6,5%
Good metabolic control
HbA1c: < 6,5%
Wyrównanie metaboliczne
mierne
HbA1c: 6,5–7,5%
Average metabolic control
HbA1c: 6,5–7,5%
Wyrównanie metaboliczne złe
HbA1c: > 7,5%
Poor metabolic control
HbA1c: > 7,5%
0,68 ± 0,13
0,68 ± 0,17
0,71 ± 0,16
116,96 ± 15,03 *
121,97 ± 18,62
108,23 ± 19,81 *
119,01 ± 22,55�
113,25 ± 21,13
109,94 ± 19,36�
13,05 ± 14,04
18,15 ± 25,14
18,48 ± 13,95
0,71 ± 0,12
0,75± 0,15
0,76 ± 0,12
* p < 0,05
± 0,13 mg/l vs 0,69 ± 0,11 mg/l p < 0,05). Pacjenci z powikłaniami naczyniowymi mieli znamiennie
wyższe wydalanie albumin z moczem w stosunku do
pacjentów bez powikłań (28,88 ± 22,28 mg/dobę vs
11,11 ± 13,55 mg/dobę). Wyniki stężenia cystatyny C
uzyskane u naszych badanych zastosowano do wzoru przedstawionego przez Tana, który wykazał, że istnieje następująca zależność pomiędzy stężeniem cy-
statyny C a filtracją kłębuszkową: GFR–IO = (87,1
/ cystatyna C w osoczu) – 6,87 [20]. Stwierdzono, iż
obliczona na podstawie wzoru Tana GFR jest niższa
u pacjentów z cukrzycą w stosunku do grupy kontrolnej i jest to różnica istotna statystycznie. Natomiast
filtracja kłębuszkowa wyliczona z kliransu endogennej kreatyniny nie różniła się w grupie badanej w stosunku do grupy kontrolnej (tab. III).
13
Endokrynologia_11.indd
13
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-16
Tabela III. Porównanie filtracji kłębuszkowej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. w stosunku do grupy kontrolnej
Table III. Glomerular filtration rate in children with diabetes type 1 compared to healthy controls
Dzieci i młodzież z cukrzycą typu 1.
Adolescents type 1 diabetes
Grupa kontrolna
Control group
Filtracja kłębuszkowa GFR (ml/min/
1,73m2) (klirans kreatyniny)
Glomerular filtration rate (ml/min/1,73
m 2)
114,70 ± 19,24
118,20 ± 17,93
Filtracja kłębuszkowa GFR (ml/min/
1,73m2) wyliczona wg wzoru Tana
Glomerular filtration rate (ml/min/1,73
m2), after Tan formula
113,24 ± 20,90 *
125,95 ± 24,04 *
* p > 0,05
Tabela IV. Korelacja pomiędzy cystatyną C a parametrami wydolności nerek
Table IV. Correlations between cystatin C and the kidney function tests
Parametr
Cystatyna C
Cystatin C
Współczynnik korelacji
Correlation coefficient
P
P
Mikroalbuminuria
Microalbuminuria
0,08
0,42
Kreatynina w surowicy
Serum creatitine
0,25*
0,004*
Klirens kreatyniny
Creatinine clearance
0,09
0,92
* p < 0,05
U pacjentów źle wyrównanych metabolicznie
filtracja kłębuszkowa oznaczana zarówno na podstawie kliransu kreatyniny jak i stężenia cystatyny
C w osoczu była istotnie statystycznie niższa niż
u pacjentów dobrze wyrównanych (tab. III). Poszukując zależności między wydalaniem albumin z
moczem, kliransem kreatyniny a stężeniem cystatyny C w naszych badaniach nie stwierdzono korelacji pomiędzy powyższymi parametrami. Stwierdziliśmy natomiast dodatnią korelację pomiędzy
stężeniem cystatyny C i stężeniem kreatyniny w surowicy (tab. IV).
Omówienie wyników
W ostatnich latach do diagnostyki filtracji kłebuszkowej wprowadzono oznaczenie stężenia białek o małej masie, takich jak cystatyna C, alf-1-mikroglobulina, beta-2-mikroglobulina, bialka wiążące retinol, których stężenie w osoczu wzrasta przy
spadku filtracji kłębuszkowej [22–25]. Już w 1985
roku Simonsen i wsp. po raz pierwszy wykazali, że
stężenie cystatyny C w osoczu koreluje z kliransem
kłębuszkowym [26]. W naszych badaniach stwier-
dziliśmy podwyższone stężenie cystatyny C u dzieci z cukrzycą typu 1. w stosunku do dzieci z grupy
kontrolnej.
Analizując czas trwania choroby wykazano:
najwyższe stężenie cystatyny C było w grupie chorujących na cukrzycę powyżej 10 lat. Potwierdza to
fakt, że wraz z czasem trwania cukrzycy zwiększa
się prawdopodobieństwo rozwoju powikłań przewlekłych [1, 2, 11, 25]. W patogenezie nefropatii cukrzycowej podkreśla się, iż głównym czynnikiem prowadzącym do uszkodzenia nerek jest hiperglikemia. Wiele danych wskazuje, że szkodliwy
wpływ hiperglikiemii można przypisać między innymi tworzeniu związków będących pochodnymi
cukrów, zwanych zaawansowanymi końcowymi
produktami glikacji (AGE). Gromadzenie AGE towarzyszy zmianom strukturalnym typowym dla nefropatii cukrzycowej, takim jak pogrubienie błony
podstawnej, rozrost mezangium, prowadzącym do
stwardnienia kłębuszków i zwłóknienia śródmiąższowego [29]. Intensyfikacja leczenia hipoglikemizującego u chorych na cukrzycę typu 1 odgrywa
zasadniczą role w profilaktyce prawie wszystkich
powikłań cukrzycy. Stwierdziliśmy u naszych pa-
14
Endokrynologia_11.indd
14
2005-07-05, 22:42
Peczyńska J. i inni – Kliniczna przydatność oznaczania stężenia cystatyny C w surowicy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
cjentów ze źle wyrównaną metabolicznie cukrzycą istotnie statystycznie wyższe stężenie cystatyny C niż u młodzieży z dobrym wyrównaniem metabolicznym. Podobne wyniki u młodych dorosłych
uzyskali G. D. Tan i wsp. [20]. Galicka-Latała u dorosłych z cukrzycą typu 1. nie stwierdziła korelacji między stężeniem cystatyny C a wyrównaniem
metabolicznym [30]. Z uwagi na rozwój powikłań
naczyniowych w analizowanej grupie, stwierdzono znamiennie wyższe stężenie cystatyny C u młodzieży z rozpoczynającą się mikroangiopatią w stosunku do osób z cukrzycą typu 1. bez powikłań. Podobne spostrzeżenia opisują w odniesieniu do populacji osób dorosłych inni autorzy [11, 21–23, 31].
P. Holmquist i wsp. w swojej pracy stwierdzili, iż
monitorowanie stężenia cystatyny C może być pomocne w przewidywaniu nefropatii cukrzycowej u
pacjentów z cukrzycą [13]. Zbliżone wnioski wysuwają inni badacze [2, 16, 33]. G. D. Tan i wsp.
Uważają, iż u pacjentów z cukrzycą typu 1. cystatyna C może być markerem dla wczesnej dysfunkcji nerek [20]. W badaniach naszych z wykorzystaniem wzru opracowanego przez Tana oznaczyliśmy
filtrację kłebuszkową wyliczoną ze stężenia cystatyny C w osoczu i stwierdziliśmy obniżenie GFR u
dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. w stosunku do
grupy kontrolnej przy zbliżonym stężeniu kreatyniny w surowicy i kliransu kreatyniny endogennej.
Dane te mogą sugerować, że cystatyna C może być
markerem dysfunkcji nerek służącym do oceny filtracji kłębuszkowej, może nawet bardziej czułym
niż klirans kreatyniny endogennej. Co więcej, należy odnotować, że oznaczenie cystatyny C w osoczu to metoda prosta i pozbawiona błędów niezależnych od zlecającego. Tan w swojej pracy dodaje, że oznaczanie cystatyny C jest bardziej dokładne niż rutynowe wskaźniki oceniające funkcję nerek (kreatynina w surowicy i 24-godzinny klirans
kreatyniny) [20]. Podobnie Schuck uważa cystatynę C za bardziej obiektywne badanie w odniesieniu
do informacji o rozpoczynającej się upośledzonej
funkcji nerek [19]. Podobne wyniki uzyskał Oddoze u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1. [12].
Z naszych badań płynie wniosek, że zastosowanie
oznaczenia cystatyny C do wczesnego wykrywania zaburzeń funkcji nerek wymaga potwierdzenia
poprzez równoczesne przeprowadzenie badań z zastosowaniem metod izotopowych (klirans inuliny?).
Może to mieć szczególne znaczenie w grupie chorych, u których stwierdzono podwyższone stężenie
cystatyny C przy braku stałej mikroalbuminurii.
Wnioski
1. U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. wykazano podwyższone stężenie cystatyny C w surowicy krwi w porównaniu do grupy dzieci zdrowych. 2.
Oznaczenie cystatyny C w surowicy krwi jest metodą prostą, bardziej obiektywną w odniesieniu do
oceny filtracji kłębuszkowej niż ocena GFR za pomocą kliransu kreatyniny endogennej.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
American Diabetes Association. Diabetic nephropathy. Diabetes Care, 2004:27, suppl. 1, 579–583.
Giorgio F., Laviola L., Cavallo-Perin P. et al.: Factors associated with propgresion to macroalbuminuria in microalbuminuric
type 1 diabetic patients: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia, 2004:47, 1020–1028.
[3] Warram J.H., Scott L.J., Hanna L.S. et al.: Progression of microalbuminuria to proteinuria in type 1 diabetes: nonlinear
relationship with hyperglicemia. Diabetes, 2000:49, 94–100.
[4] Finney H., Newman D.J., Thakker H. et al.: Adult reference ranges for serum cystatin C and creatinine measurements in
premature infants, neonates, and older children. Arch. Dis. Child., 2000:82, 71.
[5] Wieczorkowska-Tubis K.: Ocena czynności nerek u osób w wieku podeszłym. Nowiny Lekarskie, 2002:71, 2–3, 184–188.
[6] Grzeszczak W.: Nefropatia cukrzycowa. Via Medica, 2003.
[7] Arun C.S., Stoddart J., Mackin P. et al.: Significance of microalbuminuria in long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care,
2003:26, 2144–2149.
[8] Donaghue K.C., Fairchild J.M., Craig M.E. et al.: Do all prepubertal years of diabetes duration contribute equally to diabetes
complications? Diabetes Care, 2003:26, 4, 1224–1229.
[9] Almy F.S., Christopher M.M., King D.P., Brown S.A.: Evaluation of cystatin C as an endogenous marker of glomerular filtration
rate in dogs. J. Vet. Intern. Med., 2002:16, 1, 45–51.
[10] Kozlowska K., Wysocka J., Janicka K.: Przydatność diagnostyczna oznaczania Cystatyny C. Przegląd Lekarski, 2001:58, 6,
524–527.
[11] Xu X., Zou J., Ding X. et al.: Clinical value of serum cystatin C by ELISA for estimation of glomerular filtration rate. J. Clin.
Lab. Anal., 2004:18, 2, 61–64.
15
Endokrynologia_11.indd
15
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-16
[12] Oddoze C., Morange S., Portugal H. et al.: Cystatin C is not more sensitive than creatinine for detecting early renal impairment
in patients with diabetes. Am. J. Kidney Dis., 2001:38, 2, 310–316.
[13] Holmquist P., Torffvit O., Sjoblad S.: Metabolic status in diabetes mellitus affects markers for glomerular filtration rate. Pediatr.
Nephrol., 2003:18, 6, 536–540.
[14] Randers E., Krue S., Erlandsen E.J. et al.: Reference interval for serum cystatin C in children. Clin. Chem., 1999:45, 10,
1856–1858.
[15] Filler G., Bokenkamp A., HofmannW. Et al.: Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical
Biochemistry, 2005:8, 1–8.
[16] Erlandsen E.J., Randers E., Kristensen J.H.: Evaluation of the Dade Behring N Latex Cystatin C assay on the Dade Behring
Nephelometer II System. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1999:59, 1, 1–8.
[17] Campo A., Lanfranco G., Gramaglia L. et al.L Could Plasma Cystatin C Be Useful as a Marker of Hemodialysis Low Molecular
Weight Proteins Removal/Nephron. Clin. Pract., 2004:98, 3, c79–c82.
[18] Larsson A., Malm J., Grubb A., Hansson L.O.: Calculation of glomerular filtration rate expressed in mL/min from plasma
cystatin C values in mg/L. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2004:64, 1, 25–30.
[19] Schuck O., Teplan V., Sibova J., Stollova M.: Predicting the glomerular filtration rate from serum creatinine, serum cystatin
C and the Cockcroft and Gault formula with regard to drug dosage adjustment. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2004:42, 2,
93–97.
[20] Tan G.D., Lewis A.V., James T.J. et al.: Clinical usefulness of cystatin C for the estimation of glomerular filtration rate in type
1 diabetes: reproducibility and accuracy compared with standard measures and iohexol clearance. Diabetes Care., 2002:25,
11, 2004–2009.
[21] Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H. et al.: Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 2003:5,
348 (23), 2285–2293.
[22] Parving H.H., Chaturvedi N., Viberti G., Mogensen C.E.: Does microalbuminuria predict diabetic nephropathy? Diabetec
Care, 2002:25, 406–407.
[23] Xia L.H., Bing X.G., An X.T.: Serum cystatin C assay for the detection of early renal impairment in diabetic patients. J. Clin.
Lab. Anal., 2004:18, 1, 31–35.
[24] Mogensen C.E.: Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes. J. Intern. Med., 2003:254,
45–66.
[25] Knight E.L., Verhave J.C., Spiegelman D. et al.: Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the
impact on renal function measurement. Kidney Int., 2004:65, 4, 1416–1421.
[26] O’Riordan S.E., Webb M.C., Stowe H.J. et al.: Cystatin C improves the detection of mild renal dysfunction in older patients.
Ann. Clin. Biochem., 2003:40, 6, 648–655.
[27] Saito K., Shimizu A., Inoue S. et al.: Effective usage of nutrition assessment proteins in patients with diabetic nephropathy.
Nippon Jinzo Gakkai Shi, 2004:46, 2, 73–78.
[28] Wasilewska A., Tomaszewska B., Zoch-Zwierz W. et al.: Ocena stężenia cystatyny C i kreatyniny w surowicy dzieci z
zespołem nerczycowym. Pediatria Polska, 2004:79, 2, 141–145.
[29] Peppa M., Uribarri J., Vlassara H.: Glucose, advanced glication end products, and diabetes complications; what is new and
what works. Clinical Diabetes, 2003:21, 4, 186–189.
[30] Galicka-Latała D., Fedak D., Kuźniewski M. et al.: Neuropatia autonomiczna układu sercowo-naczyniowego oraz powikłania
nerkowe w cukrzycy typu 1. Przegląd Lekarski, 2004:61, 3, 155–158.
[31] Rossing P., Hougaard P., Parving H.H.: Risc factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1
diabetic patients: a 10-year prospective observational study. Diabetes Care, 2002:25, 859–864.
[32] Mares J., Stejskal D., Vavrouskova J. et al.: Use of cystatin C determination in clinical diagnostics. Biomed. Papers, 2003:
147, 2, 177–180.
16
Endokrynologia_11.indd
16
2005-07-05, 22:42