„Analiza genów ze ścieżki Fanconi/BRCA w
Transkrypt
„Analiza genów ze ścieżki Fanconi/BRCA w
Marcin Szaumkessel Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk Stypendysta projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki „Analiza genów ze ścieżki Fanconi/BRCA w płaskonabłonkowym raku krtani”. W Polsce odsetek nowotworów głowy i szyi stanowi około 5% wszystkich przypadków zachorowań onkologicznych, z których połowa przypada na nowotwory krtani. Wielkopolska na tym tle zajmuje obecnie trzecie miejsce pod względem ilości zachorowań i piąte pod względem ilości zgonów i wykazuje się ciągłym wzrostem liczby nowych rozpoznań, szczególnie wśród kobiet. Nowotwory z tej grupy cechują się trudnym leczeniem a jego efektywność wyraża 50% współczynnik 5-letniego przeżycia, niezmienny od dekad. Niedokrwistość Fanconi’ego (FA) stanowi złożony zespół licznych wad wrodzonych i związana jest z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów, między innymi agresywnych form raka głowy i szyi, szczególnie u młodych pacjentów. Częste występowanie raków głowy i szyi wśród tych pacjentów jest prawdopodobnie następstwem dysfunkcji genów ze ścieżki FA/BRCA, które w normalnych warunkach prowadzą wydajną naprawę DNA. Upośledzona naprawa DNA powoduje m.in. kumulację mutacji w obrębie genów kluczowych dla utrzymania stabilności genomu i ostatecznie może prowadzić do rozwoju nowotworów. W zależności od rodzaju patologicznych zmian w kontekście raka krtani geny FA/BRCA mogą pełnić rolę predysponującą do rozwoju raka (tzw. onkogenów) lub rolę hamującą (tzw. genów supresji nowotworowej). Celem nadrzędnym przedstawionych badań jest poszukiwanie i weryfikacja nowych, potencjalnie ważnych markerów do rozwoju testów wczesnej diagnostyki i terapii celowanych dla raka krtani w oparciu o geny ze ścieżki FA/BRCA. Materiał do badań stanowi unikatowa kolekcja linii komórkowych wyprowadzonych z przypadków raka krtani oraz materiał pierwotny pochodzący od pacjentów leczonych w klinice otolaryngologii w Poznaniu. W ramach projektu zaplanowano wykonanie profilu metylacji DNA promotorów 14 genów FA/BRCA, poziomu ekspresji mRNA genów o zmienionym profilu metylacji, jak również ocena funkcjonalności genów na poziomie białka oraz poznanie pełnej sekwencji Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego kodującej genu, dla którego poziom metylacji nie koreluje z poziomem ekspresji oraz ilością produktu białkowego. Pozwoli to ustalić czy metylacja jest zjawiskiem, które może w tym przypadku regulować ekspresję badanych genów oraz w jaki sposób wpływa to na produkt białkowy oraz jaką rolę mogą pełnić mutacje sekwencji wybranego genu. Co więcej, sprawdzona zostanie również ekspresja mikroRNA o potencjale regulacji genów FA/BRCA. Wszelkie wykryte odstępstwa od grupy referencyjnej zostaną skorelowane z posiadanymi danymi kliniczno-patologicznymi, w celu opisania potencjalnych asocjacji. Szersza wiedza z zakresu zaburzeń genów ścieżki FA/BRCA tj. wiedza na temat zmian epigenetycznych, ekspresyjnych, mutacji oraz funkcji białka przyczyni się do rozszerzenia wiedzy na temat mechanizmów powodujących takie zmiany. Przedstawiony projekt jako badania podstawowe stanowią punkt wyjściowy do poszukiwania nowych markerów dla raka krtani. Nie jest to droga krótka i prosta, ale gruntowne rozszerzenie wiedzy z opisanego zakresu pozwoli na sukcesywne wdrażanie jej na dalsze etapy badań. Jest to niezwykle cenne w perspektywie indywidualnego podejścia do pacjenta, czyli zmian profilu decyzyjnego, zwiększania skuteczności istniejących metod leczenia i poszukiwania nowych (np. syntetycznych inhibitorów demetylujących), wydłużających życie i jego jakość. Niemniej istotny jest fakt, że potencjalnie nowe podejście do leczenia, wykorzystujące wiedzę genetyczną pozwoli znacznie zmniejszyć koszty terapii. Opublikowanie wyników z zakresu tych badań oraz prezentacje na konferencjach o zasięgu światowym wpływają na promocję poznańskiego ośrodka w Polsce jak i na całym świecie. Do tej pory nie publikowano danych, które podejmują powyższą tematykę w tak szerokim ujęciu. Tym samym, przedstawiony projekt ma w pewnym stopniu charakter nowatorski i w istotny sposób wpisuje się w nurt strategii innowacyjności w Wielkopolsce. Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego