Nowo opisane choroby metaboliczne związane z błędami

Nowo opisane choroby metaboliczne związane
z błędami metabolizmu na szlaku przemiany pentoz
Streszczenie
Anna Tylki-Szymańska1,*
Teresa J. Stradomska2
Klinika Chorób Metabolicznych, Instytut
„Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”,
Warszawa
2
Zakład Biochemii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
1
Klinika Chorób Metabolicznych, Instytut
„Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Al.
Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa; tel.:
(22) 815 75 84, e-mail: [email protected] lub
[email protected]
*
Artykuł otrzymano 7 lutego 2011 r.
Artykuł zaakceptowano 3 marca 2011 r.
Słowa kluczowe: pentozy, poliole, deficyt
transaldolazy, deficyt izomerazy, leukodystrofia, włóknienie guzkowe wątroby
Podziękowania: Praca powstała w trakcie realizacji projektu badawczego numer
2329/B/P01/2009/37 finansowanego ze
Środków przyznanych przez Ministerstwo
Nauki i Szkolnictwa Wyższego
W
rodzone błędy metabolizmu są stale powiększającą się grupą chorób metabolicznych.
W minionym dziesięcioleciu zostały zidentyfikowane i opisane dwa wrodzone błędy
metabolizmu w szlaku przemiany pentoz. Związane są one z deficytem aktywności dwóch
enzymów: izomerazy rybozofosforanowej (EC 5.3.1.6) i transaldolazy (EC 2.2.1.2). Deficyt
izomerazy klinicznie manifestuje się leukoencefalopatią, natomiast deficyt transaldolazy
charakteryzuje się różnorodnością zaburzeń, od wad wrodzonych do niewydolności wątroby i nerek. Diagnostyka opiera się na stwierdzeniu podwyższonych stężeń polioli: rybitolu,
arabitolu, erytritolu oraz cukrów: sedoheptulozy, sedoheptulozy-7P i kwasu erytronowego.
Następnym etapem jest wykazanie deficytu aktywności enzymu w leukocytach lub hodowanych fibroblastach. Biorąc pod uwagę powyższe, należałoby w kierunku zaburzeń przemiany pentoz diagnozować noworodki z wadami wrodzonymi, chorych z postępującym uszkodzeniem wątroby i przypadki niewyjaśnionej leukoencefalopatii.
Wprowadzenie
Wrodzone błędy metabolizmu są powiększającą się grupą chorób metabolicznych. Jest to związane z ulepszaniem metod diagnostycznych, tak biochemicznych jak i molekularnych, jak również dzięki zaangażowaniu lekarzy. Wrodzone błędy metabolizmu zaliczane są do tak zwanych chorób rzadkich. Szacuje
się, że oddzielnie ich częstość występowania jest bardzo niska, natomiast jako
całość występują u co 500 noworodka. Niemal co roku pojawiają się nowe publikacje donoszące o identyfikacji kolejnego błędu metabolizmu lub o wyjaśnieniu
patomechanizmu znanego już schorzenia. W ciągu minionych kilku lat zostały
zidentyfikowane i opisane dwa wrodzone błędy metabolizmu w szlaku przemiany pentoz. Związane są one z deficytem aktywności dwóch enzymów: izomerazy rybozofosforanowej (EC 5.3.1.6) (2004) i transaldolazy (EC 2.2.1.2) (2001)
(Ryc. 1) [1-2]. Deficyt aktywności izomerazy opisano dotychczas tylko u jednego
chorego, natomiast deficyt transaldolazy u 11 chorych z 6 rodzin [3-9].
Deficyt izomerazy
Pacjent z deficytem izomerazy (OMIM 608611) we wczesnym dzieciństwie
wykazywał niewielkie spowolnienie rozwoju psychoruchowego i opóźniony
rozwój mowy. W czwartym roku życia wystąpiły pierwsze napady drgawek a
od siódmego roku dołączyły się postępujące objawy neurologiczne, takie jak spastyczność, dysartria, zespół móżdżkowy, obwodowa neuropatia, zanik nerwów
wzrokowych. Jednocześnie nasiliła się częstotliwość napadów drgawkowych.
Rozwój fizyczny przebiegał prawidłowo. Badanie z zastosowaniem rezonansu
magnetycznego wykonane w jedenastym roku życia chłopca wykazało znaczące zmiany leukodystroficzne, szczególnie wyrażone we włóknach U. Badania
spektroskopowe metodą rezonansu magnetyczngo wykonane w czternastym
roku życia wykazały obecność wysokich stężeń arabitolu i rybitolu, co wskazało
na zaburzenie przemiany pentoz. Obecnie ten ponad dwudziestoletni pacjent
ma bardzo zaawansowane stadium choroby [10]. Izomeraza rybozo 5-fosforanowa jest enzymem znajdującym się w odwracalnym szlaku wytwarzania fosforanów cukrów w cyklu pentozowym. Deficyt jej aktywności prowadzi do zahamowania przemiany rybulozo-5-fosforanu i rybozo-5 fosforanu, co powoduje
nadmierne gromadzenie cukrów i polioli: rybozy, rybitolu, ksylitolu i arabitolu
[11]. Stwierdzenie wysokiego stężenia tych związków w płynach ustrojowych
pozwala wysunąć podejrzenie deficytu izomerazy, przy czym najwyższe stężenie stwierdza się w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wykrycie wysokich stężeń
rybitolu i arabitolu w nie inwazyjnym badaniu spektroskopowym metodą rezonansu magnetyczngo jest podstawą do podejrzewania deficytu izomerazy.
Deficyt aktywności enzymu można potwierdzić oznaczając go w leukocytach
krwi obwodowej lub w hodowanych fibroblastach skóry. U wspomnianego pacjenta zidentyfikowano dwie zmiany w genie dla izomerazy 1bp del 540 del G
168
www.postepybiochemii.pl
Rycina 1. Szlak przemiany fosforanu pentozy; A — deficyt izomerazy, B—deficyt transaldolazy; według [11].
i punktową mutację. Pozwoliło to na określenie przekazywania defektu w sposób autosomalny recesywny [2]. Choroba ta występuje niezmiernie rzadko, mimo stosowania
diagnostyki neuroobrazowej ze spektrometrią dotychczas
zdiagnozowano jeden przypadek. Zaproponowano dla takich błędów metabolizmu określenie „wyjątkowo rzadkie”
(ang. exceptionally rare) [12].
Deficyt transaldolazy
Drugą zidentyfikowaną chorobą związaną z zaburzeniem przemiany w szlaku pentoz jest deficyt transaldolazy TALDO (OMIM 606003). Transaldolaza znajduje się w
odwracalnym szlaku wytwarzania fosforanów pentoz i
wraz z transketolazą przekształca fosfopentozę w metabolity pośrednie glikolizy. Jej deficyt prowadzi do kumulacji
polioli: erytritolu, arabitolu, rybitolu, sedoheptitolu, perseitolu i siedmiowęglowych cukrów: sedoheptulozy, mannoheptulozy i fosfosedoheptulozy [11]. Wstępna diagnostyka deficytu TALDO opiera się na stwierdzeniu wydalania
z moczem jak i kumulacji w innych płynach ustrojowych
Tabela 1. Stężenie polioli i siedmiowęglowych cukrów w moczu pacjentów z deficytem TALDO (mmol/mol kreatyniny), modyfikacja wg [8].
Metabolit
erytritol
rybitol
arabitol
sedoheptitol
perseitol
sedoheptuloza
mannoheptuloza
sedoheptulozo-7-P
Zakresy u pacjentów (7)
9-1131
43-722
99-757
3-27
3-28
70-1361
6-112
1.8-23.8
Postępy Biochemii 57 (2) 2011
Zakresy u zdrowych
38-148
1-14
22-103
<1
<1
<9
<3
<0,07
rybitolu, arabitolu, erytritolu, a w najwyższym stężeniu sedoheptulozy, sedoheptulozy-7-P (Tabela 1) [13-14]. Ostatnie doniesienia wskazują, że kwas erytronowy jest również obecny w wysokich stężeniach w moczu pacjentów z
deficytem TALDO i może być podobnie jak sedoheptuloza
pewnym markerem deficytu transaldolazy [15]. U chorych
z deficytem transaldolazy nie stwierdza się akumulacji polioli w ośrodkowym układzie nerwowym. Badanie aktywności enzymu można przeprowadzić w leukocytach krwi
obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry. Dotychczas zidentyfikowano zaledwie kilkunastu pacjentów z tym
defektem. Obraz kliniczny jest dość zróżnicowany, jednak
zawsze obejmuje postępujące, ciężkie uszkodzenie wątroby. Większość przypadków rozpoznano u chorych już
w okresie noworodkowym. U noworodków stwierdzano
powiększenie wątroby i śledziony, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia krzepnięcia (deficyty czynników
krzepnięcia XI i XII), w kilku przypadkach obrzęk płodowy.
Już przebieg ciąży wskazywał na patologię ze względu na
ogromny przybór masy ciała przez matki, duże, zmienione
łożysko, niską masę urodzeniową noworodków. Niektórzy
autorzy opisywali cechy dysmorfii. W wątrobie stwierdza
się dość wcześnie występujące charakterystyczne drobnoguzkowe włóknienie. Z czasem u chorych z dłuższym
okresem przeżycia narastają objawy niewydolności nerek.
Rozwój psychoruchowy i umysłowy pacjentów przebiega
prawidłowo. We wszystkich opisanych dotychczas przypadkach, z wyjątkiem jednego, wykazano pokrewieństwo
rodziców. Mutacją, która powtarzała się najczęściej, bo w
trzech rodzinach, była c.575G>A.
Jedną z hipotez dotyczących przyczyn włóknienia wątroby jest nagromadzenie w deficycie TALDO ufosforylowanych cukrów, podobnie jak w galaktozemii, gdzie deficyt
169
Tabela 2. Stężenie polioli i siedmiowęglowych cukrów w płynach ustrojowych
u pacjentów z deficytem izomerazy i deficytem tansaldolazy TALDO, wg [10].
Metabolit/płyny
ustrojowe
arabitol
rybitol
erytritol
sedoheptitol
perseitol
sedoheptuloza
mannoheptuloza
sedoheptulozo-7-P
arabitol
rybitol
erytritol
arabitol
rybitol
erytritol
Deficyt
Deficyt
Zakresy u
izomerazy
transaldolazy zdrowych
Mocz (mmol/mol kreatyniny)
1021-1612
90-1131
16-99
123-166
43-722
5-24
20-49
99-757
35-192
<1
3-27
<1
<1
3-28
<1
0.9
70-1122
<40
0,6
6-112
<3
<0.01
1,8-23,8
<0.07
Surowica (μmol/L)
90-163
16-26
<5
14-30
8-33
<5
<5
15-28
<5
Płyn mózgowo-rdzeniowy (μmol/L)
5234-5535
34
9-39
891-1249
19
<5
<5
27
12-33
urydylotransferazy prowadzi do nagromadzenia galaktozo-1-fosforanu i galaktikolu. Drugą hipotezą, próbującą przybliżyć zrozumienie patomechanizmu tego defektu
jest tworzenie NADPH bez produkcji kwasu mlekowego i
ufosforylowanych pentoz niezbędnych do syntezy kwasów
nukleinowych, szczególnie ważnych w intensywnych etapach rozwoju jakim jest okres życia płodowego. Z drugiej
strony wytwarzanie NADPH jest kluczowe dla odtwarzania zredukowanego glutationu, kofaktora peroksydazy
glutationu przeciwdziałającej stresowi oksydacyjnemu.
Niektórzy autorzy wiążą ten mechanizm z cechami dysmorfii, wadami rozwojowymi i upośledzeniem wczesnego
rozwoju fizycznego [5]. Wykazano bowiem znaczenie tego
szlaku w ochronie przed nagromadzaniem reaktywnych
form tlenu jako czynników teratogennych. Pewną analogią
może tu być deficyt aktywności dehydrogenazy glukozo-6fosforanowej (enzymu części oksydacyjnej cyklu pentozomonofosforanowego), który przejawia się występowaniem
ciężkich wad rozwojowych. Uważa się też, że poliole mogą
odgrywać istotną rolę w homeostazie płodu w tym homeostazie wodnej [16].
Diagnostyka
W diagnostyce biochemicznej omówionych błędów metabolizmu kluczową rolę odgrywa stwierdzenie wysokiego stężenia polioli i cukrów w płynach ustrojowych lub w
ośrodkowym układzie nerwowym. (Tabela 2) [17]. Najczulszymi ze względu na wyższe stężenia są: sedoheptuloza,
fosfosedoheptuloza i kwas erytronowy. Ostatnio wykazano zwiększoną ilość sedoheptulozy w suchej kropli krwi
pochodzącej od pacjentów z cystynozą wynikającą z delecji fragmentu o wielkości 57 kb w genie cystynozy CTNS.
Mutacja ta występuje w postaci heterozygotycznej u 75%
chorych pochodzących z północnej Europy, natomiast w
postaci homozygotycznej u 45–50% chorych na cystynozę
w Europie i Stanach Zjednoczonych. Delecja 57 kb obejmuje
nie tylko gen CTNS, ale również przyległy gen CARKL ko-
170
dujący kinazę sedoheptulozy. Ze względu na łatwość wykrycia sedoheptulozy metodą tandemowej spektrometrii
mas w suchej kropli krwi oraz wysoką częstość występowania delecji 57 kb w postaci homozygotycznej u chorych na
cystynozę można zastosować tę metodę do populacyjnych
badań przesiewowych w tym kierunku [18]. Coraz szersza
dostępność technik analitycznych dla identyfikacji biomarkerów zaburzeń przemiany pentoz pozwoli z pewnością rozpoznać większą liczbę chorych z błędami metabolizmu
na szlaku pentozowym. Postuluje się, aby badać w tym
kierunku noworodki z obciążonym wywiadem ciążowoporodowym, z wadami rozwojowymi, chorych z niewyjaśnionym, postępującym uszkodzeniem wątroby i nerek, jak
również przypadki leukoencefalopatii.
Piśmiennictwo
1. Huck JHJ, Verhoeven NM, Struys EA, Salomons GS, Jakobs C, van der
Knaap MS (2004) Ribose-5-phosphate isomerase deficiency: New inborn error in the pentose phosphate pathway associated with a slowly
progressive leukoencephalopathy. Am J Hum Genet 74: 745-751
2. Van der Knaap MS, Wevers RA, Struys EA,Verhoven NM, Pouwels
PJ, Engelke UF, Feikema W, Valk J, Jakobs C (1999) Leukoencephalopathy associated with a disturbance in the metabolism of polyols. Ann
Neurol 46: 925-928
3. Verhoeven NM, Huck JHJ, Roos B, Struys EA, Salomons GS, Douwes
AC, van der Knaap MS, Jakobs C (2001) Transaldolase deficiency: liver
cirrhosis associated with a new inborn error in the pentose phosphate
pathway. Am J Hum Genet 68: 1086-1092
4. Verhoeven NM, Wallot M, Huck JHJ, Dirsch O, Ballauf A, Neudorf U,
Salomons GS, van der Knaap MS, Voit T, Jakobs C (2005) A newborn
with severe liver failure, cardiomyopathy and transaldolase deficiency. J Inherit Metab Dis 28: 169-179
5. Valayonnopoulos V, Verhoeven NM, Mention K, Salomons GA, Sommelet D, Gonzales M, Touati G, de Lyonalay P, Jakobs C, Saudubray
JM (2006) Transaldolase deficiency: a new cause of hydrops fetalis and
neonatal multi-organ disease. J Pediatr 149: 713-717
6. Fung CW, Siu S, Mak C, Poon G, Wong KY, Cheung PT, Low L, Tam S,
Wong V (2007) A rare cause of hepatosplenomegaly — transaldolase
deficiency. J Inherit Metab Dis 30 (suppl 1) 62
7. Wamelink MMC, Struys EA, Salomons GA, Fowler D, Jakobs C, Clayton PT (2008) Transaldolase deficiency in a two-year-old boy with cirrhosis. Mol Genet Met 94: 255-258
8. Tylki-Szymanska A, Stradomska TJ, Wamelink MMC, Salomons GS,
Taybert J, Pawłowska J, Jakobs C (2009) Transaldolase deficiency in
two new patients with relative mild phenotype. Mol Genet Metab 97:
15-17
9. Balasubramaniam S, Wamelink MMC, Ngu LH, Talib A, Salomons
GS, Jakobs C, Keng WT (2011) Novel heterozygous mutations in TALDO1 gene causing transaldolase deficiency and early infantile liver
failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 52: 113-116
10.Jakobs C, Wamelink MMC (2008) Ribose 5-phosphate isomerase deficiency ad transaldolase deficiency, W: Scriver’s the online metabolic
and molecular bases of inherited disease, red: Valle, Beaudet, Vogelstein, Kinzler, Antonarakis, Ballabio, Scriver, Childs, Sly; chapter 73S.
11.Wamelink MMC, Struys EA, Jakobs C (2008) The biochemistry, metabolism and inherited defects of the pentose phosphate pathway: a
review. J Inherit Metab Dis 31: 703-717
12.Wamelink MMC, Grüning NM, Jansen EE, Bluemlein K, Lehrach H,
Jakobs C, Ralser M (2010) The difference between rare and exceptionally rare: molecular characterization of ribose 5-phosphate isomerase
deficiency. J Mol Med 88: 931-939
13.Wamelink MMC, Smith DE, Jansen EE, Verhoeven NM, Struys EA,
Jakobs C (2007) Detection of transaldolase deficiency by quantification
of novel seven carbon chain carbohydrate biomarkers in urine. J Inherit Metab Dis 30: 735-742
www.postepybiochemii.pl
14.Wamelink MM, Smith DE, Jakobs C, Verhoeven NM (2005) Analysis
of polyols in urine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: a useful tool for recognition of inborn errors affecting polyol
metabolism. J Inherit Metab Dis 28: 951-963
15.Engelke UF, Zijlstra FS, Mochel F, Valayannopoulos V, Rabier D,
Kluijtmans LA, Perl A, Verhoeven-Duif NM, de Lonlay P, Wamelink
MMC, Jakobs C, Morava E, Wevers RA (2010) Mitochondrial involvement and erythronic acid as a novel biomarker in transaldolase deficiency. Biochim Biophys Acta 1802: 1028-1035
16.Valayannopoulos V, Verhoeven NM, Mention K, Salomons GS, Sommelet D, Gonzales M, Touati G, de Lyonlay P, Jakobs C (2006) Transaldolase deficiency: a new cause of hydrops fetalis and neonatal multiorgan disease. J Pediatr 149: 713-717
17.Wamelink MM, Struys EA, Huck JH, Roos B, van der Knaap MS,
Jakobs C, Verhoeven NM (2005) Quantification of sugar phosphate
intermediates of the pentose phosphate pathway by LC-MS/MS: application to two new inherited defects of metabolism. J Chromatogr B
Analyt Technol Biomed Life Sci 823: 18-25
18.Wamelink MM, Struys EA, Jansen EE, Blom HJ, Vilboux T, Gahl WA,
Kömhoff M, Jakobs C, Levtchenko EN (2011) Elevated concentrations
of sedoheptulose in bloodspots of patients with cystinosis caused by
the 57-kb deletion: Implications for diagnostics and neonatal screening. Mol Genet Metab 102: 339-342
A newly discovered metabolic diseases due to defects in the pentose pathway
Anna Tylki-Szymańska1,*, Teresa J. Stradomska2
Clinic of Metabolic Diseases and 2Department of Biochemistry and Experimental Medicine, The Children’s Memorial Health Institute,
20 Al. Dzieci Polskich, 04-730 Warsaw, Poland
1
*
e-mail: [email protected] lub [email protected]
Abstract
Two previously unreported inborn errors of metabolism occur in the reversible part of the pentose phosphate pathway. Deficiency of ribose
-5-phosphate isomerase has been described in one patient who suffered from a progressive leukoencephalopathy and developmental delay.
Transaldolase deficiency has been diagnosed in 11 patients from 6 families in which the probands presented in the newborn and antenatal
period with hepatosplenomegaly, hemolytic anaemia, hepatic fibrosis, kidney problems. Enzymes deficiency results in accumulations in
body fluids erythritol, arabitol, ribitol, sedoheptitol, sedoheptulose, sedoheptulose-7-phosphate. Isomerase and transaldolase activity can be
determined in leukocytes or fibroblasts.
Postępy Biochemii 57 (2) 2011
171