Immunoterapia podjęzykowa

T E R A P I A
Immunoterapia podjêzykowa
nowinka terapeutyczna czy metoda
realnie alternatywna do injekcyjnej
immunoterapii alergenowej
w leczeniu chorób alergicznych
Dr n. med.
Ma³gorzata
Bartkowiak-Emeryk
Klinika Chorób P³uc
i Reumatologii
AM w Lublinie
Kierownik Kliniki:
Prof. dr hab. n. med.
Ewa
Tuszkiewicz-Misztal
Sublingual immunotherapy: a novel therapy or the real alternative
to injective allergen immunotherapy in the treatment of allergic
diseases
Dr hab. n. med.
Andrzej Emeryk
Prof. nadzw. AM
Summary
The incidence and the prevalence of allergies and allergic diseases are an increasing phenomenon
worldwide. The goal of successful treatment and the main element in the strategy of controlling allergic
inflammation is to restore of right balance of allergen-specific T lymphocytes subsets and their activation
status. Specific immunotherapy is evidenced as the only accepted curative and prophylactic treatment in
allergic diseases. The subcutaneous immunotherapy (SCIT) undoubtedly has clinical efficacy, but
recently sublingual allergen administration seems to be the most viable alternative to injection treatment.
Efficacy of sublingual immunotherapy (SLIT) has been confirmed in asthma and rhinitis in adults and
children, and its safety profile is satisfactory. Moreover, the most recent data show for SLIT a long-lasting
effect similar to SCIT, and also the capacity of preventing the onset of new sensitizations. However,
regarding SLIT mechanisms of action and ability to modulate the immunologic response to allergens,
optimal dosage, and the preventive effect on the onset of asthma in allergic rhinitis patients, opinions still
widely differ. In this article the recent view on the mechanisms of action of SLIT as well as the review of
new published data concerning efficacy and safety of SLIT in children and adults were presented.
Zak³ad Immunologii
Klinicznej
AM w Lublinie
Kierownik Zak³adu:
Prof. dr hab. n. med.
Jacek Roliñski
...............................................
Czêstoœæ wystêpowania alergii i chorób alergicznych stanowi narastaj¹cy problem na
ca³ym œwiecie. Celem skutecznej terapii i g³ównym elementem strategii uzyskania kontroli
alergicznego zapalenia jest przywrócenie w³aœciwej równowagi czynnoœciowej miêdzy
subpopulacjami alergenowo-swoistych limfocytów T. Jedyn¹ zaakceptowan¹ zarówno
lecznicz¹ jak i profilaktyczn¹ metod¹ w chorobach alergicznych jest immunoterapia
swoista. Immunoterapia podskórna (SCIT) stanowi formê tej terapii o udokumentowanej
skutecznoœci klinicznej, jednak ostatnio równie¿ immunoterapiê podjêzykow¹ (SLIT)
uwa¿a siê za porównywaln¹ z injekcyjn¹ metod¹ leczenia. Jednak¿e opinie dotycz¹ce
skutecznoœci klinicznej SLIT i mo¿liwoœci modulowania immunologicznej odpowiedzi na
alergen, optymalnego dawkowania, czy efektu prewencyjnego rozwoju astmy u chorych na
alergiczny nie¿yt nosa, pozostaj¹ nadal kontrowersyjne. W pracy przedstawiono
wspó³czesny pogl¹d na mechanizm dzia³ania immunoterapii podjêzykowej, a tak¿e nowe
opublikowane dane dotycz¹ce skutecznoœci i bezpieczeñstwa SLIT u dzieci i doros³ych.
I
mmunoterapia (IT) alergenowa jest metod¹
tera peut yczn ¹ stos owan ¹ w choro bach
alergicznych i polegaj¹ca na podawaniu
cho rem u wzr ast aj¹ cyc h daw ek ale rge nu
(szczep ionki al ergenow ej). Cel em IT jes t
osi¹gniêcie i podtrzymywanie niewra¿liwoœci na
dany alergen, co klinicznie przek³ada siê na
poprawê objawów klinicznych i zmniejszenie
zapotrzebowania na leki stosowane podczas
ekspozycji na uczulaj¹cy alergen. Pocz¹wszy od
najwc zeœni ejszy ch pos têpów w dzie dzini e
im mu no te ra pi i al er ge no we j po ws ze ch ni e
stosowana by³a immunoterapia podskórna (ang.
subcutaneous immunoterapy - SCIT). Jednak¿e
w 1986 roku Brytyjski Komitet Bezpieczeñstwa
Leków przedstawi³ raport 26 zgonów w trakcie
stosowania SCIT (2), co by³o podstaw¹ do
powa¿nych analiz korzyœci i ryzyka stosowania tej
metody leczenia. Stwierdzono wprawdzie (3, 4), ¿e
zdarzenia zagra¿aj¹ce ¿yciu spowodowane by³y
g³ównie b³êdami technicznymi mo¿liwymi do
wyeliminowania (niew³aœciwa kwalifikacja chorych
nieodpowiednia dawka, nieprawid³owe podanie
szczepionki alergenowej), jednak wykazane
nieb ezpi ecze ñstw o wyst ¹pie nia powa ¿nyc h
obj awó w ubo czn ych w prz ebi egu SCI T
spowodowa³o wzrost zainteresowania innymi,
nieinjekcyjnymi metodami prowadzenia immunoterapii alergenowej. Pierwsze dane p³yn¹ce z kontrolowanego badania klinicznego pochodz¹ ju¿
z 1986 roku (5), a ostatnie lata przynios³y dalsze
dobrze udokumentowane dowody na skutecznoϾ
S³owa kluczowe :
immunoterapia
podjêzykowa,
skutecznoϾ i
bezpieczeñstwo,
mechanizm dzia³ania
Key words :
sublingual
immunotherapy,
efficacy and safety,
mechanism of action
Jesieñ 2004
A L E R G I A 17
T E R A P I A
1
TABELA
SLIT - zestawienie badañ randomizowanych, kontrolowanych placebo z zastosowaniem
podwójnie œlepej próby (wg Passalacqua i wsp., 31)
Autor, rok
(Nr cytowania)
Wiek
chorych,
lata
Alergen
Czas
trwania
badania
Tari, 1990 [6]
Sabbah, 1994 [7]
Feliziani, 1995 [8]
Troise, 1995 [9]
Hirsch, 1997 [10]
Passalacqua, 1998 [11]
Voudas, [12]
Clavel, 1998 [13]
Horak, 1998 [14]
Hordijk, 1998 [15]
Bousquet, 1999 [16]
5
13
14
17
6
15
7
8
16
18
15
12
51
48
60
16
46
17
55
48
45
37
30/28
19/20
18/16
15/16
15/15
10/9
33/31
62/28
18/16
30/27
15/15
Roztocza
Trawy
Trawy
Parietaria
Roztocza
Roztocza
Oliwka
Trawy
Brzoza
Trawy
Roztocza
18 mies.
17 tyg.
3,5mies.
10 mies.
1 rok
2 lata
2 lata
6 mies.
4 mies.
6 mies.
2 lata
Passalacqua, 1999 [17]
Pradalier, 1999 [18]
15 - 42
6 - 25
15/15
59/61
Parietaria
Trawy
8 mies.
4 mies.
6 - 14
20/21
Parietaria
6 mies.
14 - 50
14/16
Parietaria
8 mies.
8 - 15
6 - 51
12/12
24/18
Roztocza
Roztocza
2 lata
2 lata
Caffarelli, 2000 [23]
Ariano, 2001 [24]
Bahcecillier, 2001 [25]
4 - 14
19 - 50
7 - 15
24/20
10/10
8/7
Trawy
Cyprys
Roztocza
3 mies.
8 mies.
6 mies.
Voltolini, 2001 [26]
Lima, 2002 [27]
15 - 52
16 - 48
24/13
24/22
Drzewa
Trawy
24 mies.
18 mies.
Mortemousque, 2003 [28]
6 - 60
26/19
Roztocza
24 mies.
Andre, 2003 [29]
Ippoliti, 2003 [30]
6 - 55
5 - 12
48/51
47/39
Ragweed
Roztocza
7 mies.
6 mies.
La Rosa, 1999 [19]
Purello-D’Ambrosia, 1999 [20]
Pajno, 2000 [21]
Guez, 2000 [22]
-
Liczba
chorych
otrzymuj¹cych
lek aktywny/
placebo
kliniczn¹ SLIT doros³ych i u dzieci (Tabela 1, 6-30).
Passalacqua i wsp. przedstawiaj¹ immunoterapiê
podjêzykow¹ jako najbardziej obiecuj¹c¹ metodê,
alternatywn¹ i równowa¿n¹ pod wzglêdem
skutecznoœci klinicznej u doros³ych i dzieci do
tradycyjnej immunoterapii podskórnej (31), co
potwierdzaj¹ oficjalne raporty Œwiatowej Organizacji Zdrowia (32 ) oraz Europejskiej Akademii
Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) z 1998
roku (33) oraz raport ARIA (Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma, 34). Obecnie SLIT stosowana
jest z powodzeniem w wieku krajach Europy:
g³ównie we W³oszech, Francji, Hiszpanii i Wielkiej
Brytanii.
SLIT - uwagi ogólne
Podjêzykowe szczepionki alergenowe ró¿ni¹
siê, w zale¿noœci od producenta, zawartoœci¹
alergenu g³ównego oraz schematem stosowania.
Najczêœciej ekstrakty alergenowe standardyzowane s¹ biologicznie lub immunologicznie i podobnie jak w przypadki SCIT dawki okreœlane s¹
w jednostkach alergenowych (alergen units-AU),
indeksie reaktywnoœci-IR), jednostach biologicznych-BU), czy jednostkach standardowych-STU).
Wiele wspó³czeœnie ekstraktów stosowanych
w SLIT zawiera tak¿e informacjê o zawartoœci (w
mg) alergenu g³ównego.
SLIT stosowana jest w formie kropli lub
rozpuszczalnych tabletek, a podawana szczepionka jest przetrzymywana pod jêzykiem przez 1-2
min. i nastêpnie po³ykana (najczêœciej polecany
sposób stosowania SLIT). SLIT mo¿e byæ
stosowana przedsezonowo (zakoñczenie stosowa18 A L E R G I A
Jesieñ 2004
Dawka
skumulowana
365 STU
4 500 IR
25 BU
105 BU
570 g Der p1
10.000 AU
4 mg Ole e1
28 g Phl p5
250 STU
300.000 BU
104000 IR
4,2 mg Der p1
265 BU
11.000 IR
0,936 mg Par j1
75.000 IR
52,5 mg Par j1
200 BU
12 g Par j1
360 g Der p1
90.000 IR
2,2 mg Der p1
37.000 AU
250.000 RU
7.000 IR
0,56 mg Der p1
250.000 RU
0,9 mg Phl p5
/mies.
90 000 IR
2,2 mg Der p1
zmienna
57 g Der p1
Rozpoznanie
ANN/Astma
ANN
ANN
ANN
ANN/Astma
ANN
ANN/Astma
ANN/Astma
ANN
ANN/Astma
Astma
ANN/Astma
ANN/Astma
ANN/Astma
ANN/Astma
Astma
ANN
ANN/Astma
ANN/Astma
ANN/Astma
ANN
ANN
SAC
ANN
ANN/Astma
nia przed pocz¹tkiem sezonu pylenia), przed
i w trakcie sezonu pylenia (koniec wraz z zakoñczeniem pylenia) lub te¿ ca³orocznie. Skumulowana dawka alergenu jest wielokrotnie wy¿sza ni¿
w tradycyjnej immunoterapii injekcyjnej (5-375
razy), st¹d te¿ ta forma terapii okreœlana jest czêsto
mianem "SLIT-wysokodawkowa" (31).
SLIT: Mechanizm dzia³ania
Wiedza odnoœnie mechanizmów dzia³ania
immunoterapii alergenowej ostatnio uleg³a
znacznemu poszerzeniu - przekonywuj¹ce s¹
wyniki najnowszych badañ wskazuj¹ce, ¿e SCIT
dzia³a immunomoduluj¹co na odpowiedŸ na
uczulaj¹ce alergeny poprzez modyfikacjê
równowagi immunologicznej typu Th1/Th2 i wp³yw
na wzrost liczby limfocytów T regulatorowych (3538). Indukcja tolerancji immunologicznej drog¹
doustn¹ jest równie¿ zjawiskiem wykazanym
zarówno modelach zwierzêcych, jak i u ludzi (39,
40), przy czym pe³ne zrozumienie mechanizmów
SLIT jest bardziej skomplikowane. Dane dotycz¹ce
efektu immunomoduluj¹cego alergiczny proces
zapalny s¹ nadal fragmentaryczne i wymagaj¹
dalszych doœwiadczeñ, ale niektóre obserwacje
brzmi¹ zachêcaj¹co. Efekt SLIT na stê¿enie
immunoglobulin w surowicy okreœla siê zwykle jako
mniej zaznaczony ni¿ w przypadku SCIT (Tabela
2), natomiast w ostatnich badaniach Lima i
wsp.(27) stwierdzili wzrost swoistych IgG
porównywalny do uzyskanego u pacjentów
otrzymuj¹cych SCIT. SLIT in vitro zmniejsza³ istotnie
proliferacjê swoistych limfocytów uzyskanych od
osób atopowych (18). W badaniach u ludzi
T E R A P I A
kontrolowanych placebo stwierdzono obni¿enie
surowiczych stê¿eñ ECP i IL-13 u pacjentów
otrzymuj¹cych SLIT (30). Wyniki te wydaj¹ siê
poœrednio dowodziæ obni¿onej aktywnoœci limfocytów Th2 i potwierdzaæ teoriê wp³ywu SLIT na
przywrócenie w³aœciwej równowagi immunologicznej Th1/Th2 (31). Wykazany ponadto wp³yw
przeciwzapalny SLIT - zmniejszenie ekspresji cz¹steczek adhezyjnych nap³ywu komórek zapalnych
w b³onie œluzowej nosa i spojówek chorych na
alergiczny nie¿yt nosa (ANN) - mo¿e poœrednio
wyjaœniaæ zdolnoœæ SLIT do redukcji nieswoistej
nadreaktywnoœci oskrzeli u odczulanych metod¹
podjêzykow¹ doros³ych i dzieci z ANN i astm¹
(41-44).
W mechanizmie dzia³ania SLIT kluczowym
elementem jest farmakokinetyka preparatu alergenowego, a zw³aszcza jego kontakt z b³on¹
œluzow¹ jamy ustnej. Przy zastosowaniu znakowanego 123J alergenu Parietaria (44, 45) i Der p 2
(40), oceny scyntygraficznej wch³aniania alergenu
i pomiaru jego radioaktywnoœci surowicy wykazano
mianowicie, ¿e alergen nie jest wch³aniany
bezpoœrednio z jamy ustnej, utrzymuje siê d³ugo
w b³onie œluzowej (do 40 godzin), a radioaktywnoœæ w surowicy wzrasta dopiero po jego
po³kniêciu, przy czym famakokinetyka nie zale¿y
od rodzaju alergenu. Ponadto fakt, ¿e w okolicy
podjêzykowej b³ony œluzowej jamy ustnej zatrzymywana jest tylko niewielka czêœæ (oko³o 2%) podanej
podjêzykowo dawki alergenu i nastêpnie przetwarzana przez komórki miejscowego uk³adu
immunologicznego (g³ównie przez komórki dendrytyczne), stwarza przes³ankê dla koniecznoœci
stosowania w SLIT wysokich dawek alergenu by
wywo³aæ skuteczn¹ klinicznie immunomodulacjê
systemow¹ (45, 46).
SLIT: SkutecznoϾ kliniczna
Opublikowanych jest obecnie 25 badañ
spe³niaj¹cych kryteria badania z podwójnie œlep¹
prób¹, kontrolowanych placebo (Tabela 1).
W 22/25 badañ cytowanych powy¿ej wykazano
20-60% skutecznoœci klinicznej ocenianej jako
zmniejszenie œredniej (score) objawów w skali
punktowej oraz zu¿ycia leków u chorych na ANN
i/lub astmê. W niektórych badaniach oceniano
tak¿e inne obiektywne parametry: swoist¹
reaktywnoœæ nosa lub spojówek, PEF, zmiany
immunologiczne (Tabela 2). Prawd¹ jest tak¿e, ¿e
w niektórych badaniach nie wykazano istotnej
poprawy klinicznej, zw³aszcza przy stosowaniu
alergenu roztoczy i przy krótszym ni¿ 2 lata okresie
terapii (10, 22, 27). Jednak¿e koñcowe wnioski
ostatniej metaanalizy skutecznoœci SLIT pokazuj¹,
¿e ta metoda terapii ró¿ni siê istotnie od placebo
w zakresie poprawy objawów ANN i zu¿ycia leków,
przy zachowanym du¿ym bezpieczeñstwie stosowania (49). Inna metaanaliza dotycz¹ca SLIT
u dzieci z astm¹ i ANN (analizowano 8 badañ)
dowodzi tak¿e umiarkowanej, lecz istotnej poprawy
objawów astmy u dzieci > 4 roku ¿ycia (50).
Nowe dane dowodz¹ tak¿e, ¿e immunoterapia
podjêzykowa wywiera nie tylko wczesny, ale
równie¿ d³ugotrwa³y (po zakoñczeniu SLIT) efekt
kliniczny. W badaniu prospektywnym kontrolowanym placebo, obejmuj¹cym 60 dzieci (œrednia
wieku 8,5 lat, 33 dzieci otrzymuj¹cych lek aktywny)
choruj¹cych na astmê i/lub ANN, przeprowadzono
ocenê objawów choroby przed SLIT oraz po 4-5
latach po zakoñczeniu immunoterapii. Istotn¹
poprawê objawów astmy wykazano tylko w grupie
otrzymuj¹cych aktywny preparat SLIT, przy czym
ró¿nica istotna (p<0,001) w porównaniu do grupy
otrzymuj¹cej uprzednio placebo utrzymywa³a siê
tak¿e po 5 latach od zakoñczenia SLIT (51).
Dalszych obserwacji wymaga te¿ zbadanie, czy
analogicznie do SCIT, mo¿na oczekiwaæ modyfikacji naturalnego przebiegu choroby alergicznej
u chorych odczulanych metod¹ podjêzykow¹.
Pierwsze zachêcaj¹ce wnioski p³yn¹ z ostatnio
opublikowanego otwartego, randomizowanego
badania retrospektywnego (52), w którym badano
efekt prewencyjny na wyst¹pienie nowych uczuleñ
w grupie 511 chorych na astmê i/lub ANN (319
otrzymuj¹cych SLIT, 192 leczonych tylko farmakologicznie). Po 3 latach nowe uczulenia (mierzone
reaktywnoœci¹ skóry na alergeny) wyst¹pi³y u 5,8%
leczonych SLIT oraz u 38% grupy kontrolnej
(p<0,001). Obserwacje te, poczynione po raz
pierwszy w odniesieniu do immunoterapii podjêzykowej, wydaj¹ siê potwierdzaæ wskazania do
wczesnego stosowania SLIT jako prewencji chorób
alergicznych u osób atopowych (53)
SLIT: Bezpieczeñstwo stosowania
Podstawowym argumentem dla stosowania
immunoterapii nieinjekcyjnej (w tym g³ównie podjêzykowej) jest wysokie bezpieczeñstwo stosowania, a wiec znaczne zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia ciê¿kich objawów ubocznych. W SCIT
powa¿ne objawy systemowe wystêpuj¹ z czêstoœci¹ od 0,5-2,9% odczulanych (54), objawy
uboczne ogólnie mog¹ dotyczyæ nawet 14%
2
EfektywnoϾ kliniczna i immunologiczna SLIT (roztocza
kurzu domowego) w badaniach z zastosowaniem podwójnie
œlepej próby, kontrolowane placebo (zmodyfikowane, wg Morris i wsp. [48])
TABELA
Wyniki istotne
p<0,05
Autor,
rok
[Nr cytowania]
Liczba
badanych
chorych
Rozpoznanie,
czas trwania
choroby
Tari
1990
[ 6]
30 lek aktywny
28 placebo
dzieci
ANN + Astma
24 mies.
asIgE D1
IgG4 /18 mies./
IgG /12 mies./
Bahceciler
2000
[25]
8 lek aktywny
7 placebo
dzieci
ANN + Astma
5 mies.
score objawów astmy
zu¿ycia leków
testów sródskórnych
PEFR
Pajno
2000
[21]
12 lek aktywny
12 placebo
dzieci
Astma
24 mies.
Tari
1994
[47]
30 lek aktywny
28 placebo
ANN+ Astma
18 mies.
Guez
2000
[22]
36 lek aktywny
36 placebo
ANN
24 mies.
Bousquet
1999
[16]
42 lek aktywny
43 placebo
ANN + Astma
24 mies
score objawów
poranny PEFR
IgG4
Mortemousque
2003,
[28]
26 lek aktywny
16 placebo
ANN
24 mies.
score objawów
Ippoliti
2003
[30]
47 lek aktywny
39 placebo
dzieci
ANN + Astma
6 mies.
zu¿ycia leków po 2 latach
score objawów astmy
score nocnych objawów astmy
testów sródskórnych
score objawów
zu¿ycia leków
asIgG
NS
score objawów
ECP w surowicy
IL-13 w surowicy
Jesieñ 2004
A L E R G I A 19
T E R A P I A
chorych (55). Sytuacja jest odmienna w immunoterapii podjêzykowej. Mianowicie pocz¹wszy od
pierwszych doniesieñ klinicznych z 1986 roku, nie
opisano ¿adnego ciê¿kiego objawu ubocznego lub
zagra¿aj¹cego ¿yciu. Wprawdzie inne objawy
uboczne wystêpuj¹ w ka¿dym badaniu z zastosowaniem SLIT, jednak s¹ to objawy ³agodne (œwi¹d
jamy ustnej, nudnoœci, bóle brzucha), zwykle
ustêpuj¹ce samoistnie lub po redukcji dawki SLIT.
Objawy systemowe w przebiegu SLIT takie jak:
zaostrzenie objawów astmy, czy ANN lub
pokrzywka, obserwuje siê sporadycznie.
W 3-letnich obserwacjach grupy 268 dzieci
w wieku 2-15 lat otrzymuj¹cych SLIT, Di Rienzo
3
TABELA
Ocena skutecznoœci klinicznej w badaniach kontrolowanych
placebo z zastosowaniem podwójnie œlepej próby.
(wg Passalacqua G i wsp [31])
Autor,
rok
[Nr cytowania]
Alergen
Przybli¿one
porównanie:
dawka SLIT/dawka SCIT
SkutecznoϾ
kliniczna
Tari, 1990 [6]
Sabbah, 1994 [7]
Feliziani, 1995 [8]
Troise, 1995 [9]
Hirsch, 1997 [10]
Passalacqua, 1998 [11]
Voudas, 1998 [12]
Clavel, 1998 [13]
Horak, 1998 [14]
Hordijk, 1998 [15]
Bousquet, 1999 [16]
Passalacqua, 1999 [17]
Pradalier, 1999 [18]
La Rosa, 1999 [19]
Purello-D’Ambrosia, 1999 [20]
Pajno, 2000[21]
Guez, 2000 [22]
Caffarelli, 2000 [23]
Ariano, 2001 [24]
Bahceciler, 200 [25]
Voltolini, 2001[26]
Lima, 2002 [27]
Mortemousque, 2003 [28]
Andre, 2003 [29]
Ippoliti, 2003 [30]
Roztocza
Trawy
Trawy
Parietaria
Roztocza
Roztocza
Oliwka
Trawy
Brzoza
Trawy
Roztocza
Parietaria
Trawy
Parietaria
Parietaria
Roztocza
Roztocza
Trawy
Cyprys
Roztocza
Trawy
Trawy
Roztocza
Ragweed
Roztocza
5
50
6
20
5
20
300
100
NS
NS
200
7
150
375
3
4
2
5
5
NS
5
50
NS
NS
5
TAK
TAK
TAK
TAK
NIE
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
NIE
TAK
TAK
TAK
TAK
NIE
TAK
TAK
TAK
i wsp. stwierdzili 3% systemowych efektów
ubocznych (1/12 000 dawek), przy czym tylko w 1
przypadku pokrzywki konieczne by³o dodatkowe
zastosowanie leku antyhistaminowego, w ¿adnych
natomiast nie by³o konieczne przerwanie leczenia
(56).
Wysoki profil bezpieczeñstwa SLIT wkrótce
pozwoli prawdopodobnie na zmianê schematów
stosowania: schemat ultra-rush (dochodzenie do
datki podtrzymuj¹cej w ci¹gu 1 dnia), czy pominiêcie fazy dochodzenia do dawki podtrzymuj¹cej
i rozpoczêcie SLIT od dawek wysokich alergenu tj.
100 x wy¿szej ni¿ w tradycyjnych, stosowanych
obe cni e sch ema tac h. Takie
daw kow ani e
uproœci³oby znacznie schemat stosowania SLIT, co
znalaz³oby odzwierciedlenie w lepszym dostosowaniu siê do zaleceñ lekarskich oraz mniejszej
iloœci pope³nianych b³êdów przez chorych
samodzielnie aplikuj¹cych szczepionkê alergenowi
(31).
SLIT:
jednak postêp w immunoterapii alergenowej
W posumowaniu nale¿y stwierdziæ, ¿e
podjêzykow¹ immunoterapiê swoist¹ ze wzglêdu
na wysokie bezpieczeñstwo nale¿y obecnie
postrzegaæ jako cenn¹ alternatywê do tradycyjnej
terapii podskórnej zw³aszcza u dzieci, u chorych
obawiaj¹cych siê injekcji podskórnych oraz osób,
u których wyst¹pi³y powa¿ne objawy uboczne
w przebiegu SCIT.
Ostatnie badania pozwalaj¹ na dokonanie zmian
w krytycznej dotychczas opinii odnoœnie
immunoterapii alergenowej prowadzonej metod¹
nieinjekcyjn¹ i pozwalaj¹ sadziæ, ¿e SLIT w stopniu
porównywalnym do immunoterapii podskórnej
wywiera d³ugoterminowy efekt kliniczny, wp³ywa
immunomodulujaco na alergiczny proces zapalny,
a tak¿e ma dzia³anie prewencyjne na rozwój
nowych uczuleñ.
Wyjaœnienia wymagaj¹ inne, dot¹d ma³o
poznane elementy: ustalenie optymalnej dawki
podtrzymuj¹cej, wykazanie efektu prewencyjnego
na rozwój astmy, czy dok³adna analiza korzyœci
i kosztów.
!
Piœmiennictwo
1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1: 1572-1573. 2. Committee on the Safety of Medicines. CSM
update: desensitizing vaccines. BMJ 1986; 293: 948. 3. Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from
immunotherapy and skin testing. J Allergy Clin Immunol 1987; 79: 660-677. 4. Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC,Platts-Mills TA. Survey
of fatalities from skin testing and immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 6-15. 5. Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual
therapy in patients with allergic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986; 16: 483-491. 6. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of
sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite: A double blind study. Allergol Immunopathol
(Mardr) 1990; 18: 277-284. 7. Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, Andre C, Sicard H. A double blind placebo controlled trial by the
sublingual route of immunotherapy with standardized grass pollen extract. Allergy 1994; 49: 309-313. 8. Feliziani V, Lattuada G, Parniani
S, Dall' Aglio PP. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol
Immunopathol (Madr) 1995; 23: 173-178. 9. Troise C, Voltolini S, Canessa A, Pecora S, Negrini AC. Sublingual immunotherapy in
Parietaria pollen induced rhinitis: A double-blind study. J Invest Allergol Clin Immunol 1995; 5: 25-30. 10. Hirsch T, Sahn M, Leupold W.
Double blind placebo controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extracts in children. Pediatr Allergy Immunol
1997; 8: 21-27. 11. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L i wsp. Randomized controlled trial of local allergoid immunotherapy on
allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: 629-632. 12. Voudas D, Syrigou E, Potamianou P i wsp.
Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive tree pollen extract in pediatric patients
with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive tree pollen sensitization. Allergy 1998; 53: 662-672. 13. Clavel R, Bousquet
J, Andre C. Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: A double-blind, placebo-controlled trial of a standardized five grass
pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 53: 493-498. 14. Horak F, Stubner UE, Berger U, Marks B, Toth J, Jager S. Immunotherapy with
sublingual birch pollen extract: a short term double blind study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998; 8: 165:171.15. Hordijk GJ,
Antwelink JB, Luwema RA. Sublingual immunotgerapy with standardized grass pollen extract: a double blind placebo controlled study.
Allergol Immunopathol (Madr) 1998; 26: 234-240. 16. Bousquet J, et al. Sublingual-swallow immunotherapy in patients with asthma due
to house-dust mites: A double-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999; 54: 249-260. 17. Passalacqua G, Albano M, Riccio AM i
wsp. Clinical and immunological effects of a rush sublingual immunotherapy to Parietaria species: A double-blind, placebo-controlled
trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 964-968. 18. Pradalier A, Basset D, Cleudel A i wsp. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT)
with a standardized five grass pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: 819828. 19. La Rosa M, Ranno C, Andre C, Carat F, Tosca MA, Canonica GW. Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingualswallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children with allergic rhino-conjunctivitis. J Allergy Clin Immunol
20 A L E R G I A
Jesieñ 2004
T E R A P I A
1999; 104: 425-432. 20. Purello-D'Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled
trial with Parietaria judaica extract standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 54: 819828. 21. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunological effects of long-term sublingual immunotherapy in
asthmatic children sensitized to mites: a double-blind study. Allergy 2000; 55:842-849. 22. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. Housedust-mite sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: A double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000; 55:
369-375. 23. Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni C. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a
double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000; 55: 1142-1147. 24. Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual
specific immunotherapy in Cupressaceae allergy using an extracts of Cupressus arizonica: a double blind study. Allergol Immunopathol
(Madr) 2001; 29: 238-244. 25. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran M. Efficacy of sublingual immunotherapy in children with
asthma and rhinitis: A double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 49-55. 26. Voltolini S, Modena P, Minale P, i
wsp. Sublingual immunotherapy In tree pollen Allergy: double-blind, placebo-controlled study with a biologically standardized extract of
tree pollen (kalder, birch and hazel) administered by a rush schedule. Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29: 103-110. 27. Lima MT,
Wilson D, Pitkin L, i wsp.Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp
Allergy 2002; 32: 103-110. 28. Mortemousque B, Bertel F, De Casamayor J, Verin P, Colin J. House-dust mite sublingual-swallow
immunotherapy in perennial conjunctivitis: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 464-469. 29. Andre C,
Perrin-Fayolle M, Grosclaude M, i wsp. A double-blind placebo-controlled evaluation of SLIT with standardized ragweed extract in
patient with seasonal rhinitis. Evidence for a dose-realtionship. Int Arch Allergy Immunol 2003; 131: 111-118. 30. Ippoliti F, De Santis W,
Volterrani A, i wsp. Immunomodulation during sublingual therapy in allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2003; 14: 216-221. 31.
Passalacqua G, Guerra L, Pasquali M, Lombardi C, Canonica GW. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Ann Allergy
Asthma Immunol 2004; 93: 3-12. 32. Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic diseases, Geneva: January 27-27, 1997.
Allergy 1998; 53 (Suppl): 1-42. 33. Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E, i wsp. Local immunotherapy. Allergy 1998; 53: 933944. 34. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, ARIA Workshop Group, World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact
on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): 147-344. 35. Gabrielsson S, Soderlund A, Paulie S, van der Pouw Kraan TC,
Troye-Blomberg M, Rak S. Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen-specific IL-4 and IL-13-producing cells during
pollen season. Allergy 2001; 56: 293-300. 36. Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL+10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen
immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111; 1255-1261. 37. Akdis CA, Blaser K. Mechanisms of specific immunotherapy. Allergy
2000; 55: 522-530. 38. Jutel M, Akdis M, Budak F i wsp. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal
allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003;33:1205-1214. 39. Holt PG, Vines J, Britten D. Sublingual
allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high allergen doses. Clin Allergy 1988; 18: 229-234. 40.
Passalacqua G, Pasquali M, Guerra L, Scordomaglia F, Canonica W. Noninjection immunotherapy. Allergy Clin Immunol - J World
Allergy Org 2004; 16: 96-102. 41. Silvestri M, Spallarossa D, Battistini E, Sabatini F, Pecora S, Parmiani S, Rossi GA. Changes in
inflammatory and clinical parameters and in bronchial hyperreactivity of asthmatic children sensitized to house dust mites following
sublingual immunotherapy. J Invest Allergol Clin Immunol 2002; 12: 52-59. 42. Lombardi C, Gargioni S, Venturi S, Zoccali P, Canonica
GW, Passalacqua G. Controlled study of preseasonal immunotherapy with grass pollen extract in tablets: Effect on bronchial
hyperreactivity. J Invest Allergol Clin Immunol 2001; 11: 41-46. 43. Pajno GB, Passalacqua G, Vita D, Caminiti L, Parmiani S, Barberio C.
Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial hyperresponsiveness in children with Parietaria-induced respiratory allergy: a
randomized controlled trial. Allergy 2004; 59: 883-887. 44. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani P,
Mistrello G, canonica GW. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by
noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 122-129. 45. Bagnasco M, Passalacqua G, Willa G.
Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001;
31: 54-60. 46. Bartkowiak-Emeryk M, Emeryk A. Sublingual immunotherapy modulates the allergic response to antigens - fact or myth?
Ann Univ Mariae Curiae-Sklodowska 2003; LVIII (Suppl.NSCLC): 21-29. 47. Tari MG, Mancino M, Madonna F, Buzzoni, Parmiani S.
Immunologic evaluation of 24 monith course of sublingual immunotherapy. Allergol Immunopathol (Madr) 1994; 22: 209-216. 48. Morris
DL, Kroker GF, Sabnis VK, Morris MS. Local immunotherapy in allergy. W: Local immunotherapy in allergy. Chem Immunol Allergy.
Markert UR, Elsner P (Wyd). Basel, Karger 2003; 82: 1-10. 49. Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic
rhinitis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD002893. 50. Sopo SM, Macchiaiolo M, Zorzi G, Tripodi S.
Sublingual immunotherapy in asthma and rhinoconjunctivitis - systematic review of paediatric literature. Arch Dis Child 2004; 89: 620624. 51. Di Rienzo V, Marcucci F, Purelli P i wsp. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house
dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210. 52. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW,
Passalacqua G. Randomized controlled open study of SLIT for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and more. Allergy 2004; 53.
Dinakar C, Portnoy JM. Allergen immunotherapy in the prevention of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 131-136. 54.
Tinkelman DG, Cole WQ, Tunno. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. J Allergy
Clin Immunol 1995; 95: 8-14. 55. Malling HJ. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53: 461-472. 56. Di
Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. Post-marketing surveillance study on the safety of sublingual
immunotherapy in children. Allergy 1999; 54: 1110-1113.
c.d. piœmiœennictwa ze str 13
GA. What makes a food protein an allergen? Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4(1): 43-6; 4. Stickler M.,Mucha J., Estell D. et al.A human
dendritic cell-based method to identify CD4+ T-cell epitopes in potential protein allergens. Environ Health Perspect. 2003; 111(2): 251-4;
5. Valenta R. Diagnostic tests based on recombinant allergens: Assistants for the selection of allergy therapies. New Horizons, 2002, 1,
2 , 5 ; 6. Bohle B., Radakovics A., Jahn-Schmidt B. Bet v 1, the major birch pollen allergen, initiates sensitization to Api g 1, the major
allergen in celery: evidence at the T cell level. Eur J Immunol. 2003; 33(12): 3303-10 ; 7. Asero R., Mistrello G., Roncallo D., et al.
Immunological cross-reactivity between lipid transfer proteins from botanically unrelated plant- derived foods: a clinical study. Allergy,
2002, 57, 900-906; 8. Akkerdaas JH., Wensing M., Knulst AC., et al.How accurate and safe is the diagnosis of hazelnut allergy by
means of commercial skin prick test reagents? Int Arch Allergy Immunol. 2003; 132(2): 132-40; 9. Midoro-Horiuti T.,Goldblum
RM.,Kurosky A., et al. Variable expression of pathogenesis- related protein allergen in mountain cedar ( Juniperus ashei) pollen. J
Immunol 2000, 154, 2188- 2149; 10. Neudecker P., Lehmann K., Nerkamp J .et al.Mutational epitope analysis of Pru av 1 and Api g 1,
the major allergens of cherry (Prunus avium) and celery (Apium graveolens): correlating IgE reactivity with three-dimensional structure.
Biochem J. 2003; 376(1): 97-107 ; 11. Breuer K. Wulf A. Constien A. et al.Birch pollen related food as provocation factor of allergic
symptoms in children with atopic eczema/dermatitis syndrome Allergy ,2004, 59/9,988-994; 12. Schocker F., Luttkopf D., Scheurer S., et
al. Recombinant lipid transfer protein Cor a 8 from hazelnut: a new tool for in vitro diagnosis of potentially severe hazelnut allergy. J
Allergy Clin-Immunol. 2004 ; 113(1): 141-7; 13. Miguel -Moncin M.S., Krail M., Scheurer S., et al. Lettuce anaphylaxis : identification of a
lipid transfer protein as the major allergen. Allergy, 2003, 58, 511-517; 14. Coutos- Thevenot P., Jouenne T., Maes O., et al. Four 9-kDa
proteins excreted by embryos of grapevine are isoforms of lipid transfer proteins .Eur J Biochem. 1993, 217, 885-889; 15. Breiteneder
H. Thaumatin -like proteins - a new family of pollen and fruit allergens. Allergy, 2004, 59, 479-481; 16. De Amici M., Mosca M., Vignini
M., et al. Recombinant birch allergens (Bet v 1 and Bet v 2) and the oral allergy syndrome in patients allergic to birch pollen. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2003, 91(5): 490-2; 17. Pastorello EA., Farioli L., Pravettoni V. et al.Identification of grape and wine allergens as an
endochitinase 4, a lipid-transfer protein, and a thaumatin. J Allergy Clin Immunol. 2003 ; 111(2): 350-9; 18. Blanco C. Latex-fruit
syndrome.Curr Allergy Asthma Rep. 2003 , 3(1): 47-53; 19. de Leon MP., Glaspole IN., Drew AC., et al. Immunological analysis of
allergenic cross-reactivity between peanut and tree nuts. Clin Exp Allergy. 2003 ; 33(9): 1273-80; 20. Sten E., Skov PS., Andersen SB., et
al. A comparative study of the allergenic potency of wild-type and glyphosate-tolerant gene-modified soybean cultivars.APMIS.2004;
112(1): 21-8.
Jesieñ 2004
A L E R G I A 21