03 Walacik.p65

Transkrypt

03 Walacik.p65

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1641–6007
Sen 2004, Tom 4, Nr 2, 55–70
SEN
Narkolepsja — aktualny stan wiedzy
i perspektywy
Narcolepsy — state of the art and perspectives
Ewa Walacik1, Grzegorz Michalak2
1Samodzielny
2Katedra
Wojewódzki Zespół Publicznych Zakładów Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej w Warszawie
i Klinika Psychiatryczna Akademii Medycznej w Warszawie
t Abstract
Narcolepsy — state of the art
Narcolepsy is a disorder characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy and other
intrusions of rapid eye movement sleep in waking, such as sleep paralysis and hypnagogic/
/hypnopompic hallucinations. Narcolepsy is a chronic, disabling disease with a great psychosocial impact. The authors review the current literature on clinical presentation, epidemiology, diagnosis and treatment of narcolepsy. Much progress is now being made on the
pathophysiology of the disorder. The association with HLA DR2, and later with HLA
DQB1*0602 has been found. Recent findings revealed a mutation of gene of type 2 hypocretin receptor in narcoleptic dogs. In humans, a hypocretin-1 deficiency in the cerebrospinal
fluid and a loss of hypocretin neurons in brain tissue post mortem have been found. The
authors review the recent data on the pathophysiology of the disease with a special emphasis placed on the role of hypocretins.
Adres do korespondencji:
Ewa Walacik
Samodzielny Wojewódzki Zespół
Publicznych Zakładów
Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej
w Warszawie
Poradnia Leczenia Zaburzeń Snu
ul. Nowowiejska 27
00–665 Warszawa
tel.: (0 22) 825 12 36
faks: (0 22) 825 13 15
e-mail: [email protected]
Key words: narcolepsy, cataplexy, hypocretins, REM sleep, HLA
t Definicja i wprowadzenie
Według Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu
(ICSD, International Classification of Sleep Disorders) narkolepsja jest chorobą o nieznanej etiologii, charakteryzującą się nadmierną sennością i katapleksją oraz innymi objawami związanymi ze snem REM: porażeniem
przysennym i omamami hipnagogicznymi [1]. W ostatnich latach obserwuje się dynamiczny rozwój badań nad
narkolepsją, co może się przyczynić do lepszego poznania patofizjologii tej choroby oraz wprowadzenia nowych,
skuteczniejszych metod leczenia. W niniejszej pracy autorzy przedstawiają przegląd współczesnej wiedzy o obrazie klinicznym, zasadach rozpoznawania i leczeniu narkolepsji, a także aktualne poglądy na temat jej patofizjologii, ze szczególnym uwzględnieniem roli hipokretyn.
t Krótki rys historyczny
Pierwsze publikacje dotyczące patologicznej senności pojawiły się w 2. połowie XIX wieku. W 1866 roku
Foot wprowadził termin „hipnolepsja” jako określenie napadów snu. W 1877 roku Westphal, a rok później Fisher
donieśli o występowaniu nadmiernej senności w połączeniu z utratą napięcia mięśniowego. Pierwszy pełen
opis choroby i wprowadzenie terminu „narkolepsja” zawdzięczamy francuskiemu lekarzowi Jeanowi Baptyście
Gélineau. W 1880 roku opisał on przypadek tej choroby
u paryskiego handlarza beczkami. Gélineau różnicował
napady snu z padaczką. Zwrócił on uwagę, że u pacjentów z narkolepsją upadek jest spowodowany zaśnięciem,
natomiast chorzy cierpiący na padaczkę zasypiają dopiero
po napadzie i upadku. Mimo to obie te choroby mylono
jeszcze przez wiele lat. W 1902 roku Loewenfeld opisał
szerzej epizody osłabienia mięśniowego i nadał im nazwę „katapleksji”. W latach 1917–1927 epidemia śpiączkowego zapalenia mózgu spowodowała wzrost zainteresowania narkolepsją, ale i spore zamieszanie, bowiem
terminu narkolepsja zaczęto używać do określania nadmiernej senności, niezależnie od przyczyny [wg 2].
www.sen.viamedica.pl
55
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
Dwa kolejne objawy — porażenie przysenne i omamy hipnagogiczne — opisali w latach 20. XX wieku Wilson,
Redlich i Wenderowic, ale pojęcie „tetrady narkoleptycznej” (nadmierna senność, katapleksja, omamy hipnagogiczne i porażenie przysenne) wprowadzili dopiero w 1957 roku
Yoss i Daly [3]. W 1960 roku Vogel jako pierwszy odkrył
charakterystyczne dla narkolepsji zasypianie z występującą na początku fazą REM, polegające na pojawianiu się
zdesynchronizowanego zapisu EEG, szybkich ruchów
gałek ocznych oraz marzeń sennych. Vogel tłumaczył to
zaspokajaniem przez pacjentów podczas marzeń sennych
potrzeb związanych z nieakceptowanymi na jawie fantazjami [4]. W 1975 roku Guilleminault i wsp. wprowadzili pojęcie trwających od kilku do 30 sekund mikroepizodów snu do określenia zaburzeń świadomości, podczas których obserwowano u chorych zachowania automatyczne [5]. W 1983 roku Honda i wsp. stwierdzili istnienie związku między zachorowaniem na narkolepsję
a obecnością antygenu zgodności tkankowej HLA DR2
[wg 6], a w 1992 roku zespół kierowany przez Dementa
odkrył związek z HLA DQB1*0602 [7]. W następnych
latach badacze skoncentrowali się na poszukiwaniu genu
odpowiedzialnego za narkolepsję. W 1989 roku na Uniwersytecie Stanfordzkim rozpoczęto prace nad modelem
narkolepsji u psów — wyhodowano kolonie dobermanów i labradorów dotkniętych tą chorobą [8], u których
dziedziczy się ona autosomalnie recesywnie [9]. W następnych latach wykazano związek między odkrytym
w 1998 roku układem hipokretyn/oreksyn [10, 11] a narkolepsją u psów [9] i u człowieka [12].
t Rozpowszechnienie
Szacuje się, że rozpowszechnienie narkolepsji w populacji osób dorosłych wynosi 0,023–0,18%, z jednakową
częstością u kobiet i mężczyzn [13]. Najwyższe wartości
zanotowano w Japonii: 0,16 i 0,18%, lecz nie zastosowano polisomnografii, by potwierdzić diagnozę [wg 14].
Najmniejsze rozpowszechnienie narkolepsji stwierdzono w Izraelu. Jak wynika z danych pochodzących z laboratoriów snu i z kwestionariuszy wysłanych do wszystkich neurologów w tym kraju, rozpowszechnienie to
wynosi 0,023% [15]. Badanie przeprowadzone w dużej
grupie fińskich bliźniąt, z użyciem kwestionariuszy Ullanlinna, wywiadów telefonicznych i ostatecznego potwierdzenia w badaniu polisomnograficznym pozwoliło
na rozpoznanie narkolepsji u trzech pacjentów i tym samym wykazało jej rozpowszechnienie na poziomie
0,026% [16]. W badaniach populacyjnych, przeprowadzonych w hrabstwie Olmsted, w Minnesocie, wśród
osób pochodzenia europejskiego, wykazano rozpowszechnienie narkolepsji na poziomie 56,3/100 000 osób,
a narkolepsji z katapleksją — 35,8/100 000 osób. Oznacza to, że na obszarze zamieszkałym przez 1 milion osób
jest 560 chorych na narkolepsję. W tym samym badaniu
określono średnią zapadalność na 1,37/100 000 osób rocz-
56
nie; wskaźnik zapadalności był wyższy wśród mężczyzn
niż kobiet i wynosił odpowiednio 1,72 i 1,05. Wskaźnik
zapadalności dla narkolepsji z katapleksją wynosił 0,74.
Zachorowalność na narkolepsję była najwyższa w 2. dekadzie życia, następnie w porządku malejącym: w 3., 4.
i 1. dekadzie życia. Wykazano, że rozpowszechnienie narkolepsji jest częstsze u mężczyzn niż u kobiet (1,8:1);
w podgrupie chorych na narkolepsję z katapleksją wpływ
płci jest słabiej zaznaczony, ale pozostaje istotny (1,4:1)
[17]. Zaobserwowano zjawisko sezonowości narodzin pacjentów z narkolepsją, ze szczytem w marcu i spadkiem
we wrześniu [18]. Opublikowane w 2002 roku wyniki
wywiadów telefonicznych, przeprowadzonych w reprezentatywnej grupie prawie 19 000 Europejczyków z 5 krajów (Anglii, Niemiec, Włoch, Portugalii i Hiszpanii), wykazały rozpowszechnienie narkolepsji rozpoznawanej za
pomocą kryteriów ICSD wynoszące 0,047%. Nie zaobserwowano różnic w częstości w odniesieniu do płci
i wieku. W badaniu oszacowano występowanie poszczególnych objawów narkolepsji w populacji ogólnej: nadmierną senność w ciągu dnia zgłaszało 15%, katapleksję
— 1,2%, porażenie przysenne — 6,2%, a omamy hipnagogiczne aż 24% badanych [19].
t Przebieg choroby
Na podstawie badania dwóch niezależnych populacji wykazano, że występują 2 szczyty zachorowań: pierwszy w 15., a drugi, mniejszy, w 35. roku życia. Wcześniejsze zachorowanie wiąże się z częstszym występowaniem katapleksji, cięższym przebiegiem i dodatnim wywiadem rodzinnym [20]. Początek choroby poprzedza
niekiedy istotne wydarzenie życiowe, schorzenie lub
uraz, zmiana osobistych nawyków, szczególnie związanych ze snem, zmiana w relacjach osobistych, takich jak
choroba lub śmierć członka rodziny czy zmiana miejsca
zamieszkania [21]. Objawy choroby rozwijają się stopniowo; pierwszym jest zazwyczaj senność, po kilku miesiącach, latach, a nawet dekadach dołączają katapleksja
i inne [13]. Nasilenie katapleksji, porażenia przysennego
oraz omamów hipnagogicznych i hipnopompicznych
może się zmniejszać w toku choroby, natomiast nadmierna senność zazwyczaj nie zmienia się przez całe życie,
a u części pacjentów może się nasilić z wiekiem, co czasem wiąże się z pojawieniem się chorób współistniejących, na przykład zespołu bezdechów obturacyjnych lub
okresowych ruchów kończyn [1].
t Nadmierna senność w ciągu dnia
Nadmierna senność w ciągu dnia jest głównym objawem narkolepsji. Ma postać ciągłego uczucia senności
i/lub epizodów snu. U pacjentów z niewielkim nasileniem senności epizody snu pojawiają się w okolicznościach sprzyjających zaśnięciu, na przykład podczas prowadzenia samochodu na monotonnej autostradzie, po
obfitym posiłku, podczas czytania książki, oglądania
Ewa Walacik, Grzegorz Michalak, Narkolepsja — aktualny stan wiedzy
telewizji, w kościele. U chorych z cięższym przebiegiem
epizod snu może wystąpić w tak niezwykłych okolicznościach, że trudno mieć wątpliwości co do jego patologii.
Opisywano przypadki zaśnięcia chirurga podczas operacji czy pilota za sterami samolotu, zdarzają się epizody
zaśnięcia podczas rozmowy, jedzenia, chodzenia itp.
Większość pacjentów potrafi rozpoznać senność, a część
z nich skutecznie z nią walczy, opierając się drzemce.
Chorzy ci mają szczególne trudności w wykonywaniu
zadań wymagających ciągłej uwagi, na przykład sekretarka może popełniać wiele błędów podczas pisania na
maszynie [3]. Epizody snu trwają typowo 10–20 minut,
bywają poprzedzone nasiloną sennością, której może towarzyszyć niewyraźne lub podwójne widzenie albo opadanie powiek. Z reguły pacjent budzi się odświeżony,
ale po godzinie, najwyżej kilku, senność powraca. U nieleczonych chorych występuje zazwyczaj 2–6 epizodów
snu w ciągu dnia, łącznie z zaplanowanymi drzemkami.
Między epizodami poziom czuwania może być prawidłowy, ale u wielu pacjentów senność jest stała. Nadmierna senność w ciągu dnia jest objawem towarzyszącym choremu do końca życia, jej nasilenie może się zmieniać w niewielkim stopniu w ciągu tygodni lub miesięcy. Aktywność fizyczna i umysłowa oraz kontrolowane
drzemki pomagają w jej przezwyciężaniu [1, 13, 22].
t Katapleksja
Katapleksja jest to nagła, obustronna utrata napięcia
mięśniowego, pojawiająca się pod wpływem bodźców
emocjonalnych. Zazwyczaj dołącza się do obrazu klinicznego w ciągu kilku lat od wystąpienia nadmiernej senności. W różnych grupach chorych, u których rozpoznania narkolepsji dokonano na podstawie różnych kryteriów diagnostycznych, obecność katapleksji stwierdza się
w 70% [13] do 100% [23] przypadków. Podczas ataku
katapleksji świadomość jest w pełni zachowana, pacjenci potrafią dokładnie opisać, co się wydarzyło przed,
w czasie i po ataku. Dotknięte nim mogą być wszystkie
mięśnie poprzecznie prążkowane, z wyjątkiem mięśni
gałkoruchowych i oddechowych. Ataki pojawiają się
nagle i w przypadku zajęcia mięśni posturalnych powodują upadek. Podczas takich ataków pacjenci mogą doznać urazów, jednak zazwyczaj są w stanie podeprzeć
się lub usiąść na początku ataku i zapobiec potłuczeniom.
Ataki o słabszym nasileniu dotyczą poszczególnych grup
mięśniowych i mogą się objawiać na przykład: opadnięciem głowy, żuchwy, powiek, niewyraźną mową, wypuszczaniem przedmiotów z dłoni czy ugięciem kolan,
czasami przebiegają niezauważone przez otoczenie, na
przykład pod postacią uczucia osłabienia. W czasie ataku katapleksji odruchy ścięgniste są zniesione. Napad
trwa od kilku do kilkunastu sekund, rzadziej — do kilku
minut, i kończy się pełnym powrotem prawidłowej siły
mięśniowej. Częstotliwość napadów jest zróżnicowana:
od rzadkich epizodów w ciągu całego życia pacjenta do
SEN
niezliczonych ataków w ciągu dnia. Kolejno następujące
po sobie napady nazywa się stanem kataplektycznym.
Stan ten może trwać nawet godzinę. Częstość napadów
zależy od emocji, dlatego pacjenci uczą się unikać tych,
które wyzwalają atak. Pozbawienie snu zazwyczaj powoduje zwiększenie częstości i intensywności napadów
[1, 13, 22]. Obserwowano także stan kataplektyczny po
odstawieniu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych [24].
Katapleksja jest charakterystyczna dla narkolepsji,
chociaż podobne objawy mogą występować u pacjentów
z innymi chorobami, a nawet u osób zdrowych. Ważna
jest umiejętność zróżnicowania katapleksji z napadami
padaczkowymi akinetycznymi oraz przejściowymi zaburzeniami krążenia mózgowego w obszarze kręgowo-podstawnym (drop attacks) [25], a także z: hipotensją,
chorobami mięśniowymi, zaburzeniami równowagi, porażeniem przysennym oraz z napadami psychogennymi
i symulacją. Ustąpienie objawów po trójpierścieniowych
lekach przeciwdepresyjnych może pomóc w dokonaniu
rozpoznania u niektórych pacjentów [1]. W badaniach
epidemiologicznych przeprowadzonych w Finlandii
29,3% populacji ogólnej podało poczucie osłabienia
w kończynach pod wpływem emocji, a 6,5% potwierdziło występowanie uczucia osłabienia w obu rękach lub
nogach podczas rozbawienia, zadowolenia, złości lub
podniecenia [16]. Dlatego konieczne stało się dokładne
zdefiniowanie pojęcia katapleksji dla potrzeb klinicznych
i badawczych. Różnice dotyczą czynników wywołujących
oraz anatomicznej lokalizacji utraty napięcia mięśniowego. Okazało się, że ataki katapleksji są wywoływane głównie przez śmiech i rozbawienie, a także przez złość oraz
że często dotyczą mięśni twarzy i karku. Najbardziej charakterystyczne są epizody opadania żuchwy i głowy.
U osób bez narkolepsji epizody osłabienia mięśniowego
pojawiają się najczęściej podczas lub po aktywności fizycznej, pod wpływem stresu, napięcia oraz przerażenia
i dotyczą głównie kończyn dolnych. Obustronność i czas
trwania nie pozwalają na odróżnienie ataków katapleksji od fizjologicznego osłabienia mięśni [26].
t Porażenie przysenne
Zjawiska porażenia przysennego doświadcza 30–50%
pacjentów. Może ono wystąpić podczas zasypiania lub
budzenia się, zarówno w nocy, jak i w czasie dziennych
epizodów snu. Pacjent odczuwa porażenie jako niemożność poruszania kończynami, mówienia, otwarcia oczu
czy nawet zaczerpnięcia głębszego oddechu. Świadomość
i pamięć epizodu są w pełni zachowane. W wielu przypadkach, a szczególnie podczas pierwszego epizodu,
pacjent może odczuwać silny lęk, niepokój lub mieć wrażenie, że umiera. Wrażenie to bywa potęgowane przez
towarzyszące niekiedy porażeniu omamy o nieprzyjemnej lub przerażającej treści. Z czasem pacjent uczy się,
że epizody są krótkie, trwają zazwyczaj od kilku sekund
57
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
do kilku minut, kończą się samoistnie lub mogą być łatwo
przerwane przez dotknięcie chorego albo zawołanie go
po imieniu i że mijają bez śladu. Porażenie przysenne
jest spowodowane, podobnie jak katapleksja, izolowanym
obniżeniem napięcia mięśniowego i jest wyrazem zazębiania się przejawów snu REM oraz czuwania [1, 13, 22].
t Omamy hipnagogiczne
i hipnopompiczne
Około 20–40% pacjentów doświadcza omamów, które pojawiają się przy przejściu z czuwania w sen (omamy hipnagogiczne) lub podczas budzenia się (omamy
hipnopompiczne). Są to krótkotrwałe doznania, najczęściej wzrokowe, występujące pod postacią żywych scen,
wizji lub prostych zjawisk, na przykład kolorowych kół,
a także wrażeń słuchowych, na przykład pojedynczych
dźwięków, głosów, melodii. Niekiedy mogą być one nieprzyjemne lub przerażające, na przykład chory słyszy
obraźliwe inwektywy, przeżywa znalezienie się w pułapce ognia lub atak. Pojawiają się również doznania cenestetyczne: kłucia, tarcia, dotyku, zmiany pozycji części ciała, lewitacji, latania i in. Omamy hipnagogiczne
i hipnopompiczne zalicza się do tak zwanych parahalucynacji, gdyż nie towarzyszy im poczucie realności. Często występują łącznie z porażeniem przysennym; w zapisie polisomnograficznym towarzyszą zapadaniu w fazę
snu REM (SOREMP, sleep onset REM period) [1, 13, 22].
Omamy hipnagogiczne występują u 24%, a porażenie przysenne u 6,2% populacji ogólnej Europejczyków,
tak więc objawy te nie są specyficzne dla narkolepsji [19].
t Sen nocny
Sen nocny u pacjentów z narkolepsją jest zaburzony.
Chorzy zasypiają szybko, ale dalszy przebieg snu cechuje się większą liczbą wybudzeń oraz dłuższym okresem
czuwania wtrąconego [27]. Uważa się, że w narkolepsji
występuje raczej zwiększona tendencja do przechodzenia z czuwania w sen niż zwiększenie całkowitej ilości
snu w ciągu doby. Ambulatoryjne, 24-godzinne monitorowanie EEG nie wykazało zwiększonej całkowitej dobowej ilości snu u pacjentów z narkolepsją w porównaniu z osobami zdrowymi, lecz tendencję do redukcji
i fragmentacji snu nocnego oraz zwiększenie ilości snu
w ciągu dnia [28]. Niejasny pozostaje związek między
stopniem fragmentacji i deficytem snu nocnego a nasileniem senności w ciągu dnia. Niektórzy badacze wykazali istnienie takiego związku [29], lecz nie wszyscy [30].
Analiza całonocnego zapisu EEG u pacjentów z narkolepsją w porównaniu z grupą kontrolną wykazała istotne różnice dla snu REM, polegające na zwiększonej gęstości tej fazy snu (tzn. częstotliwości ruchów gałek
ocznych w stadium REM w odcinku czasu) w ciągu całej
nocy oraz braku fizjologicznej tendencji do wydłużania
się stadiów REM w kolejnych cyklach snu. Czas trwania
snu NREM (non-rapid eye movement) nie różnił się
58
u chorych i u zdrowych osób, nie stwierdzono także różnic dotyczących fizjologicznego spadku mocy fal delta
w kolejnych cyklach. Analiza widmowa snu REM wykazała zwiększenie mocy widma w paśmie 0,3–0,9 Hz oraz
zmniejszenie w paśmie 1,0–5,4 Hz, a dla snu NREM
— zwiększenie mocy w pasmach 1,0–1,4 Hz i 11,0–11,9 Hz
oraz zmniejszenie w paśmie 24,0–26,9 Hz. Wzrost mocy
w paśmie delta i zmniejszenie w paśmie beta sugeruje
upośledzenie centralnego mechanizmu wzbudzenia [31].
Wykazano istnienie elektrofizjologicznych różnic w mikrostrukturze procesu zasypiania, polegających na zwiększeniu średniej amplitudy delta i theta oraz zmniejszeniu średniej amplitudy alfa i sigma u pacjentów z narkolepsją
w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej [32].
t Inne objawy
Poza opisaną powyżej pentadą, na którą składa się
historyczna tetrada narkoleptyczna i zaburzenia snu nocnego, spotyka się także inne objawy. Najczęściej są one
wtórne do nadmiernej senności. Znamiennie częściej niż
w populacji zdrowych osób zgłaszane są skargi na zaburzenia pamięci, szczególnie krótkotrwałej, oraz koncentracji [33]. Rogers i Rosenberg stwierdzili gorsze wyniki
w teście przypominania odroczonego [34]. Wykazano też
deficyt niektórych cech uwagi, takich jak: ciągłość, przerzutność i podzielność [35]. Hood i Bruck natomiast nie
zaobserwowali różnic między pacjentami a grupą kontrolną, zarówno w testach pamięci krótkotrwałej, jak
i długotrwałej, mimo że chorzy oceniali swoją pamięć
jako upośledzoną [36]. Liczne doniesienia wskazują, że
jedynym aspektem funkcji poznawczych, obniżającym
się u pacjentów z narkolepsją w porównaniu z grupą kontrolną, jest czujność. Gorsze wyniki badania niektórych
aspektów uwagi i pamięci stwierdzano jedynie w pojedynczych badaniach i wymagają one potwierdzenia [37].
U osób z nadmierną sennością obserwuje się mikroepizody snu. Jak już wspomniano, są to często powtarzające
się, maksymalnie 30-sekundowe wstawki snu, podczas
których pacjent nie odbiera bodźców zewnętrznych.
W zapisie polisomnograficznym mikroepizody snu charakteryzują się nagłą zmianą zapisu z czuwania w zapis
snu [38]. W tym czasie chory może automatycznie kontynuować uprzednio wykonywaną czynność, na przykład: rozmowę, pracę, prowadzenie samochodu. Automatyzmy jako przejaw zaburzeń świadomości są pokryte niepamięcią [5].
Pacjenci z narkolepsją skarżą się także na zaburzenia
widzenia: podwójne lub niewyraźne widzenie bądź pojawianie się błysków świetlnych [1]. Średni wskaźnik
masy ciała (BMI, body mass index) jest u nich wyższy
niż w populacji ogólnej oraz u pacjentów z hipersomnią
idiopatyczną, czego nie można wytłumaczyć spożywaniem bardziej kalorycznych posiłków ani mniejszą aktywnością fizyczną wskutek nadmiernej senności
[39–41]. Ponadto Honda i wsp. stwierdzili, że pacjenci
z narkolepsją częściej chorują na cukrzycę typu 2, co nie
wiązało się z otyłością [42].
U 40% chorych występują zaburzenia psychiczne,
głównie w postaci depresji, dystymii i zaburzeń lękowych. Częściej obserwuje się parasomnie, takie jak: somnambulizm, bruksizm i moczenie nocne [13].
Narkolepsja jest przewlekłą chorobą, która pogarsza
jakość życia pacjentów i negatywnie wpływa na ich funkcjonowanie w wielu dziedzinach. Chorzy skarżą się na
problemy z pamięcią i koncentracją, zmęczenie, osłabienie, brak energii i motywacji. Często otoczenie postrzega
ich jako leniwych, wykazujących brak zainteresowania
lub jako osoby uzależnione od środków psychoaktywnych, uzyskują oni gorsze oceny w szkole, mniej zarabiają, częściej pozostają bez pracy i mają więcej problemów w relacjach międzyludzkich, a wskaźnik rozwodów
jest wśród nich ponad 2-krotnie wyższy niż w populacji
ogólnej [43]. Powodują oni więcej wypadków samochodowych niż osoby zdrowe — ponad 40% pacjentów przyznaje się do zaśnięcia za kierownicą, a 25% miało z tego
powodu wypadek [44]. Negatywny wpływ psychospołeczny schorzenia choroby jest w narkolepsji większy niż u chorych na padaczkę [45].
t Rozpoznanie
Podstawą rozpoznania narkolepsji jest wywiad. Według ICSD wystarczające do rozpoznania tej choroby są
uznane kryteria kliniczne, natomiast w przypadkach wątpliwych wskazane jest wykonanie dodatkowych badań.
Kryteria ICSD
A. Skargi na nadmierną senność lub nagłe osłabienie
siły mięśniowej.
B. Nawracające drzemki w ciągu dnia lub zapadanie
w sen, również w trakcie dnia, występujące niemal
codziennie, od co najmniej 3 miesięcy.
C. Nagła, obustronna utrata napięcia mięśni, występująca pod wpływem intensywnych emocji (katapleksja).
D. Objawy towarzyszące:
1) porażenie przysenne;
2) omamy hipnagogiczne;
3) automatyzmy;
4) zaburzenia głównego epizodu snu.
E. Występowanie w badaniu polisomnograficznym
jednej lub więcej z poniższych cech:
1) latencja snu poniżej 10 minut;
2) latencja stadium REM poniżej 20 minut;
3) średnia latencja snu w Wielokrotnym Teście Latencji Snu (MSLT, Multiple Sleep Latency Test) poniżej 5 minut;
4) dwa lub więcej razy rozpoczęcie snu od stadium
REM podczas MSLT.
F. Typowanie w układzie HLA ujawnia obecność antygenu DQB1*0602 lub DR2.
SEN
G. Objawy nie wynikają z innych schorzeń somatycznych lub psychicznych.
H. Inne zaburzenia snu (np. okresowe ruchy kończyn lub
zespół bezdechów pochodzenia ośrodkowego) mogą
być obecne, ale nie są pierwotną przyczyną objawów.
Minimum niezbędne do rozpoznania obejmuje objawy wymienione w punktach B i C lub A, D, E i G [1].
Wielu autorów kwestionuje kryteria ICSD, uznając je
za niewystarczająco precyzyjne, co omówiono poniżej.
Rozpoznanie u chorych, u których współistnieje nadmierna senność i katapleksja, nie budzi wątpliwości, ale
u pacjentów bez katapleksji mogą się pojawić kontrowersje i wymagają oni wykonania dodatkowych badań.
Badania dodatkowe
Amerykańska Akademia Medycyny Snu (AASM, American Academy of Sleep Medicine) zaleca wykonanie całonocnego badania polisomnograficznego oraz MSLT
u wszystkich pacjentów z podejrzeniem narkolepsji [46].
Nocne badanie polisomnograficzne wykonuje się
w celu wykluczenia innych zaburzeń snu przebiegających z nadmierną sennością, aby potwierdzić rozpoznanie w wątpliwych przypadkach oraz jako badanie poprzedzające MSLT. Jak wspomniano, typowe dla pacjentów
z narkolepsją są skrócenie latencji snu poniżej 10 minut
oraz latencji stadium REM poniżej 20 minut; ponadto
obserwuje się zwiększoną ilość stadium 1 i fragmentację
snu z częstymi wybudzeniami [1].
Wielokrotny Test Latencji Snu ma podstawowe znaczenie w diagnostyce narkolepsji i jest obiektywną metodą oceny nasilenia nadmiernej senności. Test ten przeprowadza się w 2-godzinnych odstępach; składa się on
z 4–5 sesji. Dla narkolepsji typowe jest skrócenie średniej latencji snu poniżej 5 minut oraz wystąpienie SOREMP przynajmniej 2-krotnie, co oznacza pojawienie się
stadium snu REM w ciągu 10 minut od początku snu [1].
Aby uzyskać wiarygodne wyniki, konieczne jest odstawienie leków mogących wpływać na latencję snu i na
stadium REM (leków stymulujących i przeciwdepresyjnych) 2 tygodnie przed badaniem. Pacjent powinien prowadzić regularny tryb życia i unikać ograniczenia snu
przez przynajmniej 7 dni przed badaniem. W tym celu
zaleca się prowadzenie dzienniczka snu lub pomiar aktywności za pomocą aktografu [47, 48]. Mimo wysokiej
użyteczności w rozpoznawaniu narkolepsji, badanie
MSLT ma swoje ograniczenia. Liczba SOREMP może się
zmieniać u tego samego pacjenta podczas kolejnych
MSLT. Ponadto, SOREMP nierzadko występują w zespole
bezdechów obturacyjnych (u 25% pacjentów stwierdzono 2 lub więcej SOREMP), a także w zespole PraderaWilliego, Kleinego-Levina, u pacjentów z okresowymi
ruchami kończyn oraz u osób bez zaburzeń snu [49]. Istnieją doniesienia o wpływie wieku na wynik testu MSLT.
Dauvilliers i wsp. wykazali, że wraz z wiekiem pacjenta
liczba SOREMP zmniejsza się, a średnia latencja snu
59
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
zwiększa, co mogłoby wskazywać, że kryteria diagnostyczne stosowane u osób starszych są obecnie zbyt kategoryczne [50]. Chociaż test MSLT zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania narkolepsji, jego wynik interpretowany bez uwzględnienia objawów klinicznych nie
jest wystarczający do definitywnego potwierdzenia lub
wykluczenia narkolepsji [49].
Test Trwałości Czuwania (MWT, Maintenance of
Wakefulness Test) przypomina test MSLT z wyjątkiem
tego, że pacjentowi poleca się pozostać w czuwaniu. Test
przeprowadza się w pozycji siedzącej, w ciemnym pokoju, przez 20–40 minut i, podobnie jak MSLT, polega on
na pomiarze latencji snu [51]. Test MWT lepiej niż MSLT
odzwierciedla główny problem chorych, jakim jest przeciwdziałanie zaśnięciu w monotonnych okolicznościach.
Test Trwałości Czuwania jest bardziej dostosowany do
oceny pacjentów z dużym nasileniem senności, podczas
gdy MSLT jest bardziej przydatny w diagnozowaniu chorych o większym poziomie czujności. Wydaje się, że oba
te testy mierzą 2 różne aspekty senności: MWT — siłę
wzbudzenia, zaś MSLT — potrzebę snu [52].
Skale kliniczne służą do subiektywnej oceny nasilenia objawów. Najczęściej stosowanymi skalami do oceny poziomu senności są: Stanfordzka Skala Senności
(SSS, Stanford Sleepiness Scale) [53], Skala Senności
Epworth (ESS, Epworth Sleepiness Scale) [54] oraz skala
Ullanlinna [55]. Skalę Senności Epworth stosuje się do
oceny ogólnego poziomu senności, który jest stałą cechą
badanego, z kolei SSS jest przydatna do oceny aktualnego poziomu senności i jest czuła na jej chwilowe zmiany
[52]. Do oceny katapleksji służy Stanfordzka Skala Katapleksji (Cataplexy Questionnaire) [26].
Czułą metodą pomiaru senności są potencjały wywołane. W porównaniu z osobami zdrowymi u pacjentów
z narkolepsją stwierdzono wzrost amplitudy załamka P1
i obniżenie amplitudy załamka P3, a także obniżenie amplitudy fali oczekiwania [56, 57].
t Różnicowanie
W różnicowaniu narkolepsji należy wziąć pod uwagę: hipersomnię idiopatyczną, zespół bezdechów obturacyjnych, okresowe ruchy kończyn, egzogenny niedobór snu, niewłaściwą higienę snu, zaburzenia rytmu snu
i czuwania, hipersomnię okresową, zaburzenia afektywne oraz rzadziej: hipoglikemię, padaczkę, niedoczynność
tarczycy, używanie lub odstawienie substancji psychoaktywnych (np. zażycie związku o działaniu cholinergicznym lub odstawienie środków o działaniu antycholinergicznym bądź psychostymulującym może wywołać
objawy podobne do narkolepsji), zaburzenia dysocjacyjne, symulację, zespół Prader-Williego, dystrofię miotoniczną, organiczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego [1, 13]. W piśmiennictwie opisuje się przypadki
narkolepsji objawowej, najczęściej w przebiegu guzów
60
mózgu zlokalizowanych w rejonie tylnej części podwzgórza, górnej części pnia mózgu, naciekających trzecią komorę oraz guzów szyszynki. Narkolepsję objawową opisywano także w stwardnieniu rozsianym, po zapaleniu
mózgu, w chorobach przebiegających z dysfunkcją przysadki oraz, rzadziej, po urazie głowy, w chorobach neurodegeneracyjnych oraz w chorobach układu krążenia;
opisano na przykład przypadek narkolepsji po zatrzymaniu akcji serca [58].
t Kontrowersje wokół zasad
rozpoznawania narkolepsji
W badaniach przeprowadzonych w Japonii u pacjentów z narkolepsją, u których stwierdzono katapleksję, wykazano, że u 100% badanych występuje antygen HLA-DR2
(vs. 49% w grupie kontrolnej) [6]. W 1988 roku Honda
zaproponował, by rozpoznawać narkolepsję tylko wówczas, gdy współistnieje senność utrzymująca się przez
przynajmniej 6 miesięcy oraz katapleksja [wg 23]. W 1993
roku Moscovitch i wsp., porównując wartość diagnostyczną SOREMP podczas MSLT oraz kataleksji, doszli
do wniosku, że obecność katapleksji jest wystarczająca
do potwierdzenia diagnozy. Stwierdzili oni, że kryterium
katapleksji pozwala wyodrębnić znacznie bardziej jednorodną grupę niż kryterium SOREMP [59]. Guilleminault i wsp. wykazali, że obecność katapleksji i więcej
niż jednego SOREMP w MSLT są najlepszymi determinantami narkolepsji [60]. Aldrich [61] porównywał 3 grupy pacjentów: z narkolepsją i katapleksją (NC), z narkolepsją bez katapleksji (NwC) oraz z hipersomnią idiopatyczną (IH) i wykazał, że grupa NC miała średnio więcej
wybudzeń w nocy, większe zaburzenia snu nocnego ze
zmniejszeniem ilości stadiów 3. i 4., zwiększeniem o 50%
stadium 1. oraz mniejszym wskaźnikiem wydajności snu
niż pozostałe grupy. Grupy NwC i IH były do siebie bardzo podobne. W grupie NC częściej występowały omamy hipnagogiczne i porażenie przysenne niż w grupie
NwC. Narkolepsja z katapleksją jest, jak się wydaje, dobrze zdefiniowanym zespołem objawów, silnie związanym ze specyficznymi markerami HLA i zaburzeniami
snu REM i powinno się ją wyodrębnić z innych hipersomnii [62]. Narkolepsja z katapleksją wiąże się w 90%
z obniżonym lub niewykrywalnym stężeniem hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym, co po raz pierwszy wykryto w 2000 roku [12], w przeciwieństwie do
narkolepsji bez katapleksji i innych hipersomnii, w wypadku których stężenie hipokretyny pozostaje prawidłowe [63]. Podsumowując, wydaje się, że narkolepsja
z katapleksją jest odrębną, homogenną jednostką chorobową i powinno się ją odróżniać od narkolepsji bez katapleksji (nazywanej też narkolepsją monosymptomatyczną), która jest chorobą niejednorodną i ma więcej podobieństw do hipersomnii idiopatycznej niż do narkolepsji z katapleksją [6, 59–63].
t Leczenie
Leczenie narkolepsji jest, jak dotąd, jedynie objawowe i koncentruje się na zmniejszaniu nasilenia głównych
dolegliwości, czyli nadmiernej senności i katapleksji.
Stosuje się leki stymulujące oraz leki przeciwdepresyjne, które działają antykataplektycznie. Celem terapii powinno być zapewnienie pacjentowi możliwie najpełniejszego powrotu do normalnego funkcjonowania w pracy,
w szkole i w domu.
Amerykańska Akademia Medycyny Snu opublikowała wytyczne dotyczące leczenia narkolepsji, według których lekiem pierwszego rzutu w terapii nadmiernej senności jest modafinil, zalecane są pochodne amfetaminy
i selegilina, natomiast stosowanie pemoliny wymaga
szczególnej ostrożności ze względu na działanie hepatotoksyczne. W leczeniu katapleksji oraz innych zjawisk
związanych ze snem REM stosuje się trójpierścieniowe
leki przeciwdepresyjne i fluoksetynę. Zaleca się łączenie
leków stymulujących i modafinilu oraz środków przeciwdepresyjnych. W indywidualnych przypadkach dopuszcza się łączenie leków stymulujących o krótkim (np.
metylfenidat) i długim (preparaty amfetaminy o przedłużonym działaniu) okresie biologicznego półtrwania.
Takie podejście pozwala uzyskać optymalny poziom czuwania i zapobiega wystąpieniu bezsenności. Szczególną
wagę przykłada się do zaplanowanych drzemek. W przypadku niezadawalającej odpowiedzi na leczenie środkami stymulującymi lub modafinilem w odpowiednich
dawkach należy rozważyć współwystępowanie innych
chorób lub zaburzeń snu, takich jak: zaburzenia oddychania podczas snu, okresowe ruchy kończyn, niewłaściwa higiena snu, zaburzenia rytmu snu i czuwania,
zespół egzogennego niedoboru snu [46].
Leki stosowane w narkolepsji
Leki stymulujące
1. Pochodne amfetaminy (dekstroamfetamina, metamfetamina i metylfenidat) są preparatami o udowodnionej skuteczności, stosowanymi od wielu lat w leczeniu nadmiernej senności. Głównym problemem
podczas ich przyjmowania są częste objawy niepożądane (bóle głowy, drażliwość, pobudzenie, drżenie, potliwość, kołatanie serca, wzrost ciśnienia tętniczego,
bezsenność, psychozy) oraz rozwój tolerancji [64–66].
2. Pemolina jest mniej skuteczna niż pochodne amfetaminy [67–69]. Jest lekiem hepatotoksycznym; opisano przypadki śmiertelnej niewydolności wątroby
[wg 64]. Wymienione powyżej leki stymulujące nie
są dostępne w Polsce. Zrównoważenie ich działania
leczniczego i objawów niepożądanych nie jest łatwe
i zapewne leki te, poza metylfenidatem, przestaną być
stosowane.
3. Selegilina należy do grupy inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B). Jest ona skuteczna w kon-
SEN
trolowaniu senności, wydłuża latencję snu REM
i zmniejsza nasilenie katapleksji, omamów hipnagogicznych, a także poprawia nastrój [70]. Jest to lek
dobrze tolerowany przez pacjentów. Przy stosowaniu dużych dawek (≥ 20 mg) jest przekształcana częściowo do amfetaminy i metamfetaminy. W mniejszych dawkach działa głównie poprzez hamowanie
MAO-B, co nie powoduje poprawy senności [71, 72].
Podczas leczenia selegiliną w dużych dawkach konieczne jest ograniczanie pokarmów zawierających
znaczne ilości tyraminy, z powodu ryzyka wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Selegilina jest obecnie jedynym lekiem z opisywanej grupy dostępnym
w Polsce. Zaleca się dawkowanie 20–40 mg na dobę [72].
Modafinil
Lek ten, klasyfikowany jako środek somnolityczny,
stosuje się w terapii narkolepsji od 1986 roku. Wciąż
dokładnie nie poznano mechanizmu jego działania [73].
Prawdopodobnie jest on agonistą receptora a1-adrenergicznego [74] i/lub hamuje wychwyt zwrotny dopaminy
[75]. Wykazano, że modafinil nasila hamujące działanie
noradrenaliny (przez blokadę jej wychwytu zwrotnego)
na GABA-ergiczne neurony brzuszno-bocznej części okolicy przedwzrokowej (VLPO, ventrolateral preoptic area),
zaangażowane w proces indukcji snu [76]. Po podaniu
modafinilu dochodzi do zwiększenia ekspresji c-fos między innymi w neuronach hipokretynowych [77], choć
nie jest to szczególną cechą tego leku — podobne właściwości wykazywały również stymulujące dawki kofeiny
[78]. Ponadto, zwiększona ekspresja c-fos w neuronach
hipokretynowych może się wiązać w większym stopniu
z aktywnością motoryczną niż z samym stanem czuwania [79]. Należy również pamiętać o znacznym lub całkowitym ubytku neuronów hipokretynowych w mózgach
chorych z narkolepsją [80, 81]. Modafinil nie wpływa na
katapleksję. Jest mniej skuteczny [69] od pochodnych
amfetaminy, ale znacznie lepiej tolerowany; cechuje się
mniejszym ryzykiem uzależnienia i ma dłuższy okres
półtrwania [82, 83]. Zalecane dawkowanie to 100–200 mg
rano i w południe, maksymalnie 400 mg na dobę [22].
Leki antykataplektyczne
1. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są lekami
o udowodnionej skuteczności. Stosuje się mniejsze
dawki niż w leczeniu depresji. Ograniczenia stosowania wiążą się z występowaniem ewentualnych
działań niepożądanych: suchości w ustach, zaparć,
zatrzymania moczu, zaburzeń widzenia, zawrotów
głowy. Lekiem pierwszego rzutu jest klomipramina.
Jest jednym z najskuteczniejszych i najczęściej stosowanych leków w terapii katapleksji. Zawiera aktywny metabolit, dezmetyloklomipraminę, który silnie działa na układ noradrenergiczny. Proponuje się
zaczynanie kuracji od 50 mg klomipraminy przed
61
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
snem, a następnie zwiększanie do 200 mg podawanych w 2 dawkach podzielonych [22].
2. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny są skuteczne w leczeniu katapleksji, choć u części pacjentów działają słabiej niż leki trójpierścieniowe. Wymagają zastosowania względnie dużych dawek, co
wiąże się ze słabszym działaniem adrenergicznym.
Zazwyczaj są lepiej tolerowane niż leki trójpierścieniowe. Najdokładniej przebadanym i najczęściej stosowanym przedstawicielem tej grupy jest fluoksetyna. Jej aktywny metabolit, norfluoksetyna, działa również na układ noradrenergiczny. Zaleca się stosowanie 20 mg fluoksetyny, a w razie potrzeby zwiększanie dawki do 60, a nawet do 80 mg na dobę [22, 84].
3. Reboksetyna — nowy selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny o udowodnionej skuteczności przeciwdepresyjnej — w dawce dobowej 10 mg
wykazuje działanie antykataplektyczne oraz zmniejszające senność [85].
Inne
1. Kwas g-hydroksymasłowy (GHB) stosuje się w leczeniu katapleksji i nadmiernej senności. W mózgu jest
on zarówno samodzielnym neuroprzekaźnikiem, jak
i metabolitem GABA, działa na własne receptory oraz
prawdopodobnie na receptory GABA-B. Jako jedyny
z leków stosowanych w narkolepsji wykazuje wpływ
konsolidujący zarówno na sen REM, jak i NREM oraz
zmniejsza fragmentację snu nocnego. U pacjentów
z narkolepsją zwiększa ilość snu wolnofalowego
i stabilizuje sen REM, zmniejsza liczbę wybudzeń
w nocy, ponadto wydłuża latencję snu i redukuje liczbę
SOREMP w MSLT [86, 87]. W dużych, wieloośrodkowych badaniach stwierdzono, że GHB zmniejsza liczbę
epizodów katapleksji i ataków snu, a także nadmierną
senność w ciągu dnia. W połączeniu z lekami stymulującymi u części pacjentów uzyskano redukcję senności do poziomu stwierdzanego w ESS u osób zdrowych.
Tolerancja leku jest dobra [88, 89]. Nie jest jasne,
w jakim stopniu redukcja objawów w ciągu dnia wynika z poprawy snu nocnego. W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych odstawienie GHB nie powodowało nasilenia katapleksji w mechanizmie z odbicia, u pacjentów przyjmujących go w dawkach leczniczych nie obserwowano również zespołu abstynencyjnego [90]. Kwas g-hydroksymasłowy nie jest dostępny
w Polsce; w Stanach Zjednocznonych, ze względu na
niebezpieczeństwo nadużywania tego środka, jego dystrybucja jest scentralizowana i ściśle nadzorowana [91].
2. Ritanseryna, antagonista receptorów serotoninergicznych 5-HT2, zwiększa ilość snu wolnofalowego i poczucie odświeżenia po śnie nocnym [92, 93], zmniejsza subiektywną senność, ale nie wpływa na latencję snu w MSLT [92] i nie redukuje liczby epizodów
katapleksji ani ataków snu [92, 93].
62
3. Kofeinę pacjenci stosują niekiedy w nadmiernej ilości na własną rękę. Jest ona nieskuteczna w walce
z sennością w narkolepsji, a przyjmowana w godzinach wieczornych może nasilać nocne zaburzenia
snu; jej działanie obwodowe może powodować kołatanie serca i wzrost ciśnienia tętniczego [94].
U pacjentów z narkolepsją i zaburzeniami snu nocnego, potwierdzonymi w badaniu polisomnograficznym, próbowano stosować okresowo triazolam
— pochodną benzodiazepiny o krótkim okresie półtrwania. Uzyskano poprawę subiektywnej oceny snu,
zwiększenie czasu trwania i wydajności snu, zmniejszenie liczby wybudzeń i czasu czuwania wtrąconego oraz udziału stadium 1. w śnie nocnym, ale bez
wpływu na senność w ciągu dnia ocenianą w MSLT
i MWT [95]. W ostatnich latach przerwano stosowanie benzodiazepin o krótkim okresie półtrwania jako
leków nasennych, ponadto chorym z narkolepsją nie
zaleca się podawania leków, które powodują senność,
czyli środków nasennych, uspokajających lub przeciwhistaminowych I generacji.
Metody niefarmakologiczne
W leczeniu narkolepsji istotną rolę odgrywają niefarmakologiczne metody leczenia. Bardzo istotny jest regularny rytm snu i czuwania ze stałymi porami nocnego
wypoczynku oraz zaplanowanymi drzemkami w ciągu
dnia. Zaleca się 2 drzemki dziennie: jedną krótką, 15-minutową rano i jedną długą po południu, co pomaga
w utrzymaniu odpowiedniego poziomu czuwania oraz
pozwala ograniczyć duże dawki leków [96, 97]. Inni autorzy wykazali, że największe korzyści daje drzemka
2-godzinna, w porównaniu z 15- i 60-minutową. Dobroczynne działanie drzemki zanika u pacjentów najwyżej
po 3 godzinach [98]. Strategia planowania drzemek powinna uwzględniać pory przyjmowania leków poprawiających czuwanie. Ponadto, zaleca się regularne spożywanie posiłków oraz unikanie słodyczy i pokarmów zawierających duże ilości węglowodanów prostych [94],
a także powstrzymanie się od picia alkoholu, gdyż alkohol jako związek powodujący stłumienie snu REM może
powodować nasilenie objawów w mechanizmie z odbicia
[99]. Konieczne jest prowadzenie aktywnego stylu życia,
ponieważ wysiłek fizyczny i umysłowy pomagają w utrzymaniu czuwania. Należy unikać wykonywania nudnych,
monotonnych czynności na korzyść takich, które wymagają ciągłej aktywności w stymulującym środowisku [94].
Istotną przeszkodą w leczeniu pacjentów z narkolepsją jest długi okres, wynoszący średnio 15 lat [100],
upływający od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia diagnozy, czego skutkiem może być reaktywny zespół depresyjny. Niezwykle istotne na początku leczenia jest skontaktowanie pacjenta z grupą wsparcia lub
stowarzyszeniem. Takie organizacje istnieją przy ośrodkach leczenia zaburzeń snu w większości krajów Europy
Zachodniej i w Stanach Zjednoczonych [22]. W Polsce
pierwszą inicjatywą tego typu jest nowo powstałe Stowarzyszenie Osób z Narkolepsją przy Poradni Leczenia
Zaburzeń Snu Kliniki Psychiatrycznej w Warszawie.
Zwraca się uwagę na konieczność współdziałania zespołu
leczącego z psychologiem, psychiatrą, pracownikiem
pomocy społecznej, a także nauczycielem czy pracodawcą w celu zapewnienia pacjentom jak najlepszej opieki. Istotna jest rola lekarza w informowaniu nauczycieli
lub pracodawców o istocie choroby [94, 99].
t Patofizjologia narkolepsji
Rola układu hipokretynowego
Von Economo na podstawie analizy uszkodzeń mózgu u pacjentów z nadmierną sennością po epidemicznym śpiączkowym zapaleniu mózgu wskazał na tylne
podwzgórze jako miejsce, w którym znajdują się ośrodki zaangażowane w utrzymywanie stanu czuwania. W 1998 roku
badacze z 2 niezależnych grup opisali związany z tym
obszarem nowy system przekaźników neuropeptydowych
hipokretyn/oreksyn [10, 11]. Na ten system składają się
2 peptydy: hipokretyna (Hcrt) 1 i 2, alternatywnie nazywane oreksyną (Ox) A i B, powstające w wyniku proteolitycznej obróbki preprohipokretyny, oraz ich 2 receptory: Hcrtr1/OX1R (o większym powinowactwie do Hcrt-1)
i Hcrtr2/OX2R (o podobnym powinowactwie do Hcrt-1
i Hcrt-2). Receptory te wiążą się z białkami G i wykazują
działanie głównie pobudzające [101]. Hipokretyny są
produkowane przez niewielką grupę neuronów, których
liczebność u człowieka ocenia się na 15–20 tysięcy [80]
lub 70 tysięcy [81]. Są one zlokalizowane w tylnym, bocznym i okołosklepieniowym podwzgórzu, a ich projekcje
z różną gęstością obejmują liczne struktury od kory mózgowej do rdzenia kręgowego [102, 103]. Hipokretyny
pobudzają neurony ośrodków zaangażowanych w podtrzymywanie stanu czuwania, czyli: noradrenergicznego miejsca sinawego (LC, locus coeruleus) [104, 105], serotoninergicznego grzbietowego jądra szwu (DRN, dorsal raphe nucleus) [106], dopaminergicznego brzusznego pola nakrywkowego śródmózgowia (VTA, ventral tegmental area) [107], histaminergicznego jądra guzowo-suteczkowego (TMN, tuberomammillary nucleus) [108–
–110], cholinergicznego przodomózgowia podstawnego
(BF, basal forebrain) [111], jądra konarowo-mostowego
(PPN, pedunculopontine nucleus), grzbietowo-bocznego
nakrywki (LDT, laterodorsal tegmental nucleus) [112, 113]
i glutaminergicznych niespecyficznych projekcji wzgórzowo-korowych [114]. Receptory hipokretynowe wykazują zróżnicowaną dystrybucję wśród tych struktur.
W LC wykazano obecność mRNA tylko dla Hcrtr1,
w TMN i VTA znaleziono mRNA tylko dla Hcrtr2, w LDT/
/PPN — głównie dla Hcrtr2 i śladowe ilości mRNA dla
Hcrtr1, natomiast w DRN i BF obecne było mRNA zarówno dla Hcrtr1, jak i Hcrtr2 [115, 116].
SEN
Wśród neuronów okolicy okołosklepieniowej podwzgórza 53% wykazywało zwiększoną aktywność w stanie czuwania i w śnie REM, aktywność kolejnych 38%
wiązała się z czuwaniem i 9% — ze snem REM; ponadto
aktywność neuronów związanych z czuwaniem była
nasilana przez aktywność motoryczną. Nie identyfikowano, z jakimi neroprzekaźnikami wiążą się poszczególne populacje neuronów [117]. W regulacji aktywności
układu hipokretynowego, mierzonej stężeniem Hcrt-1
w płynie mózgowo-rdzeniowym, widoczny jest wpływ
czynnika okołodobowego — aktywność narastała w stanie czuwania, osiągając najwyższe stężenie w 3. części
dnia, następnie malała w nocy, oraz czynnika homeostatycznego — stężenie Hcrt-1 pozostawało wysokie w przypadku wymuszonego przedłużenia okresu czuwania
[118]. Aktywność układu hipokretynowego jest również
nasilana przez aktywność motoryczną [119]. Warto zaznaczyć, że neurony hipokretynowe otrzymują bezpośrednie projekcje z jądra skrzyżowania (SCN, suprachiasmatic nucleus), głównego generatora rytmów okołodobowych [120].
Wpływ układu hipokretynowego na sen REM jest złożony i różni autorzy przedstawiają przeciwstawne wnioski dotyczące jego aktywności w tym stadium [121, 122].
Podanie Hcrt-1 do komór mózgu powodowało redukcję
snu REM (i NREM) [104]; podobnie wpływało lokalne
podanie Hcrt-1 do LC [105], TMN [108] (zawierających
neurony wake-on/REM-off), LDT [112] (zawierającej zarówno neurony wake-on/REM-on, jak i REM-on) i bocznej okolicy przedwzrokowej (zawierającej grupy neuronów NREM-on i REM-on) [123]. Natomiast stężenia Hcrt-1
w okolicy okołosklepieniowej podwzgórza i BF w czasie
snu REM były podobne jak w czasie czuwania [124]; ponadto neurony hipokretynowe wykazywały ekspresję
c-fos podczas snu REM indukowanego karbacholem, choć
mniejszą niż w czasie aktywnego czuwania [125]. Lokalne podanie Hcrt-1 i 2 do jądra przedniego mostu (NPO,
nucleus pontis oralis), otrzymującego pobudzające cholinergiczne projekcje z LDT, indukowało sen REM [126].
Sugeruje to, że przynajmniej część neuronów hipokretynowych jest aktywna we śnie REM i może działać na niego
stabilizująco.
Podobnie złożony jest udział układu hipokretynowego w kontroli napięcia mięśniowego. Neurony hipokretynowe poprzez projekcje do LC, przyśrodkowo-brzusznego obszaru rdzenia przedłużonego (medioventral medullary region), obejmującego jądro siatkowate olbrzymiokomórkowe, części alfa i brzuszną (gigantocellular reticular nucleus alfa GiA, ventral GiV parts), i jąder ruchowych nerwów czaszkowych zwiększają napięcie mięśni,
natomiast stymulując NPO i jądro siatkowate olbrzymiokomórkowe (Gi, gigantocellular reticular nucleus) oraz
grzbietowe jądro olbrzymiokomórkowe (DPGi, dorsal
paragigantocellular nucleus), powodują atonię mięśni
[126–128]. Podczas katapleksji u psów z narkolepsją
63
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
wykazano aktywację neuronów w ciele migdałowatym,
strukturze zaangażowanej w reakcje emocjonalne [129],
jednocześnie neurony w LC [130] i DRN [131] stają się
nieaktywne, natomiast neurony w TMN utrzymują poziom aktywności jak podczas czuwania [132]. Ciało migdałowate wysyła projekcje zarówno do LC, jak i do struktur śródmózgowia oraz mostu, zaangażowanych w aktywne hamowanie motoneuronów. Sugeruje to, że w katapleksji występują jednocześnie zjawiska braku pobudzenia i wzrostu hamowania na wielu poziomach układu ruchowego, co w rezultacie wywołuje atonię mięśni,
natomiast układ hipokretynowy może stabilizować ich
napięcie.
W 1999 roku wykazano, że za przypadki dziedziczne
narkolepsji u psów są odpowiedzialne mutacje genu
Hcrtr2, prowadzące do znacznej lub całkowitej utraty jego
funkcji [9]. W tym samym roku stwierdzono, że u myszy
z inaktywowanym genem preprohipokretyny występują
objawy przypominające narkolepsję [133]. W następnych
latach stworzono kolejne mysie modele narkolepsji poprzez ablację neuronów hipokretynowych u transgenicznych myszy z genem preprohipokretyny połączonym
z fragmentem kodującym ataksynę-3 [134] oraz inaktywację genów Hcrtr1 i Hcrtr2 [135–137]. Wykazano również, że w przypadkach sporadycznej narkolepsji u psów
stężenia Hcrt-1 w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym
są niewykrywalne, natomiast w przypadkach dziedzicznych były one prawidłowe [138].
W 2000 roku po raz pierwszy doniesiono o obniżonym stężeniu Hcrt-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym
u 7 z 9 pacjentów z narkolepsją i katapleksją [12]. W tym
samym roku stwierdzono 85–95-procentową redukcję
liczby neuronów hipokretynowych i cechy glejozy
w obrębie podwzgórza w badaniu post mortem mózgów
4 pacjentów z narkolepsją [81]. Równolegle inna grupa
badaczy wykazała całkowity brak mRNA dla Hcrt w podwzgórzu u 2 pacjentów i nieobecność Hcrt-1 i 2 w moście i korze mózgowej u 6 pacjentów z narkolepsją, ale
nie stwierdziła cech glejozy ani cech procesu zapalnego
[80]. W obu badaniach nie stwierdzono ubytku neuronów produkujących hormon koncentrujący melaninę
(MCH, melanin concetrating hormone), wymieszanych
z neuronami hipokretynowymi w mózgach osób zdrowych, co wskazuje na selektywność procesu patologicznego w narkolepsji. W kolejnych badaniach potwierdzono obniżone stężenie Hcrt-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym w narkolepsji [139–141]. U około 90% pacjentów
z typową katapleksją stężenia Hcrt-1 są znacznie obniżone lub niewykrywalne w przeciwieństwie do niemal
wszystkich pacjentów bez katapleksji, u których stężenia te były prawidłowe, podobnie jak w innych postaciach hipersomnii [63, 142, 143], choć donoszono również o obniżonym stężeniu Hcrt-1 w narkolepsji bez katapleksji i w hipersomnii idiopatycznej [144]. Deficyt
Hcrt-1 wiąże się również z częstszą obecnością antyge-
64
nu HLA DQB1*0602 [143, 145], krótszą latencją snu
i większą liczbą SOREMP w MSLT [143]. Obniżone stężenia Hcrt-1 można stwierdzić już w kilka miesięcy od
początku objawów [146, 147]. W jednej z rodzin z wieloma przypadkami narkolepsji z katapleksją stężenia Hcrt-1
były obniżone u starszych i prawidłowe u młodszych
pacjentów [143]. Opisano również obniżenie stężenia
Hcrt-1 w przypadkach wtórnej narkolepsji, czyli w uszkodzeniu podwzgórza podczas usuwania guza mózgu [148]
bądź w wyniku udaru będącego powikłaniem takiej operacji [149] oraz w przebiegu autosomalnie dominującej
ataksji móżdżkowej z głuchotą i narkolepsją [150].
Deficyt przekaźnictwa hipokretynowego mógłby tłumaczyć obecną w narkolepsji zmniejszoną intensywność
okołodobowego procesu wzbudzenia, przeciwstawiającego się narastającej homeostatycznie tendencji do snu,
czego wynikiem jest nadmierna senność w ciągu dnia
[118, 151]. Upośledzenie mechanizmów kontroli przechodzenia między stanami czuwania, snu NREM i REM,
w których postuluje się stabilizujący wpływ układu hipokretynowego [152, 153], odpowiadałoby za fragmentację czuwania w dzień i snu nocnego.
Deficyt przekaźnictwa hipokretynowego może również powodować objawy związane z zaburzoną kontrolą
napięcia mięśniowego: z jednej strony jego utratę podczas katapleksji w stanie czuwania, a z drugiej — sen
REM bez atonii [154–156] i okresowe ruchy kończyn
podczas snu. Analiza modeli mysich dostarczyła informacji o zróżnicowanym udziale receptorów hipokretynowych w wymienionych zjawiskach. Od przekaźnictwa
przez Hcrtr2 zależą głównie przejścia między czuwaniem
i snem NREM; inaktywacja genu dla Hcrtr-2 powoduje
ataki snu w okresie ciemności, gdy gryzonie te są aktywne, i wybudzenia w okresie ekspansji na światło oraz
objawy przypominające zachowania automatyczne. Do
wyraźnego zwiększenia liczby przejść między czuwaniem
i snem REM oraz snem NREM i REM konieczne jest upośledzenie przekaźnictwa zarówno przez Hcrtr1, jak
i Hcrtr2 (osiągnięte przez inaktywację genu preprohipokretyny), co powoduje katapleksję i skrócenie latencji snu
REM oraz objawy porażenia przysennego [137].
Oprócz kontroli stanów snu i czuwania układ hipokretynowy jest zaangażowany w regulację hormonalną
i autonomiczną, regulację zachowań związanych z odżywianiem i metabolizm energetyczny [157]. Jak już wspomniano, u pacjentów z narkolepsją BMI jest wyższy niż
u osób w populacji ogólnej oraz u pacjentów z hipersomnią idiopatyczną, mimo spożywania mniej kalorycznych
posiłków [39–41], co odpowiada fenotypowi metabolicznemu myszy z genetyczną ablacją neuronów hipokretynowych, wykazujących hipofagię połączoną z otyłością
[134]. Pacjenci z niewykrywalnym stężeniem Hcrt-1
w płynie mózgowo-rdzeniowym charakteryzowali się wyższym BMI niż osoby ze stężeniem oznaczalnym [141].
Chorzy z narkolepsją i deficytem hipokretyn mają
obniżone stężenia leptyny w osoczu [158], ale nie w płynie mózgowo-rdzeniowym [141, 158], bez prawidłowego rytmu dobowego jej wydzielania [159], wykazują też
obniżone podstawowe wydzielanie kortykotropiny [160]
i zaburzony rytm wydzielania hormonu wzrostu [161].
t Genetyka narkolepsji
Większość zachorowań na narkolepsję to przypadki
sporadyczne, ale czynniki genetyczne odgrywają istotną
rolę, na co wskazuje 10–40-krotnie większe ryzyko zachorowania u krewnych pierwszego stopnia. Zgodność
co do zachorowania u bliźniąt monozygotycznych ocenia się na 25–31%, co wskazuje na interakcje czynników
środowiskowych z predyspozycją genetyczną [162].
Typowanie antygenów zgodności tkankowej u pacjentów z narkolepsją/katapleksją w Japonii dowiodło, że
wszyscy posiadali HLA DR2 i DQ1 oznaczane serologicznie [23]. Obecność HLA DR2 u pacjentów pochodzenia
azjatyckiego i należących do rasy białej jest wysoka, ale
wśród chorych pochodzenia afroamerykańskiego wielu
nie ma tego antygenu [163]. U tych ostatnich lepszym
wskaźnikiem okazał się HLA DQB1*0602 [164] oznaczany
na poziomie genetycznym. W badaniach pacjentów ze
wszystkich powyższych grup etnicznych potwierdzono
najbardziej ścisły związek narkolepsji z HLA DQB1*0602
(u 85–100% pacjentów vs. 12–38% w populacji ogólnej)
i wykazano, że na genetyczne ryzyko zachorowania składają się również złożone interakcje innych antygenów
HLA DR i DQ [165]. Zaobserwowano pozytywny związek między HLA DQB1*0602 a obecnością katapleksji
i stopniem jej nasilenia [166]. U pacjentów z HLA
DQB1*0602 większe było nasilenie senności w ciągu
dnia, częściej występowały porażenie przysenne i omamy hipnagogiczne, sen nocny był bardziej zaburzony,
występowało więcej okresowych ruchów kończyn, latencje snu były krótsze i było więcej SOREMP w MSLT
i MWT [167, 168]. Interesujące jest, że również osoby
zdrowe z HLA DQB1*0602 wykazują krótszą latencję snu
REM [169].
U HLA DR2-dodatnich pacjentów w Japonii zaobserwowano związek między polimorfizmem genu czynnika
martwicy nowotworu a (TNF-a) i zachorowaniem na narkolepsję [170]. Pozytywne rezultaty u tych pacjentów uzyskano także dla genu receptora TNF typu 2 (TNFR2) [171].
W badaniach przeprowadzonych w Niemczech nie
stwierdzono związku między polimorfizmem genów
TNFR1 i TNFR2 a zachorowaniem na narkolepsję [172],
wykazano natomiast taki związek z polimorfizmem genu
TNF-a, ale tylko u pacjentów HLA DR2-ujemnych [173].
W badaniach nad związkiem narkolepsji z genami
układu hipokretynowego w przypadku o atypowym przebiegu choroby (katapleksja w 6. mż.) wykryto mutację
w odcinku genu preprohipokretyny kodującym peptyd
sygnałowy [80]. W jednym badaniu stwierdzono związek między polimorfizmem genu preprohipokretyny
SEN
i zachorowaniem na narkolepsję [174], czego nie potwierdzono w innych pracach [80, 175, 176]. Podobnie, nie
stwierdzono takiego związku z polimorfizmem genów
Hcrtr1 i Hcrtr2 [80, 176].
Wśród genów związanych z przekaźnictwem monoaminergicznym wykazano zależność między polimorfizmem genów monoaminooksydazy typu A (MAO-A) i B
(MAO-B) a zachorowaniem na narkolepsję [177]. W kolejnym badaniu nie znaleziono takiego związku z polimorfizmem genów MAO-A ani katecholo-O-metylotransferazy (COMT) [178]. Wykazano jednak wpływ polimorfizmu genu COMT na objawy narkolepsji: kobiety posiadające allele kodujące enzym o wyższej aktywności zasypiały 2-krotnie szybciej w MSLT niż kobiety z niską
aktywnością enzymu, natomiast u mężczyzn zależność
ta była odwrotna [178]. Ponadto, genotyp COMT wpływał na obecność porażenia przysennego i liczbę SOREMP
w MSLT [178]. Osoby z allelami genu COMT warunkującymi jej niższą aktywność lepiej reagowały na leczenie
modafinilem i wymagały mniejszej dawki [179].
W badaniu polimorfizmu genu apolipoproteiny E
nie wykazano jego związku z zachorowaniem na narkolepsję [180].
W badaniu przypadków narkolepsji występującej rodzinnie stwierdzono istotne sprzężenie między zachorowaniem a locus na chromosomie 4p13–q21 [181].
t Narkolepsja — choroba
autoimmunologiczna?
Ścisłe związki narkolepsji z układem HLA (a także
TNF-a i TNFR2) wskazują na udział procesów autoimmunologicznych w etiopatogenezie narkolepsji, w przebiegu których dochodziłoby do ataku na neurony hipokretynowe i ich uszkodzenia/zniszczenia. Mimo wieloletnich poszukiwań przez wielu badaczy, nie udało się
znaleźć przekonujących wykładników procesu immunopatologicznego w tej chorobie [80, 182–184]. Glejoza
w mózgach chorych na narkolepsję, stwierdzona w jednym z badań [81], choć nie potwierdzona przez inną grupę badaczy [80], mogłaby z kolei wskazywać na udział
procesu zapalnego w niszczeniu neuronów hipokretynowych. Dodatnia korelacja między stopniem utraty aksonów tych neuronów (ale nie ich ciał) i nasileniem glejozy w poszczególnych strukturach mózgu w narkolepsji a gęstością mRNA dla Hcrtr2 u szczurów sugeruje, że
celem ataku może być Hcrtr2 lub antygen z nim związany [185]. Dotychczasowe próby leczenia immunosupresyjnego, z użyciem prednizonu [186] lub gammaglobuliny z prednizolonem [187], podjęte w ciągu kilku miesięcy od wystąpienia klinicznych objawów narkolepsji u pacjentów z nieoznaczalnymi stężeniami Hcrt-1 w płynie
mózgowo-rdzeniowym, dały wyniki negatywne [186] lub
jedynie przejściową poprawę [187]. Nieoznaczalne stężenia Hcrt-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym wskazują
na rozległe uszkodzenie/zniszczenie neuronów hipo-
65
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
kretynowych [188]. Można więc przypuszczać, że powyższe interwencje były spóźnione wobec domniemanego
procesu autoimmunologicznego.
t Perspektywy leczenia narkolepsji
Odkrycie deficytu przekaźnictwa hipokretynowego
stwierdzanego u większości pacjentów z narkolepsją/
/katapleksją daje nadzieję na rozwój nowych metod leczenia. Wyniki badań nad podawaniem Hcrt-1 w przypadkach dziedzicznej narkolepsji u psów (zależnej od
mutacji genu Hcrtr2) są rozbieżne [189, 190]. W przypadku modelu mysiego narkolepsji z ablacją neuronów
hipokretynowych (najbliższego patofizjologicznie narkolepsji u człowieka) uzyskano całkowite zniesienie objawów, to znaczy ustąpienie katapleksji oraz normalizację
rytmu snu i czuwania zarówno w wyniku podawania Hcrt-1
do komór mózgu, jak i wywołania ektopowej ekspresji
genu dla preprohipokretyny [191]. Badanie to otwiera perspektywy leczenia narkolepsji/katapleksji spowodowanej
niedoborem hipokretyn z użyciem agonistów receptorów
hipokretynowych przenikających przez barierę krew–
mózg, przeszczepów komórek wydzielających hipokretyny lub indukcji ich ektopowej produkcji metodami
inżynierii genetycznej.
t Streszczenie
Narkolepsja — aktualny stan wiedzy
Narkolepsja jest chorobą charakteryzującą się nadmierną sennością w ciągu dnia, katapleksją oraz innymi nieprawidłowymi wtrętami snu REM w czuwanie, takimi jak porażenie przysenne i omamy hipnagogiczne/hipnopompiczne. Jest to przewlekła choroba powodująca inwalidztwo, znacznie upośledzająca psychospołeczne funkcjonowanie pacjentów. Autorzy dokonują przeglądu aktualnego stanu wiedzy na temat narkolepsji. Omówiono objawy kliniczne, epidemiologię, zasady rozpoznawania i leczenia. W ostatnich latach znacznie pogłębiono wiedzę na temat patofizjologii narkolepsji: wykazano związek
z antygenami zgodności tkankowej HLA DR2 oraz HLA DQB1*0602, odkryto mutację genu kodującego receptor hipokretynowy typu 2 u narkoleptycznych psów, wykazano deficyt hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym, a w badaniach post
mortem — zanik neuronów hipokretynowych. W niniejszej pracy autorzy prezentują najnowsze odkrycia z zakresu patofizjologii narkolepsji ze szczególnym uwzględnieniem roli hipokretyn.
Słowa kluczowe: narkolepsja, katapleksja, hipokretyny, sen REM, HLA
t Piśmiennictwo
1.
International Classification of Sleep Disorders, revised. Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disorders Association,
Rochester 1997; 38–43.
2. Mignot E. History of narcolepsy. A hundred years of research.
Arch. Ital. Biol. 2001; 139: 207–220.
3. Daly D.D., Yoss R.E. Narcolepsy. W: Vinken D.J., Bruyn G.W.
red. Handbook of Clinical Neurology. Tom 15: The Epilepsies.
Magnus O., Lorentz de Haas A.M. red. North Holland Publ. Co.,
Amsterdam 1974; 832–852.
4. Vogel G. Studies in psychophysiology of dreams. III: The dream
of narcolepsy. Arch. Gen. Psychiatry 1960; 3: 421–428.
5. Guilleminault C., Billiard M., Montplaisir J., Dement W.C. Altered states of consciousness in disorders of daytime sleepiness.
J. Neurol. Sci. 1975; 26: 377–393.
6. Juji T., Satake M., Honda Y., Doi Y. HLA antigens in Japanese
patients with narcolepsy. Tissue Antigens 1984; 24: 316–319.
7. Matsuki K., Grumet F.C., Lin X., Guilleminault C., Dement W.C.
DQ rather than DR gene marks susceptibility to narcolepsy. Lancet 1992; 339: 1052.
8. Nishino S., Reid M.S., Dement W.C., Mignot E. Neuropharmacology and neurochemistry of canine narcolepsy. Sleep 1994;
17 (supl. 8): S84–S92.
9. Lin L., Faraco J., Li R. i wsp. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999; 98: 365–376.
10. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. i wsp. The hypocretins:
hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 322–327.
66
11. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. i wsp. Orexins and orexin
receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998; 92:
573–585.
12. Nishino S., Ripley B., Overeem S., Lammers G.J., Mignot E.
Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet
2000; 355: 39–40.
13. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth
Edition. American Psychiatric Association, Washington 1994;
562–567.
14. Mignot E. Pathophysiology of narcolepsy. W: Kryger M.H., Roth T.,
Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine.
W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 663–675.
15. Wilner A., Steinman L., Lavie P., Peled R., Friedmann A., Brautbar C. Narcolepsy-cataplexy in Israeli Jews is associated exclusively with HLA DR2 haplotype. A study at the serological and
genomic level. Hum. Immunol. 1988; 21: 15–22.
16. Hublin C., Kaprio J., Partinen M. i wsp. The prevalence of narcolepsy: an epidemiological study of the Finnish Twin Cohort.
Ann. Neurol. 1994; 35: 709–716.
17. Silber M., Krahn L.E., Olson E.J., Pankratz V.S. The epidemiology of narcolepsy in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep 2002; 25: 197–202.
18. Dauvilliers Y., Carlander B., Molinari N. i wsp. Month of birth
as a risk factor for narcolepsy. Sleep 2003; 26: 663–665.
19. Ohayon M., Priest R., Zulley J., Smirne S., Paiva T. Prevalence
of narcolepsy symptomatology and diagnosis in the European
general population. Neurology 2002; 58: 1826–1833.
20. Dauvilliers Y., Montplaisir J., Molinari N. i wsp. Age at onset of
narcolepsy in two large populations of patients in France and
Quebec. Neurology 2001; 57: 2029–2033.
21. Orellana C., Villemin E., Tafti M., Carlander B., Besset A., Billiard M. Life events in the year preceding the onset of narcolepsy. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S50–S53.
22. Guilleminault C., Anagnos A. Narcolepsy. W: Kryger M.H., Roth T.,
Dement W.C. Principles and Practice of Sleep Medicine. W.B.
Saunders Co., Philadelphia 2000; 676–686.
23. Juji T., Matsuki K., Tokunaga K., Naohara T., Honda Y. Narcolepsy and HLA in the Japanese. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1988; 540:
106–114.
24. Martinez-Rodriguez J.E., Iranzo A., Santamaria J. i wsp. Estado
de mal catapléjico inducido por la retirada brusca de clomipramina. Neurologia 2002; 17: 113–116.
25. Prusiński A. Udar mózgu. PZWL, Warszawa 1978; 63–75.
26. Anic-Labat S., Guilleminault C., Kraemer H., Meehan J.,
Arrigoni J., Mignot E. Validation of cataplexy questionnaire in
983 sleep-disorder patients. Sleep 1999; 22: 77–87.
27. Bixler E., Kales A., Vela-Bueno A., Drozdiak R.A., Jacoby J.A.,
Manfredi R.L. Narcolepsy/cataplexy. III: Nocturnal sleep and
wakefulness patterns. Int. J. Neurosci. 1986; 29: 305–316.
28. Broughton R., Dunham W., Newman J., Lutley K., Duchesne P.,
Rivers M. Ambulatory 24-hr sleep-wake monitoring in narcolepsy-cataplexy compared to matched controls. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1988; 70: 473–481.
29. Harsh J., Peszka J., Hartwig G., Mitler M. Night-time sleep and
daytime sleepiness in narcolepsy. J. Sleep Res. 2000; 9: 309–316.
30. Broughton R., Dunham W., Weisskopf M., Rivers M. Night sleep
does not predict day sleep in narcolepsy. Electroencephalogr.
Clin. Neurophysiol. 1994; 91: 67–70.
31. Mukai J., Uchida S., Miyazaki S., Nishihara K., Honda Y. Spectral analysis of all-night human sleep EEG in narcoleptic patients and normal subjects. J. Sleep Res. 2003; 12: 63–71.
32. Alloway C., Ogilvie R., Shapiro C. EEG spectral analysis of the
sleep-onset period in narcoleptics and normal sleepers. Sleep
1999; 22: 191–203.
33. Broughton R.J. Narcolepsy. W: Thorpy M.J. red. Handbook of
Sleep Disorders. Marcel Dekker Inc., New York 1990; 197–216.
34. Rogers A.E., Rosenberg R.S. Tests of memory in narcoleptics.
Sleep 1990; 13: 42–52.
35. Rieger M., Mayer G., Gauggel S. Attention deficits in patients
with narcolepsy. Sleep 2003; 26: 36–43.
36. Hood B., Bruck D. Metamemory in narcolepsy. J. Sleep Res. 1997;
6: 205–210.
37. Fulda S., Schulz H. Cognitive dysfunction in sleep disorders.
Sleep Med. Rev. 2001; 6: 423–445.
38. Chokroverty S. Sleep Disorders Medicine. Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects. Butterworth-Heinemann, Boston 1994; 476.
39. Schuld A., Hebebrand J., Geller F., Pollmächer T. Increased
body-mass index in patients with narcolepsy. Lancet 2000; 355:
1274–1275.
40. Kok S.W., Overeem S., Visscher T.L. i wsp. Hypocretin deficiency in narcoleptic humans is associated with abdominal obesity. Obes. Res. 2003; 11: 1147–1154.
41. Lammers G.J., Pijl H., Iestra J., Langius J.A., Buunk G., Meinders
A.E. Spontaneous food choice in narcolepsy. Sleep 1996; 19:
75–76.
42. Honda Y., Doi Y., Ninomiya C. Increased frequency of non-insulin-dependent diabetes mellitus among narcoleptic patients.
Sleep 1986; 9: 254–259.
43. Goswami M. The influence of clinical symptoms on quality of
life in patients with narcolepsy. Neurology 1998; 50 (supl. 1):
S31–S36.
44. Aldrich M.S. Automobile accidents in patients with sleep disorders. Sleep 1989; 12: 487–494.
45. Broughton R.J., Guberman A., Roberts J. Comparison of the psychosocial effects of epilepsy and of narcolepsy/cataplexy: a controlled study. Epilepsia 1984; 25: 423–433.
SEN
46. Littner M., Johnson S.F., McCall W.V. i wsp. Practice parameters for the treatment of narcolepsy: an update for 2000. Sleep
2001; 24: 451–466.
47. Mitler M.M., Carskadon M.A., Hirshkowitz M. Evaluating sleepiness. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles
and Practice of Sleep Medicine. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 1251–1257.
48. Piotrowski T., Nasierowski T. MSLT — obiektywna ocena nadmiernej senności. Psychiatr. Pol. 2001; 35: 593–603.
49. Aldrich M.S., Chervin R.D., Malow B.A. Value of the Multiple
Sleep Latency Test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy.
Sleep 1997; 20: 620–629.
50. Dauvilliers Y., Gosselin A., Paquet J., Touchon J., Billiard M.,
Montplaisir J. Effect of age on MSLT results in patients with
narcolepsy-cataplexy. Neurology 2004; 62: 46–50.
51. Mitler M., Walsleben J., Sangal R.B., Hirshkowitz M. Sleep latency on the maintenance of wakefulness test (MWT) for 530
patients with narcolepsy while free of psychoactive drugs. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1998; 107: 33–38.
52. Cluydts R., De Valck E., Verstraeten E., Theys P. Daytime
sleepiness and its evaluation. Sleep Med. Rev. 2002; 6: 83–96.
53. Hoddes E., Zarcone V., Smythe H., Phillips R., Dement W.C.
Quantification of sleepiness: a new approach. Psychophysiology
1973; 10: 431–436.
54. Gadkary C., Kushida C.A., Clerk A.A., Guilleminault C. Daytime sleepiness measured by the Epworth Sleepiness Scale and
the Multiple Sleep Latency Test in patients with sleep disorders. Neurology 1996; 46: A485.
55. Hublin C., Kaprio J., Partinen M., Koskenvuo M., Heikkila K.
The Ullanlinna Narcolepsy Scale: validation of a measure of
symptoms in the narcoleptic syndrome. J. Sleep Res. 1994; 3:
52–59.
56. Aguirre M., Broughton R.J. Complex event-related potentials
(P300 and CNV) and MSLT in the assessment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy-cataplexy. Electroencephalogr.
Clin. Neurophysiol. 1987; 67: 298–316.
57. Broughton R.J., Aguirre M. Differences between REM and NREM
sleepiness measured by event-related potentials (P300, CNV),
MSLT and subjective estimate in narcolepsy-cataplexy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1987; 67: 317–326.
58. Autret A., Lucas B., Henry-Lebras F., de Toffol B. Symptomatic
narcolepsies. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S21–S24.
59. Moscovitch A., Partinen M., Guilleminault C. The positive diagnosis of narcolepsy and narcolepsy’s borderland. Neurology
1993; 43: 55–60.
60. Guilleminault C., Mignot E., Partinen M. Controversies in the
diagnosis of narcolepsy. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S1–S6.
61. Aldrich M.S. The clinical spectrum of narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Neurology 1996; 46: 393–401.
62. Aldrich M.S. Diagnostic aspects of narcolepsy. Neurology 1998;
50 (supl. 1): 2–7.
63. Bassetti C., Gugger M., Bischof M. i wsp. The narcoleptic borderland: a multimodal diagnostic approach including cerebrospinal fluid levels of hypocretin-1 (orexin A). Sleep Med. 2003;
4: 7–12.
64. Mitler M.M., Aldrich M.S., Koob G.F., Zarcone V.P. Narcolepsy
and its treatment with stimulants. ASDA standards of practice.
Sleep 1994; 17: 352–371.
65. Parkes J.D., Dahlitz M. Amphetamine prescription. Sleep 1993;
16: 201–203.
66. Mitler M.M., Hajdukovic R., Erman M.K. Treatment of narcolepsy with methamphetamine. Sleep 1993; 16: 306–317.
67. Mitler M.M. Evaluation of treatment with stimulants in narcolepsy. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S103–S106.
68. Mitler M.M., Shafor R., Hajdukovich R., Timms R.M., Browman
C.P. Treatment of narcolepsy: objective studies on methylphenidate, pemoline, and protriptyline. Sleep 1986; 9: 260–264.
69. Mitler M.M., Hajdukovic R. Relative efficacy of drugs for
the treatment of sleepiness in narcolepsy. Sleep 1991; 14:
218–220.
67
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
70. Reinish L.W., MacFarlane J.G., Sandor P., Shapiro C.M. REM
changes in narcolepsy with selegiline. Sleep 1995; 18: 362–367.
71. Roselaar S.E., Langdon N., Lock C.B., Jenner P., Parkes J.D.
Selegiline in narcolepsy. Sleep 1987; 10: 491–495.
72. Hublin C., Partinen M., Heinonen E.H., Puukka P., Salmi T.
Selegiline in the treatment of narcolepsy. Neurology 1994; 44:
2095–2101.
73. Saper C.B., Scammell T.E. Modafinil: a drug in search of a mechanism. Sleep 2004; 27: 11–12.
74. Stone E.A., Cotecchia S., Lin Y., Quartermain D. Role of brain
alpha 1B-adrenoceptors in modafinil-induced behavioral activity. Synapse 2002; 46: 269–270.
75. Wisor J.P., Nishino S., Sora I., Uhl G.H., Mignot E., Edgar D.M.
Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J. Neurosci. 2001; 21: 1787–1794.
76. Gallopin T., Luppi P.H., Rambert F.A., Frydman A., Fort P.
Effect of the wake-promoting agent modafinil on sleep-promoting neurons from the ventrolateral preoptic nucleus: an in vitro
pharmacologic study. Sleep 2004; 27: 19–25.
77. Scammell T.E., Estabrooke I.V., McCarthy M.T. i wsp. Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced
wakefulness. J. Neurosci. 2000; 20: 8620–8628.
78. Murphy J.A., Deurveilher S., Semba K. Stimulant doses of caffeine induce c-fos activation in orexin/hypocretin-containing neurons in rat. Neuroscience 2003; 121: 269–275.
79. Torterolo P., Yamuy J., Sampogna S., Morales F.R., Chase M.H.
Hypocretinergic neurons are primarily involved in activation of
somatomotor system. Sleep 2003; 26: 25–28.
80. Peyron C., Faraco J., Rogers W. i wsp. A mutation in a case of early
onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides
in human narcoleptic brains. Nature Med. 2000; 6: 991–997.
81. Thannickal T.C., Moore R.Y., Niehuis R. i wsp. Reduced number of
hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000; 27: 469–474.
82. Laffont F., Mayer G., Minz M. Modafinil in diurnal sleepiness.
A study of 123 patients. Sleep 1994; 17: 113–115.
83. Billiard M., Besset A., Montplaisir J. i wsp. Modafinil: a double-blind multicentric study. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S107–S112.
84. Black J., Guilleminault C. Medications for the treatment of narcolepsy. Expert Opin. Emerging Drugs 2001; 6: 239–247.
85. Larrosa O., de La Llave Y., Barrio S., Granizo J.J., Garcia-Borreguero D. Stimulant and anticataplectic effects of reboxetine in
patients with narcolepsy. Sleep 2001; 24: 282–285.
86. Scrima L., Hartman P.G., Johnson F.H., Thomas E.E., Hiller F.C.
The effects of gamma-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: a double-blind study. Sleep 1990; 13: 479–490.
87. Lammers G.J., Arends J., Declerck A.C., Ferrari M.D., Schouwink G.,
Troost J. Gammahydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind
placebo-controlled study. Sleep 1993; 16: 216–220.
88. U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double
blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects
of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002; 25: 42–49.
89. U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label,
multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003; 26: 31–35.
90. U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep Med. 2004; 5: 119–123.
91. Fuller D.E., Hornfeldt C.S., Kelloway J.S., Stahl P.J., Anderson T.F.
The Xyrem risk management program. Drug Saf. 2004; 27:
293–306.
92. Lammers G.J., Arends J., Declerck A.C., Kamphuisen H.A., Schouwink G., Troost J. Ritanserin, a 5-HT2 receptor blocker, as add-on treatment in narcolepsy. Sleep 1991; 14: 130–132.
93. Mayer G. Ritanserin improves sleep quality in narcolepsy. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 150–155.
94. Thorpy M.J., Goswami M. Treatment of narcolepsy. W: Thorpy
M.J. red. Handbook of Sleep Disorders. Marcel Dekker Inc., New
York 1990; 246–248.
68
95. Thorpy M.J., Snyder M., Aloe F.S., Ledereich P.S., Starz K.E.
Short-term triazolam use improves nocturnal sleep of narcoleptics. Sleep 1992; 15: 212–216.
96. Mullington J., Broughton R. Scheduled naps in the management
of day-time sleepiness in narcolepsy-cataplexy. Sleep 1993; 16:
444–456.
97. Mullington J., Broughton R. Day-time inertia in narcolepsy-cataplexy. Sleep 1994; 17: 69–76.
98. Helmus T., Rosenthal L., Bishop C., Roehrs T., Syron M.L., Roth T.
The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep-deprived, and alert individuals. Sleep 1997; 20: 251–257.
99. Garma L., Marchand F. Non-pharmacological approaches to the
treatment of narcolepsy. Sleep 1994; 17 (supl. 8): S97–S102.
100. Morrish E., King M.A., Smith I.E., Shneerson J.M. Factors associated with a delay in the diagnosis of narcolepsy. Sleep Med.
2004; 5: 37–41.
101. Sutcliffe J.G., de Lecea L. The hypocretins: setting the arousal
threshold. Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3: 339–349.
102. Peyron C., Tighe D.K., van den Pol A.N. i wsp. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems.
J. Neurosci. 1998; 18: 9996–10 015.
103. van den Pol A.N. Hypothalamic hypocretin (orexin): robust innervation of the spinal cord. J. Neurosci. 1999; 19: 3171–3182.
104. Hagan J.J., Leslie R.A., Patel S. i wsp. Orexin A activates locus
coeruleus cell firing and increases arousal in rat. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1999; 96: 10 911–10 916.
105. Bourgin P., Huitrón-Reséndiz S., Spier A.D. i wsp. Hypocretin-1
modulates rapid eye movement sleep through activation of locus coeruleus neurons. J. Neurosci. 2000; 20: 7760–7765.
106. Brown R.E., Sergeeva O., Eriksson K.S., Haas H.L. Orexin
A excites serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus of
the rat. Neuropharmacology 2001; 40: 457–459.
107. Korotkova T.M., Sergeeva O.A., Eriksson K.S., Haas H.L., Brown R.E.
Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and nondopaminergic neurons by orexins/hypocretins. J. Neurosci. 2003; 23: 7–11.
108. Huang Z.L., Qu W.M., Li W.D. i wsp. Arousal effect of orexin
A depends on activation of the histaminergic system. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2001; 98: 9965–9970.
109. Eriksson K.S., Sergeeva O., Brown R.E., Haas H.L. Orexin/hypocretin excites the histaminergic neurons of the tuberomammillary nucleus. J. Neurosci. 2001; 21: 9273–9279.
110. Ishizuka T., Yamamoto Y., Yamatodani A. The effect of orexin-A
and -B on the histamine release in the anterior hypothalamus in
rats. Neurosci. Lett. 2002; 323: 93–96.
111. Eggermann E., Serafin M., Bayer L. i wsp. Orexins/hypocretins
excite basal forebrain cholinergic neurons. Neuroscience 2001;
108: 177–181.
112. Xi M.C., Morales F.R., Chase M.H. Effects on sleep and wakefulness of the injection of hypocretin-1 (orexin-A) into the laterodorsal tegmental nucleus of the cat. Brain Res. 2001; 901: 259–264.
113. Burlet S., Tyler C.J., Leonard C.S. Direct and indirect excitation
of laterodorsal tegmental neurons by hypocretin/orexin peptides: implications for wakefulness and narcolepsy. J. Neurosci.
2002; 22: 2862–2872.
114. Bayer L., Eggermann E., Saint-Mleux B. i wsp. Selective action
of orexin (hypocretin) on nonspecific thalamocortical projection neurons. J. Neurosci. 2002; 22: 7835–7839.
115. Trivedi P., Yu H., MacNeil D.J., Van der Ploeg L.H.T., Guan X.-M.
Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain. FEBS
Lett. 1998; 438: 71–75.
116. Marcus J.N., Aschkenasi C.J., Lee C.E. i wsp. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J. Comp. Neurol.
2001; 435: 6–25.
117. Alam M.N., Gong H., Alam T., Jaganath R., McGinty D., Szymusiak R. Sleep-waking discharge patterns of neurons recorded in
the rat perifornical lateral hypothalamic area. J. Physiol. 2002;
538: 619–631.
118. Zeitzer J.M., Buckmaster C.L., Parker K.J., Hauck C.M., Lyons D.M.,
Mignot E. Circadian and homeostatic regulation of hypocretin
in a primate model: implication for the consolidation of wakefulness. J. Neurosci. 2003; 23: 3555–3560.
119. Wu M.F., John J., Maidment N., Lam H.A., Siegel J.M. Hypocretin release in normal and narcoleptic dogs after food and sleep
deprivation, eating and movement. Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comp. Physiol. 2002; 283: 1079–1086.
120. Abrahamson E.E., Leak R.K., Moore R.Y. The suprachiasmatic
nucleus projects to posterior hypothalamic arousal system. Neuroreport 2001; 12: 435–440.
121. Kilduff T.S., Peyron C. The hypocretin/orexin ligand-receptor
system: implications for sleep and sleep disorders. Trends Neurosci. 2000; 23: 359–365.
122. Hungs M., Mignot E. Hypocretin/orexin, sleep and narcolepsy.
Bioessays 2001; 23: 397–408.
123. Methippara M.M., Alam M.N., Szymusiak R., McGinty D.
Effects of lateral preoptic area application of orexin-A on sleep
and wakefulness. Neuroreport 2000; 11: 3423–3426.
124. Kiyashchenko L.I., Mileykovskiy B.Y., Maidment N. i wsp.
Release of hypocretin (orexin) during waking and sleep states.
J. Neurosci. 2002; 22: 5282–5286.
125. Torterolo P., Yamuy J., Sampogna S., Morales F.R., Chase M.H.
Hypothalamic neurons that contain hypocretin (orexin) express
c-fos during active wakefulness and carbachol-induced active
sleep. Sleep Res. Online 2001; 4: 25–32.
126. Xi M.C., Fung S.J., Yamuy J., Morales F.R., Chase M.H. Induction of
active (REM) sleep and motor inhibition by hypocretin in the nucleus pontis oralis of the cat. J. Neurophysiol. 2002; 87: 2880–2888.
127. Kiyashchenko L.I., Mileykovskiy B.Y., Lai Y.-Y., Siegel J. Increased and decreased muscle tone with orexin (hypocretin) microinjections in locus coeruleus and pontine inhibitory area.
J. Neurophysiol. 2001; 85: 2008–2016.
128. Mileykovskiy B.Y., Kiyashchenko L.I., Siegel J.M. Muscle tone facilitation and inhibition after orexin-A (hypocretin-1) microinjections into medial medulla. J. Neurophysiol. 2002; 87: 2480–2489.
129. Gulyani S., Wu M.F., Nienhuis R., John J., Siegel J.M. Cataplexy-related neurons in the amygdala of the narcoleptic dog. Neuroscience 2002; 112: 355–365.
130. Wu M.F., Gulyani S.A., Yau E., Mignot E., Phan B., Siegel J.M.
Locus coeruleus neurons: cessation of activity during cataplexy. Neuroscience 1999; 91: 1389–1399.
131. Wu M.F., John J., Boehmer L.N., Yau D., Nguyen G.B., Siegel J.M.
Activity of dorsal raphe cells across the sleep-waking cycle and during cataplexy in narcoleptic dogs. J. Physiol. 2004; 554: 202–215.
132. John J., Wu M.F., Boehmer L.N., Siegel J.M. Cataplexy-active
neurons in the hypothalamus: implications for the role of histamine in sleep and waking behavior. Neuron 2004; 42: 619–634.
133. Chemelli R.M., Willie J.T., Sinton C.M. i wsp. Narcolepsy in
orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation.
Cell 1999; 98: 437–451.
134. Hara J., Beuckmann C.T., Nambu T. i wsp. Genetic ablation of
orexin neurons in mice results in narcolepsy, hyperphagia and
obesity. Neuron 2001; 30: 345–354.
135. Kisanuki Y.Y., Chemelli R.M., Sinton C.M. i wsp. The role of
orexin receptor type-1 (OX1R) in the regulation of sleep. Sleep
2000; 23: A91.
136. Kisanuki Y.Y., Chemelli R.M., Tokita S., Willie J.T., Sinton C.M.,
Yanagisawa M. Behavioral and polysomnographic characterization of orexin-1 receptor and orexin-2 receptor double knockout mice. Sleep 2001; 24: A22.
137. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M. i wsp. Distinct narcolepsy syndromes in orexin receptor-2 and orexin null mice: molecular genetic dissection of non-REM and REM sleep regulatory processes. Neuron 2003; 38: 715–730.
138. Ripley B., Fujiki N., Okura M., Mignot E., Nishino S. Hypocretin levels in sporadic and familial cases of canine narcolepsy.
Neurobiol. Dis. 2001; 8: 525–534.
139. Dalal M.A., Schuld A., Haack M. i wsp. Normal plasma levels of
orexin A (hypocretin-1) in narcoleptic patients. Neurology 2001;
56: 1749–1751.
SEN
140. Ripley B., Overeem S., Fujiki N. i wsp. CSF hypocretin/orexin
levels in narcolepsy and other neurological conditions. Neurology 2001; 57: 2253–2258.
141. Nishino S., Ripley B., Overeem S. i wsp. Low cerebrospinal fluid hypocretin (orexin) and altered energy homeostasis in human narcolepsy. Ann. Neurol. 2001; 50: 381–388.
142. Kanbayashi T., Inoue Y., Chiba S. i wsp. CSF hypocretin-1 (orexin-A) concentrations in narcolepsy with and without cataplexy and idiopathic hypersomnia. J. Sleep Res. 2002; 11: 91–93.
143. Mignot E., Lammers G.J., Ripley B. i wsp. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy
and other hypersomnias. Arch. Neurol. 2002; 59: 1553–1562.
144. Ebrahim I.O., Sharief M.K., de Lacy S. i wsp. Hypocretin (orexin) deficiency in narcolepsy and primary hypersomnia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74: 127–130.
145. Krahn L.E., Pankratz V.S., Oliver L., Boeve B.F., Silber M.H.
Hypocretin (orexin) levels in cerebrospinal fluid of patients with
narcolepsy: relationship to cataplexy and HLA DQB1*0602 status. Sleep 2002; 25: 733–736.
146. Tsukamoto H., Ishikawa T., Fujii Y., Fukumizu M., Sugai K., Kanbayashi T. Undetectable levels of CSF hypocretin-1 (orexin-A) in two
prepubertal boys with narcolepsy. Neuropediatrics 2002; 33: 51–52.
147. Kubota H., Kanbayashi T., Tanabe Y. Decreased cerebrospinal
fluid hypocretin-1 levels near the onset of narcolepsy in 2 prepubertal children. Sleep 2003; 26: 555–557.
148. Arii J., Kanbayashi T., Tanabe Y., Ono J., Nishino S., Kohno Y.
A hypersomnolent girl with decreased CSF hypocretin level after
removal of a hypothalamic tumor. Neurology 2001; 56: 1775–1776.
149. Scammell T.E., Nishino S., Mignot E., Saper C.B. Narcolepsy
and low CSF orexin (hypocretin) concentration after a diencephalic stroke. Neurology 2001; 56: 1751–1753.
150. Melberg A., Ripley B., Lin L., Hetta J., Mignot E., Nishino S.
Hypocretin deficiency in familial symptomatic narcolepsy. Ann.
Neurol. 2001; 49: 136–137.
151. Broughton R., Krupa S., Boucher B., Rivers M., Mullington J.
Impaired circadian waking arousal in narcolepsy-cataplexy.
Sleep Res. Online 1998; 1: 159–165.
152. Saper C.B., Chou T.C., Scammell T.E. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci.
2001; 24: 726–731.
153. Mignot E., Taheri S., Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: emerging therapeutic targets for sleep disorders. Nat. Neurosci. 2002; 5 (supl.): 1071–1075.
154. Schenck C.H., Mahowald M.W. Motor dyscontrol in narcolepsy: rapid-eye-movement (REM) sleep without atonia and REM
sleep behaviour disorder. Ann. Neurol. 1992; 32: 3–10.
155. Mayer G., Meier-Ewert K. Motor dyscontrol in sleep of narcoleptic
patients (a lifelong development?) J. Sleep Res. 1993; 2: 143–148.
156 Mayer G., Kesper K., Peter H., Ploch T., Leinweber T., Peter J.H.
Untersuchung zur Komorbidität bei Narkolepsiepatienten. Dtsch.
Med. Wochenschr. 2002; 127: 1942–1946.
157. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Yanagisawa M. To eat
or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Ann. Rev. Neurosci. 2001; 24: 429–458.
158. Schuld A., Blum W.F., Uhr M. i wsp. Reduced leptin levels in
human narcolepsy. Neuroendocrinology 2000; 72: 195–198.
159. Kok S.W., Meinders A.E., Overeem S. i wsp. Reduction of plasma leptin levels and loss of its circadian rhytmicity in hypocretin (orexin)-deficient narcoleptic humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 805–807.
160. Kok S.W., Roelfsema F., Overeem S. i wsp. Dynamics of the
pituitary-adrenal ensemble in hypocretin-deficient narcoleptic
humans: blunted basal adrenocorticotropin release and evidence for normal time-keeping by master pacemaker. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 5085–5091.
161. Overeem S., Kok S.W., Lammers G.J. i wsp. The somatotropic
axis in hypocretin-deficient narcoleptic humans: altered circadian distribution of GH secretory events. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 284: E641–647.
69
SEN
2004, Tom 4, Nr 2
162. Mignot E. Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology
1998; 50 (supl. 1): S16–S22.
163. Neely S., Rosenberg R., Spire J.P., Antel J., Arnanson B.G. HLA
antigens in narcolepsy. Neurology 1987; 37: 1858–1960.
164. Mignot E., Lin L., Arrigoni J. i wsp. DQB1*0602 and DQA1*0102
(DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in Caucasian
and black Americans. Sleep 1994; 17: S60–S66.
165. Mignot E., Lin L., Rogers W. i wsp. Complex HLA-DR and -DQ
interactions confer risk of narcolepsy-cataplexy in three ethnic
groups. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 686–699.
166. Mignot E., Hayduk R., Black J., Grumet F.C., Guilleminault C.
HLA DQB1*0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptic patients. Sleep 1997; 20: 1012–1020.
167. Hong S.C., Hayduk R., Lim J., Mignot E. Clinical and polysomnographic features in DQB1*0602 positive and negative narcolepsy patients: results from the modafinil clinical trial. Sleep
Med. 2000; 1: 33–39.
168. Okun M.L., Lin L., Pelin Z., Hong S., Mignot E. Clinical aspects
of narcolepsy-cataplexy across ethnic groups. Sleep 2002; 25:
27–35.
169. Mignot E., Young T., Lin L., Finn L., Palta M. Reduction of REM
sleep latency associated with HLA-DQB1*0602 in normal adults.
Lancet 1998; 351: 727.
170. Hohjoh H., Nakayama T., Ohashi J. i wsp. Significant association of a single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis
factor-a (TNF-a) gene promoter with human narcolepsy. Tissue
Antigens 1999; 54: 138–145.
171. Hohjoh H., Terada N., Kawashima M., Honda Y., Tokunaga K.
Significant association of the tumor necrosis factor receptor 2
(TNFR2) gene with human narcolepsy. Tissue Antigens 2000;
56: 446–448.
172. Wieczorek S., Dahmen N., Jagiello P., Epplen J.T., Gencik M.
Polymorphism of tumor necrosis factor receptors: no association with narcolepsy in German patients. J. Mol. Med. 2003; 81:
87–90.
173. Wieczorek S., Gencik M., Rujescu D. i wsp. TNFA promoter polymorphisms and narcolepsy. Tissue Antigens 2003; 61: 437–442.
174. Gencik M., Dahmen N., Wieczorek S. i wsp. A prepro-orexin
gene polimorphism is associated with narcolepsy. Neurology
2001; 56: 115–117.
175. Hungs M., Lin L., Okun M., Mignot E. Polymorphisms in the
vicinity of the hypocretin/orexin are not associated with human
narcolepsy. Neurology 2001; 56: 1893–1895.
176. Olafsdottir B.R., Rye D.B., Scammell T.E., Matheson J.K.,
Stefánsson K., Gulcher J.R. Polymorphisms in hypocretin/orexin
pathway genes and narcolepsy. Neurology 2001; 57: 1896–1899.
177. Koch H., Craig I., Dahlitz M., Denney R., Parkes D. Analysis of
the monoamine oxidase genes and the Norrie disease gene locus in narcolepsy. Lancet 1999; 353: 645–646.
70
178. Dauvillers Y., Neidhart E., Lecendreux M., Billiard M., Tafti M.
MAO-A and COMT polymorphisms and gene effects in narcolepsy. Mol. Psychiatry 2001; 6: 367–372.
179. Dauvillers Y., Neidhart E., Billiard M., Tafti M. Sexual dimorphism of the catechol-O-methyltransferase gene in narcolepsy
is associated with response to modafinil. Pharmacogenomics J.
2002; 2: 65–68.
180. Gencik M., Dahmen N., Wieczorek S., Kasten M., Gencikowa A.,
Epplen J.T. ApoE polymorphisms in narcolepsy. BMC Med.
Genet. 2001; 2: 9.
181. Nakayama J., Miura M., Honda M., Miki T., Honda Y., Arinami T.
Linkage of human narcolepsy with HLA association to chromosome 4p13–q21. Genomics 2000; 65: 84–86.
182. Hinze-Selch D., Wetter T.C., Zhang Y. i wsp. In vivo and in
vitro immune variables in patients with narcolepsy and HLA-DR2 matched controls. Neurology 1998; 50: 1149–1152.
183. Black J.L., Krahn L.E., Pankratz V.S., Michael S. Search for neuron-specific and nonneuron-specific antibodies in narcoleptic patients with and without HLA DQB1*0602. Sleep 2002; 25:
719–723.
184. Overeem S., Geleijns K., Garssen M.P.J., Jacobs B.C., van Doorn P.A.,
Lammers G.J. Screening for anti-ganglioside antibodies in hypocretin-deficient human narcolepsy. Neurosci. Lett. 2003; 341:
13–16.
185. Thannickal T.C., Siegel J.M., Nienhuis R., Moore R.Y. Pattern of
hypocretin (orexin) soma and axon loss, and gliosis, in human
narcolepsy. Brain Pathol. 2003; 13: 340–351.
186. Hecht M., Lin L., Kushida C.A. i wsp. Report of a case of immunosuppression with prednisone in an 8-year-old boy with an acute onset
of hypocretin-deficiency narcolepsy. Sleep 2003; 26: 809–810.
187. Lecendreux M., Maret S., Bassetti C., Mouren M.C., Tafti M.
Clinical efficacy of high-dose intravenous immunoglobulins near
the onset of narcolepsy in a 10-year-old boy. J. Sleep Res. 2003;
12: 347–348.
188. Gerashchenko D., Murillo-Rodriguez E., Lin L. i wsp. Relationship between CSF hypocretin levels and hypocretin neuronal
loss. Exp. Neurol. 2003; 184: 1010–1016.
189. John J., Wu M.F., Siegel J.M. Systemic administration of hypocretin-1 reduces cataplexy and normalizes sleep and waking
durations in narcoleptic dogs. Sleep Res. Online 2000; 3: 23–28.
190. Fujiki N., Yoshida Y., Ripley B., Mignot E., Nishino S. Effects of
IV and ICV hypocretin-1 (orexin A) in hypocretin receptor-2
gene mutated narcoleptic dogs and IV hypocretin-1 replacement
therapy in a hypocretin-ligand-deficient narcoleptic dog. Sleep
2003; 26: 953–959.
191. Mieda M., Willie J.T., Hara J., Sinton C.M., Sakurai T., Yanagisawa M. Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 4649–4654.

03 Walacik.p65

Transkrypt

Podobne dokumenty

Narkolepsja u dzieci – zab urzenie interdyscyplinarne. Opis przypadku

02 Wierzbicka.p65

Dzienniczek snu graficzny

Pobierz - Margot Medical

Seksomnia jako szczególna postać parasomnii

NAPADOWE ZABURZENIA SNU WIEKU ROZWOJOWEGO

Deklaracja przystąpienia do żywienia w stołówce