Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Jakie leczenie farmakologiczne najskuteczniej
zapobiega zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej
choroby płuc?
Bartolome R. Celli
Caritas St. Elizabeth’s Medical Center and Tufts University, Boston, MA, Stany Zjednoczone
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest
na całym świecie ważną przyczyną chorobowości i umieralności i taką pozostanie. Postępujący przebieg choroby jest u wielu
chorych przerywany epizodami zaostrzeń cechujących się nasileniem duszności, kaszlu i odkrztuszania plwociny, wymagających zmiany leczenia. Epizody te są ważne dlatego, że mogą
powodować nie tylko nasilenie dolegliwości, ale i niewydolność
oddechową, która może prowadzić do hospitalizacji i zgonu [1].
Zaostrzenia wpływają na jakość życia [2], wydolność czynnościową [3], przyspieszają pogarszanie się czynności płuc
[2,4] i odpowiadają za dużą część kosztów opieki zdrowotnej
nad chorymi na POChP [1]. Stało się więc jasne, że zapobieganie zaostrzeniom jest istotnym celem wszechstronnej opieki
nad chorymi na POChP.
Wyniki kilku ważnych badań klinicznych zaprojektowanych do oceny wpływu obecnie dostępnych leków na ryzyko
zaostrzeń dostarczają lekarzom dowód na to, że farmakoterapia jest skuteczna. Jednakże wybór najlepszej metody leczenia
jest wciąż przedmiotem dyskusji. Czy w pierwszej kolejności
najlepiej zastosować monoterapię jednym z długo działających
leków, takich jak tiotropium, salmeterol czy formoterol? Czy
może lepsze jest leczenie skojarzone glikokortykosteroidem
wziewnym (GKSw) i długo działającym β-mimetykiem (long­
‑acting β-agonist – LABA)?
W dużym badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy tiotropium zmniejszyło częstość zaostrzeń o prawie 20%,
w porównaniu ze zwykłą opieką, czyli stosowaniem krótko
działających β-mimetyków i leków przeciwcholinergicznych
[5], co potwierdza, że leki długo działające są skuteczniejsze
niż krótko działające. Również wyniki niedawnej metaanalizy
7 badań z randomizacją [6] potwierdzają tezę, że łączne stosowanie GKSw i LABA zmniejsza częstość zaostrzeń o około
9%, w porównaniu z samym GKSw. Ponadto wydaje się, że taAdres do korespondencji:
Professor Bartolome R. Celli, MD, Pulmonary and Critical Care Services, Caritas
St. Elizabeth’s Medical Center, 736 Cambridge Street, Boston, MA 02135, USA, phone:
001-617-789-2554, fax: 001-617-562-7756, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 28.01.2008. Przyjęta do druku: 30.01.2008.
Zgłoszono sprzeczność interesów: Prof. Bartolome R. Celli otrzymał grant od
firm Glaxo Smith Kline i Boehringer Ingelheim.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (4): 172-174
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
kie leczenie skojarzone zmniejsza umieralność, w porównaniu
z monoterapią GKSw. Ci sami autorzy przeprowadzili metaanalizę porównującą leczenie skojarzone GKSw i LABA z samym LABA [7]. Na podstawie wyników 10 badań klinicznych
obejmujących ponad 7500 chorych stwierdzono, że skojarzenie GKSw i LABA zapobiegało zaostrzeniom skuteczniej niż
sam LABA, zmniejszając ich częstość o około 20%. Leczenie
skojarzone wiązało się też z lepszymi wynikami w kwestionariuszach oceniających jakość życia oraz ze zmniejszeniem obturacji oskrzeli. Nie stwierdzono natomiast różnic w częstości
hospitalizacji i w umieralności. Rozważając te korzyści, trzeba
też pamiętać o zwiększonej częstości zapalenia płuc stwierdzonej w badaniu TORCH [8] i potwierdzonej w metaanalizie.
Ale czy to możliwe, że samo tiotropium jest równie skuteczne w zapobieganiu zaostrzeniom, jak GKSw z LABA? Chociaż
na to pytanie wciąż nie ma ostatecznej odpowiedzi, to 2 niedawne badania kliniczne dają pewne wskazówki. W pierwszym
z nich Aaron i wsp. [9] przydzielili losowo ponad 400 chorych
z objawową POChP do 3 grup: w pierwszej chorzy otrzymywali tiotropium i placebo, w drugiej – tiotropium w skojarzeniu
z salmeterolem, a w trzeciej – tiotropium z salmeterolem i flutikazonem, czyli terapię potrójną. Częstość zaostrzeń (główny
punkt końcowy) była podobna we wszystkich grupach. Niemniej jednak liczba hospitalizacji, jakość życia związana ze zdrowiem i czynność płuc (dodatkowe punkty końcowe) wypadły
znamiennie lepiej w grupie otrzymującej tiotropium z salmeterolem i flutikazonem, niż w grupach tiotropium z placebo
i tiotropium z salmeterolem. Może to oznaczać, że tiotropium
zapobiega zaostrzeniom POChP równie skutecznie, co skojarzenie GKSw i LABA albo sam LABA. W tym badaniu brało
jednak udział stosunkowo niewielu chorych i nie miało ono
wystarczającej mocy statystycznej do dokładnej oceny wpływu
leczenia na dodatkowe punkty końcowe. Najnowsze badanie
to Investigating New Standards for Prophylaxis in Reducing
Exacerbations (INSPIRE) [10]. W tym prospektywnym badaniu z randomizacją uczestniczyło 1300 chorych z ciężką
i bardzo ciężką POChP (FEV1 <50% wartości należnej) z 22
krajów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej
tiotropium 18 μg raz dziennie albo do grupy otrzymującej propionian flutikazonu z salmeterolem (FP/S) w dawce 500/50 μg
2 razy dziennie i obserwowano przed 2 lata. Zużycie zasobów
Jakie leczenie farmakologiczne najskuteczniej zapobiega zaostrzeniom...
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
opieki zdrowotnej (epizody wymagające antybiotykoterapii,
kortykoterapii ogólnoustrojowej lub hospitalizacji) było takie samo w obu grupach. Podczas zaostrzeń chorzy z grupy
otrzymującej tiotropium przyjmowali więcej glikokortykosteroidów, natomiast chorzy z grupy FP/S – więcej antybiotyków.
W grupie tiotropium więcej chorych wycofało się z badania
przed jego ukończeniem, a ponadto w tej grupie ryzyko zgonu
podczas 2 lat obserwacji było znamiennie większe (6% vs 3%)
niż u chorych z grupy FP/S. W grupie FP/S częściej występowało zapalenie płuc.
Powyższe badania rozpatrywane łącznie wskazują, że tiotropium i połączenie FP/S są tak samo skuteczne w zapobieganiu zaostrzeniom POChP i w tym celu powinny być preferowane w stosunku do krótko działających leków rozszerzających oskrzela oraz GKSw i LABA stosowanych w monoterapii. Wyniki badań przeprowadzonych w mniejszych
grupach chorych sugerują, że inne połączenia GKSw i LABA,
takie jak budezonid z formoterolem, a także sam formoterol, mogą dawać podobne efekty; potrzeba jednak więcej
badań nad tymi i podobnymi do nich lekami, aby i na nie
można było rozciągnąć powyższe zalecenie. Dane o umieralności w badaniu INSPIRE potwierdzają ponadto wniosek
wyciągnięty po raz pierwszy w badaniu TORCH, że połączenie GKSw i LABA może rzeczywiście poprawiać przeżywalność i jest wskazane u chorych z ciężką i bardzo ciężką
POChP, zwłaszcza jeśli często występują zaostrzenia. Niecierpliwie oczekujemy wyników zaplanowanego na 4 lata badania
UPLIFT, mającego na celu ocenę skuteczności tiotropium w hamowaniu pogarszania się czynności płuc u chorych z umiarkowaną, ciężką i bardzo ciężką POChP, w porównaniu ze zwykłą
opieką [11]. W tym badaniu częstość zaostrzeń i umieralność
stanowią ważne dodatkowe punkty końcowe, których analiza
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. Combined corticosteroid and long-acting beta­
‑agonist in one inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst
Rev. 2007; 4: CD006826.
W tym przeglądzie systematycznym z metaanalizą 7 badań z randomizacją, w którym uczestniczyło łącznie 5708
chorych na umiarkowaną lub ciężką POChP bez zaostrzenia w ciągu ostatniego miesiąca, stwierdzono, że przewlekłe
(24–156 tygodni) leczenie glikokortykosteroidem i długodziałającym β2-mimetykiem (z jednego inhalatora),
w porównaniu ze stosowaniem samego glikokortykosteroidu, zmniejsza częstość zaostrzeń POChP (współczynnik
częstości: 0,91) i ryzyko zgonu (OR: 0,77) oraz poprawia jakość życia chorych, nie zwiększając ryzyka zapalenia płuc
(OR: 1,13).
Opracowała dr med. Małgorzata Bała
Podsumowanie badania: Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. Combined corticosteroid and long-acting beta­
‑agonist in one inhaler versus long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease (review).
Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4: CD006829.
W tym przeglądzie systematycznym z metaanalizą 10 badań z randomizacją, w którym uczestniczyło łącznie 7598
chorych na umiarkowaną lub ciężką POChP bez zaostrzenia w ciągu ostatniego miesiąca, stwierdzono, że przewlekłe
(8–156 tygodni) leczenie GKS+LABA (z jednego inhalatora), w porównaniu ze stosowaniem samego LABA, zmniejsza
częstość zaostrzeń POChP (współczynnik częstości: 0,82) oraz poprawia jakość życia chorych, a jednocześnie
zwiększa ryzyko zapalenia płuc (NNH: 28). Nie wykazano różnicy pod względem ryzyka zgonu.
Opracowała dr med. Małgorzata Bała
Podsumowanie badania: Wedzicha J, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive
pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tioropium bromide. The INSPIRE trial.
Am J Respir Crit Care Med. 2007; 177: 19-26.
W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją oceniano wpływ przewlekłego, 2-letniego leczenia skojarzonego
salmeterolem i flutikazonem przyjmowanymi wziewnie z jednego inhalatora, w porównaniu ze stosowaniem samego
tiotropium, u 1332 chorych na ciężką lub bardzo ciężką POChP. Pomiędzy grupami nie było różnic w częstości
zaostrzeń POChP i czynności płuc, natomiast u chorych otrzymujących leczenie skojarzone stwierdzono mniejsze
ryzyko zgonu (NNT: 33), lepszą jakość życia i większe ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym zapalenia
płuc (NNH: 28). Interpretację wyników utrudnia duży odsetek (ok. 40%) chorych, którzy nie ukończyli badania.
Opracowała dr med. Wiktoria Leśniak
2
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
powinna lepiej wyjaśnić wpływ tiotropium na przebieg naturalny POChP. Ponadto aktualne dane dostarczają uzasadnienia dla stosowania 3 leków w skojarzeniu (tiotropium, GKSw
i LABA) jako potencjalnej metody leczenia najciężej chorych.
W ostatnich kilku latach byliśmy świadkami istotnych postępów w zakresie wiedzy o patofizjologii zaostrzeń POChP
i w ich leczeniu. Wciąż jednak musimy się wiele nauczyć.
Potrzebujemy lepszych kryteriów klasyfikacji zaostrzeń
ze względu na ciężkość i przyczyny (infekcyjne i nieinfekcyjne), aby można było stosować terapię celowaną w zależności
od natury aktualnego epizodu. Z powodów etycznych trzeba
też zrezygnować z długotrwałych badań klinicznych z użyciem
placebo, ponieważ już znamy skuteczne metody zapobiegania
zaostrzeniom. I w końcu – badania prowadzone w większych
grupach chorych, których celem będzie ocena skuteczności
i bezpieczeństwa różnych połączeń leków, powinny pomóc
w rozstrzygnięciu debaty nad najlepszymi lekami w prewencji
zaostrzeń POChP.
PIŚMIENNICTWO
1. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J. 2007; 29: 1224-1238.
2. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.
1998; 157: 1418-1422.
3. Cote CG, Dordelly LJ, Celli BR. Impact of COPD exacerbations on patient-centered
outcomes. Chest, 2007; 131: 696-704.
4. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between
exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary
disease. Thorax. 2002; 57: 847-852.
5. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic
bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005; 143: 317-326.
6. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteorid and longacting beta-agonist in one inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4: CD006826.
7. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteorid and longacting beta-agonist in one inhaler versus long-acting beta-agonist for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4: CD006829.
8. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate
and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356:
775-789.
9. Aaron S, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146: 545-555.
10. Wedzicha J, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tioropium bromide. The INSPIRE trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 177: 19-26.
11. Decramer M, Celli B, Tashkin D, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD,
2004; 1: 303-312.
Jakie leczenie farmakologiczne najskuteczniej zapobiega zaostrzeniom...
3