Woron_J_PTAiIT_Lodz_Farmakokintetyka_2010_10_19

Dr Jarosław Woroń
FARMAKOKINETYCZNO –
FARMAKODYNAMICZNE PODSTAWY
SKUTECZNOŚCI, BEZPIECZEŃSTWA I
INTERAKCJI LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii
CM UJ Kraków
Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania
Niepożądanych Działań Leków
KETOPROFEN
własności farmakokinetyczne
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
wiązanie z białkami 99% - interakcje farmakokinetyczne !
objętość dystrybucji – 0,1-0,2 l/kg
CSS uzyskuje się po 24 godzinach od podania
u pacjentów w podeszłym wieku stężenie w stanie stacjonarnym
osiągane jest po upływie 8,7 godziny
intensywny metabolizm przez wątrobowe enzymy mikrosomalne
jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i w takiej postaci
wydalany z organizmu
okres półtrwania wynosi 2 godziny
80% leku w postaci glukuronidów wydala się z moczem
u pacjentów z niewydolnością nerek ketoprofen wydalany jest
wolniej a jego okres półtrwania jest wydłużony o około 1 godzinę
u pacjentów z niewydolnością wątroby ketoprofen gromadzi się w
tkankach
(ChPL Ketonal)
Farmakokinetyka dożylnego podania
KETOPROFENU
C
(g/ml)
Cmax
Dawka maksymalna
200 mg/dobę
26,4
Ketoprofen 0
100 mg
5
30
34
t (min)
30 minutowy wlew dożylny
(ChPL Ketonal)
Farmakokinetyka dożylnego podania
KETOPROFENU
C
(g/ml)
Ketoprofen 0
100 mg
Dawka maksymalna
200 mg/dobę
8
t (h)
8 godzinny wlew dożylny
(ChPL Ketonal)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
• przebiega
liniowo w zakresie dawek do 2 g
~
po podaniu jednorazowym oraz
wielokrotnym w ciągu 24 godzin
• Cmax po zakończeniu 15 minutowego
wlewu dożylnego Perfalganu wynosi:
– dla dawki 500 mg
– dla dawki 1000 mg
15 g/ml
30 g/ml
(ChPL Perfalgan)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
• Vd ~
~ 1 l/kg m.c.
• słabo wiąże się z białkami osocza
• po wlewie 1 g paracetamolu, po 20
minutach od zakończenia wlewu stężenie
w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi
około 1,5 g/ml – element farmakokinetyki
celowanej
(ChPL Perfalgan)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
• metabolizm wątrobowy – dwie drogi – sprzęganie
do glukuronidów i siarczanów
• sprzęganie z siarczanami ulega wysyceniu w
przypadku podania dawek większych niż zalecane
• około 4% paracetamolu jest metabolizowane przy
udziale izoenzymów cytochromu P450 i prowadzi
do powstania czynnego metabolitu pośredniego –
N-acetyl-benzochinoliny
(ChPL Perfalgan)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
• eliminowany
głównie z moczem w około
~
95% w postaci sprzężonej, natomiast
mniej niż 5% wydala się w postaci nie
zmienionej
• okres półtrwania 2,7 godziny
• klirens całkowity 18l/h
(ChPL Perfalgan)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
C
(g/ml)
Cmax dla dawki 1000 mg
30
Cmax dla dawki 500 mg
15
0
15
t (min)
(ChPL Perfalgan)
FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU
PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ
populacje szczególne
1. Noworodki, niemowlęta, dzieci – parametry
farmakokinetyczne podobne do obserwowanych
u dorosłych. U noworodków t1/2 wynosi 3,5 godziny.
Pacjenci do 10 r.ż. wydalają mniej paracetamolu w
postaci sprzężonej.
2. Pacjenci z niewydolnością nerek – w przypadku gdy
klirens kreatyniny 30 ml/min t1/2 ulega wydłużeniu z 2
do 3,5 godziny. Szybkość eliminacji postaci
sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarczanami
jest 3 razy wolniejsza. Zaleca się wydłużenie odstępu
pomiędzy dawkami do 6 godzin.
3. Osoby w podeszłym wieku – nie ma konieczności
modyfikacji dawkowania.
(ChPL Perfalgan)
Jakie są zalety leku przeciwbólowego
o farmakokinetyce liniowej
• farmakokinetyka
liniowa wskazuje, że
~
szybkość wchłaniania, dystrybucji
i eliminacji jest proporcjonalna do
stężenia leku
• konsekwencją liniowości procesów jest
wprost proporcjonalna zależność
pomiędzy stężeniem leku we krwi, a
podana dawką dzięki której to stężenie
jest osiągane
FARMAKOKINETYKA DOZYLNEGO
PODANIA METAMIZOLU
METAMIZOL
4-metyloaminofenazon
(MAA)
4-aminoantypiryna
(AA)
farmakologicznie
aktywne
4-N-acetyloamino
-antypiryna (AAA)
4-N-formyloamino
-antypiryna (FAA)
farmakologicznie
nieaktywne
(ChPL Pyralgin)
FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO
PODANIA METAMIZOLU
• farmakokinetyka wszystkich metabolitów ma
charakter nieliniowy
• wiązanie z białkami
MAA
AA
FAA
AAA
– 58%
– 48%
– 18%
– 14%
• okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około
14 minut
(ChPL Pyralgin)
FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO
PODANIA METAMIZOLU
Po podaniu dożylnym 1g metamizolu
Cmax (mg/l)
62,1 ± 15,9
tmax (h)
0,09 ± 0,02
AUC (mgh/l)
67,8 ± 16,1
(ChPL Pyralgin)
FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO
PODANIA METAMIZOLU
populacje szczególne
1. Pacjenci w podeszłym wieku – AUC wzrasta 2 - 3
krotnie
2. Pacjenci z niewydolnością wątroby – t1/2 w fazie
eliminacji dla MAA i FAA zwiększa się 3 krotnie, a AA i
AAA w innym stopniu – unikać stosowania dużych
dawek leku
3. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek –
zwiększona szybkość eliminacji AAA i FAA. Unikać
stosowania dużych dawek leku.
(ChPL Pyralgin)
FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO
PODANIA METAMIZOLU
C
AUC
efekt kliniczny
t
(ChPL Pyralgin)
ZNACZENIE OBJĘTOŚCI DYSTRYBUCJI
DLA EFEKTU DZIAŁANIA LEKU
Dystrybucja – rozmieszczenie leku
w tkankach i narządach zależy od:
• szybkości transportu leku przez błony
biologiczne
• szybkości przepływu krwi przez tkanki
i narządy
• stopnia wiązania leku z białkami krwi
PODZIAŁ NIESTEROIDOWYCH
LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
Preferencyjne
inhibitory COX-1
Aspiryna
Indometacyna
Ketoprofen
Preferencyjne
inhibitory COX-2
Nimesulid
Meloksykam
Leki
o podobnym
działaniu na
COX-1 i COX-2
Naproksen
Ibuprofen
Piroksykam
Diklofenak
Nabumeton
Leki przeciwbólowe
pozbawione działania
przeciwzapalnego
Paracetamol
Metamizol
Nefopam
Selektywne
inhibitory COX-2
Celekoksyb
Waldekoksyb
Etorikoksyb
Parekoksyb
Lumirakoksyb
częstotliwość
występowania
10
20
30
40
50
60
70
80
90
wiek (lata)
Ryzyko wystąpienia niekorzystnych
interakcji w zależności od ilości
stosowanych leków
Risk of event (%)
100
82%
80
58%
60
40
20
13%
0
2 drugs
5 drugs
7+ drugs
Fulton & Allen,2005
STOSOWANIE NLPZ A USZKODZENIE
GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU
POKARMOWEGO
Do istotnych powikłań ze strony górnego
odcinka przewodu pokarmowego
dochodzi u:
 1/20 osób stosujących NLPZ w wieku
do 60 roku życia
 1/7 powyżej 60 roku życia
RYZYKO WYSTĄPIENIA KRWAWIENIA
Z PRZEWODU POKARMOWEGO W NASTĘPSTWIE
STOSOWANIA NLPZ
(wg Goldstein, Digestion 2004, 69, 25)
NSAID
Odds ratio
Ibuprofen
2,0
Diklofenak
4,2
Naproksen
9,1
Indometacyna
11,3
Piroksykam
13,7
Ketoprofen
23,7
NLPZ A RYZYKO
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Wzrost średniego ciśnienia tętniczego
związany z długotrwałą terapią NLPZ
wynosi 5 mmHg
(Frishman, Am. J. Cardiol., 2002)
W badaniach obserwacyjnych wykazano
zwiększenie ryzyka rozpoczęcia leczenia
hipotensyjnego u osób leczonych NLPZ
(Gurwitz, JAMA, 1994, 272)
NIEKORZYSTNE INTERACKJE NLPZ Z LEKAMI
STOSOWANYMI W FARMAKOTERAPII CHORÓB
UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO
Mechanizm interakcji – zahamowanie zależnych
od prostaglandyn mechanizmów działania leków
krążeniowych.
Największe ryzyko interakcji – pacjenci przyjmujący
ACEI, beta blokery, diuretyki.
Najmniejsze ryzyko – pacjenci leczeni
antagonistami wapnia
(Hypertension, 2005, 1, 1)
Niekorzystne interakcje ACEI – NLPZ
w praktyce klinicznej
NLPZ osłabiają działanie ACEI
silniejszy efekt
słabszy efekt
indometacyna
naproksen
ibuprofen
sulindak
NLPZ + ACEI = upośledzenie filtracji kłębuszkowej
wydalanie
pochodne sulfonylomocznika
metformina
digoksyna
STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW Z
NIEWYDOLNOŚCIĄ KRĄŻENIA ZWIĘKSZA
RYZYKO ZGONU
Ryzyko względne wystąpienia zgonu z powodu
zaostrzenia niewydolności krążenia dla pacjentów
stosujących NLPZ wynosi
• Rofekoksyb
1,70
- Celekoksyb
1,75
- Ibuprofen
1,37
- Diklofenak
2,08
- Naproksen
1,22
- inne NLPZ
1,28
(Gislason et al., Arch. of Int. Med. 2009, 169, 104)
STOSOWANIE METAMIZOLU
A RYZYKO AGRANULOCYTOZY
Holenderskie badanie kohortowe prowadzone
w szpitalach w latach 1987 - 1990
LEK
WZGLĘDNE RYZYKO
NEUTROPENII (95% Cl)
leki przeciwtarczycowe
114,8 (60,5 – 218,6)
NLPZ
2,5 (1,3 – 4,9)
paracetamol
2,4 (1,1 – 4,9)
salicylany
3,6 (1,3 – 9,3)
metamizol
26,4 (4,4 – 111, 1)
(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)
Współczynniki raportowania wybranych
hematologicznych działań niepożądanych
(Proportional Reporting Ratio – PRR) dla
nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone
na podstawie danych z bazy raportów działań
niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce
LEK
AGRANULOCYTOZA
(PRR)
NEUTROPENIA
(PRR)
kwas
acetylosalicylowy
2,15
0,17
ibuprofen
2,66
0,22
metamizol
56,42
6,69
paracetamol
2,25
0,63
INTERAKCJE PARACETAMOLU
• warfaryna – wzrost ryzyka krwawień
• leki hamujące izoenzym CYP 1A2, który
metabolizuje paracetamol mogą zwiększać
hepatotoksyczność paracetamolu –
amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina,
tiklopidyna
• doustne środki antykoncepcyjne nasilają
glukuronidację paracetamolu, skracając
biologiczny okres półtrwania
• paracetamol zmniejsza działanie moczopędne
diuretyków
KOJARZENIE LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
NLPZ + NLPZ
– NIE
NLPZ + PARACETAMOL
– TAK
NLPZ + TRAMADOL, NEFOPAM,
SŁABE OPIOIDY
– TAK
PARACETAMOL + TRAMADOL, NEFOPAM*,
SŁABE OPIOIDY
– TAK
OPIOIDY A KOBIETY
• nudności i wymioty indukowane przez opioidy
występują częściej u kobiet i mają większe
nasilenie
• kobiety są bardziej narażone na występowanie
depresji oddechowej podczas stosowania
opioidów w stosunku do mężczyzn (różnice we
wrażliwości na stężenie CO2 i hipoksję)
• częściowi antagoniści receptora kappa
(nalbufina, pentazocyna) wywołują silniejszy efekt
analgetyczny u kobiet (istnienie 2 wariantów alleli
receptora 1 dla melanokortyny)
(wg Postgrad. Med. J. 2008, 84, 121)
GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY
METABOLIZM CYP 2D6 A RYZYKO
WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH
• 7-10% populacji to wolni metabolizerzy
CYP 2D6
• wzrost ryzyka działań niepożądanych
• zmniejszenie skuteczności
przeciwbólowej np. kodeina
(Foster et al. Pain Practice 2007, 7, 352 )
GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY
METABOLIZM CYP 2D6, A RYZYKO
WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH
leki przeciwbólowe
kodeina
metadon
oksykodon
morfina
tramadol
DHC
buprenorfina
CYP 2D6
metabolizuje
mirtazapina
haloperidol
metoklopramid
ondansetron
hamowany przez
metoklopramid
haloperidol
lewomepromazyna
prometazyna
INTERAKCJE TRAMADOLU
CYP 2D6
TRAMADOL
O-demetylotramadol
t1/2 5 – 6 h
t1/2  7 h
Metoklopramid
Bupropion
Fluoksetyna
Paroksetyna
Powinowactwo do
receptorów 
Działa silniej niż lek
macierzysty
 serotonina – SSRI, TLPD, LPP, mirtazapina, wenlafaksyna
Karbamazepina  metabolizm tramadolu
C
C
Extensive metabolizer (normal)
Poor metabolizer
t
niekorzystne
interakcje
leków
t
INTERAKCJE MORFINY
Metabolizm ekstensywny 2D6, 3A4
leki tłumiące funkcje OUN – spadek ciśnienia krwi,
sedacja, śpiączka, bezdech
INTERAKCJE FENTANYLU
Metabolizm CYP 3A4 – inhibitory CYP 3A4
 fentanyl
 adrenolityki – wzrost ryzyka wystąpienia bradykardii
leki tłumiące OUN – spadek ciśnienia krwi, sedacja,
śpiączka, bezdech