Inhibitor – fakty i mity
Transkrypt
Inhibitor – fakty i mity
Inhibitor – fakty i mity lek. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloƒskiego w Krakowie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki Definicja i epidemiologia Inhibitorem (lub krà˝àcym antykoagulantem) w hemofilii nazywamy alloprzeciwcia∏a, w wi´kszoÊci klasy IgG4, produkowane u cz´Êci chorych na hemofili´ w reakcji na podawany do˝ylnie czynnik VIII lub IX, blokujàce jego aktywnoÊç prokoagulacyjnà. Inhibitory stanowià jedno z najpowa˝niejszych powik∏aƒ leczenia hemofilii. Znacznie komplikujà one leczenie substytucyjne, zwi´kszajà koszt terapii i pogarszajà jakoÊç ˝ycia pacjentów. Inhibitory powstajà g∏ównie u chorych na ci´˝kà hemofili´ A. Rzadziej pojawiajà si´ w umiarkowanej i ∏agodnej hemofilii A oraz u chorych na hemofili´ B. ZapadalnoÊç w populacji chorych na ci´˝kà hemofili´ A szacuje si´ na ok. 30%. WÊród chorych na pozosta∏e postacie hemofilii A nie przekracza ona 10%, natomiast u chorych na hemofili´ B – 3%. Wskutek samoistnej eliminacji cz´Êci inhibitorów oraz skutecznoÊci leczenia eliminujàcego antykoagulant, cz´stoÊç wyst´powania inhibitora w populacji wszystkich chorych na hemofili´ A jest mniejsza od zapadalnoÊci i wynosi oko∏o 5-7%. W Polsce liczba chorych z inhibitorem jest wzgl´dnie du˝a na tle innych krajów Europy (w sierpniu 2009 roku – 155 osób) z uwagi na zbyt niski wskaênik zaopatrzenia kraju w koncentrat czynnika VIII, który przez wiele lat uniemo˝liwia∏ podejmowanie prób eliminacji inhibitora (indukcji tolerancji immunologicznej, patrz ni˝ej). Wi´kszoÊç inhibitorów pojawia si´ we wczesnych latach ˝ycia, u tzw. pacjentów uprzednio nieleczonych (ang. PUP, previously untreated patient). Do wytworzenia inhibitora dochodzi zwykle w ciàgu pierwszych kilkunastu lub kilkudziesi´ciu dni ekspozycji. Okres najwi´kszego ryzyka obejmuje 20-50 pierwszych dni ekspozycji. Po osiàgni´ciu ∏àcznie 150 dni ekspozycji ryzyko znacznie maleje, lecz nie znika ca∏kowicie. U pacjentów uprzednio leczonych (ang. PTP, previously treated patient) równie˝ obserwuje si´ przypadki inhibitora, co t∏umaczy si´ wzbudzeniem odpowiedzi immunologicznej na nowy antygen (np. po zmianie preparatu na inny) lub na antygen uprzednio tolerowany. Drugi, poza wczesnym dzieciƒstwem okres zwi´kszonego ryzyka inhibitora przypada na 50-60 rok ˝ycia. Inhibitor nie mo˝e powstaç jedynie u tych pacjentów chorych na hemofili´, którym nigdy nie podano koncentratu czynnika ani ˝adnego innego preparatu 1 Hemostaza Ekspress zawierajàcego czynnik VIII lub IX (np. osocza Êwie˝o mro˝onego lub krioprecypitatu) – czyli np. u chorych na ∏agodnà postaç hemofilii A, którzy mogà byç leczeni wy∏àcznie desmopresynà. Inhibitory czynnika VIII mogà równie˝ mieç charakter autoprzeciwcia∏ i pojawiaç si´ u osób nieobcià˝onych genetycznie skazà krwotocznà. Patogeneza i leczenie nabytej hemofilii sà odmienne ni˝ w przypadku hemofilii wrodzonej powik∏anej krà˝àcym antykoagulantem i by∏y tematem jednego z poprzednich numerów Hemostaza Ekspress. Diagnostyka i rodzaje inhibitora Dla wykrycia/potwierdzenia obecnoÊci inhibitora czynnika VIII/IX (zarówno we wrodzonej jak i nabytej hemofilii) stosuje si´ test korekcji osoczem prawid∏owym, oparty na pomiarze aPTT po godzinnej inkubacji w temp. 37 °C zmieszanych w proporcji 1:1 osocza pacjenta z osoczem zdrowym. Jest to test jakoÊciowy. Miano inhibitora ocenia si´ natomiast metodà Bethesda, którà zgodnie z zaleceniami Êwiatowymi i polskimi, nale˝y wykonywaç w modyfikacji Nijmegen, zmniejszajàcej liczb´ wyników fa∏szywie dodatnich dzi´ki stabilizacji pH w uk∏adzie testowym. Uzyskany wynik wyra˝ony jest w jednostkach Bethesda (jB), przy czym 1 jB oznacza takà iloÊç przeciwcia∏, która w badanej mieszaninie zoboj´tnia po dwugodzinnej inkubacji w temp. 37 °C po∏ow´ aktywnoÊci czynnika VIII/IX. Krew do badania pobiera si´, w miar´ mo˝liwoÊci, z zachowaniem odst´pu od ostatniej podanej dawki koncentratu czynnika (zwykle 72 godziny). Kilka lat temu we wszystkich oÊrodkach referencyjnych leczenia hemofilii w Polsce zosta∏ wprowadzony test Bethesda, co znacznie u∏atwi∏o wykrywanie inhibitora i monitorowanie miana. Czu∏à metodà wykrywania inhibitora jest równie˝ pomiar parametrów farmakokinetycznych po wstrzykni´ciu koncentratu czynnika: odzysku (in vivo recovery) oraz czasu pó∏trwania czynnika VIII/IX. Wi´kszoÊç inhibitorów w hemofilii stanowià tzw. inhibitory silne, których maksymalne miano przekracza 5 jB. Inhibitory o ma∏ym mianie (utrzymujàcym si´ poni˝ej 5 jB) stanowià zwykle mniejszy problem kliniczny i znacznie cz´Êciej ni˝ silne inhibitory samoistnie zanikajà. 2 Numer 10, 2009 Druga klasyfikacja hemofilii powik∏anej inhibitorem opiera si´ na ocenie odpowiedzi immunologicznej organizmu pacjenta na podawany czynnik: w przypadku pacjentów silnie reagujàcych na antygen po podaniu czynnika miano inhibitora gwa∏townie roÊnie, a nast´pnie pod warunkiem braku ekspozycji na czynnik VIII/IX, stopniowo opada. Mo˝e wówczas osiàgnàç bardzo niski poziom lub zmniejszyç si´ do zera, co nie oznacza jednak samoistnej eliminacji inhibitora. W takiej sytuacji klinicznej podanie koncentratu czynnika VIII/IX spowoduje gwa∏towny wzrost miana inhibitora w ciàgu kliku dni – zjawisko to nazwane zosta∏o odpowiedzià anamnestycznà. U chorych nale˝àcych do grupy s∏abo reagujàcych na antygen miano inhibitora nie zmienia si´ w istotnym stopniu po podaniu czynnika. Cz´Êç inhibitorów w hemofilii stanowià tzw. inhibitory nieneutralizujàce, niewykrywalne w teÊcie Bethesda. Powodujà one skrócenie czasu pó∏trwania czynnika w osoczu i zmniejszenie jego odzysku po podaniu do˝ylnym. Ich epidemiologia oraz znaczenie kliniczne pozostajà niejasne. Obraz kliniczny Powstaniu inhibitora nie towarzyszà ˝adne uchwytne objawy kliniczne. Wyjàtek stanowi hemofilia B, w której wytworzeniu inhibitora mogà niekiedy towarzyszyç objawy anafilaksji. Dlatego zaleca si´, aby pierwsze 20 podaƒ czynnika IX u dziecka chorego na hemofili´ B zawsze wykonywaç w warunkach szpitalnych. Pojawienie si´ inhibitora nie wp∏ywa na obraz kliniczny ci´˝kiej hemofilii, w szczególnoÊci na cz´stoÊç i lokalizacj´ krwawieƒ. W ∏agodnej hemofilii mo˝e dojÊç do pogorszenia naturalnego przebiegu choroby (pojawienia si´ samoistnych krwawieƒ) oraz zmniejszenia aktywnoÊci czynnika VIII/IX w osoczu. ObecnoÊç inhibitora nale˝y podejrzewaç zawsze w przypadku nieskutecznoÊci leczenia standardowymi dawkami koncentratu czynnika VIII/IX, jak równie˝ w razie stwierdzenia zbyt ma∏ego odzysku czynnika VIII/IX w osoczu lub skróconego okresu pó∏trwania (np. w trakcie monitorowania aktywnoÊci czynnika w okresie oko∏ooperacyjnym). Hemostaza Ekspress Numer 10, 2009 Czynniki ryzyka Badania przesiewowe Na ryzyko powstania inhibitora majà wp∏yw zarówno czynniki genetyczne, jak i Êrodowiskowe. Do czynników genetycznych zalicza si´ typ hemofilii, rodzaj mutacji w obr´bie genu czynnika (du˝e delecje, inwersje), ras´ innà ni˝ bia∏a, polimorfizmy niektórych genów oraz obecnoÊç inhibitora u krewnych chorych na hemofili´. Do Êrodowiskowych czynników ryzyka zalicza si´ wiek pacjenta przy pierwszym podaniu koncentratu czynnika (poni˝ej 6 miesi´cy), obecnoÊç dodatkowych bodêców stymulujàcych uk∏ad immunologiczny na poczàtku leczenia substytucyjnego (infekcja, krwawienie, szczepienie, zabieg operacyjny), intensywnoÊç leczenia (wielkoÊç dawki, czas trwania leczenia). Trwajà badania nad znaczeniem innych potencjalnych czynników ryzyka rozwoju inhibitora (rodzaj koncentratu, zawartoÊç czynnika von Willebranda w preparacie, technologii produkcji), w szczególnoÊci nad immunogennoÊcià koncentratów osoczopochodnych i rekombinowanych. Na poczàtku leczenia substytucyjnego test w kierunku inhibitora nale˝y wykonywaç cz´sto (wed∏ug polskich zaleceƒ leczenia hemofilii: co 10 dni ekspozycji lub co 3 miesiàce, a˝ do osiàgni´cia 50 dni ekspozycji). W póêniejszym okresie czasu badanie nale˝y wykonywaç co 3 miesiàce, a po osiàgni´ciu 150 dni ekspozycji – co 6 lub 12 miesi´cy. Zazwyczaj w praktyce klinicznej doros∏ym chorym na hemofili´ zaleca si´ wykonywanie badaƒ przesiewowych w kierunku inhibitora co roku, jednak u pacjentów z grupy zwi´kszonego ryzyka warto wykonywaç je cz´Êciej (zwykle co 6 miesi´cy). W ostatnich latach udowodniono, ˝e wczesne leczenie profilaktyczne zmniejsza ryzyko wytworzenia inhibitora, co dodatkowo przemawia za szerokim stosowaniem profilaktyki pierwotnej w ci´˝kiej hemofilii. Udzia∏ poszczególnych czynników ryzyka w patogenezie inhibitorów oraz mo˝liwoÊci ich modyfikacji pozostajà przedmiotem toczàcych si´ analiz. Ostatnie obserwacje sugerujà, ˝e istotne znaczenie w patogenezie inhibitora mo˝e mieç obecnoÊç okreÊlonych bodêców stymulujàcych uk∏ad immunologiczny (ang. danger signals) w momencie ekspozycji na czynnik, zw∏aszcza u pacjentów uprzednio nieleczonych. Teoria ta mo˝e t∏umaczyç, dlaczego nie wszyscy chorzy na ci´˝kà hemofili´ z rozleg∏ymi mutacjami, które uniemo˝liwiajà produkcj´ endogennego czynnika VIII/IX (czyli ci, których uk∏ad immunologiczny, wed∏ug tradycyjnej koncepcji jego dzia∏ania, powinien rozpoznaç podawany czynnik jako obcy) wytwarzajà inhibitor. Wst´pne badania wykazujà, ˝e unikanie takich bodêców jak aktywne krwawienie, zabieg operacyjny, uraz czy szczepienie w krytycznym pod wzgl´dem ryzyka wytworzenia inhibitora okresie ˝ycia (pierwsze 20 dni ekspozycji) mo˝e znaczàco to ryzyko zmniejszyç. Dodatkowo test w kierunku inhibitora nale˝y wykonaç przed ka˝dym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku klinicznie uzasadnionego podejrzenia obecnoÊci antykoagulantu. Warto przy tym zauwa˝yç, ˝e obowiàzek monitorowania aktywnoÊci czynnika VIII/IX w okresie oko∏ooperacyjnym ma na celu nie tylko zapewnienie w∏aÊciwego zabezpieczenia pacjenta przed krwawieniami, ale równie˝ wczesne wykrycie ewentualnej obecnoÊci inhibitora. W ∏agodnej hemofilii test w kierunku inhibitora nale˝y wykonywaç po ka˝dym intensywnym leczeniu koncentratem czynnika (np. po d∏ugotrwa∏ym leczeniu krwawienia lub po zabiegu chirurgicznym). U pacjentów z hemofilià powik∏anà inhibitorem cz´stoÊç oznaczeƒ miana inhibitora jest wi´ksza. W przypadku inhibitora o ma∏ym mianie, który mo˝e w ciàgu kilku miesi´cy samoistnie ustàpiç, zwykle miano kontroluje si´ doÊç cz´sto, niekiedy nawet co 1-2 miesiàce. Je˝eli pacjent mo˝e byç leczony koncentratem czynnika VIII/IX w zwi´kszonych dawkach, kontrole miana oraz cz´ste oceny odpowiedzi na leczenie s∏u˝à równie˝ ew. weryfikacji dawek czynnika lub jego zmianie na preparat omijajàcy. U chorych z silnym inhibitorem, którzy sà leczeni w razie krwawienia preparatami omijajàcymi, miano inhibitora nale˝y oznaczaç co 3 miesiàce po to, aby w razie powa˝nego lub groênego dla ˝ycia krwawienia móc na podstawie aktualnego miana oceniç, czy mo˝na doraênie zastosowaç koncentrat czynnika VIII/IX. W czasie wywo∏ywania immunotolerancji, miano inhibitora bada si´ zwykle co 4 tygodnie. 3 Hemostaza Ekspress Leczenie krwawieƒ w hemofilii powik∏anej inhibitorem W przesz∏oÊci powstanie inhibitora praktycznie uniemo˝liwia∏o choremu na hemofili´ normalne funkcjonowanie i szybko skazywa∏o takiego pacjenta na kalectwo. W porównaniu do chorych bez inhibitora, jakoÊç ˝ycia drastycznie spada∏a, chorzy nierzadko musieli rezygnowaç z ˝ycia zawodowego i nara˝eni byli na wielokrotnie wi´ksze ryzyko groênych krwawieƒ i zgonu. Od czasu opracowania skutecznych metod leczenia krwawieƒ u chorych z inhibitorem sytuacja ta na szcz´Êcie uleg∏a zmianie. Chorzy muszà zaakceptowaç pewne trudnoÊci wià˝àce si´ z diagnostykà i leczeniem inhibitora, jednak w wi´kszoÊci przypadków mogà nadal prowadziç aktywny tryb ˝ycia – pod warunkiem dost´pnoÊci odpowiedniej iloÊci leków. Leczenie krwawieƒ w obecnoÊci istotnego klinicznie inhibitora umo˝liwiajà tzw. preparaty omijajàce inhibitor, promujàce hemostaz´ z pomini´ciem wewnàtrzpochodnej drogi krzepni´cia. W przesz∏oÊci stosowano w tym celu równie˝ wieprzowy czynnik VIII. Na Êwiecie dost´pne sà obecnie dwa preparaty omijajàce: rekombinowany aktywny czynnik VII (NovoSeven®) oraz koncentrat aktywnych czynników zespo∏u protrombiny (FEIBA). Ró˝nià si´ one pod wieloma wzgl´dami: m.in. mechanizmem dzia∏ania, technikà produkcji, stopniem oczyszczenia i czasem dzia∏ania. Dawkowanie powinno byç zgodne z zaleceniami producenta. Dokonujàc wyboru preparatu, poza wzgl´dami obiektywnymi zwiàzanymi z ich w∏aÊciwoÊciami (np. czasem pó∏trwania, ryzykiem przeniesienia czynników zakaênych itp) nale˝y braç równie˝ pod uwag´ preferencje samego pacjenta, który mo˝e we w∏asnym, subiektywnym odczuciu lepiej reagowaç na jeden z nich. Eksperci w dziedzinie leczenia hemofilii sà zgodni co do tego, i˝ w ka˝dej placówce przechowujàcej i dystrybuujàcej czynniki krzepni´cia muszà byç dost´pne preparaty omijajàce w iloÊciach wystarczajàcych do zaspokojenia potrzeb pacjentów mieszkajàcych w danym regionie kraju. Zalecenie to uwzgl´dnia fakt, i˝ u niektórych pacjentów pierwszy lub drugi z wymienionych leków jest skuteczniejszy. Co wi´cej, w niektórych sytuacjach zale˝noÊç ta mo˝e u tego samego pacjenta zmieniç si´ 4 Numer 10, 2009 z biegiem czasu na korzyÊç drugiego preparatu. Zdarzajà si´ równie˝ przypadki, kiedy stosuje si´ oba leki jednoczeÊnie (tzw. terapia sekwencyjna). Trwa∏a eradykacja inhibitora Usuni´cie inhibitora mo˝na uzyskaç podajàc regularnie, zazwyczaj codziennie, du˝e dawki czynnika (si´gajàce nawet 100-200 j/kg/d). Prowadzi to u cz´Êci chorych do uzyskania stanu tolerancji immunologicznej (immunotolerancji) wobec podawanego do˝ylnie czynnika. Osiàga si´ to zwykle po kilku lub kilkunastu miesiàcach ciàg∏ego leczenia (niekiedy nawet po kilku latach). Prób´ wywo∏ania immunotolerancji nale˝y podjàç jak najwczeÊniej po wykryciu inhibitora, poniewa˝ z biegiem czasu szanse na jej skutecznoÊç malejà, rosnà te˝ koszty procedury z uwagi na wi´ksze zu˝ycie czynnika, spowodowane wzrostem masy cia∏a pacjenta. Celem procedury odczulajàcej jest umo˝liwienie ponownego leczenia koncentratem czynnika VIII/IX i poprawa jego parametrów farmakokinetycznych w osoczu. Stan immunotolerancji definiuje si´ (w przypadku hemofilii A) jako zwi´kszenie czasu pó∏trwania czynnika VIII w osoczu do ≥ 6 godzin i jego odzysku in vivo do ≥ 66% wartoÊci prawid∏owej. Niekiedy sukces jest cz´Êciowy: udaje si´ zmniejszyç miano inhibitora do wartoÊci stale ni˝szych ni˝ 5 jB (wyeliminowaç odpowiedê anamnestycznà), co umo˝liwia leczenie krwawieƒ koncentratem czynnika VIII/IX w zwi´kszonych dawkach. Immunotolerancj´ uwa˝a si´ za nieskutecznà, je˝eli po 33 miesiàcach nie udaje si´ osiàgnàç nawet cz´Êciowej odpowiedzi. Nale˝y równie˝ rozwa˝yç jej przerwanie, je˝eli po wst´pnym, naturalnym wzroÊcie miana inhibitora nie spada ono co najmniej o 20% w ciàgu ka˝dych kolejnych 6 miesi´cy (liczàc od czwartego miesiàca od rozpocz´cia procedury). Zwykle nie stosuje si´ immunotolerancji w przypadku inhibitora o ma∏ym mianie, choç niekiedy podejmuje si´ takà prób´ u dzieci (je˝eli inhibitor nie zaniknie samoistnie po 6 miesiàcach). W przypadku du˝ego miana inhibitora, dobre rokowanie dotyczy immunotolerancji u tych pacjentów, u których miano antykoagulantu bezpoÊrednio przed rozpocz´ciem opisywanej procedury jest mniejsze Hemostaza Ekspress ni˝ 10 jB, maksymalne historyczne miano nie przekracza 200 jB, a od rozpoznania inhibitora min´∏o mniej ni˝ 5 lat. W tej grupie osób immutolerancj´ udaje si´ uzyskaç w ponad 80% przypadków (w hemofilii A). Uwa˝a si´, ˝e w przypadku niekorzystnych czynników ryzyka, dawki czynnika w protokole wywo∏ywania immunotolerancji powinny byç wi´ksze (bliskie 200 j/kg/d lub nawet wi´ksze). Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczàcych dawkowania koncentratu czynnika w celu wywo∏ania immunotolerancji. Nadzór nad immunotolerancjà powinien sprawowaç oÊrodek referencyjny, posiadajàcy odpowiednie doÊwiadczenie w jej prowadzeniu. Przy podejmowaniu decyzji o rozpocz´ciu immunotolerancji bardzo istotne znaczenie ma ocena, czy pacjent b´dzie stosowa∏ si´ do zaleceƒ i podawa∏ czynnik odpowiednio cz´sto i we w∏aÊciwych dawkach. Równie˝ bardzo istotna jest w∏aÊciwa edukacja w zakresie obs∏ugi portu u dzieci (którym zosta∏ on wszczepiony), poniewa˝ tak cz´ste u˝ywanie dojÊcia do˝ylnego zwi´ksza ryzyko infekcji. W przypadku niepowodzenia wywo∏ania immunotolerancji czasem podejmuje si´ drugà prób´, zmieniajàc preparat na inny, zwi´kszajàc jego dawk´ lub dodajàc lek immunosupresyjny (np. rytuksymab). Po zakoƒczonej, skutecznej immunotolerancji pacjent powinien rozpoczàç profilaktyczne podawanie czynnika i kontynuowaç je do koƒca ˝ycia (co najmniej przez 6-12 kolejnych miesi´cy). Celem takiego post´powania jest powstrzymanie nawrotu inhibitora. W hemofilii B immunotolerancj´ wywo∏uje si´ rzadko z powodu ryzyka anafilaksji oraz zespo∏u nerczycowego, jak równie˝ znacznie mniejszych szans powodzenia ni˝ w przypadku hemofilii A. W piÊmiennictwie dost´pnych jest bardzo ma∏o danych na temat wywo∏ywania immunotolerancji w hemofilii B i w ∏agodnej hemofilii A. Inhibitor – dodatkowe problemy SkutecznoÊç preparatów omijajàcych mo˝e byç, nawet przy prawid∏owym stosowaniu, mniejsza ni˝ skutecznoÊç czynnika VIII/IX u chorych bez inhibitora. Z tego wzgl´du artropatia u chorych z inhibitorem zwykle post´puje szybciej ni˝ u pozosta∏ych. Numer 10, 2009 Ogromne znaczenie w leczeniu krwawieƒ u pacjentów z hemofilià powik∏anà inhibitorem ma odpowiednio wczesne podanie preparatu, które jest mo˝liwe tylko w ramach leczenia domowego i po odpowiednim przeszkoleniu pacjenta i jego rodziny. Artropatia u chorych z inhibitorem post´puje szybciej równie˝ z innego powodu: majà oni znacznie mniejszy dost´p do leczenia profilaktycznego. Profilaktyka sta∏a, dost´pna obecnie dla wszystkich dzieci chorych na hemofili´ w Polsce, oraz profilaktyka okresowa, przys∏ugujàca doros∏ym, sà niemo˝liwe w przypadku obecnoÊci inhibitora z powodu zbyt ma∏ych iloÊci dost´pnych leków. Ogromny post´p, jaki dokona∏ si´ w ostatnich latach w Polsce w zakresie leczenia hemofilii, objà∏ jednak równie˝ grup´ chorych z inhibitorem: bardziej dost´pna sta∏a si´ immunotolerancja u dzieci, dajàca szans´ trwa∏ego usuni´cia inhibitora. W przysz∏oÊci nale˝y spodziewaç si´, ˝e równie˝ doroÊli pacjenci b´dà rutynowo poddawani imunotolerancji, a ci chorzy, u których nie uda si´ jej osiàgnàç, uzyskajà mo˝liwoÊç stosowania leczenia profilaktycznego preparatami omijajàcymi. Preparaty omijajàce inhibitor podaje si´ cz´Êciej ni˝ koncentrat czynnika VIII/IX, co stanowi dodatkowà ucià˝liwoÊç. Ocena skutecznoÊci leczenia (np. podczas operacji) jest utrudniona i opiera si´ jedynie na parametrach klinicznych, poniewa˝ nie ma mo˝liwoÊci monitorowania aktywnoÊci preparatów omijajàcych we krwi, tak jak w przypadku hemofilii niepowik∏anej inhibitorem. Trwajà badania nad zastosowaniem w tym celu globalnych testów oceniajàcych hemostaz´, np. tromboelastometrii. Szczególnym problemem w czasie indukcji immunotolerancji staje si´ koniecznoÊç bardzo cz´stych wk∏uç do ˝y∏y, cz´stszych ni˝ w czasie profilaktyki. Dzieciom zakwalifikowanym do wywo∏ywania immunotolerancji zwykle wszczepia si´ w os∏onie preparatów omijajàcych porty, których obecnoÊç niesie ze sobà ryzyko zaka˝eƒ i powik∏aƒ zakrzepowych. Infekcje (w tym infekcje dojÊcia centralnego) w trakcie wywo∏ywania immunotolerancji zmniejszajà szans´ jej powodzenia. 5 Hemostaza Ekspress Podsumowanie Opieka nad pacjentem z hemofilià powik∏anà inhibitorem, zw∏aszcza w okresie oko∏ooperacyjnym, jest trudna i wymaga du˝ego doÊwiadczenia. Wymaga równie˝ sta∏ego dost´pu do specjalistycznego laboratorium oraz zapasów preparatów omijajàcych inhibitor. Z tych powodów polskie i Êwiatowe wytyczne zalecajà, aby planowe operacje chirurgiczne by∏y przeprowadzane wy∏àcznie w referencyjnych oÊrodkach leczenia hemofilii, dysponujàcych odpowiednim zapleczem. Numer 10, 2009 Ka˝dy przypadek wytworzenia inhibitora u chorego na hemofili´ powinien byç zg∏aszany do narodowego rejestru skaz krwotocznych, prowadzonego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. Centralna rejestracja przypadków inhibitora oraz sta∏e uaktualnianie bazy danych jest niezwykle wa˝ne, poniewa˝ umo˝liwia ocen´ zapotrzebowania na preparaty omijajàce w skali ca∏ego kraju oraz planowanie ich zakupów i dystrybucji. Dotyczy to równie˝ planowania zu˝ycia koncentratu czynnika VIII na wywo∏ywanie immunotolerancji. INHIBITOR – FAKTY I MITY NIEPRAWDA PRAWDA Inhibitory powstajà wy∏àcznie u dzieci. Wczesne wykrycie inhibitora chroni przed powik∏aniami krwotocznymi i zwi´ksza szans´ na skutecznà immunotolerancj´. Rzadsze podawanie czynnika (leczenie na ˝àdanie) chroni przed inhibitorem. Inhibitor skazuje na szybkie, nieuchronne kalectwo. U wi´kszoÊci pacjentów mo˝na podjàç prób´ trwa∏ego usuni´cia inhibitora (wywo∏ania immunotolerancji). Spadek miana do zera u pacjenta z silnym inhibitorem, oznacza, ˝e inhibitor zanik∏. WczeÊnie rozpocz´ta profilaktyka chroni przed powstaniem inhibitora. Wywo∏ywanie immunotolerancji zawsze jest skuteczne. Krwawienie w hemofilii powik∏anej inhibitorem mo˝na kontrolowaç przy pomocy preparatu omijajàcego inhibitor. PiÊmiennictwo: Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia post´powania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepni´cia. Cz´Êç I: Zasady post´powania w hemofilii A i B. Acta Haematol Pol. 2008;39(3):537-564 Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia post´powania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepni´cia. Cz´Êç II: Zasady post´powania w hemofilii A i B powik∏anej inhibitorem. Acta Haematol Pol. 2008;39(3):565-579 Lee CA, Berntorp EE, Hoots WK, Textbook of Hemophilia. Blackwell Publishing, Oxford 2005 6 Gouw SC, van der Bom JG, Marijke van den Berg H. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood. 2007 Jun 1;109(11):4648-54. Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Therapeutic properties and safety of recombinant factor VIII and factor IX. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (6): 403-409 Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, Chehadeh H, Reipert B, Auerswald G. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia. 2009 Oct 29. [Epub ahead of print] Hemostaza Ekspress Numer 10, 2009 N7 06/12/09 Notatki Wydrukowano za zgodà autora. Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów. Wydanie sponsorowane z grantu naukowego