Hemofilia nabyta Acquired hemophilia

Hemofilia nabyta
Acquired hemophilia
Andrzej Mital, Ewa Zarzycka
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdaƒskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann
Jednà z przyczyn nabytych zaburzeƒ krzepni´cia mo˝e
byç nag∏e pojawienie si´ autoprzeciwcia∏ przeciwko
czynnikom krzepni´cia. OkreÊlamy je mianem krà˝àcego
antykoagulanta lub inhibitora. Wynikiem zwiàzania si´
inhibitora z czynnikami krzepni´cia jest obni˝enie ich
aktywnoÊci oraz przyspieszony klirens.
Hemofilia nabyta
Hemofilia nabyta (HN, Acquired hemophilia, AH) to rzadko
wyst´pujàca choroba o charakterze autoimmunologicznym zwiàzana z pojawieniem si´ autoprzeciwcia∏
przeciwko czynnikom krzepni´cia. W wi´kszoÊci przypadków przeciwcia∏a skierowane sà przeciwko czynnikowi
VIII. W przeciwieƒstwie do wrodzonej hemofilii, która
wyst´puje u m´˝czyzn, gdzie u cz´Êci leczonych pacjentów
otrzymujàcych brakujàcy czynnik krzepni´cia dochodzi
do wytworzenia alloprzeciwcia∏, hemofilia nabyta pojawia si´
nagle, bez zwiàzku z ekspozycjà na preparaty czynników
krzepni´cia i wyst´puje u obojga p∏ci.
rzadziej (0,05/milion/rok), a cz´stoÊç wzrasta wraz
z wiekiem osiàgajàc wskaênik 14,7/milion/rok u osób
powy˝ej 85 roku ˝ycia.[4]
Najcz´Êciej, bo ponad 50% przypadków ma charakter
samoistny. Wtórna postaç mo˝e wystàpiç w przebiegu
chorób autoimmunologicznych, nowotworów, chorób
uk∏adu krwiotwórczego oraz w okresie cià˝y i po∏ogu.
Przyczynà mo˝e byç równie˝ stosowanie niektórych leków
- penicylin, sulfonamidów, fenytoiny, chloramfenikolu,
metyldopy, fludarabiny, interferonu.
U wi´kszoÊci pacjentów z hemofilià nabytà przebieg
choroby jest gwa∏towny i ci´˝ki. Dominujàcymi objawami sà
rozleg∏e krwiaki podskórne, Êródmi´Êniowe, krwawienia
z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, pooperacyjne, Êródczaszkowe.
Nabyta hemofilia A
Hemofili´ nabytà nale˝y przede wszystkim podejrzewaç w razie nag∏ego pojawienia si´ nasilonych objawów
skazy krwotocznej, gdzie uprzednio takie objawy
nie wyst´powa∏y.[5]
Jest to najcz´stsza postaç nabytej hemofilii. Zwiàzana jest
z pojawieniem si´ autoprzeciwcia∏ przeciwko czynnikowi
VIII klasy IgG. Cz´stoÊç wyst´powania szacuje si´ na 1,31,5/milion/rok.[1,2,3] U dzieci choroba wyst´puje o wiele
W przeciwieƒstwie do wrodzonej hemofilii, poziom
czynnika VIII nie zawsze koreluje ze stopniem ci´˝koÊci
skazy krwotocznej i nie stanowi adekwatnego wskaênika
okreÊlajàcego ryzyko krwawienia.[4]
1
Hemostaza Ekspress
Numer 12, 2010
W badaniach laboratoryjnych stwierdza si´ izolowane
wyd∏u˝enie czasu cz´Êciowej tromboplastyny
po aktywacji (APTT). Liczba p∏ytek krwi, czas protrombinowy, trombinowy, fibrynogen sà prawid∏owe. Do potwierdzenia hemofilii nabytej konieczne jest oznaczenie
aktywnoÊci czynnika VIII i stwierdzenie obecnoÊci
inhibitora (test korekcji).[1]
Leczenie hemofilii nabytej obejmuje zahamowanie krwawieƒ zagra˝ajàcych ˝yciu, eliminacj´ inhibitora oraz terapi´
choroby podstawowej w przypadkach hemofilii nabytej
towarzyszàcej innym schorzeniom.
U wi´kszoÊci pacjentów konieczne i najbardziej
skuteczne jest zastosowanie terapii omijajàcej inhibitor
(bypassing agents). Najcz´Êciej stosowany jest aktywny
rekombinowany czynnik VII – rVIIa (NovoSeven®) oraz
koncentrat aktywowanych czynników zespo∏u protrombiny
(FEIBA).[4,8,9,10] Czasami konieczna jest terapia ∏àczona
i szczególnie wtedy trzeba pami´taç o ryzyku powik∏aƒ
zakrzepowych.
W leczeniu krwawieƒ u pacjentów z niskim mianem inhibitora skuteczne mogà okazaç si´ koncentraty czynnika VIII
podawane w kilkakrotnie wy˝szych dawkach oraz dezmopresyna (DDAVP)[6,7]. Konieczne jest w tym przypadku
monitorowanie aktywnoÊci czynnika VIII, które powinno
wynosiç powy˝ej 30% normy.[5]
W leczeniu wspomagajàcym stosuje si´ kwas traneksamowy lub epsilonaminokapronowy.
W celu szybkiej eliminacji inhibitora mo˝na wykonaç plazmaferez´ lub niedost´pnà w Polsce zewnàtrzustrojowà
adsorbcj´ na kolumnach op∏aszczonych bia∏kiem A gronkowca, ale efekty tych zabiegów sà krótkotrwa∏e.[11,12]
Innà, trwajàcà d∏u˝ej metodà eliminacji inhibitora jest
wdro˝enie leków immunosupresyjnych.
Stosowane sà glikokortykoidy, leki cytostatyczne (cyklofosfamid, winkrystyna, kladrybina, 6-merkaptopuryna), cyklosporyna, azatiopryna w monoterapii lub terapii ∏àczonej.[13,14]
W ostatnich latach, szczególnie w przypadkach opornych
na leki immunosupresyjne zastosowanie znalaz∏ rytuksymab.[15]
Nabyta hemofilia B
Podobnie jak w przypadku nabytej hemofilii A,
poza typowymi objawami klinicznymi, charakterystyczne
jest tu izolowane wyd∏u˝enie APTT. Podstawà rozpoznania
jest stwierdzenie obni˝onej aktywnoÊci czynnika IX i obecnoÊci inhibitora. W zale˝noÊci od miana inhibitora w leczeniu krwawieƒ stosujemy wysokie dawki czynnika IX, rVIIa
i preparaty czynników zespo∏u protrombiny (PCC).[16]
Opis przypadku
Pacjentka 28 letnia skierowana do Kliniki Hematologii
i Transplantologii w Gdaƒsku z podejrzeniem skazy krwotocznej. W 7 dobie po porodzie wystàpi∏o silne krwawienie
z dróg rodnych, które ustàpi∏o po zabiegu wy∏y˝eczkowania
jamy macicy. Po 24 godzinach krwawienie wystàpi∏o ponownie. W badaniu ginekologicznym nie stwierdzono
zmian w macicy a krwawienie wiàzano z p´kni´ciem wargi
sromowej. Zaopatrzenie chirurgiczne nie spowodowa∏o
ustàpienia krwawienia, które trwa∏o przez okres kolejnych
14 dni. Z powodu anemizacji chora wymaga∏a przetoczenia
10 jednostek koncentratu krwinek czerwonych.
W wykonanym koagulogramie stwierdzono izolowany wyd∏u˝ony czas cz´Êciowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
Tabela 1. Badania wykonane w momencie rozpoznania.
2
Badanie
Wynik
APTT
Wskaênik protrombinowy
Fibrynogen
D-dimer
Czynnik VIII
Inhibitor (jakoÊciowo)
Miano przeciwcia∏ przeciwko cz.VIII
Czynnik von Willebranda
Antygen von Willebranda
Czas okluzji PFA-100 kol/epi
Czas batroksobinowy
Liczba p∏ytek krwi
Przeciwcia∏a ANA-Hep2
Przeciwcia∏a p/nDNA
ANCA
Antykoagulant tocznia LA
Przeciwcia∏a p/kardiolipinie
Przeciwcia∏a p/ß2-glikoproteinie 1
57 sek.
110%
2,09 g/l
287 µg/l
1,61 %
obecny
5,26 j.Bethesda
116%
154%
123 sek.
18 sek.
452 G/l
nie wykryto
nie wykryto
nie wykryto
nie wykryto
nie wykryto
nie wykryto
Hemostaza Ekspress
Numer 12, 2010
Tabela 2. Ocena wyników leczenia immunosupresyjnego.
Okres leczenia immunosupresyjnego
APTT (sek.)
Czynnik VIII (%)
57
58
68
62
42
38
35
1,61
1,98
0,0
2,0
31
41
55
Przed leczeniem
Po 1 miesiàcu
Po 2 miesiàcach
Po 4 miesiàcach
Po 6 miesiàcach
Po 8 miesiàcach (redukcja dawki cyclosporyny)
Po 12 miesiàcach (zakoƒczenie leczenia)
Liczba p∏ytek krwi (PLT), czas protrombinowy (PT) i st´˝enie fibrynogenu by∏y prawid∏owe. Wywiad rodzinny w kierunku skaz krwotocznych by∏ negatywny. U pacjentki przed
porodem nigdy nie wyst´powa∏y objawy sugerujàce zaburzenia krzepni´cia.
W badaniu fizykalnym, poza krwawieniem z dróg rodnych stwierdzono obecnoÊç krwiaka w obr´bie poÊladka
prawego po iniekcji domi´Êniowej preparatu ˝elaza. Innych
odchyleƒ w badaniu przedmiotowym nie zaobserwowano.
Inhibitor (j.Bethesda)
5,26
nie oznaczono
59
19
4
0
0
Ustapi∏y kliniczne objawy skazy krwotocznej. Ca∏kowità
eradykacj´ inhibitora osiàgni´to po 8 miesiàcach leczenia
immunosupresyjnego. Rozpocz´to redukcj´ dawek
cyklosporyny. W trakcie dalszej 6 miesi´cznej obserwacji
nie obserwowano objawów klinicznych skazy krwotocznej.
Parametry uk∏adu krzepni´cia obecnie sà prawid∏owe.
W tabeli 2 przedstawiono ocen´ parametrów uk∏adu
krzepni´cia podczas terapii immunosupresyjnej.
Podsumowanie
W wykonanych ponownie badaniach (Tabela 1.) potwierdzono izolowane wyd∏u˝enie APTT. Stwierdzono obni˝onà aktywnoÊç czynnika VIII. W wykonanym teÊcie inkubacji osocza pacjentki z prawid∏owym osoczem stwierdzono obecnoÊç inhibitora. Rozpoznano nabytà hemofili´ A. Oznaczone miano przeciwcia∏ przeciwko czynnikowi VIII wynios∏o 5,26 j.Bethesda.
Wykonane badania immunologiczne w kierunku choroby
uk∏adowej tkanki ∏àcznej i zespo∏u antyfosfolipidowego
wypad∏y negatywnie.
Leczenie
Po ustaleniu rozpoznania, celem zahamowania krwawienia podano rVIIa (NovoSeven®) 90 µg/kg m.c. - 2 dawki
w odst´pie 2 godzin. Ju˝ po pierwszej dawce dosz∏o
do zatrzymania krwawienia. JednoczeÊnie w∏àczono prednizon w dawce immunosupresyjnej 1 mg/kg m.c. Po 30 dniach
terapii nie osiàgni´to skrócenia APTT, aktywnoÊç czynnika
VIII wynosi∏a 1,98 %. Poprawy nie uzyskano po nast´pnym
miesiàcu terapii, gdzie miano inhibitora wzros∏o
do 59 j.Bethesda a aktywnoÊç czynnika VIII wynosi∏a 0%.
Ponownie (po 2 miesiàcach) pojawi∏y si´ objawy skazy
krwotocznej - krwiaki w obr´bie goleni, stopy, ramienia,
krwawienie z dziàse∏. Chora otrzyma∏a w tym okresie ∏àcznie 3 dawki NovoSeven® (90 µg/kg m.c.) z bardzo dobrym
efektem. JednoczeÊnie zdecydowano o redukcji dawki
glikokortykoidów i w∏àczono doustnie cyklosporyn´ A,
poczàtkowo w dawce 200 mg/dob´ a nast´pnie 300 mg/dob´.
Po 2 miesiàcach terapii miano inhibitora obni˝y∏o si´
do 19 j.Bethesda a aktywnoÊç czynnika VIII wynosi∏a 2%.
Interesujàcy artyku∏:
Intern Emerg Med DOI 10.1007/s11739-010-0380-y
Wydrukowano za zgodà autorów.
Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów.
Wydanie sponsorowane z grantu naukowego Novo Nordisk
U 28 letniej pacjentki z hemofilià nabytà, objawiajàcà si´
silnym, d∏ugotrwa∏ym krwawieniem po porodzie, uzyskano
zahamowanie krwawieƒ dzi´ki podawaniu aktywnego
czynnika VII (NovoSeven®) oraz eliminacj´ inhibitora cz.VIII
dzi´ki leczeniu immunosupresyjnemu za pomocà
prednizonu i cyklosporyny.
PiÊmiennictwo:
1. Franchini M, Veneri D. Acquired coagulation inhibitor-associated bleeding disorders:
An update. Hematology 2005;10(6):443-449
2. Collins P, Macartney N, Davies R, Lees S, Giddings J, Majer R. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with aquired hemophilia A. Brit J Haematol 2004;124:86-90
3. Collins P, Hirsch S, Baglin TP et al. Acquired haemophilia A in UK: a two year national surveillance study by UK Haemophilia Center Doctors’ Organisation. Blood 2007;109:1870-1877
4. Collins P, Budde U, Rand J, Federici A, Kessler M. Epidemiology and general guidelines
of the management acquired of haemophilia and von Willebrand syndrome. Hemophilia
2008;14(Suppl.3):49-55
5. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta. Pol Arch Med. Wewn. 2007:117(5-6):241-246
6. Sultan Y. Acquired hemophilia and its treatment. Blood Coagul Fibrynolysis 1997;8(1):15S-18S
7. Mudad R, Kane WH. DDAVP in acquired haemophilia A: case report and review of the
literature. Am J Haematol 1993; 43:295-299
8. Barthels M. Clinical efficacy of prothrombin complex concentrates and recombinant factor VIIA in the threatment of bleeding episodes in patients with factor VIII and IX inhibitors. Thromb Res 1999:95:31-38
9. Hedner U, Erhardtsen E. Potencial role for rVIIa in the transfusion medicine. Transfusion
2002;42:114-124
10. Hedner U, Glazer S, Falch J. Recombinant activated factor VII in the treatment of bleeding episodes in patients with inherited and acquired bleeding disorders. Transf Med Rev
1993:7:78-83
11. Sunagawa T, Uezu Y, Kadena K et al. Successful treatment of a non-haemophilic patients
with inhibitor to factor VIII by double-filtration plasmapheresis. Br J Haematol 1999;104:465-467
12. Jansen M, Schmaldients S, Banyai S et al. Treatment of coagulation inhibitors with extracorporeal immunoadsorption (Ig-Therasorb). Br J Haematol 2001; 112:91-97
13. Morrison AE. Acquired haemophilia and its managment. Br J Haematol 1995;89:231-236
14. Shaffer LG, Philips MD. Successful treatment of acquired haemophilia with oral immunosupressive therapy. Ann Intern Med 1997;127:206-209
15. Field JJ, Fenske TS, Blinder MA. Rituximab for the treatment of patients wit very hightitre acquired factor VIII inhibitors refractory to conventional chemotherapy. Haemophilia
2007;13:46-50
16. Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: Review of efficacy, dosing regimens and
safety in patients with congenital and aquired factor VIII and IX inhibitors. J Thromb
Haemost 2004;2:899-909