docN7_Gazetka_Nr04_08.2008
download 
Reklamacja Transkrypt
N7_Gazetka_Nr04_08.2008
Post´py w diagnostyce laboratoryjnej i terapii hemofilii powik∏anej inhibitorem. Y. Dargaud*, T. Lambert**, M. Trossaert*** *** Clinical Haemostasis Unit, Hôpital Edouard Herriot, Lyon; *** Centre for the Treatment of Haemophilic Patients, AP-HP Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre; *** Haematology Laboratory, Centre Hospitalo-Universitaire, Nantes, France Haemophilia (2008), 14 (Suppl. 4), 20-27 T∏umaczenie i konsultacja medyczna dr Joanna Zdziarska Streszczenie Leczenie pacjentów chorych na hemofili´ powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie wcià˝ pozostaje wyzwaniem. W niniejszej pracy przedstawiono nowe osiàgni´cia w zakresie leczenia tej grupy pacjentów, jak równie˝ nowe metody laboratoryjne monitorowania terapii. W pierwszej kolejnoÊci omówiono ogólny algorytm leczenia powa˝nych krwawieƒ, stworzony przez mi´dzynarodowà grup´ ekspertów zajmujàcych si´ leczeniem hemofilii. Najistotniejsze elementy tego algorytmu to okreÊlenie momentu, w którym nale˝y dokonaç klinicznej oceny skutecznoÊci leczenia i podjàç dalsze decyzje terapeutyczne, jak równie˝ omówienie w∏aÊciwego dawkowania koncentratu rekombinowanego aktywnego czynnika VII (rVIIa) oraz koncentratów aktywnych czynników kompleksu protrombiny (aPCC). Do czasu zweryfikowania przedstawionego algorytmu w praktyce klinicznej za wa˝nà opcj´ terapeutycznà nale˝y uznaç stosowanie rVIIa w pojedynczych, du˝ych dawkach (single dose). W pracy omówiono równie˝ cztery testy laboratoryjne, które mogà u∏atwiç poÊrednià ocen´ skutecznoÊci tzw. preparatów omijajàcych (bypassing agents) stosowanych w leczeniu hemofilii powik∏anej inhibitorem w du˝ym mianie. Wst´pne wyniki badaƒ sugerujà, ˝e niektóre z tych oznaczeƒ (tromboelastografia i test generacji trombiny) mogà byç pomocne w ocenie indywidualnego ryzyka krwawieƒ u chorych na hemofili´ oraz w indywidualnym dostosowywaniu schematów leczenia. Mo˝na ˝ywiç nadziej´, ˝e post´p, jaki dokona∏ si´ w tej dziedzinie medycyny, doprowadzi w nied∏ugiej przysz∏oÊci do znacznej poprawy standardów opieki nad pacjentami chorymi na hemofili´ powik∏anà inhibitorem. 1 Hemostaza Ekspress Wprowadzenie Leczenie i profilaktyka krwawieƒ u pacjentów chorych na hemofili´ polega na do˝ylnym uzupe∏nianiu brakujàcego czynnika krzepni´cia. U niektórych chorych w reakcji na podawany czynnik krzepni´cia dochodzi do powstania alloprzeciwcia∏, co mo˝e spowodowaç, ˝e leczenie substytucyjne stanie si´ nieskuteczne. Do tego powik∏ania dochodzi u oko∏o 25–30% chorych na ci´˝kà hemofili´ A oraz 4–6% chorych na ci´˝kà hemofili´ B1,2. Z uwagi na fakt, ˝e obecnoÊç inhibitora znacznie utrudnia leczenie hemofilii, pacjenci nale˝àcy do tej grupy sà bardziej nara˝eni na artropati´ hemofilowà ni˝ chorzy na hemofili´ bez inhibitora3. Leczenie staje si´ szczególnie trudne w przypadku inhibitora w du˝ym mianie, poniewa˝ w takiej sytuacji podawanie brakujàcego czynnika krzepni´cia jest nieskuteczne. U oko∏o 10–20% pacjentów chorych na hemofili´ powik∏anà inhibitorem przeciwcia∏a majà wysokie miano lub utrzymujà si´ przez d∏ugi czas4. Do tzw. preparatów omijajàcych (bypassing agents), zapewniajàcych hemostaz´ mimo braku czynnika VIII lub IX, nale˝y rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa, NovoSeven®; NovoNordisk SA, Bagsvaerd, Dania) oraz osoczopochodny koncentrat aktywnych czynników kompleksu protrombiny (aPCC), wykazujàcy aktywnoÊç omijajàcà czynnik VIII (Factor Eight Bypassing Activity, FEIBA; Baxter SA, Wiedeƒ, Austria). W praktyce klinicznej terapia tymi lekami jest jednak znacznie bardziej skomplikowana ni˝ leczenie chorych na hemofili´ bez inhibitora oczyszczonymi koncentratami odpowiednich czynników krzepni´cia. W trakcie stosowania preparatów omijajàcych obserwowano incydenty zakrzepowe, zw∏aszcza u pacjentów doros∏ych. Wydaje si´, ˝e ryzyko takich powik∏aƒ jest mniejsze w przypadku rVIIa ni˝ aPCC. Nie istnieje ponadto wiarygodny test laboratoryjny, który pozwoli∏by na monitorowanie skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa preparatów omijajàcych5. W ostatnim czasie prowadzono intensywne badania, majàce na celu popraw´ jakoÊci opieki nad pacjentami z inhibitorem w du˝ym mianie. W niniejszej pracy omówiono nowy algorytm leczenia krwawieƒ u chorych na ci´˝kà hemofili´ 2 Numer 4, 2008 powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie, opracowany przez ekspertów w dziedzinie hemofilii, jak równie˝ przedstawiono kilka badaƒ laboratoryjnych, które mogà okazaç si´ pomocne w leczeniu tej grupy pacjentów. Nowy algorytm leczenia krwawieƒ u pacjentów chorych na ci´˝kà hemofili´ powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie Wobec braku wytycznych leczenia tej grupy pacjentów, które by∏yby oparte na wynikach badaƒ klinicznych z randomizacjà i grupà kontrolnà6,7, mi´dzynarodowa grupa specjalistów w dziedzinie hemofilii opracowa∏a ogólny algorytm leczenia powa˝nych krwawieƒ u pacjentów chorych na ci´˝kà hemofili´ powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie8. Zasady ogólne Z uwagi na brak wiarygodnych oznaczeƒ laboratoryjnych, które umo˝liwi∏yby monitorowanie leczenia, decyzje terapeutyczne dotyczàce pacjentów chorych na hemofili´ z inhibitorem zwykle podejmuje si´ w oparciu o objawy kliniczne. Czas, jaki powinien up∏ynàç od wdro˝enia leczenia do klinicznej oceny odpowiedzi na lek zale˝y od nasilenia krwawienia: w przypadku zagra˝ajàcych ˝yciu krwotoków wewnàtrzczaszkowych wynosi 2–4 godziny, a w przypadku krwiaków w obr´bie mi´Êni 8–12 godzin. G∏ównym zadaniem ekspertów pracujàcych nad algorytmem by∏o ustalenie optymalnego schematu podejmowania kolejnych decyzji terapeutycznych w oparciu o ocen´ stanu klinicznego pacjenta. Wybór preparatu omijajàcego w leczeniu pierwszego rzutu pozostaje w gestii lekarza prowadzàcego. Zgodnie z wynikami przeprowadzonego niedawno badania klinicznego z randomizacjà, porównujàcego aPCC i rVIIa w leczeniu chorych na hemofili´ powik∏anà inhibitorem, oba wymienione produkty wykazujà zbli˝onà skutecznoÊç w leczeniu krwawieƒ do stawów. W badaniu tym nie osiàgni´to jednak pierwszorz´dowego punktu koƒcowego, jakim by∏a równowa˝noÊç preparatów, i nie zosta∏o tym samym spe∏nione statystyczne kryterium niezb´dne do uznania obu produktów za równowa˝ne9. Hemostaza Ekspress Eksperci opowiedzieli si´ za stosowaniem rVIIa u pacjentów uprzednio nieleczonych produktami osoczopochodnymi, zw∏aszcza u dzieci. Podawanie rVIIa nie wià˝e si´ ponadto z indukcjà odpowiedzi anamnestycznej, co jest istotnà korzyÊcià w przypadku planowania terapii majàcej na celu uzyskanie tolerancji immunologicznej wobec brakujàcego czynnika krzepni´cia7. Dawkowanie rVIIa lub aPCC nale˝y rozpoczynaç od dawki zalecanej przez producenta (t.j. 90 µg/kg w przypadku rVIIa, 50–100 j/kg w przypadku aPCC). W ostatnim czasie pojawi∏y si´ dowody uzasadniajàce stosowanie pojedynczej dawki rVIIa wynoszàcej 270 µg/kg (single dose). Dowody pochodzà z kilku badaƒ klinicznych, które wykaza∏y skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo takiego post´powania10–14. Randomizowane badanie kliniczne z udzia∏em chorych na hemofili´ wykaza∏o na przyk∏ad, ˝e 91% ∏agodnych i umiarkowanych krwawieƒ uda∏o si´ wyleczyç przy pomocy jednej dawki rVIIa wynoszàcej 270 µg/kg, podczas gdy 86% krwawieƒ wymaga∏o podania trzech standardowych dawek rVIIa po 90 µg/kg. Profil bezpieczeƒstwa obu schematów dawkowania by∏ zbli˝ony14. Schemat obejmujàcy pojedynczà dawk´ leku, który umo˝liwia wyleczenie wi´kszoÊci epizodów krwotocznych za pomocà tylko jednego zastrzyku, zosta∏ niedawno zatwierdzony w Europie. Jego stosowanie w znacznym stopniu poprawi komfort pacjentów. Eksperci sugerujà, ˝e w stanach zagra˝ajàcych ˝yciu korzystne mo˝e byç podawanie du˝ych dawek aPCC (> 200 j/kg na dob´) przez krótki czas (1–2 dni), pod warunkiem Êcis∏ej obserwacji pacjenta ze wzgl´du na potencjalne ryzyko zakrzepicy. Zalecenie to budzi jednak kontrowersje. Autorzy opublikowanego niedawno raportu z wyników postmarketingowego badania bezpieczeƒstwa terapii, w którym poddano analizie 17-letnie doÊwiadczenia w zakresie stosowania aPCC, do najwa˝niejszych czynników ryzyka powik∏aƒ zakrzepowo-zatorowych zaliczyli stosowanie dawek przekraczajàcych 200 j/kg na dob´15. W informacji o przepisywaniu aPCC równie˝ zamieszczono ostrze˝enie, ˝e dobowa dawka nie powinna byç wi´ksza ni˝ 200 j/kg z uwagi na zwi´kszone ryzyko incydentów zakrzepowozatorowych. Co istotne, u dzieci mo˝e byç konieczne stosowanie wi´kszych dawek rVIIa w celu zapewnienia hemostazy, poniewa˝ klirens rVIIa jest u nich wi´kszy ni˝ u doros∏ych. Takie zalecenie Numer 4, 2008 zosta∏o dodane do uaktualnionej informacji o przepisywaniu rVIIa. W przypadku niewystarczajàcej odpowiedzi hemostatycznej po zastosowaniu jednego z preparatów omijajàcych (aPCC lub rVIIa) eksperci zalecajà zwi´kszenie jego dawki lub cz´stoÊci dawkowania. Przy braku poprawy w dalszej kolejnoÊci zalecono podanie drugiego preparatu omijajàcego (rVIIa / aPCC). Je˝eli krwawienia nie udaje si´ zatamowaç monoterapià jednym z preparatów omijajàcych, sugerowano rozwa˝enie terapii sekwencyjnej przy pomocy obu leków, zgodnie z opisami w literaturze 16. Potwierdzenie korzyÊci klinicznych takiego post´powania wymaga jednak dalszych badaƒ. Schemat sekwencyjny opiera si´ na wynikach badaƒ eksperymentalnych17–19 i nie jest stosowany rutynowo, g∏ównie z uwagi na obawy zwiàzane z ryzykiem powik∏aƒ zakrzepowo-zatorowych15. Nie okreÊlono ponadto optymalnego odst´pu mi´dzy dawkami obu leków. Eksperci zalecajà podj´cie szczególnych Êrodków ostro˝noÊci w celu zwi´kszenia bezpieczeƒstwa terapii sekwencyjnej, w tym hospitalizacj´ pacjenta i cz´stà ocen´ stanu klinicznego oraz parametrów laboratoryjnych. Eksperci uznali, ˝e w leczeniu krwawieƒ domi´Êniowych leki antyfibrynolityczne mo˝na stosowaç w skojarzeniu z dowolnym preparatem omijajàcym. Nie badano interakcji mi´dzy rVIIa a lekami antyfibrynolitycznymi, a sugesti´ terapii skojarzonej oparto na jednym êródle, w którym autorzy wytycznych stwierdzili, ˝e leki z tej grupy mogà nasilaç dzia∏anie rVIIa20. Leków antyfibrynolitycznych nie nale˝y stosowaç w ciàgu 12 godzin po podaniu aPCC z uwagi na potencjalne ryzyko powik∏aƒ zakrzepowych. Z tego samego powodu eksperci odradzajà podawanie tych leków w trakcie terapii sekwencyjnej preparatami omijajàcymi. W przypadku nawrotu lub nasilenia dolegliwoÊci krwotocznych po okresie wst´pnej poprawy eksperci sugerujà wznowienie terapii tym preparatem omijajàcym, który wczeÊniej okaza∏ si´ skuteczny, podawanym w zwi´kszonej dawce lub cz´Êciej. Je˝eli dolegliwoÊci ust´pujà, a tendencja do poprawy utrzymuje si´ co najmniej 24 godziny, mo˝na rozwa˝yç zmniejszenie dawki 3 Hemostaza Ekspress leku. Je˝eli dolegliwoÊci krwotoczne powrócà po zmniejszeniu dawki, nale˝y ponownie zastosowaç dawk´ skutecznà. Leczenie mo˝na zakoƒczyç po ustàpieniu wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia. Eksperci zalecajà jednak stosowanie profilaktyki wtórnej, zw∏aszcza po przebytym krwawieniu Êródczaszkowym oraz w przypadku du˝ego ryzyka nawrotu dolegliwoÊci. D∏ugotrwa∏a profilaktyka jest szczególnie korzystna u dzieci, u których ryzyko urazu jest zwi´kszone. Nie sprecyzowano rodzaju profilaktyki wtórnej ze wzgl´du na brak wystarczajàcych dowodów naukowych. Co interesujàce, przeprowadzone niedawno randomizowane badanie kliniczne z udzia∏em pacjentów chorych na hemofili´ z inhibitorem wykaza∏o, ˝e profilaktyka wtórna rVIIa by∏a bezpieczna i skutecznie redukowa∏a cz´stoÊç krwawieƒ, d∏ugoÊç hospitalizacji oraz czas nieobecnoÊci w pracy lub szkole, jak równie˝ poprawia∏a jakoÊç ˝ycia w porównaniu do tradycyjnej terapii na ˝àdanie21. Numer 4, 2008 Przyk∏ad: krwawienie do mi´Ênia biodrowo-l´dêwiowego Eksperci zalecajà, aby odst´p czasu mi´dzy wdro˝eniem okreÊlonej strategii terapeutycznej a ocenà odpowiedzi hemostatycznej u pacjentów z powa˝nym krwawieniem do mi´Ênia biodrowol´dêwiowego wynosi∏ 8–12 godzin (rys. 1). Co wi´cej, sugerujà zmniejszenie dawki dopiero po stwierdzeniu poprawy w zakresie podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia po 24 godzinach intensywnego leczenia. Leczenie nale˝y kontynuowaç a˝ do ustàpienia krwawienia, czego wyrazem jest przywrócenie czynnoÊci mi´Ênia. Nasilenie krwawienia mo˝na obiektywnie oceniç przy pomocy technik obrazowych. Je˝eli po wyleczeniu krwawienia pacjent zostaje poddany intensywnej rehabilitacji, eksperci zalecajà kontynuacj´ leczenia profilaktycznego przez oko∏o 6 tygodni. Co wi´cej, u pacjentów z grupy zwi´kszonego ryzyka nawrotu krwawienia nale˝y rozwa˝yç d∏ugotrwa∏à profilaktyk´ wtórnà preparatem omijajàcym. Rysunek 1. Algorytm podejmowania decyzji terapeutycznych u pacjentów chorych na ci´˝kà hemofili´ A powik∏anà inhibitorem w wysokim mianie, u których dosz∏o do krwawienia do mi´Ênia biodrowo-l´dêwiowego (êród∏o:8). Jasne strza∏ki oznaczajà popraw´, a ciemne pogorszenie stanu pacjenta. rVIIa – rekombinowany aktywny czynnik VII, aPCC – koncentrat aktywnych czynników kompleksu protrombiny 4 Hemostaza Ekspress Nowe metody laboratoryjne diagnostyki i monitorowania leczenia hemofilii Oznaczanie aktywnoÊci czynnika VIII lub IX nie jest przydatne w monitorowaniu leczenia preparatami omijajàcymi. Opracowanie testu, który umo˝liwi∏by wybór najskuteczniejszej opcji terapeutycznej oraz optymalnej dawki leku w danej sytuacji klinicznej, by∏oby istotnym post´pem w leczeniu hemofilii powik∏anej inhibitorem. Z tego wzgl´du trwajà próby weryfikacji u˝ytecznoÊci dost´pnych testów oceniajàcych hemostaz´ w sposób globalny, jak równie˝ stworzenia nowych testów globalnych. Istotà tych oznaczeƒ jest pomiar generacji trombiny lub formacji skrzepu w pe∏nej krwi lub osoczu. Standardowe badania uk∏adu krzepni´cia oceniajà jedynie poczàtkowà faz´ tworzenia skrzepu (która stanowi ok. 5% ca∏ego procesu)5. Testy oceniajàce hemostaz´ w sposób globalny uwzgl´dniajà równie˝ efekt dzia∏ania preparatów omijajàcych. SkutecznoÊç hemostatycznà rVIIa, która zale˝y od p∏ytek krwi22, mo˝na oceniç jedynie badajàc pe∏nà krew lub osocze bogatop∏ytkowe (PRP, platelet rich plasma). Rekombinowany aktywny czynnik VII hamuje ponadto fibrynoliz´ poprzez aktywowany przez trombin´ inhibitor fibrynolizy23. Mechanizm ten uwzgl´dniajà tylko niektóre z wymienionych poni˝ej testów laboratoryjnych24. Omawiane oznaczenia mogà równie˝ okazaç si´ przydatne w przypadku hemofilii niepowik∏anej inhibitorem, poniewa˝ praktyka kliniczna wskazuje, ˝e aktywnoÊç niedoborowego czynnika krzepni´cia w osoczu nie jest jedynym czynnikiem predykcyjnym nasilenia skazy krwotocznej, a pacjenci o identycznej aktywnoÊci czynnika mogà wykazywaç ró˝nà tendencj´ do krwawieƒ. Analiza transmisji fal optycznych podczas powstawania skrzepu (clot waveform analysis) Badanie polega na pomiarze zmian transmisji Êwiat∏a pojawiajàcych si´ w czasie wykonywania rutynowych testów uk∏adu krzepni´cia w osoczu ubogop∏ytkowym (PPP, platelet poor plasma). Optyczny profil procesu formowania skrzepu mo˝na poddaç obróbce matematycznej i opisaç przy pomocy okreÊlonych parametrów25. Wydaje si´, ˝e jest to test niezwykle czu∏y w wykrywaniu niskich poziomów czynnika VIII i IX (0–0,1 j.m./dl)26. Numer 4, 2008 W grupie 36 pacjentów chorych na ci´˝kà hemofili´ A wyniki omawianego testu nie by∏y jednakowe, co sprawia, ˝e oznaczenie to mo˝e przyczyniç si´ do stworzenia nowej klasyfikacji ci´˝koÊci hemofilii27. Mo˝e równie˝ znaleêç zastosowanie w monitorowaniu leczenia hemofilii A powik∏anej inhibitorem w du˝ym mianie przy pomocy koncentratu czynnika VIII lub preparatów omijajàcych25,28. Oznaczenie wykonuje si´ jednak w PPP, co sprawia, ˝e nie uwzgl´dnia ono wp∏ywu elementów morfotycznych krwi na hemostaz´. Mo˝e to ograniczaç jego przydatnoÊç klinicznà, poniewa˝ komórki obecne we krwi, zw∏aszcza p∏ytki, odgrywajà wa˝nà rol´ zarówno w fizjologicznym procesie krzepni´cia, jak i w mechanizmie dzia∏ania preparatów omijajàcych (g∏ównie rVIIa)22. Trzy pozosta∏e opisane poni˝ej testy sà pozbawione tej wady. Przestrzenna analiza procesu powstawania skrzepu zainicjowanego dzia∏aniem czynnika tkankowego Za pomocà wideomikroskopii w trybie poklatkowym (time-lapse) mo˝na obserwowaç przestrzenny wzrost skrzepu w cienkiej warstwie niemieszanego osocza (PRP lub PPP) po uwapnieniu, umieszczonego na jednokomórkowej warstwie fibroblastów wykazujàcych ekspresj´ czynnika tkankowego29,30. T´ metod´ wykorzystywano do oceny skutecznoÊci du˝ych dawek rVIIa31. Po inkubacji ekstraktu hamujàcych przeciwcia∏ IgG z osocza pacjenta chorego na hemofili´ z osoczem prawid∏owym stwierdzono, ˝e przyrost skrzepu ulega∏ znacznemu zahamowaniu. Efekt hamujàcy by∏ ca∏kowicie znoszony przez dodanie rVIIa. Tromboelastografia Tromboelastografia jest opracowanym wiele lat temu globalnym testem uk∏adu hemostazy, wykonywanym w pe∏nej krwi. W ostatnim czasie metoda ta ponownie wzbudzi∏a zainteresowanie naukowców ze wzgl´du na jej potencjalne zastosowanie w niektórych sytuacjach klinicznych32. W modyfikacji tej metody autorstwa Sørensena i wsp. rejestratory wiskoelastyczne w ciàg∏y sposób monitorujà ca∏y proces tworzenia skrzepu w pe∏nej krwi, od jego inicjacji a˝ do zakoƒczenia. Proces ten jest zapoczàtkowany dzia∏aniem niewielkiej iloÊci czynnika tkankowego. Wynik badania zale˝y 5 Hemostaza Ekspress od obecnoÊci p∏ytek krwi33. U chorych na hemofili´ faza inicjacji i propagacji krzepni´cia pe∏nej krwi by∏a przed∏u˝ona. SzybkoÊç procesu krzepni´cia krwi oceniana na podstawie tromboelastogramu by∏a w tej grupie pacjentów podobna, niezale˝nie od obecnoÊci inhibitora32. Niektóre badania sugerujà, ˝e wyniki tromboelastografii mogà dostarczaç nowych informacji w diagnostyce hemofilii. Nie korelujà one w pe∏ni z aktywnoÊcià prokoagulacyjnà czynnika VIII w osoczu (FVIII:C): w grupie 22 chorych na hemofili´ A w niektórych przypadkach umiarkowanej postaci tej choroby (FVIII:C 1–5 j.m./dl) wynik badania by∏ podobny, jak w postaci ci´˝kiej (FVIII:C < 1 j.m./dl), natomiast u innych wydawa∏ si´ prawid∏owy34. Co wi´cej, u niektórych chorych na ci´˝kà hemofili´ A normalizacja tromboelastogramu wymaga∏a zwi´kszenia aktywnoÊci czynnika VIII w osoczu do ponad 50 j.m./dl, a u innych jedynie do 5 j.m./dl34. Wyniki przedstawionych badaƒ Êwiadczà o tym, ˝e poziom czynnika VIII w osoczu nie jest jedynym elementem zapewniajàcym hemostaz´ u pacjentów chorych na hemofili´. Tromboelastografia mo˝e równie˝ okazaç si´ przydatnym narz´dziem oceny indywidualnej reakcji pacjenta na preparaty omijajàce. Dodanie rVIIa do próbek krwi pacjentów chorych na umiarkowanà hemofili´ prowadzi∏o do normalizacji tromboelastogramu, natomiast w przypadku ci´˝kiej hemofilii znacznie zbli˝a∏o go do normy32. Dodanie rVIIa i aPCC do próbek krwi pacjentów chorych na hemofili´ A lub B powik∏anà inhibitorem wywo∏ywa∏o podobny skutek, a efekt dzia∏ania tych preparatów by∏ zale˝ny od ich dawki32. Odpowiedê na rVIIa podany ex vivo by∏a ró˝na i korelowa∏a z wyjÊciowym wynikiem tromboelastografii (przed dodaniem rVIIa). Nale˝y zauwa˝yç, ˝e rVIIa nie wp∏ywa∏ na tempo tworzenia skrzepu w PPP, podczas gdy w przypadku PRP i pe∏nej krwi efekt ten by∏ silnie wyra˝ony. Potwierdza to obserwacj´, i˝ dzia∏anie hemostatyczne rVIIa jest w cz´Êci zale˝ne od p∏ytek krwi33. W przypadku chorego na hemofili´ A z inhibitorem, który dozna∏ powa˝nego wylewu krwi do przestrzeni zaotrzewnowej, odpowiedê kliniczna na leczenie rVIIa lub aPCC korelowa∏a z poprawà parametrów tromboelastografii35. 6 Numer 4, 2008 Test generacji trombiny Test generacji trombiny zosta∏ opracowany przez Hemkera i wsp. w celu okreÊlenia ogólnej kinetyki generacji trombiny, z uwzgl´dnieniem fazy krzepni´cia nast´pujàcej po rozpocz´ciu tworzenia si´ skrzepu. Mia∏o to umo˝liwiç globalnà ocen´ wszystkich mechanizmów aktywujàcych i hamujàcych krzepni´cie36. Badanie mo˝na wykonaç w PPP lub PRP, przy czym wi´ksze znaczenie w monitorowaniu leczenia hemofilii ma niewàtpliwie wykonanie oznaczenia w PRP. W celu zapoczàtkowania krzepni´cia zwykle stosuje si´ czynnik tkankowy. Jego iloÊç nale˝y jednak ÊciÊle kontrolowaç, aby badanie mia∏o wystarczajàcà czu∏oÊç wobec zmniejszonego poziomu czynnika VIII37. Typowa krzywa generacji trombiny wykazuje faz´ opóênienia, stromà faz´ wzrostu oraz bardziej ∏agodnà faz´ spadku. Ocenia si´ cztery g∏ówne parametry: czas opóênienia, czas do osiàgni´cia maksimum, wielkoÊç maksymalnà oraz pole powierzchni pod krzywà lub endogenny potencja∏ trombiny (ETP, endogenous thrombin potential). U pacjentów chorych na hemofili´ trzy spoÊród nich przyjmujà wartoÊci nieprawid∏owe: czas do osiàgni´cia maksimum, wielkoÊç maksymalna oraz ETP38. Test generacji trombiny mo˝e byç przydatny w ocenie klinicznej ci´˝koÊci hemofilii. Badajàc seri´ przypadków hemofilii (46 pacjentów, poziom czynnika VIII lub IX < 37 j.m./dl; 34 chorych na hemofili´ A i 12 na hemofili´ B) stwierdzono istotnà korelacj´ mi´dzy poziomem czynnika VIII lub IX a zdolnoÊcià osocza do generacji trombiny38. Co wi´cej, stwierdzono korelacj´ mi´dzy przebiegiem klinicznym choroby a ETP: u pacjentów z wartoÊcià ETP poni˝ej 50% normy zaznacza∏a si´ tendencja do powa˝nych objawów krwotocznych. We wczeÊniejszych badaniach zanotowano podobnà zale˝noÊç mi´dzy parametrami ocenianymi w teÊcie generacji trombiny a manifestacjà klinicznà skazy u pacjentów chorych na wrodzony niedobór czynnika II, V, VII, X lub XI39. Test generacji trombiny mo˝e równie˝ okazaç si´ przydatny w ocenie odpowiedzi hemostatycznej na podawane koncentraty czynników krzepni´cia. TrzydzieÊci minut po podaniu koncentratu czynnika VIII pacjentowi choremu na hemofili´ A dochodzi Hemostaza Ekspress do znacznego wzrostu wartoÊci ETP, która nast´pnie stopniowo spada w kolejnych godzinach. U niektórych pacjentów, u których poziom czynnika VIII by∏ podobny, zdolnoÊç generacji trombiny po up∏ywie 24 godzin nie by∏a jednakowa38. Podobnie 30 minut po podaniu leku poziom czynnika VIII (41–127 j.m./dl) nie korelowa∏ w pe∏ni z wartoÊcià ETP (rys. 2). Pewne doniesienia sugerujà, ˝e test generacji trombiny mo˝e byç równie˝ przydatny w monitorowaniu leczenia preparatami omijajàcymi. Varadi i wsp. badali kinetyk´ generacji trombiny w osoczu pacjentów chorych na hemofili´ powik∏anà inhibitorem, do którego dodano aPCC w warunkach in vitro, oraz w osoczu pobranym od pacjentów, którym podano do˝ylnie aPCC40. W osoczu pacjentów chorych na hemofili´ z inhibitorem nie zaobserwowano generacji trombiny, jednak po dodaniu aPCC tempo generacji trombiny, jak równie˝ jej maksymalna wartoÊç wzrasta∏y w sposób zale˝ny od dawki leku. U pacjentów leczonych pojedynczà dawkà aPCC obserwowano wzrost generacji trombiny godzin´ po podaniu leku, po czym szybkoÊç i wartoÊç maksymalna generacji trombiny powraca∏y stopniowo do wartoÊci Numer 4, 2008 wyjÊciowych (czas pó∏trwania: 4–7 godzin). Wp∏yw aPCC na generacj´ trombiny by∏ ró˝ny u poszczególnych pacjentów. Podobnie, po dodaniu w warunkach in vitro rVIIa zdolnoÊç osocza pacjentów chorych na ci´˝kà hemofili´ A powik∏anà inhibitorem do generacji trombiny ros∏a w sposób zale˝ny od dawki leku41. Zbli˝one wyniki uzyskano badajàc ex vivo osocze pobrane od pacjentów, którym wczeÊniej podano rVIIa. W badaniach in vitro oraz ex vivo stwierdzono, ˝e stopieƒ korekcji wyniku testu jest zmienny u ró˝nych pacjentów. Porównanie obu rodzajów badaƒ pozwala na wysuni´cie hipotezy, ˝e eksperymenty in vitro mogà pozwoliç na wyznaczenie u ka˝dego pacjenta minimalnej skutecznej dawki rVIIa. Obserwacj´, i˝ w mechanizmie dzia∏ania rVIIa wa˝nà rol´ odgrywajà p∏ytki krwi22, potwierdza fakt, ˝e wykonanie oznaczenia w PPP fa∏szywie zani˝a skutecznoÊç rVIIa o oko∏o 30% w porównaniu z oznaczeniem wykonanym w PRP (rys. 3). Wykazano, ˝e test generacji trombiny jest pomocny w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u pacjentów chorych na hemofili´ A powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie38,42. Rysunek 3 przedstawia wartoÊci ETP u pacjenta leczonego kolejnymi dawkami rVIIa podczas powa˝nego zabiegu operacyjnego (amputacji koƒczyny dolnej, Rysunek 2. Zale˝noÊç mi´dzy poziomem czynnika VIII w osoczu a endogennym potencja∏em trombiny (ETP) mierzonym za pomocà testu generacji trombiny (Dargaud i wsp., dane niepublikowane). Poziom czynnika VIII mieÊci∏ si´ mi´dzy 41 a 127 j.m./dl i nie korelowa∏ w pe∏ni z wartoÊcià ETP. 7 Hemostaza Ekspress Numer 4, 2008 Dargaud i wsp., dane niepublikowane). W opisywanym przypadku czas protrombinowy nie zmieni∏ si´ w istotny sposób. ˝e bezpieczeƒstwo i skutecznoÊç terapii sekwencyjnej obejmujàcej du˝e dawki aPCC oraz rVIIa sà wàtpliwe15. Wnioski Niektóre testy laboratoryjne, zw∏aszcza tromboelastografia i test generacji trombiny, mogà pozwoliç na poÊrednie monitorowanie skutecznoÊci leczenia hemofilii, w tym terapii preparatami omijajàcymi. Mogà ponadto umo˝liwiç ocen´ indywidualnego ryzyka krwawieƒ oraz indywidualne dostosowanie schematu leczenia. Przed wprowadzeniem tych oznaczeƒ do rutynowego u˝ytku niezb´dne jest jednak zgromadzenie wi´kszej iloÊci danych klinicznych i laboratoryjnych. Leczenie pacjentów chorych na hemofili´ powik∏anà inhibitorem w du˝ym mianie wcià˝ pozostaje wyzwaniem. Opracowany niedawno przez grup´ ekspertów algorytm terapeutyczny mo˝e staç si´ przydatnym narz´dziem w pracy klinicznej lekarzy zajmujàcych si´ leczeniem skaz krwotocznych. WartoÊç praktyczna algorytmu musi jednak zostaç zweryfikowana w praktyce klinicznej. Do tego czasu nale˝y za∏o˝yç, ˝e stosowanie pojedynczych du˝ych dawek rVIIa (single dose), odznaczajàce si´ udowodnionà skutecznoÊcià i bezpieczeƒstwem10–14, jest korzystnà i wygodnà dla pacjenta opcjà terapeutycznà w leczeniu wi´kszoÊci krwawieƒ. Znaczenie tego schematu terapeutycznego jest tym wi´ksze, Podsumowujàc, mo˝na ˝ywiç nadziej´, i˝ nowe odkrycia w dziedzinie diagnostyki i monitorowania terapii hemofilii powik∏anej inhibitorem doprowadzà w nied∏ugiej przysz∏oÊci do znacznej poprawy standardów opieki nad tà grupà pacjentów. Rysunek 3. Endogenny potencja∏ trombiny mierzony w teÊcie generacji trombiny u chorego na hemofili´ A poddawanego zabiegowi operacyjnemu i otrzymujàcego kolejne dawki rekombinowanego aktywnego czynnika VII (rVIIa) we wstrzykni´ciach do˝ylnych co 2 godziny (Dargaud i wsp., dane niepublikowane). Oznaczenia wykonywano w osoczu bogatop∏ytkowym (PRP) oraz ubogop∏ytkowym (PPP). Pozioma linia wyznacza dolnà granic´ normy (Êrednia – 2 SD; 1 100 nM/min). 8 Hemostaza Ekspress Numer 4, 2008 PiÊmiennictwo Haemost 2007; 5(Suppl. 2): abstract P-T-157. 1. Scharrer I, Bray GL, Neutzling O. Incidence of inhibitors in haemophilia A patients – a review of recent studies of recombinant and plasma-derived factor VIII concentrates. Haemophilia 1999; 71: 71–76. 16. Schneiderman J, Rubin E, Nugent DJ, Young G. Sequential therapy with activated prothrombin complex concentrates and recombinant FVIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors: update of our previous experience. Haemophilia 2007; 13: 244–8. 2. Lloyd Jones M, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 464–520. 17. Key NS, Christie B, Henderson N, Nelsestuen GL. Possible synergy between recombinant factor VIIa and prothrombin complex concentrate in hemophilia therapy. Thromb Haemost 2002; 88: 60–65. 3. Soucie JM, Cianfrini C, Janco RL et al. Joint range-of-motion limitations among young males with hemophilia: prevalence and risk factors. Blood 2004; 103: 2467–73. 18. Allen GA, Wolberg AS, Oliver JA, Hoffman M, Roberts HR, Monroe DM. Impact of procoagulant concentration on rate, peak, and total thrombin generation in a model system. J Thromb Haemost 2004; 2: 402–13. 4. Bolton-Maggs PH. Optimal haemophilia care versus the reality. Br J Haematol 2006; 132: 671–82. 5. Negrier C, Dargaud Y, Bordet JC. Basic aspects of bypassing agents. Haemophilia 2006; 12(Suppl. 6): 48–52. 6. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the Management of Hemophilia. Available at: http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Diagnosis_and_Treatment/ Guidelines_Mng_Hemophilia.pdf. Last accessed December 2007. 7. Agence Fran_aise de Sécurité Sanitaire de Produits de Santé. Développement des inhibiteurs et prise en charge chez les patients hémophiles traités par Facteur VIII ou IX d’origine plasmatique ou recombinante. May 2006. Available at: http://agmed.sante.gouv.fr/pdf/5/dev-inhibiteur-hemophile-facteur8.pdf. 8. Teitel J, Berntorp E, Collins P et al. A systematic approach to controlling problem bleeds in patients with severe congenital haemophilia A and high-titre inhibitors. Haemophilia 2007; 13: 256–63. 9. Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blood 2007; 109: 546–51. 10. Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004; 2: 899–909. 11. Kenet G, Lubetsky A, Luboshitz J, Martinowitz U. A new approach to treatment of bleeding episodes in young hemophilia patients: a single bolus megadose of recombinant activated factor VII (NovoSeven). J Thromb Haemost 2003; 1: 450–5. 12. Parameswaran R, Shapiro AD, Gill JC, Kessler CM. Dose effect and efficacy of rFVIIa in the treatment of haemophilia patients with inhibitors: analysis from the Hemophilia and Thrombosis Research Society Registry. Haemophilia 2005; 11: 100–6. 13. Santagostino E, Mancuso ME, Rocino A, Mancuso G, Scaraggi F, Mannucci PM. A prospective randomized trial of high and standard dosages of recombinant factor VIIa for treatment of hemarthroses in hemophiliacs with inhibitors. J Thromb Haemost 2006; 4: 367–71. 14. Kavakli K, Makris M, Zulfikar B, Erhardtsen E, Abrams ZS, Kenet G. Home treatment of haemarthroses using a single dose regimen of recombinant activated factor VII in patients with haemophilia and inhibitors. A multi-centre, randomised, double-blind, cross-over trial. Thromb Haemost 2006; 95: 600–5. 15. Lee D, Yoon BS, Spotts G, Ewenstein BM. Assessment of thrombotic adverse events (TAES) with activated prothrombin complex concentrates (APCCS): 17 year experience. J Thromb 19. Tomokiyo K, Nakatomi Y, Araki T et al. A novel therapeutic approach combining human plasma-derived factors VIIa and X for haemophiliacs with inhibitors: evidence of a higher thrombin generation rate in vitro and more sustained haemostatic activity in vivo than obtained with factor VIIa alone. Vox Sang 2003; 85: 290–9. 20. Hay CR, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Br J Haematol 2006; 133: 591–605. 21. Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E et al. Randomized, prospective clinical trial of recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007; 5: 1904–13. 22. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99: 542–7. 23 Lisman T, Mosnier LO, Lambert T et al. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002; 99: 175–9. 23. Lisman T, Mosnier LO, Lambert T et al. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002; 99: 175–9. 24. Barrowcliffe TW, Cattaneo M, Podda GM et al. New approaches for measuring coagulation. Haemophilia 2006; 12(Suppl. 3): 76–81. 25. Shima M. Understanding the hemostatic effects of recombinant factor VIIa by clot wave form analysis. Semin Hematol 2004; 1(Suppl. 1): 125–31. 26. Matsumoto T, Shima M, Takeyama M et al. The measurement of low levels of factor VIII or factor IX in hemophilia A and hemophilia B plasma by clot waveform analysis and thrombin generation assay. J Thromb Haemost 2006; 4: 377–84. 27. Shima M, Matsumoto T, Fukuda K et al. The utility of activated partial thromboplastin time (aPTT) clot waveform analysis in the investigation of hemophilia A patients with very low levels of factor VIII activity (FVIII:C). Thromb Haemost 2002; 87: 436–41. 28. Kasuda S, Tanaka I, Shima M et al. Effectiveness of factor VIII infusions in haemophilia A patients with high responding inhibitors. Haemophilia 2004; 10: 341–6. 29. Ovanesov MV, Krasotkina JV, Ul’yanova LI et al. Hemophilia A and B are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim Biophys Acta 2002; 1572: 45–57. 30. Ovanesov MV, Lopatina EG, Saenko EL et al. Effect of factor VIII on tissue factor-initiated spatial clot growth. Thromb Haemost 2003; 89: 235–42. 9 Hemostaza Ekspress Numer 4, 2008 31. Bordet J, Plantier J, Ovanesov M, Volpert V, Ataullakhanov F, Negrier C. Wall clot growth in plasma: effect of high doses recombinant FVIIa. J Thromb Haemost 2007; 5(Suppl. 2): abstract PM-170. 32. S_rensen B, Ingerslev J. Whole blood clot formation phenotypes in hemophilia A and rare coagulation disorders. Patterns of response to recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost 2004; 2: 102–10. 33. S_rensen B, Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient requirements - an update on monitoring haemostatic response using thrombelastography. Haemophilia 2005; 11(Suppl. 1): 1–6. 34. Ingerslev J, Poulsen LH, S_rensen B. Potential role of the dynamic properties of whole blood coagulation in assessment of dosage requirements in haemophilia. Haemophilia 2003; 9: 348–52. 35. Hayashi T, Tanaka I, Shima M et al. Unresponsiveness to factor VIII inhibitor bypassing agents during haemostatic treatment for lifethreatening massive bleeding in a patient with haemophilia A and a high responding inhibitor. Haemophilia 2004; 10: 397–400. 36. Hemker HC, Giesen P, Al Dieri R et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4–15. 37. McIntosh JH, Owens D, Lee CA, Raut S, Barrowcliffe TW. A modified thrombin generation test for the measurement of factor VIII concentrates. J Thromb Haemost 2003; 1: 1005–11. 38. Dargaud Y, Béguin S, Lienhart A et al. Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost 2005; 93: 475–80. 39. Al Dieri R, Peyvandi F, Santagostino E et al. The thrombogram in rare inherited coagulation disorders: its relation to clinical bleeding. Thromb Haemost 2002; 88: 576–82. 40. Váradi K, Negrier C, Berntorp E et al. Monitoring the bioavailability of FEIBA with a thrombin generation assay. J Thromb Haemost 2003; 1: 2374–80. 41. Dargaud Y, Lienhart A, Negrier C Monitoring of recombinant FVIIa by thrombin generation test. J Thromb Haemost 2007; 5(Suppl. 2): abstract P-M-176. 42. Dargaud Y, Lienhart A, Meunier S et al. Major surgery in a severe haemophilia A patient with high titre inhibitor: use of the thrombin generation test in the therapeutic decision. Haemophilia 2005; 11: 552–8. UWAGA! Od 20.10.2008 zmiana danych teleadresowych na: Novo Nordisk Pharma Sp. z o. o. ul. 17 Stycznia 45, 01-002 Warszawa tel.: 0 22 444 49 40, fax: 0 22 444 49 41 www.novonordisk.pl Wydrukowano za zgodà autora Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów 10 Wydanie sponsorowane przez firm´ N7 06/08/08 Novo Nordisk Pharma Sp. z o. o. ul. Mineralna 15, 02-274 Warszawa tel.: 0 22 668 08 88, fax: 0 22 668 08 89 www.novonordisk.pl
