cliovelle a5 - Klimakterium.net.pl

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
CLIOVELLE 1 mg / 0,5 mg tabletki
2. SK¸AD JAKOÂCIOWY I ILOÂCIOWY
Jedna tabletka zawiera 1 mg estradiolu w postaci estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 0,5 mg noretysteronu
octanu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza: laktoza 65,78 mg
Pe∏ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAå FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Bia∏e, okràg∏e, p∏askie tabletki, Êrednicy 6 mm.
4. DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hormonalna terapia zast´pcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet co najmniej rok po menopauzie.
Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których stwierdza si´ podwy˝szone ryzyko z∏amaƒ w przysz∏oÊci oraz nietolerancj´ lub przeciwwskazanie do stosowania innych produktów leczniczych zalecanych do zapobiegania osteoporozie. Brak jest szerszych doÊwiadczeƒ w zakresie stosowania leku u kobiet w wieku ponad 65 lat.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki jest preparatem przeznaczonym do ciàg∏ej z∏o˝onej hormonalnej terapii zast´pczej u kobiet z zachowanà macicà. Stosuje si´ jednà tabletk´ na dob´ bez przerwy najlepiej o tej samej porze dnia.
Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia w przypadku zwalczania objawów postmenopauzalnych nale˝y stosowaç
najmniejszà skutecznà dawk´ leku przez mo˝liwie najkrótszy okres czasu (patrz równie˝ punkt 4.4).
JeÊli po 3 miesiàcach leczenia nie stwierdza si´ ustàpienia objawów w stopniu zadowalajàcym, nale˝y rozwa˝yç stosowanie produktu z∏o˝onego w wi´kszej dawce.
U kobiet, u których miesiàczka nie wyst´puje nie otrzymujàcych HTZ lub u kobiet, które zmieniajà dotychczasowy produkt stosowany w sposób ciàg∏y z∏o˝ony w ramach HTZ mo˝na rozpoczynaç przyjmowanie Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki w dowolnym dniu. Przy przechodzeniu z terapii sekwencyjnej nale˝y rozpoczàç przyjmowanie Cliovelle
1 mg/0,5 mg tabletki natychmiast po zakoƒczeniu krwawienia z odstawienia.
JeÊli pacjentka zapomni za˝yç tabletk´, mo˝e wziàç jà w ciàgu 12 godzin od godziny jej zwyk∏ego przyjmowania; w innym przypadku tabletk´ takà nale˝y wyrzuciç. Pomini´te dawki mogà zwi´kszyç prawdopodobieƒstwo krwawienia
w Êrodku cyklu i plamienia.
4.3 Przeciwwskazania
– Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie.
– Z∏oÊliwy nowotwór estrogenozale˝ny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany.
– Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.
– Nieleczona hiperplazja b∏ony Êluzowej trzonu macicy.
– Przebyta idiopatyczna lub aktualna ˝ylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica ˝y∏ g∏´bokich, zator
t´tnicy p∏ucnej).
– Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa t´tnic (np. d∏awica piersiowa, zawa∏ serca).
– Ostra choroba wàtroby lub przebyta choroba wàtroby, do czasu gdy wyniki prób wàtrobowych nie powrócà do
wartoÊci prawid∏owych.
– Znana nadwra˝liwoÊç na substancj´, czynnà lub któràkolwiek substancj´ pomocniczà.
– Porfiria.
4.4 Specjalne ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania
Do leczenia objawów postmenopauzalnych HTZ powinno si´ podejmowaç jedynie wtedy, gdy te objawy wp∏ywajà niekorzystnie na jakoÊç ˝ycia. Przez ca∏y okres terapii, co najmniej raz w roku nale˝y wnikliwie oceniç stosunek korzyÊci z leczenia do ryzyka i kontynuowaç HTZ jedynie wtedy, gdy korzyÊci przewa˝ajà nad ryzykiem.
Wst´pne/kontrolne badania lekarskie.
Przed rozpocz´ciem lub wznowieniem HTZ nale˝y przeprowadziç pe∏ny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzgl´dniajàce miednic´ i piersi) nale˝y przeprowadziç z uwzgl´dnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazaƒ i Êrodków ostro˝noÊci dotyczàcych stosowania.
W trakcie leczenia zaleca si´ okresowe badania kontrolne, dostosowujàc ich cz´stoÊç i rodzaj do konkretnego przypadku.
Kobiety powinny zostaç poinformowane o koniecznoÊci powiadomienia lekarza lub piel´gniarki o zmianach dostrze˝onych
w obr´bie piersi (patrz ni˝ej – „Rak piersi”). Nale˝y przeprowadzaç badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi
i (lub) mammografi´, zgodnie z aktualnie przyj´tà praktykà badaƒ przesiewowych, z uwzgl´dnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych.
Stany wymagajàce nadzoru
Pacjentka wymaga Êcis∏ego nadzoru, jeÊli któryÊ z ni˝ej wymienionych, stanów wyst´puje obecnie lub wyst´powa∏
w przesz∏oÊci i (lub) uleg∏ pogorszeniu w trakcie cià˝y lub poprzedniej terapii hormonalnej. Nale˝y mieç na wzgl´dzie fakt,
˝e choroby te mogà nawróciç lub zaostrzyç si´ podczas przyjmowania Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki; w szczególnoÊci
– mi´Êniak g∏adki (w∏ókniakomi´Êniaki macicy) lub endometrioza;
– zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub czynniki zwi´kszajàce ryzyko ich wystàpienia (patrz rozdzia∏
„˚ylna choroba zakrzepowo-zatorowa”);
– czynniki ryzyka nowotworów estrogenozale˝nych, np. wyst´powanie raka piersi u krewnych w pierwszej linii;
– nadciÊnienie;
– choroby wàtroby (np. gruczolak wàtroby);
– cukrzyca z powik∏aniami naczyniowymi lub bez takich powik∏aƒ;
– kamica ˝ó∏ciowa;
– migrena lub (silne) bóle g∏owy;
– toczeƒ rumieniowaty uk∏adowy (SLE);
– hiperplazja b∏ony Êluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz ni˝ej rozdzia∏ „Hiperplazja b∏ony Êluzowej trzonu macicy”);
– padaczka;
– astma;
– otoskleroza.
Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku:
Leczenie nale˝y przerwaç w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz w nast´pujàcych sytuacjach:
– ˝ó∏taczka lub zaburzenia czynnoÊci wàtroby;
– znaczny wzrost ciÊnienia krwi;
– pojawienie si´ bólów g∏owy typu migrenowego;
– cià˝a.
Hiperplazja b∏ony Êluzowej trzonu macicy
Ryzyko wystàpienia hiperplazji b∏ony Êluzowej trzonu macicy i raka endometrium zwi´ksza si´ przy podawaniu przez
d∏u˝szy czas samych estrogenów (patrz punkt 4.8). Dodawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w ka˝dym cyklu
u kobiet z zachowanà macicà zmniejsza to ryzyko w sposób istotny.
Podczas pierwszych miesi´cy leczenia mogà wystàpiç krwawienia i (lub) plamienia w trakcie cyklu. JeÊli krwawienia
lub plamienia wystàpià po pewnym czasie od rozpocz´cia leczenia lub jeÊli utrzymujà si´ mimo odstawienia leku, nale˝y przeprowadziç odpowiednie badania diagnostyczne, w tym biopsj´ endometrium, aby wykluczyç nowotwór z∏oÊliwy endometrium.
Rak piersi
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie, Badanie WHI (Women’s Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne, w tym Badanie MWS (Million Women Study) wykaza∏y podwy˝szenie ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujàcych w ramach HTZ estrogeny, skojarzenie estrogen-progestagen lub tibolon przez kilka lat (patrz punkt 4.8). W przypadku ka˝dej
terapii HTZ ryzyko uwidacznia si´ po kilku latach stosowania i zwi´ksza si´ wraz z d∏ugoÊcià czasu przyjmowania leku;
w ciàgu kilku (najwy˝ej pi´ciu) lat od zaprzestania terapii ryzyko zmniejsza si´ jednak do poziomu wyst´pujàcego u kobiet niestosujàcych takiej terapii.
W badaniu MWS stwierdzono, ˝e wzgl´dne ryzyko wystàpienia raka piersi przy podawaniu skoniugowanych estrogenów
koƒskich (CEE) lub estradiolu (E2) wzrasta, jeÊli dodatkowo wprowadza si´ (w sposób sekwencyjny lub ciàg∏y) progestagen – niezale˝nie od jego typu. Brak jest dowodów na to, ˝e sposób podawania leku mo˝e wp∏ywaç na poziom ryzyka.
W badaniu WHI ustalono, ˝e podawanie w sposób ciàg∏y z∏o˝ony skoniugowanych estrogenów koƒskich i octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiàza∏o si´ z wyst´powaniem raka piersi o nieco wi´kszych rozmiarach, który cz´Êciej dawa∏ przerzuty do w´z∏ów ch∏onnych ni˝ w grupach otrzymujàcych placebo.
HTZ, a zw∏aszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwi´ksza mammograficznà g´stoÊç piersi, co mo˝e wp∏ywaç niekorzystnie na mo˝liwoÊç radiologicznej diagnozy raka piersi.
˚ylna choroba zakrzepowo-zatorowa (˚CHZZ)
HTZ wià˝e si´ z podwy˝szeniem wzgl´dnego ryzyka wystàpienia ˝ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (˚CHZZ), tzn. zakrzepicy ˝y∏ g∏´bokich lub zatoru t´tnicy p∏ucnej. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego i badaƒ
epidemiologicznych wskazujà na 2 – 3-krotny wzrost ryzyka u osób stosujàcych HTZ w porównaniu z osobami, które jej
nie stosujà. Szacuje si´, ˝e liczba przypadków ˚ChZZ pojawiajàcych si´ w okresie 5 lat u osób nie otrzymujàcych HTZ
wynosi oko∏o 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje si´, ˝e u zdrowych
kobiet otrzymujàcych HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ˚ChZZ w okresie 5-letnim wynosi od 2 do 6 (szacunek optymalny = 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do 15 (szacunek optymalny = 9) na 1000 kobiet
w wieku 60-69 lat. Bardziej prawdopodobne jest wystàpienie choroby w pierwszym roku terapii ni˝ w latach póêniejszych.
Ogólnie uznane czynniki ryzyka ˚CHZZ obejmujà dane z wywiadu indywidualnego lub rodzinnego, oty∏oÊç znacznego
stopnia (WMC > 30 kg/m2) oraz toczeƒ rumieniowaty uk∏adowy (SLE). Nie ma zgodnej opinii co do ewentualnego wp∏ywu ˝ylaków na wystàpienie ˚CHZZ.
Podwy˝szone ryzyko ˚CHZZ wyst´puje u pacjentek z ˚CHZZ w wywiadzie lub ze zdiagnozowanà sk∏onnoÊcià do zakrzepicy. W przypadku ustalenia w wywiadzie indywidualnym bàdê rodzinnym zaburzeƒ zakrzepowo-zatorowych ˝y∏ lub powtarzajàcych si´ poronieƒ samoistnych nale˝y przeprowadziç badania diagnostyczne w celu wykluczenia sk∏onnoÊci do
zakrzepicy. Stosowanie HTZ u takich pacjentek uznaje si´ za przeciwwskazane do momentu szczegó∏owej oceny objawów zaburzeƒ zakrzepowych lub rozpocz´cia leczenia przeciwzakrzepowego. Przed rozpocz´ciem HTZ u kobiet przyjmujàcych leki przeciwzakrzepowe nale˝y starannie rozwa˝yç stosunek ryzyka i korzyÊci z terapii.
Ryzyko ˚CHZZ mo˝e byç okresowo zwi´kszone przez d∏ugotrwa∏e unieruchomienie, rozlegle urazy lub powa˝niejsze zabiegi operacyjne. Podobnie jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na
profilaktyk´ wyst´pujàcej pooperacyjnej ˝ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Je˝eli d∏ugotrwa∏e unieruchomienie jest
zwiàzane z planowanà operacjà, zw∏aszcza w obr´bie jamy brzusznej bàdê operacjà ortopedycznà koƒczyn dolnych, nale˝y rozwa˝yç odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Terapi´ nale˝y podjàç ponownie dopiero wtedy, gdy
pacjentka odzyska pe∏nà zdolnoÊç poruszania si´.
JeÊli ˝ylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystàpi po rozpocz´ciu HTZ, produkt nale˝y odstawiç. Pacjentki nale˝y poinformowaç o koniecznoÊci natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku stwierdzenia ewentualnych objawów
zaburzeƒ zakrzepowo-zatorowych (np. bolesny obrz´k nóg, nag∏y ból w klatce piersiowej, dusznoÊç).
Choroba wieƒcowa
Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dajà dowodów na korzyÊci sercowo-naczyniowe wynikajàce ze stosowania ciàg∏ej z∏o˝onej terapii CEE i MPA. Dwa badania kliniczne na du˝à skal´ (badanie WHI i HERS [Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) wskazujà na mo˝liwe zwi´kszenie ryzyka wystàpienia chorób sercowo-naczyniowych w pierwszym roku terapii, oraz brak ogólnych korzyÊci. Dla innych produktów stosowanych w HTZ istniejà bardzo
ograniczone dane z randomizowanych kontrolowanych badaƒ klinicznych dotyczàcych ich wp∏ywu na liczb´ zachorowaƒ
i ÊmiertelnoÊç. Dlatego nie jest pewne czy wspomniane wyniki dotyczà równie˝ innych produktów stosowanych w HTZ.
Udar
Du˝e randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykaza∏o, jako wynik drugorz´dowy, zwi´kszone ryzyko udaru
niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet w trakcie ciàg∏ej z∏o˝onej terapii CEE i MPA. Szacuje si´, ˝e dla kobiet nie
otrzymujàcych HTZ liczba przypadków udaru w okresie 5 lat wynosi oko∏o 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat, oraz 11
na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje si´, ˝e dla kobiet przyjmujàcych skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat,
liczba dodatkowych przypadków wynosi od 0 do 3 (szacunek optymalny = 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat, oraz
od 1 do 9 (szacunek optymalny = 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo czy to zwi´kszone ryzyko dotyczy równie˝ innych produktów stosowanych w HTZ.
Rak jajnika:
Wed∏ug niektórych badaƒ epidemiologicznych, d∏ugotrwa∏e (co najmniej 5-10 lat) stosowanie przez kobiety po histerektomii HTZ opartej wy∏àcznie na estrogenie wià˝e si´ ze zwi´kszonym ryzykiem raka jajników. Nie jest wiadomo, czy to
ryzyko jest takie samo w przypadku d∏ugotrwa∏ego stosowania z∏o˝onej HTZ.
Inne uwarunkowania:
Estrogeny mogà powodowaç zatrzymanie p∏ynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynnoÊci serca i nerek powinny byç pod Êcis∏à obserwacjà. Pacjentki z kraƒcowà niewydolnoÊcià nerek powinny byç dok∏adnie obserwowane, poniewa˝ mo˝na oczekiwaç, ˝e taki stan spowoduje zwi´kszenie st´˝enia substancji czynnych Cliovelle 1 mg/0,5
mg tabletki krà˝àcych w organizmie.
Pacjentki z wczeÊniej wyst´pujàcà hipertrójglicerydemià we krwi powinny byç poddane Êcis∏ej obserwacji w trakcie HTZ,
poniewa˝ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwi´kszenia st´˝enia trójglicerydów prowadzàce do zapalenia trzustki.
Estrogeny zwi´kszajà st´˝enia globuliny wià˝àcej tyroksyn´ (TBG), co prowadzi do zwi´kszenia ogólnego st´˝enia krà˝àcego hormonu tarczycy, mierzonego jako poziom jodu zwiàzanego z bia∏kiem (PBI), poziom T4 (metoda kolumnowa
lub badanie radioimmunologiczne RIA) oraz poziom T3 (badanie RIA). Zmniejsza si´ wychwyt T3 na ˝ywicy, co odznacza si´ zwi´kszeniem st´˝eƒ TBG. St´˝enie wolnych hormonów T4 i T3 pozostaje niezmienione. Mo˝e byç równie˝
zwi´kszone st´˝enie innych wià˝àcych bia∏ek w surowicy, np. globuliny wià˝àcej kortykosteroidy (CBG), globuliny wià˝àcej hormony p∏ciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwi´kszenia st´˝enia kortykosteroidów i steroidów p∏ciowych we krwi. St´˝enia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostajà niezmienione. St´˝enia innych bia∏ek
osocza mogà równie˝ ulec zwi´kszeniu (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).
Brak jest rozstrzygajàcych dowodów na popraw´ funkcji poznawczych. Z badania WHI wynikajà pewne ustalenia dotyczàce zwi´kszenia ryzyka wystàpienia demencji u kobiet podejmujàcych terapi´ ciàg∏à z∏o˝onà CEE i MPA w wieku powy˝ej
65 lat. Nie jest wiadomo, czy ustalenia te dotyczà równie˝ m∏odszych kobiet po menopauzie i innych produktów HTZ.
Tabletki Cliovelle 1 mg/0,5 mg zawierajà laktoz´ jednowodnà. Nie powinny ich otrzymywaç pacjentki z rzadko wyst´pujàcà dziedzicznà nietolerancjà galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespo∏em z∏ego wch∏aniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji
Metabolizm estrogenów i progestagenów mo˝e zwi´kszaç si´ przy równoczesnym stosowaniu substancji znanych jako
enzymy indukujàce metabolizm leków, zw∏aszcza enzymy cytochromu P450 – np. leków przeciwdrgawkowych (m.in. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leków przeciwzakaênych (min. ryfampicyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choç sà silnymi inhibitorami, stosowane w skojarzeniu z hormonami steroidowymi wykazujà dzia∏anie
pobudzajàce. Metabolizm estrogenów i progestagenów mogà te˝ pobudzaç preparaty zio∏owe zawierajàce dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
W aspekcie klinicznym, zwi´kszony metabolizm estrogenów i progestagenów mo˝e prowadziç do pogorszenia ich dzia∏ania oraz zmian profilu krwawieƒ.
Leki hamujàce dzia∏anie enzymów mikrosomalnych wàtroby, metabolizujàcych leki, np. ketokonazol, mogà zwi´kszaç
st´˝enie substancji czynnych Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki w organizmie.
4.6 Stosowanie podczas cià˝y i laktacji
Cià˝a
Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki nie jest wskazany w czasie cià˝y. JeÊli cià˝a pojawi si´ w trakcie przyjmowania Cliovelle
1 mg/0,5 mg tabletki, terapi´ nale˝y natychmiast przerwaç.
Nieliczne dane dotyczàce cià˝y podczas terapii wskazujà na szkodliwy wp∏yw noretysteronu na p∏ód. Przy dawkach wi´kszych ni˝ zwykle stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizacj´ p∏odów ˝eƒskich. Wyniki wi´kszoÊci
dotychczasowych badaƒ epidemiologicznych dotyczàcych przypadkowego nara˝enia p∏odu na dzia∏anie estrogenów
i progestagenów w skojarzeniu nie wskazujà na dzia∏anie teratogenne czy fetotoksyczne.
Laktacja
Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki nie jest wskazany w okresie laktacji.
4.7 Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów mechanicznych i obs∏ugiwania urzàdzeƒ mechanicznych w ruchu
Brak znanych skutków.
4.8. Dzia∏ania niepo˝àdane
Najcz´stszym dzia∏aniem niepo˝àdanym odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu by∏o krwawienie z pochwy i ból/tkliwoÊç gruczo∏ów sutkowych, odnotowane u oko∏o 10-20% pacjentek. Krwawienie wyst´puje zwykle w pierwszych miesiàcach terapii. BolesnoÊç piersi znika zazwyczaj po kilku miesiàcach. W poni˝szej tabeli podano wszystkie dzia∏ania niepo˝àdane obserwowane w trakcie randomizowanych badaƒ klinicznych cz´Êciej
w grupie przyjmujàcej walerianian estradiolu i octan noretysteronu ni˝ placebo i uznanym mo˝liwym zwiàzku z terapià.
Klasyfikacja
uk∏adów
i narzàdów
Bardzo cz´ste
≥ 1/10
Zaka˝enia i zara˝enia
paso˝ytnicze
Cz´sto
≥ 1/100; ≤ 1/10
Bardzo rzadko
≥ 1/10000; ≤ 1/1000
Kandydoza lub
zapalenie pochwy,
patrz równie˝
„Zaburzenia uk∏adu
rozrodczego i piersi”
Zaburzenia uk∏adu
immunologicznego
Nadwra˝liwoÊç, patrz
równie˝ „Alergiczne
reakcje skóry i tkanki
podskórnej”
Zaburzenia
metabolizmu
i od˝ywiania
Zatrzymanie p∏ynów,
patrz równie˝
„Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania”
Zaburzenia
psychiczne
Depresja lub
pog∏ebienie depresji
Zaburzenia uk∏adu
nerwowego
Bóle g∏owy, migrena
lub wzmocnienie
stanów migrenowych
Zaburzenia uk∏adu
krà˝enia
Nadmierna
pobudliwoÊç,
stany wzmocnionej
nerwowoÊci
Zakrzepowe
zapalenie ˝y∏
powierzchownych
Zaburzenia uk∏adu
pokarmowego
NudnoÊci
Alergiczne reakcje
skóry i tkanki
podskórnej
Bóle, uczucie ucisku
i dyskomfort w brzuchu, wzd´cia, gazy
¸ysienie, hirsutyzm,
tràdzik, Êwiàd lub
pokrzywka
Zmiany mi´Êniowoszkieletowe i tkanki
∏àcznej
Zaburzenia uk∏adu
rozrodczego i piersi
Niezbyt cz´sto
≥ 1/1000; ≤ 1/100
Bóle kr´gos∏upa
BolesnoÊç lub
tkliwoÊç piersi,
krwotok z pochwy
Obrz´k lub
powi´kszenie piersi;
rozwój lub nawrót
w∏ókniaków macicy,
powi´kszenie
w∏ókniaków macicy
Zaburzenia ogólne
i wp∏yw na b∏ony
Êluzowe
Obrz´ki obwodowe
Badania ogólne
Zwi´kszenie masy
cia∏a
Skurcze mi´Êni
koƒczyn dolnych
Zakrzepnica ˝y∏
g∏´bokich,
zatorowoÊç p∏ucna
Rak piersi
Zgodnie z wynikami licznych badaƒ epidemiologicznych i jednego randomizowanego badania klinicznego kontrolowanego
placebo, tzn. badania WHI, ogólne ryzyko wystàpienia raka piersi wzrasta wraz z czasem trwania terapii HTZ u pacjentek
aktualnie lub ostatnio leczonych.
W przypadku stosowania w HTZ wy∏àcznie estrogenu, ryzyko wzgl´dne oceniane w oparciu o powtórnà analiz´ danych
pierwotnych z 51 badaƒ epidemiologicznych (w których > 80% HTZ obejmowa∏o wy∏àcznie estrogen) oraz w oparciu
o badanie epidemiologiczne MWS by∏o zbli˝one i wynosi∏o odpowiednio 1,35 (95% CI 1,21-1,49) oraz 1,30 (95% CI
1,21-1,40).
W przypadku skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej, w szeregu badaƒ epidemiologicznych wykazano wy˝sze ogólne ryzyko raka piersi ni˝ ryzyko raka piersi w przypadku terapii estrogenowej.
W badaniu MWS stwierdzono, ˝e w porównaniu z kobietami nigdy nie otrzymujàcymi HTZ, stosowanie ró˝nych rodzajów skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej wià˝e si´ z wy˝szym ryzykiem wystàpienia raka piersi (RR = 2,00; 95% CI:
1,88-2,12) ni˝ stosowanie samych estrogenów (RR = 1,30; 95% CI 1,25-1,68), czy tibolonu (RR=1,45; 95% CI 1,25-1,68).
Badanie WHI wykaza∏o, ˝e po 5,6 latach stosowania skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej (CEE + MPA) poziom ryzyka wynosi∏ 1,24 (95% CI 1,01-1,54) u wszystkich pacjentek w porównaniu z grupà otrzymujàcà placebo.
Ryzyko bezwzgl´dne obliczone w badaniu MWS i WHI wyglàda nast´pujàco:
W badaniu MWS ustalono, w oparciu o znanà Êrednià cz´stoÊç wyst´powania raka piersi w krajach rozwini´tych, ˝e:
• W przypadku kobiet nie stosujàcych HTZ, u oko∏o 32 na 1000 kobiet w wieku od 50 do 64 lat zostanie rozpoznany rak piersi.
• Na 1000 kobiet stosujàcych aktualnie lub ostatnio HTZ, liczba dodatkowych przypadków w takim samym okresie
czasu wyniesie:
– Przy stosowaniu terapii zast´pczej z u˝yciem wy∏àcznie estrogenów:
– od 0 do 3 (szacunek optymalny = 1,5) przy 5-letnim okresie stosowania
– od 3 do 7 (szacunek optymalny = 5) przy 10-letnim okresie stosowania
– Przy stosowaniu skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej:
– od 5 do 7 (szacunek optymalny = 6) przy 5-letnim okresie stosowania
– od 18 do 20 (szacunek optymalny = 19) przy 10-letnim okresie stosowania.
W badaniu WHI obliczono, ˝e u kobiet w wieku 50-79 lat, kontrolowanych po 5,6 latach, w zwiàzku ze skojarzonà terapià
estrogenowo-progestagenowà (CEE + MPA) wyst´puje 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10000
osobo-lat.
Zgodnie z obliczeniami w oparciu o dane z badania WHI, szacuje si´, ˝e:
• Na 1000 kobiet w grupie placebo:
– w ciàgu 5 lat zdiagnozowane zostanie oko∏o 16 przypadków inwazyjnego raka piersi
• Na 1000 kobiet stosujàcych skojarzonà estrogenowo-progesteronowà HTZ CEE+MPA, liczba dodatkowych przypadków raka piersi wyniesie:
– od 0 do 9 (szacunek optymalny = 4) w ciàgu 5 lat stosowania terapii
Liczba dodatkowych przypadków raka piersi u kobiet stosujàcych HTZ jest zbli˝ona do liczby przypadków u kobiet rozpoczynajàcych terapi´ HTZ, bez wzgl´du na wiek, w jakim podejmujà terapi´ (w wieku od 45 do 65 lat) (patrz punkt 4.4).
Rak endometrium
U kobiet z zachowanà macicà ryzyko hiperplazji b∏ony Êluzowej trzonu macicy i raka endometrium wzrasta wraz z czasem trwania stosowania samych estrogenów. Wed∏ug danych z badaƒ epidemiologicznych, szacunek optymalny ryzyka
raka endometrium wynosi 5 przypadków na ka˝de 1 000 kobiet w wieku 50-65 lat, nie stosujàcych HTZ. W zale˝noÊci
od czasu trwania terapii i wielkoÊci dawki estrogenów, ryzyko wystàpienia raka endometrium u kobiet przyjmujàcych same estrogeny wzrasta 2- do 12-krotnie w porównaniu z kobietami nie stosujàcymi HTZ. Dodatek progestagenu do terapii estrogenowej znaczàco zmniejsza to ryzyko.
Do innych dzia∏aƒ niepo˝àdanych obserwowanych w zwiàzku z terapià estrogenowo-progestagenowà nale˝à:
– ¸agodne i z∏oÊliwe nowotwory estrogenozale˝ne, np. rak endometrium.
– ˚ylna choroba zakrzepowo-zatorowa (tzn. zakrzepica ˝y∏ g∏´bokich koƒczyn dolnych lub miednicy oraz zatory p∏ucne) jest cz´stsza u kobiet stosujàcych hormonalnà terapi´ zast´pczà ni˝ wÊród kobiet jej nie stosujàcych. Bardziej
szczegó∏owe informacje podano w punktach 4.3 i 4.4.
– Zawa∏ serca i udar mózgu,
– Choroby p´cherzyka ˝ó∏ciowego.
– Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumieƒ wielopostaciowy, rumieƒ guzowaty i plamica naczyniowa.
– Mo˝liwa demencja (patrz punkt 4.4).
4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie mo˝e powodowaç nudnoÊci i wymioty. Nale˝y zastosowaç leczenie objawowe.
5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty z∏o˝one
Kod ATC: G03FA01.
Estrogen i progestagen do ciàg∏ej z∏o˝onej hormonalnej terapii zast´pczej (HTZ).
Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17-beta estradiol jest pod wzgl´dem chemicznym i biologicznym identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Wyrównuje niedobory wytwarzania estrogenu u kobiet w okresie menopauzy
oraz ∏agodzi objawy menopauzy.
Estrogeny zapobiegajà ubytkom g´stoÊci mineralnej koÊci wyst´pujàcym po menopauzie lub wyci´ciu jajników.
Octan noretysteronu: Poniewa˝ estrogeny pobudzajà wzrost endometrium, stosowanie samych estrogenów zwi´ksza
ryzyko wystàpienia hiperplazji i raka endometrium. Dodatek progestagenu zmniejsza, choç nie eliminuje ca∏kowicie,
powodowane przez estrogen ryzyko wystàpienia hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanà macicà.
Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki jest preparatem do ciàg∏ej z∏o˝onej terapii HTZ, stosowanym w przypadku, gdy chce
si´ uniknàç wyst´powania regularnych krwawieƒ z odstawienia, wyst´pujàcych z odstawienia w przypadku sekwencyjnej lub cyklicznej HTZ.
Niedobór estrogenów po menopauzie oznacza zwi´kszony obrót kostny i ubytki masy kostnej. Dzia∏anie estrogenu
w zakresie zwi´kszania st´˝enia sk∏adników mineralnych koÊci zale˝y od wielkoÊci dawki. Przyjmuje si´, ˝e dzia∏anie
takie trwa tak d∏ugo, jak trwa terapia. Po zakoƒczeniu HTZ ubytek masy kostnej wraca z czasem do poziomu obserwowanego u kobiet nie stosujàcych HTZ.
Wyniki badania WHI i meta-analizy innych badaƒ wskazujà, ˝e terapia HTZ przy u˝yciu samych estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenami, stosowana u zdrowych kobiet zmniejsza ryzyko z∏amaƒ szyjki koÊci udowej i kr´gów oraz
innych z∏amaƒ na tle osteoporozy. HTZ mo˝e równie˝ zapobiegaç z∏amaniom u kobiet o ma∏ej g´stoÊci mineralnej koÊci i (lub) z rozpoznanà osteoporozà. Dowody na to sà jednak ograniczone.
5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne
Walerianian estradiolu
Poniewa˝ walerianian estradiolu jest szybko rozk∏adany w jelicie cienkim, b∏onie Êluzowej jelita i wàtrobie, jego w∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne odpowiadajà, w∏aÊciwoÊciom estradiolu podawanego doustnie.
Przy podaniu doustnym estradiol jest szybko i ca∏kowicie wch∏aniany z uk∏adu pokarmowego. Maksymalne st´˝enie
w osoczu wyst´puje po 5 do 8 godzin od spo˝ycia. Okres pó∏trwania wynosi oko∏o 12 do 14 godzin. Estradiol krà˝y
we krwi w postaci zwiàzanej z SHBG (37%) i albuminà (61%), a tylko 1-2% w postaci niezwiàzanej. Metabolizm estradiolu ma g∏ównie miejsce w wàtrobie i jelicie, choç równie˝ w narzàdach docelowych. Estradiol jest przetwarzany
przede wszystkim na estron i estriol. Sà one wydzielane do ˝ó∏ci i uczestniczà w krà˝eniu jelitowo-wàtrobowym gdzie
sà dalej rozk∏adane, po czym sà wydalane z moczem (90-95%) w postaci biologicznie nieaktywnych koniugatów glukoronidów i siarczanów, bàdê z ka∏em w postaci nieskoniugowanej (5-10%).
Octan noretysteronu
Octan noretysteronu (NETA) jest wch∏aniany z uk∏adu pokarmowego, a jego dzia∏anie trwa co najmniej 24 godziny.
Maksymalne st´˝enie we krwi wyst´puje po up∏ywie ok. 1 do 4 godzin po przyj´ciu doustnym. Octan noretysteronu
podlega efektowi pierwszego przejÊcia, tworzàc noretysteron, który podlega dalszemu metabolizmowi i eliminacji,
g∏ównie z moczem, w postaci koniugatów glukoronidów i siarczanów. Oko∏o 97% niezmetabolizowanego noretysteronu w surowicy wià˝e si´ z bia∏kami. Z tego 61% wià˝e si´ z albuminà a 36% – z SHBG. Okres pó∏trwania niezmetabolizowanego noretysteronu w osoczu wynosi Êrednio 10,15 godzin (SD ± 5,46).
Wykazano biorównowa˝noÊç w badaniu oceniajàcym Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki i tabletki produktu referencyjnego
zawierajàcych 1 mg estradiolu i 0,5 mg octanu noretysteronu.
Po przyj´ciu pojedynczej dawki Êrednia arytmetyczna Cmax wynosi∏a 5,23 (odchylenie standardowe, SD ± 2,26)
ng/ml dla noretysteronu i 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml dla estradiolu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie
ToksycznoÊç ostra estrogenów jest ma∏a ze wzgl´du na du˝e ró˝nice miedzy poszczególnymi gatunkami zwierzàt oraz
mi´dzy zwierz´tami a ludêmi, wyniki badaƒ przedklinicznych majà ograniczonà wartoÊç prognostycznà w odniesieniu do skutków dla organizmu ludzkiego.
Badania na zwierz´tach wskazujà, ˝e estradiol lub estradiolu walerianian, nawet w stosunkowo ma∏ych dawkach sà letalne dla zarodka; obserwowano uszkodzenia uk∏adu moczowo-p∏ciowego i rozwój cech ˝eƒskich u p∏odów m´skich.
Podobnie jak inne progestageny, noretysteron powoduje u szczurów i ma∏p wirylizacj´ p∏odów ˝eƒskich. Przy du˝ych
dawkach noretysteronu obserwowano dzia∏anie letalne dla zarodka,
Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badaƒ produktu w zakresie bezpieczeƒstwa farmakologicznego, genotoksycznoÊci oraz potencja∏u rakotwórczego nie wskazujà na istnienie szczególnego ryzyka dla ludzi, za
wyjàtkiem zagro˝eƒ uwzgl´dnionych powy˝ej w innych rozdzia∏ach niniejszej charakterystyki produktu leczniczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz sk∏adników pomocniczych
Kopowidon,
Laktoza jednowodna,
Magnezu stearynian,
Skrobia kukurydziana.
6.2 NiezgodnoÊci
Nie dotyczy.
6.3 Okres trwa∏oÊci
3 lata.
6.4 Specjalne Êrodki ostro˝noÊci przy przechowywaniu
Brak specjalnych wymagaƒ.
6.5 Rodzaj i wielkoÊç opakowaƒ
Blister PP/PP.
WielkoÊç opakowaƒ: 28, 30, 84 i 90 tabletek.
Nie wszystkie wielkoÊci opakowaƒ muszà byç dost´pne na rynku.
6.6 Szczególne Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce usuwania
Brak szczególnych wymagaƒ.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJÑCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Dr. Kade
Pharmazeutische Fabrik GmbH
Rigistrasse 2
12277 Berlin, Niemcy
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
14066
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZED¸U˚ENIA POZWOLENIA
2007.08.13
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZ¢ÂCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU
LECZNICZEGO
2007.08.13