Potencjalne działanie antyosteoporotyczne wybranych grup leków

Potencjalne działanie antyosteoporotyczne wybranych grup leków

&ARM0RZEGL.AUK †
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
0OTENCJALNEDZIAŒANIEANTYOSTEOPOROTYCZNEWYBRANYCHGRUP
LEKÌWSTOSOWANYCHWSCHORZENIACHUKŒADUKR’˜ENIA
0OTENTIALANTIOSTEOPOROTICEFFECTOFSELECTEDGROUPSOFDRUGS
USEDINTHETREATMENTOFCARDIOVASCULARDISEASES
4OMASZ(ANKE!LEKSANDRA*ANAS-ARIA0YTLIK*OANNA&OLWARCZNA
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMAKOLOGII7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Niektóre leki stosowane powszechnie w leczeniu schorzeń
układu krążenia mogą potencjalnie wywierać korzystny
wpływ na układ kostny. W niniejszej pracy dokonano
przeglądu badań doświadczalnych in vitro i in vivo, a także badań klinicznych i populacyjnych wpływu antagonistów receptorów β-adrenergicznych, statyn oraz tiazydów
na układ kostny.
Some drugs, commonly used in the treatment of cardiovascular diseases, may potentially favorably affect the
skeletal system. In the present study, in vitro and in vivo
experimental studies, as well as clinical and populationbased studies, on the effects of β-adrenergic receptor antagonists, statins and thiazide diuretics on the skeletal system have been reviewed.
Słowa kluczowe: osteoporoza, antagoniści receptorów
β-adrenergicznych, statyny, tiazydy
Keywords: osteoporosis, β-adrenergic receptor antagonists, statins, thiazide diuretics
Wprowadzenie
Leki β-adrenolityczne
Tkanka kostna jest aktywna metabolicznie. W ciągu
całego życia zachodzą w niej przemiany polegające na następujących po sobie procesach resorpcji kości przy udziale
komórek resorbujących kość (osteoklastów) oraz procesach
kościotworzenia (odbudowy kości) przy udziale komórek
kościotwórczych (osteoblastów). Procesy te podlegają kontroli endokrynnej (przede wszystkim przez parathormon,
kalcytoninę, witaminę 1,25(OH)2D3, ale także przez estrogeny, glikokortykosteroidy i inne hormony), para- i autokrynnej (przez cytokiny, czynniki wzrostowe, prostaglandyny)
oraz nerwowej (za pośrednictwem układu współczulnego)
[1]. Zaburzenia procesów przebudowy kości prowadzą do
rozwoju osteopatii. Najczęściej występującym schorzeniem
metabolicznym kości jest osteoporoza [2].
Złożoność układów regulujących procesy przebudowy
kości sprawia, że mogą na nie oddziaływać liczne leki za
pośrednictwem różnych mechanizmów. Najlepiej poznane zostało uszkadzające działanie glikokortykosteroidów
(stosowanych w dawkach terapeutycznych), a także leków przeciwpadaczkowych, neuroleptyków i innych [3].
Możliwe jest również korzystne działanie leków na procesy metaboliczne kości. Badania doświadczalne in vitro
i in vivo, a także badania kliniczne wskazują, że takie
działanie mogą wywierać leki stosowane powszechnie
w schorzeniach układu krążenia: antagoniści receptorów
β-adrenergicznych, statyny oraz tiazydy.
Antagoniści receptorów β-adrenergicznych (leki
β-adrenolityczne) są jedną z podstawowych grup leków
stosowanych w chorobach układu krążenia. Wskazaniami
do ich stosowania są m.in. nadciśnienie tętnicze, choroba
niedokrwienna serca, niewydolność mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca [4].
Badania nad leptyną (hormonem produkowanym przez
tkankę tłuszczową, m.in. pobudzającym układ współczulny) pozwoliły na poznanie roli układu współczulnego
w przemianach tkanki kostnej [5]. W komórkach tkanki kostnej stwierdzono obecność mRNA różnych typów receptorów
adrenergicznych [1, 6, 7]. Rola poszczególnych typów receptorów nie została dokładnie poznana, jednak badania farmakologiczne i genetyczne wskazują, że najsilniejszy wpływ na
przebudowę tkanki kostnej zachodzi przez receptory β2 [4].
W badaniach z wykorzystaniem genetycznie modyfikowanych myszy stwierdzono, że myszy pozbawione receptorów
β2, jak również pozbawione receptorów β1, β2 i β3, charakteryzowały się zwiększoną masą kości [5, 8], jednak myszy
pozbawione receptorów β1 i β2 wykazywały zmniejszone
parametry kościotworzenia [5]. Wskazuje to na różne działanie bezpośrednie układu współczulnego na układ kostny
poprzez różne receptory β-adrenergiczne.
Pobudzenie receptora β2 związanego z białkiem Gs aktywuje cyklazę adenylanową przekształcającą ATP w cykliczny AMP, który z kolei aktywuje kinazę białkową A (PKA).
&ARM0RZEGL.AUK
W ludzkich mezenchymalnych komórkach macierzystych
aktywacja PKA prowadzi do nasilenia osteogenezy przez
zwiększenie ekspresji genów m.in. fosfatazy alkalicznej
i kolagenu typu I [9]. Badania z wykorzystaniem myszy
pozbawionych receptora β2-adrenergicznego wykazały, że
współczulny układ nerwowy faworyzuje resorpcję kości [1,
10]. Jednym z podstawowych szlaków pobudzania powstawania osteoklastów jest szlak, w którego skład wchodzą:
receptor aktywujący czynnik jądrowy κB (RANK), ligand
RANK (RANKL) oraz osteoprotegeryna (OPG) – rozpuszczalny receptor pułapkowy hamujący działanie RANKL
[1]. Nasilenie resorpcji kości w wyniku pobudzenia receptorów β2 odbywa się przez aktywację PKA i fosforylację
czynnika ATF4, pobudzającego wytwarzanie RANKL [10].
W badaniach in vitro dodanie adrenaliny lub izoprenaliny
do hodowli mysich komórek szpiku zwiększało stosunek
RANKL/OPG i nasilało osteoklastogenezę [1]. Również
wytwarzanie innych czynników pobudzających osteoklastogenezę, takich jak interleukina 6 (IL-6), IL-11, prostagladyna E2 (PGE2) jest zwiększone przez pobudzanie receptorów
adrenergicznych [11].
W badaniach zaburzeń metabolicznych tkanki kostnej
przeprowadzonych na zwierzętach propranolol – nieselektywny antagonista receptorów β-adrenergicznych przeciwdziałał rozwojowi osteoporozy wywołanej niedoborem
estrogenów [4, 12, 13]. Badania wskazują, że najkorzystniejsze działanie na tkankę kostną szczurów propranolol
wykazywał w niskich dawkach (0,1 mg/kg s.c.), słabsze
w wyższych (5 mg/kg s.c.), a w wysokich (20 mg/kg s.c.)
praktycznie nie wykazywał działania [13].
Wyniki badań klinicznych i populacyjnych działania antagonistów receptorów β-adrenergicznych na układ kostny
nie są jednoznaczne. Badania populacyjne przeprowadzone
przez Pasco i wsp. [14] w grupie kobiet powyżej 50 roku życia (569 przypadków złamań i 775 odpowiednio dobranych
osób, u których nie wystąpiło złamanie) wykazały zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz znaczne (o ok.
30%) zmniejszenie ryzyka złamań wśród przyjmujących leki
β-adrenolityczne. Z kolei Reid i wsp. [15] nie znaleźli korelacji między stosowaniem β-blokerów a BMD oraz ilością
złamań w grupie 8412 kobiet, po odniesieniu do masy ciała
oraz przyjmowania innych leków. Największe, jak dotąd badania populacyjne przeprowadzone przez Rejnmarka i wsp.
[16] w grupie 124655 osób, u których odnotowano złamania kości i odpowiadającej im grupie kontrolnej złożonej
z 373962 osób, wykazały zmniejszenie ryzyka złamań wśród
przyjmujących leki β-adrenolityczne o 9%. Interpretacja
wyników retrospektywnych badań porównawczych wpływu
stosowania antagonistów receptorów β-adrenergicznych na
przemiany tkanki kostnej jest trudna ze względu na kilka
czynników: leki β-adrenolityczne bardzo często stosowane
są równolegle z innymi lekami o udowodnionym wpływie
na tkankę kostną, a zaburzenia układu krążenia związane są
ze zmianą trybu życia (mniejsza aktywność fizyczna, zwiększenie masy ciała, mniejsza tendencja do palenia papierosów) [4, 15]. Ponadto, dotychczasowe badania populacyjne
w większości traktują leki β-adrenolityczne nieselektywne
i β1-selektywne jako jedną grupę, mimo iż mogą one wywierać różne działanie na tkankę kostną [4]. Ponieważ dotychczas przeprowadzone retrospektywne badania kliniczne nie
dostarczyły spójnych danych, konieczne jest wykonanie dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych dotyczących
wpływu leków β-adrenolitycznych na układ kostny [15].
Statyny
Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu pełniącego kluczową rolę w procesie syntezy cholesterolu. Blokowanie w sposób konkurencyjny reduktazy HMG-CoA przez
statyny przyczynia się do zmniejszenia stężenia cholesterolu
w surowicy [2]. Stosowanie statyn pozwoliło na znaczne obniżenie liczby incydentów wieńcowych, udarów i zabiegów
rewaskularyzacji [17].
Mechanizm działania statyn jest częściowo zbieżny
z mechanizmem działania niektórych bisfosfonianów – podstawowej grupy leków stosowanych w leczeniu osteoporozy, co sugeruje, że statyny mogą także wywierać wpływ na
układ kostny. Bisfosfoniany zawierające w cząsteczce atom
azotu blokują szlak przemian mewalonianu do cholesterolu
przez blokowanie syntazy pirofosforanu farnezylu. Pirofosforan farnezylu (FPP) i pirofosforan geranylo-geranylu
(GGPP) są niezbędne do potranslacyjnej prenylacji białek,
głównie małych GTP-az, co jest warunkiem dojrzewania
i prawidłowego funkcjonowania osteoklastów [18]. Statyny
hamują szlak syntezy cholesterolu na wcześniejszym etapie
[19].
W badaniach in vitro na komórkach tkanki kostnej
szczura oraz w hodowlach ludzkich osteoblastów wykazano, że statyny hamują procesy tworzenia osteoklastów przez
wpływ na białka sygnałowe układu OPG/RANKL/RANK.
Statyny powodują zwiększenie syntezy OPG [20] i zmniejszenie syntezy RANKL przez osteoblasty [21], co z kolei
prowadzi do zahamowania proliferacji i fuzji prekursorów
osteoklastów.
Pewne znaczenie we wpływie statyn na układ kostny
może mieć ich działanie przeciwzapalne. Niektóre mediatory stanu zapalnego, takie jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), IL-1, IL-6, są bezpośrednio związane z aktywacją osteoklastów i co za tym idzie, z utratą masy kostnej
[22]. W badaniach in vitro wykazano zahamowanie ekspresji genów TNF-α oraz IL-6 przez mysie komórki tuczne pod
wpływem simwastatyny [23].
Wpływ statyn na procesy kościotworzenia może odbywać się za pośrednictwem białka morfogenetycznego kości 2 (BMP-2). BMP-2 jest silnym stymulatorem komórek
prekursorowych osteoblastów do proliferacji i różnicowania
[2]. Lipofilowe statyny (takie jak lowastatyna, simwastatyna,
mewastatyna) silnie pobudzały kościotworzenie i ekspresję
genu BMP-2 [2]. Zwiększenie ekspresji genu BMP-2 pod
wpływem statyn odbywa się przez aktywację 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) [24]. Ponadto, inhibitory reduktazy
HMG-CoA wpływają na dojrzałe osteoblasty stymulując je
do syntezy składników macierzy kostnej – takich jak kolagen typu I oraz osteokalcyna [25].
Statyny mogą mieć znaczenie w łagodzeniu objawów
osteopenii wywołanej glikokortykosteroidami. Osteoblasty,
osteocyty i adipocyty wywodzą się z tych samych multipotencjalnych komórek szpiku. Glikokortykosteroidy powodują znaczny wzrost powstawania adipocytów (możliwe, że
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
kosztem osteoblastów), jak ma to miejsce w zespole Cushinga
[26]. Skutkiem tego jest obniżenie masy i gęstości mineralnej kości. W badaniach in vivo na królikach wykazano, że
lowastatyna hamuje martwicę kości wywołaną jednorazowym podaniem metyloprednizolonu przez hamowanie adipogenezy [27].
U szczurów stosowanie statyn hamowało rozwój osteoporozy wywołanej niedoborem estrogenów przez nasilenie
procesów kościotworzenia i zahamowanie procesów resorpcji kości [2, 28].
Wyniki badań in vitro oraz in vivo prowadzonych na zwierzętach nie znajdują jednoznacznego potwierdzenia w badaniach klinicznych oraz populacyjnych. W badaniach Woman’s
Health Initiative, przeprowadzonych u kobiet w wieku pomenopauzalnym, w grupach 7846 kobiet stosujących statyny
i 85870 nie stosujących statyn, nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka złamań szyjki kości udowej, kości przedramienia
ani innych kości [29]. Podobnie, Bone i wsp. [30] w prospektywnych badaniach klinicznych w grupie 626 kobiet
w wieku pomenopauzalnym nie stwierdzili różnic w BMD
pomiędzy przyjmującymi atorwastatynę a placebo. Z kolei,
Rejnmark i wsp. [31] w dużych badaniach populacyjnych
(obejmujących 498617 osób) wykazali zmniejszenie ryzyka
złamań w grupie przyjmujących statyny (z wyjątkiem prawastatyny) w porównaniu z grupą kontrolną. Ryzyko złamania w obrębie biodra zmniejszało się wraz ze wzrostem
skumulowanej dawki statyn [31]. Jednak ostatnio opublikowany systematyczny przegląd wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badań wpływu statyn na gęstość
kości u kobiet w wieku pomenopauzalnym (obejmujących
w sumie 3022 uczestniczki) nie wykazał zmniejszania ryzyka złamań ani zwiększania gęstości kości w wyniku stosowania statyn [32].
Niespójność danych klinicznych i eksperymentalnych
może wynikać z faktu, że obecnie stosowane statyny
działają głównie w hepatocytach i mogą mieć ograniczony dostęp do kości [2, 33]. Wybiórczość statyn w stosunku do hepatocytów wynika z występowania efektywnego
wychwytu statyn przez transportery anionów organicznych podczas pierwszego przejścia przez wątrobę oraz
usuwania nadmiaru statyn z hepatocytów do żółci, co
zapewnia ich krążenie jelitowo-wątrobowe i stosunkowo niskie stężenie we krwi [33]. Zsyntetyzowanie statyn
ukierunkowanych na działanie w kościach może stanowić
kierunek poszukiwań nowych leków o działaniu anabolicznym na układ kostny.
Tiazydy
Tiazydy są lekami moczopędnymi stosowanymi od lat
50-tych XX wieku w takich zaburzeniach, jak: nadciśnienie
tętnicze samoistne, obrzęki różnego pochodzenia, a także
moczówka prosta [34]. Zaobserwowano, że długotrwałe stosowanie tych leków przynosi dodatkową korzyść w postaci
poprawy parametrów tkanki kostnej [35].
Głównym miejscem działania tiazydów jest końcowy, korowy odcinek części wstępującej pętli nefronu oraz
początkowa część kanalika dalszego. Hamują one kotransporter sodowo-chlorkowy (NCC), co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego jonu chlorkowego i zatrzy-
mania w kanaliku jonów sodowych oraz wody. Oprócz
ujemnego bilansu sodowego, dochodzi do zmniejszenia
wydalania wapnia oraz zwiększenia wydalania potasu
i magnezu [34]. Zmniejszenie wydalania wapnia z moczem
pod wpływem tiazydów jest spowodowane nasileniem biernego wchłaniania zwrotnego wapnia w kanaliku bliższym,
a nie wpływem na kanały TRPV5 (odpowiedzialne za czynne wchłanianie wapnia) w kanaliku dalszym [36]. Działanie
to może mieć znaczenie u osób cierpiących na osteoporozę
z hiperkalciurią [37]. Jakkolwiek po stosowaniu tiazydów
przez 3 lata nie stwierdzono zmian w poziomie wapnia i fosforanów, zaobserwowano jednak zwiększenie poziomu wodorowęglanów w surowicy. Łagodna zasadowica metaboliczna jest dla tkanki kostnej korzystna; protekcyjne działanie tiazydów na układ kostny może wynikać ze zwiększonej
dostępności wapnia oraz zwiększenia rezerwy alkalicznej
krwi [38].
Tiazydy wywierają także bezpośredni wpływ na komórki
tkanki kostnej. Obecność NCC stwierdzono również w osteoblastach w okresie ich różnicowania (lecz nie proliferacji)
oraz w osteocytach. Zaobserwowano, że stosowanie tiazydów bezpośrednio stymulowało różnicowanie i wytwarzanie zmineralizowanej macierzy kostnej przez osteoblasty in
vitro [39]. Chlorotiazyd in vitro powodował depolaryzację
błony komórkowej oraz znaczny wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia w szczurzych komórkach osteoblastopodobnych (UMR-106). Zahamowanie tworzenia NCC
przez antysensowne oligonukleotydy skutkowało brakiem
depolaryzacji [40].
Tiazydy mogą hamować procesy resorpcji kości przez
osteoklasty. W osteoklastach cytoplazmatyczna anhydraza węglanowa II (CAII) wraz z wakuolarną H+-ATP-azą
i z kanałami chlorkowymi umożliwiają wytworzenie kwaśnego środowiska niezbędnego do lizy zmineralizowanej
macierzy kości. Tiazydy oraz tzw. leki tiazydopodobne
hamują anhydrazę węglanową II [41]. Mogłoby to stanowić kolejny mechanizm ochronnego działania tiazydów na
układ kostny.
Badania kliniczne i populacyjne potwierdzają skuteczność diuretyków tiazydowych w zmniejszaniu ryzyka złamań i rozwoju osteoporozy. Randomizowane badania przeprowadzone u zdrowych kobiet w wieku pomenopauzalnym
wykazały zwiększenie BMD w różnych rejonach ciała po
4 latach przyjmowania hydrochlorotiazydu [42]. Rejnmark
i wsp. [35] w badaniach populacyjnych przeprowadzonych
w grupie 258810 osób wykazali, po odniesieniu wyników do
takich czynników, jak: występowanie innych chorób, występowanie wcześniejszych złamań, przyjmowanie innych leków i status społeczny, zmniejszenie ryzyka złamania kości
przedramienia o 17% i zmniejszenie ryzyka złamań ogólnie
o 10% w grupie stosującej tiazydy w porównaniu z grupą
kontrolną.
Podsumowanie
Częstość występowania chorób układu krążenia rośnie
wraz z wiekiem. Równocześnie, związane z procesem starzenia zaburzenia w przebudowie tkanki kostnej polegające
na zmniejszeniu kościotworzenia i zwiększeniu resorpcji
mogą prowadzić do rozwoju osteoporozy. Przedstawio-
&ARM0RZEGL.AUK
ne w niniejszej pracy wyniki badań eksperymentalnych
i klinicznych wskazują, że niektóre leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego (antagoniści receptorów β-adrenergicznych, statyny i tiazydy) mogą do pewnego
stopnia przeciwdziałać niekorzystnym zmianom zachodzącym w układzie kostnym.
Piśmiennictwo
1. Togari A, Arai M. Pharmacological topics of bone metabolism: the physiological function of the sympathetic
nervous system in modulating bone resorption. J Pharmacol Sci. 2008; 106: 542-546.
2. Mundy G i wsp. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science. 1999; 286: 19461949.
3. Wolinsky-Friedland M. Drug-induced metabolic bone
disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 1995; 24:
395-420.
4. Graham S i wsp. The effect of β-blockers on bone
metabolism as potential drugs under investigation for
osteoporosis and fracture healing. Expert Opin Investig
Drugs. 2008; 17: 1281-1299.
5. Hamrick MW, Ferrari SL. Leptin and the sympathetic
connection of fat to bone. Osteoporos Int. 2008; 19:
905-912.
6. Nuntapornsak A i wsp. Changes in the mRNA expression
of osteoblast-related genes in response to β3-adrenergic
agonist in UMR106 cells. Cell Biochem Funct. 2010; 28:
45-51.
7. Huang HH i wsp. Functional α1- and β2-adrenergic receptors in human osteoblasts. J Cell Physiol. 2009; 220:
267-275.
8. Bouxsein ML i wsp. Mice lacking β-adrenergic receptors have increased bone mass but are not protected
from deleterious skeletal effects of ovariectomy. Endocrinology. 2009; 150: 144-152.
9. Siddappa R i wsp. cAMP/PKA pathway activation in
human mesenchymal stem cells in vitro results in robust bone formation in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A.
2008; 105: 7281-7286.
10. Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system. Arch Biochem Biophys. 2008; 473: 231-236.
11. Takeuchi T i wsp. Adrenergic stimulation of osteoclastogenesis mediated by expression of osteoclast differentiation factor in MC3T3-E1 osteoblast-like cells.
Biochem Pharmacol 2001; 61: 579-586.
12. Śliwiński L i wsp. Effects of propranolol on the skeletal
system of non-ovariectomized and ovariectomized rats.
Calcif. Tissue Int. 2008; 82 (Suppl.1): S224-S225.
13. Bonnet N i wsp. Dose effects of propranolol on cancellous and cortical bone in ovariectomized adult rats. J
Pharmacol Exp Ther. 2006; 318: 1118-1127.
14. Pasco JA i wsp. β-Adrenergic blockers reduce the risk
of fracture partly by increasing bone mineral density:
Geelong Osteoporosis Study. J Bone Miner Res. 2004;
19: 19-24.
15. Reid IR. Effects of β-blockers on fracture risk. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2008; 8: 105-110.
16. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Treatment
with β-blockers, ACE inhibitors, and calcium-channel blockers is associated with a reduced fracture risk:
a nationwide case-control study. J Hypertens. 2006; 24:
581-589.
17. Sillesen H i wsp. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
trial. Stroke. 2008; 39: 3297-3302.
18. Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007; 119: 150-162.
19. Anagnostis P i wsp. Atherosclerosis and osteoporosis:
age-dependent degenerative processes or related entities? Osteoporos Int. 2009; 20: 197-207.
20. Viereck V i wsp. Atorvastatin stimulates the production
of osteoprotegerin by human osteoblasts. J Cell Biochem. 2005; 96: 1244-1253.
21. Ayukawa Y i wsp. Local application of statin promotes
bone repair through the suppression of osteoclasts and
the enhancement of osteoblasts at bone-healing sites in
rats. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009; 107: 336-342.
22. Mundy GR. Osteoporosis and inflammation. Nutr Rev.
2007; 65: 147-151.
23. Kagami S i wsp. HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits proinflammatory cytokine production from
murine mast cells. Int Arch Allergy Immunol. 2008; 146:
61-66.
24. Ghosh-Choudhury N, Mandal CC, Choudhury GG.
Statin-induced Ras activation integrates the phosphatidylinositol 3-kinase signal to Akt and MAPK for bone
morphogenetic protein-2 expression in osteoblast differentiation. J Biol Chem. 2007; 282: 4983-4993.
25. Ruiz-Gaspa S i wsp. Simvastatin and atorvastatin enhance gene expression of collagen type 1 and osteocalcin in primary human osteoblasts and MG-63 cultures. J
Cell Biochem. 2007; 101: 1430-1438.
26. Yao W i wsp. Glucocorticoid excess in mice results
in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis:
a longitudinal study of gene expression in bone tissue
from glucocorticoid-treated mice. Arthritis Rheum.
2008; 58: 1674-1686.
27. Pengde K i wsp. Lovastatin inhibits adipogenesis and
prevents osteonecrosis in steroid-treated rabbits. Joint
Bone Spine. 2008; 75: 696-701.
28. Pytlik M. Remodelacja kości po stosowaniu leków hipolipemizujących i alendronianu
u szczurów z niedoborem estrogenów. Rozprawa habilitacyjna. Śląska Akademia Medyczna, Katowice
2005.
29. LaCroix AZ i wsp. Statin use, clinical fracture, and bone
density in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Observational Study. Ann Intern
Med. 2003; 139: 97-104.
30. Bone HG i wsp. Effects of atorvastatin on bone in postmenopausal women with dyslipidemia: a double-blind,
placebo-controlled, dose-ranging trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4671-4677.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
31. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Statin but not
non-statin lipid-lowering drugs decrease fracture risk:
a nation-wide case-control study. Calcif Tissue Int.
2006; 79: 27-36.
32. Yue J i wsp. Statins and bone health in postmenopausal
women: a systematic review of randomized controlled
trials. Menopause. 2010; 17: 1071-1079.
33. Giacomini KM, Sugiyama Y. Membrane transporters
and drug response. W: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL
(red.). Goodman & Gilman’s the pharmacological basis
of therapeutics, Eleventh edition. McGraw-Hill Companies Inc, 2006; 41-70.
34. Jackson EK. Diuretics. W: Brunton LL, Lazo JS, Parker
KL (red.). Goodman & Gilman’s the pharmacological
basis of therapeutics, Eleventh edition. McGraw-Hill
Companies Inc, 2006; 737-766.
35. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Reduced fracture risk in users of thiazide diuretics. Calcif Tissue Int.
2005; 76: 167-175.
36. Mensenkamp AR, Hoenderop JG, Bindels RJ. Recent
advances in renal tubular calcium reabsorption. Curr
Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15: 524-529.
37. Adams JS, Song CF, Kantorovich V. Rapid recovery of bone
mass in hypercalciuric, osteoporotic men treated with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med. 1999; 130: 658-660.
38. Ott SM i wsp. Effects of three years of low-dose thiazides on mineral metabolism in healthy elderly persons.
Osteoporos Int. 2008; 19: 1315-1322.
39. Dvorak MM i wsp. Thiazide diuretics directly induce
osteoblast differentiation and mineralized nodule formation by interacting with a sodium chloride co-transporter in bone. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2509-2516.
40. Barry EL i wsp. Expression of the sodium-chloride cotransporter in osteoblast-like cells: effect of thiazide
diuretics. Am J Physiol. 1997; 272: 109-116.
41. Temperini C i wsp. Carbonic anhydrase inhibitors. Comparison of chlorthalidone, indapamide, trichloromethiazide, and furosemide X-ray crystal structures in adducts
with isozyme II, when several water molecules make the
difference. Bioorg Med Chem. 2009; 17: 1214-1221.
42. Bolland MJ i wsp. The effect of treatment with a thiazide diuretic for 4 years on bone density in normal
postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007; 18:
479-486.
data otrzymania pracy: 06.11.2010 r.
data akceptacji do druku: 19.11.2010 r.
Adres do korespondencji:
Joanna Folwarczna
Katedra i Zakład Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
ul. Jagiellońska 4
41-200 Sosnowiec
e-mail: [email protected]