pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 309–314
PRACA ORYGINALNA – Original Article
LIDIA POPŁAWSKA, JOANNA ROMEJKO-JAROSIŃSKA, BEATA OSTROWSKA, KATARZYNA
DOMAŃSKA-CZYś, EWA PASZKIEWICZ-KOZIK, JAN WALEWSKI
Wpływ leczenia przedprzeszczepowego rytuksymabem na przeŜycie po
autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych u chorych na
chłoniaka rozlanego z komórek B
Impact of rituximab in pre-transplant treatment on survival after autologous
hematopoietic stem cell transplantation in patients with diffuse large B cell lymphoma
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
Kierownik: Prof. dr hab. med. Jan Walewski
STRESZCZENIE
Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, rytuksymabu w leczeniu pierwszej linii chłoniaka rozlanego
z komórek B (DLBCL) wpłynęło na poprawę przeŜycia. Pomimo postępu w leczeniu u części chorych chłoniak ma
charakter nawrotowy lub oporny i są oni kwalifikowani do autologicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych
(AutoHCT). Nie jest znany wpływ stosowania rytuksymabu przed przeszczepem na wyniki AutoHCT. Przeprowadzono analizę wyników 87 chorych na DLBCL, u których wykonano AutoHCT w latach 1997–2009 pod kątem
wcześniejszego leczenia rytuksymabem (n=49, R+) lub stosowania samej chemioterapii bez rytuksymabu (n=38; R–).
Grupa R+ wykazywała wydłuŜenie przeŜycia bez progresji choroby (PFS; 72% vs 50%; P 0.02). Czas przeŜycia całkowitego nie róŜnił się między badanymi grupami. Nie stwierdzono wpływu rytuksymabu na opóźnienie odnowy
płytek krwi czy neutrofili. Wyniki badania przemawiają za wpływem rytuksymabu na zmniejszenie ryzyka nawrotu/progresji po AutoHCT przy braku ujemnych skutków na odnowę komórkową.
SŁOWA KLUCZOWE: Autologiczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych – Chłoniak rozlany z komórek B –
Rytuksymab.
SUMMARY
Application of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab into front-line regimens to treat diffuse large B cell
lymphoma (DLBCL) resulted in improved survival. Despite this progress, many patients develop refractory or recurrent DLBCL and then undergo autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHCT). It is unclear whether
pre-transplant exposure to rituximab affects outcomes after autoHCT. Outcomes of 87 patients receiving autoHCT for
DLBCL between 1997 and 2009 were analyzed according to whether rituximab was (n=49; R+ cohort) or was not
(n=38; R– cohort) administered with front-line or salvage therapy before autoHCT. The R+ cohort had superior progression-free survival (PFS; 72% vs 50%; P 0.02). Overall survival (OS) did not differ between two cohorts. Platelet
and neutrophil engraftment were not affected by exposure to rituximab. We conclude that pre-transplant rituximab is
associated with a lower rate of progression after autoHCT for DLBCL, with no evidence of impaired engraftment.
KEY WORDS: Autologous hematopoietic stem cell transplantation – Diffuse large B cell lymphoma – Rituximab.
WSTĘP
Chłoniak rozlany z komórek B (diffuse largeBcell lymphoma, DLBCL) jest najczęściej występującym chłoniakiem agresywnym wśród chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin lymphoma, NHL). Rokowanie określa się przy pomocy Międzynarodowego Wskaźnika Rokowniczego (International Prognostic Index, IPI), uwzględniającego pięć czynników: wiek, stan ogólny chorego, stan zaawansowania
klinicznego, liczbę lokalizacji pozawęzłowych chłoniaka oraz stęŜenie dehydrogenazy mleczanowej
310
L. POPŁAWSKA i wsp.
(LDH) we krwi [1]. Przed erą leczenia rytuksymabem prawdopodobieństwo odległego przeŜycia bez
objawów choroby szacowano pomiędzy 26% i 73% zaleŜnie od IPI [1]. Zastosowanie rytuksymabu
z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu wpłynęło na wydłuŜenie przeŜycia chorych z róŜnymi
wartościami IPI [2–5]. Optymalnym leczeniem nawrotowych i opornych DLBCL jest obecnie chemioterapia wysokodawkowa z autoprzeszczepieniem komórek krwiotwórczych (autoHCT) [6]. Badanie
Parma, w którym wykazano skuteczność takiego postępowania dotyczyło chorych, u których nie stosowano rytuksymabu. Celem naszego badania było porównanie wyników leczenia autoHCT chorych po
zastosowaniu rytuksymabu z chemioterapią w leczeniu pierwszej linii i bez niego.
PACJENCI I METODY
Grupę badaną stanowiło 87 chorych z rozpoznaniem DLBCL, u których w latach 1997–2009 zastosowano chemioterapię wysokodawkową z autoprzeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Zebrano
dane o płci, wieku i stanie sprawności chorych, stopniu zaawansowania chłoniaka w chwili rozpoznania
i przed autoHCT, obecności objawów systemowych, stęŜeniu dehydrogenazy mleczanowej (LDH),
rodzaju zastosowanego leczenia (chemioterapii, immunoterapii i radioterapii). Przeprowadzono ocenę
18 miesięcznego przeŜycia i czasu do progresji po autoHCT chorych. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przedstawiając je w tabelach i rycinach. Dla charakterystyki zebranego materiału klinicznego zastosowano statystykę opisową, to jest: sporządzono tabele liczebności dla róŜnych cech
i obliczono wskaźniki częstości oraz ich strukturę. Sporządzono tabele dwudzielcze i wielodzielcze.
Przeprowadzono ocenę stopnia współzaleŜności między cechami zawartymi w tabelach dwudzielczych
i wielodzielczych i porównano rozkłady stosując test chi2 (chi kwadrat).PrzeŜycie chorych wyliczono
metodą Kaplana Meiera. WyraŜono je w formie współczynników przeŜycia w procentach (%) oraz
w 95% przedziałach ufności (Confidence Interval – C.I.). Ocenę porównania w przypadku dwóch
krzywych przeprowadzono za pomocą testu log-rank. Czas przeŜycia liczono od daty transplantacji do
daty zgonu lub ostatniej obserwacji. Czas wolny od progresji liczono od daty przeszczepu do daty progresji lub nawrotu choroby. W analizie czynników rokowniczych zastosowano model proporcjonalnego
ryzyka Cox’a dla pojedynczych zmiennych (cech) – analiza jednoczynnikowa. Następnie cechy,
które w analizie jednoczynnikowej wykazywały związek lub tendencję związku z przeŜyciem lub czasem wolnym od progresji, włączono do wieloczynnikowego modelu proporcjonalnego ryzyka Cox’a.
Model proporcjonalnego ryzyka Cox’a szacowano dla przeŜycia i czasu wolnego od progresji. Przy
weryfikacji hipotez statystycznych przyjęto poziom istotności statystycznej p=0,05.
WYNIKI
Z grupy 87 chorych poddanych analizie, u 38 nie stosowano rytuksymabu (R–) przed procedurą
AutoHCT, natomiast u 49 zastosowano R (R+) w 1 lub kolejnej linii leczenia. Charakterystyka pacjentów przedstawiona jest w Tabeli 1. Średni wiek w obu grupach wynosił 41 lat. Pod względem płci grupy nie róŜniły się istotnie między sobą. Stan zaawansowania klinicznego (CS) w obu grupach róŜnił się
w chwili rozpoznania. W grupie nieleczonej rytuksymabem (R–) było więcej chorych w CS I oraz CS
IV, natomiast mniej w CS II i III względem grupy (R+). Objawy ogólne występowały u podobnego
odsetka chorych obu grup. Stan zaawansowania klinicznego nie róŜnił się między grupami w chwili
poddania procedurze autoHCT. Podobny był rozkład chorych pod względem stanu ogólnego, stęŜenia
LDH we krwi oraz oceny IPI przed autoHCT. W obu grupach mediana czasu od rozpoznania do autoHCT wynosiła 14 miesięcy. Liczba zastosowanych linii leczenia, odsetek chorych, u których zastosowano radioterapię przed autoHCT były podobne w obu grupach. Grupy róŜniły się pod względem
stanu remisji. W obu grupach mniej chorych było w pierwszej całkowitej remisji (CR1), więcej
w drugiej (CR2). W grupie R+ więcej było chorych, u których autoHCT wykonano w CR1 oraz większy odsetek chorych miał chorobę progresywną i procedurę autoHCT wykonano ratunkowo, względem
Wpływ leczenia przedprzeszczepowego rytuksymabem
311
Tabela 1. Charakterystyka chorych
Table 1. Patient charakteristics
Zmienne
Wiek mediana (zakres) przed HCT
Do 50 lat
>50 lat
Płeć M/K
Stopień klinicznego zaawansowania w
chwili rozpoznania
CS I
CS II
CS III
CS IV
Obecność objawów systemowych
B (+)
Stopień klinicznego zaawansowania przed
autoHCT
CS 0 - II
CS III - IV
Stan ogólny wg ECOG przed autoHCT
0-1
2
LDH przed autoHCT
Norma
PodwyŜszony
IPI przed autoHCT
0-1
2
Stan choroby przed autoHCT
CR1
CR2
PR
PD
Liczba linii chemioterapii przed autoHCT
1
2
3
4
5
6
Radioterapia przed autoHCT
Średni czas (zakres)od rozpoznania do
autoHCT (w miesiącach)
Do 12 miesięcy
PowyŜej 12 miesięcy
Rytuksymab
W pierwszej linii
Jako kolejna linia
Rytuksymab przed autoHCT
do 6 miesięcy
powyŜej 6 miesięcy
Liczba podań Rytuksymabu mediana zakres
Chemioterapia kondycjonująca
Rytuksymab (–)
N chorych
%
Rytuksymab (+)
N chorych
%
41(18–67)
31
7
19/19
81,5
18,5
50/50
41(18–65)
38
11
27/22
77,6
22,4
55/45
3
5
3
23
7,9
15,8
7,9
60,5
2
12
7
27
3,1
24,5
14,3
55,1
24
63
33
67,3
P
NS
NS
0.000
NS
NS
25
13
66
34
35
14
71,5
28,5
33
5
87
13
46
3
94
6
28
10
74
26
38
11
77,5
22,5
29
9
76,3
23,7
43
6
88
12
2
21
12
3
5,3
55,2
31,6
7,9
6
20
16
6
12,2
40,6
34,7
12,2
6
19
8
4
1
0
16
14 (4- 66)
15,8
50
21
10,5
2,6
0
42,1
3
34
4
5
1
2
17
14 (4- 67)
6,1
69,3
8,1
10,2
4
2
34,5
24
14
N/A
63
37
32
17
65
35
30
19
38,7
61,3
26
23
6 (1-8 )
53
47
NS
NS
NS
0,000
NS
NS
NS
N/A
N/A
0.000
L. POPŁAWSKA i wsp.
312
BEAM
Inna
Czas odnowy granulocytów
Czas odnowy płytek
16
22
9(2–27)
12(5–37)
42
58
45
4
9(1–31)
11(5–36)
92
8
NS
PrzeŜycie calkowite od momentu HCT u chorych na DLBCL
Rituximab vs bez Rituximabu przed HCT
p=-0,18
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0
20
40
60
80
100
120
140
160
z Rituximabem
bez Rituximabu
Miesiące
Ryc. 1. PrzeŜycie całkowite po autoHCT chorych na chłoniaki rozlane z duŜych komórek B w zaleŜności od terapii rytuksymabem przed transplantacją
Fig. 1. Probability of OS after autoHCT for DLBCL analyzed by whether or not rituximab was given before transplantation
Czas do nawrotu u chorych po HCT
Rituximab Vs bez Rituximabu przed HCT
p=0,02
1,05
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50
0,45
0
20
40
60
80
100
120
140
160
z Rituximabem
bez Rituximabu
Miesiące
Ryc. 2. PrzeŜycie bez nawrotu po AutoHCT chorych na chłoniaki rozlane z duŜych komórek B w zaleŜności od terapii Rituximabem przed przeszczepieniem.
Fig. 2. Probability of PFS after AuHCT for DLBCL analyzed by whether or not rituximab was given before transplantation.
grupy R–. RóŜnice między grupami dotyczyły rodzaju zastosowanej chemioterapii kondycjonującej.
W grupie R+ najczęściej, w 92% stosowano program BEAM, w 8% inny, natomiast w grupie R– program BEAM zastosowano u 42% chorych, u 58% chorych – inny niŜ BEAM. We wcześniejszym okresie, kiedy leczenie standardowe DLBCL nie obejmowało rytuksymabu inne programy były uznawane
Wpływ leczenia przedprzeszczepowego rytuksymabem
313
za równowaŜne dla BEAM. Okres odnowy granulocytów i płytek krwi był w obu grupach podobny.
W grupie chorych leczonych R przed autoHCT częściej zastosowano przeciwciało w kolejnej linii leczenia (61%), niŜ w 1 linii (39%). Średnio podano 6 cykli R. Mediana czasu obserwacji dla Ŝyjących
chorych wynosiła dla grupy R+ 50 miesięcy, dla R– 120 miesięcy. PrzeŜycie całkowite (OS) chorych
po AutoHCT nie róŜniło się dla obu grup (p=0,18), 18 miesięczny OS wynosił 64% (95%CI 50–81%)
dla grupy R+ i 58% (95%CI 43–73%) dla grupy R–. Krzywe przeŜycia całkowitego przedstawia Rycina 1. W analizie jednowariantowej największe znaczenie dla OS miało aaIPI ≥ 2, RR= 7,12 (95% CI
3,46–14,59), podobnie w wielowariantowej RR=6,68 (95% CI 3,23–13,8). PrzeŜycie 18-miesięczne bez
nawrotu chłoniaka (PFS) po autoHCT róŜniło się istotnie statystycznie dla obu grup (p= 0,02). Dla grupy R+ wynosiło 72% (95% CI 59–85%), dla R– wynosiło 50% (95% CI 44–66%). Krzywe przeŜycia
do nawrotu przedstawia Rycina 2. W analizie jednowariantowej największe znaczenie dla PFS miało
aaIPI ≥ 2, RR=8,09 (95% CI 1,34–2,15), p<0,001, podobnie w wielowariantowej, RR= 4,9 (95% CI
1,00–23,1),p=0,04.
DYSKUSJA
Wyniki badania Parma wpłynęły na wprowadzenie chemioterapii mieloablacyjnej z autoHCT jako
standardu postępowania w nawrotowych/opornych DLBCL [6]. Badanie przeprowadzono jeszcze zanim rytuksymab stał się częścią leczenia DLBCL. Nie opublikowano prospektywnych, randomizowanych badań wykazujących wpływ stosowania immunochemioterapii na przeŜycia po autoHCT. W badaniu Fenske TS i wsp. [7] opublikowanym w roku 2009 stwierdzono wpływ leczenia rytuksymabem
na przeŜycie całkowite i wolne od progresji po autoHCT. Badanie retrospektywne, wieloośrodkowe
przeprowadzono na podstawie danych 994 chorych, u których wykonano autoHCT w latach 1996–2003
z powodu opornego/nawrotowego DLBCL. Grupa 176 chorych była leczona rytuksymabem w 1 lub
kolejnej linii leczenia, grupa 818 chorych nie otrzymywała rytuksymabu przed autoHCT. Dla grupy R+
wykazano poprawę 3-letniego OS (57% vs 45%; P=0,006) oraz PFS (50% vs 38%; P=0,008) względem
grupy R–. Nie stwierdzono róŜnic dotyczących odnowy płytek krwi i neutrofili po autoHCT czy wzrostu śmiertelności niezwiązanej z nawrotem chłoniaka. Nie stwierdzono opóźnienia odnowy płytek krwi
czy neutrofili w grupie R+. W innym jednoośrodkowym, retrospektywnym badaniu Hoerr AL i wsp.
z roku 2004 opublikowano wyniki leczenia autoHCT 273 chorych z nawrotowym NHL o średniej
i niskiej złośliwości, z których 127 otrzymało R w leczeniu przed przeszczepem. Chorzy na chłoniaka
o niskiej złośliwości z grup R+ i R– nie wykazywali róŜnic w czasie przeŜycia całkowitego (OS) i wolnego od choroby (DFS). Pacjenci z chłoniakiem o średniej złośliwości z grupy R+ (68 osób) mieli dłuŜsze 3 letnie OS w porównaniu do pacjentów R– (86 osób): 75% vs 52% odpowiednio (P=0,025) oraz
dłuŜsze DFS: 64% vs 44% (P=0,005). Średni czas obserwacji wynosił 18,1 miesięcy dla chorych R+ i
21,6 miesięcy dla R–. W badaniu stwierdzono opóźnienie rekonstytucji płytek krwi przy przyjęciu granicznej wartości nietypowo 50 G/L. W naszym badaniu wykazano wydłuŜenie PFS dla chorych R+.
Grupy chorych R+ i R– nie róŜniły się pod względem wieku, stanu zaawansowania choroby przed autoHCT, stanu ogólnego, stęŜenia LDH we krwi oraz oceny IPI przed autoHCT. Podobny był tez czas
wykonania autoHCT od momentu rozpoznania, średnio 14 miesięcy dla obu grup, liczba zastosowanych linii leczenia, odsetek chorych, u których zastosowano radioterapię. Grupy róŜniły się pod względem zastosowanych schematów kondycjonowania, znacznie częściej w grupie R+ zastosowano program BEAM. ObniŜa to wartość porównawczą obu grup i moŜe stanowić o lepszym rokowaniu grupy
R+. WydłuŜenie PFS w grupie R+ moŜe wynikać z opóźnionego działania wywieranego przez przeciwciało. Podanie rytuksymabu moŜe uwraŜliwiać komórki chłoniaka na podaną chemioterapię kondycjonującą lub pobudzać komórki układu odpornościowego do niszczenia komórek nowotworowych. Nasze
badanie nie obejmowało odnowy immunologicznej po autoHCT. Ponadto zastosowanie rytuksymabu
ma istotne znaczenie w DLBCL niepochodzących z ośrodków rozmnaŜania lub bcl6–ujemnych, bcl2dodatnich [9–11]. Ten fakt moŜe mieć znaczenie dla róŜnic PFS w badaniach, w tym równieŜ naszym.
314
L. POPŁAWSKA i wsp.
Pomimo stwierdzanego w niektórych badaniach wpływu rytuksymabu na opóźnienie wystąpienia neutropenii [12, 13] lub opóźnienie odnowy płytek krwi [8] po autoHCT nasze obserwacje tego nie potwierdzają. Niejasne pozostaje czy większe znaczenie ma zastosowanie rytuksymabu w leczeniu 1 linii,
czy kolejnych liniach leczenia. Dane na ten temat są sprzeczne [14, 15]. Dalsze badania są konieczne
dla wyjaśnienia powyŜszych pytań.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic
Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987-994.
Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rytuksymab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the
MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379-391.
Feugier P, Van Hoof A, Sebban C et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with
diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2005; 23: 41174126.
Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M et al. Introduction of combined CHOP plus rytuksymab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23: 5027-5033.
Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood 2007; 109: 18571861.
Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 1540-1545.
Fenske TS, Hari PN, Carreras J et al. Impact of pre-transplant rytuksymab on survival after autologous hematopoietic
stem cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 1455-1464.
Hoerr AL, Gao F, Hidalgo J et al. Effects of pre-transplant treatment with rytuksymab on outcomes of autologous stemcell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2004; 22: 4561-4566.
Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C et al. Rytuksymab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2–associated resistance to
chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood 2003; 101: 4279-4284.
Winter JN, Weller EA, Horning SJ et al. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with
CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood 2006; 107: 4207-4213.
Nyman H, Adde M, Karjalainen-Lindsberg ML et al. Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal
center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy. Blood. 2007; 109: 49304935.
Chaiwatanatorn K, Lee N, Grigg A, et al. Delayed-onset neutropenia associated with rytuksymab therapy. Br J Haematol
2003; 121: 913-918.
Motl SE, Baskin RC. Delayed-onset grade 4 neutropenia associated with rytuksymab therapy in a patient with lymphoma:
case report and literature review. Pharmacotherapy 2005; 25: 1151-1155.
Tarella C, Zanni M, Magni M et al. Rytuksymab improves the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for
highrisk follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei linfomi survey. J Clin Oncol 2008; 26: 3166-3175.
Sieniawski M, Staak O, Glossmann JP et al. Rytuksymab added to an intensified salvage chemotherapy program followed
by autologous stem cell transplantation improved the outcome in relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma. Ann Hematol 2007; 86: 107-115.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji
Lidia Popławska
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego Centrum Onkologii- Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa
tel. 22 5462426
e-mail: [email protected]