Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Grażyna Zasadzińska, Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Łodzi
Zespół polimetaboliczny.
Część I: Rys historyczny.
Etiopatogeneza zespołu
polimetabolicznego. Mechanizmy
powstawania insulinooporności
The metabolic syndrome
Part I: Metabolic syndrome — historical note and etiology. Mechanisms
of development of insulin resistance
Raven in 1988 for the patients with hyperinsulinism, insulin resistance, glucose intolerance, arterial hypertension, dyslipidemia and coronary
heart disease used the term metabolic syndrome X.
The insulin resistance and hyperinsulinism play
the main role in this syndrome. Kaplan for such
factors as a glucose intolerance, high level of triglycerides and visceral obese used the term “deadly quartet”. Now the metabolic syndrome X
consist such pathological factors as: an insulin
resistance, hyperinsulinism, visceral obese, glucose intolerance, non-insulin-dependent diabetes
mellitus, microalbuminaemia, high level of triglycerides and LDL cholesterol, low level of HDL cholesterol, arterial hypertension, hyperfibrinogenemia, reduction of fibrinolytic activity and coronary heart disease. In this paper the authors want
to show the possible mechanisms that tale places in the development of this syndrome.
Key words: metabolic syndrome,
hyperinsulinism, insulin resistance, glucose
intolerance, NIDDM — non-insulin-dependent
diabetes mellitus
RYS HISTORYCZNY
W 1947 roku Vagua i wsp. zwrócili uwagę na istnienie zależności pomiędzy otyłością a cukrzycą,
nadciśnieniem tętniczym i hiperlipidemią. Larsson
i wsp. w 1984 roku stwierdzili, że występowanie metabolicznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca wiąże się przede wszystkim z obecnością wisceralnego typu otyłości (otyłość brzuszna),
a nie z obwodową (pośladkowo-udową) lokalizacją
tkanki tłuszczowej [1, 2].
W 1988 roku występowanie takich czynników,
jak: hiperinsulinemia, insulinooporność, upośledzenie tolerancji glukozy, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe i choroba niedokrwienna serca, Reaven nazwał metabolicznym zespołem X. Stwierdził
też, że zespół ten może mieć związek z przyspieszonym rozwojem miażdżycy [3]. Zestawienie otyłości
wisceralnej, upośledzonej tolerancji glukozy, hipertriglicerydemii i nadciśnienia tętniczego Kaplan określił jako śmiertelny kwartet (deadly quartet) [4].
W miarę dochodzenia do węzłowej roli insulinooporności i hiperinsulinemii wydłużano również listę elementów składających się na zespół polimeta-
Adres do korespondencji: lek. med. Grażyna Zasadzińska
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii AM w Łodzi
ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź
Copyright „ 2001 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
35
Forum Kardiologów, 1/2001
boliczny. Obecnie obejmuje on między innymi: insulinooporność, hiperinsulinemię, otyłość androidalną,
upośledzoną tolerancję glukozy, cukrzycę nieinsulinozależną, mikroalbuminurię, hipertriglicerydemię,
podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji LDL, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, nadciśnienie tętnicze, hiperfibrynogenemię, aktywację osi
podwzgórze-przysadka-nadnercze, zaburzenia fibrynolizy i chorobę niedokrwienną serca [3].
Trwa dyskusja, czy zespół polimetaboliczny jest
obecnie opisem kliniczno-laboratoryjnym zespołu
aterogennego, którego cechy mają różną etiologię,
czy też zestawieniem czynników zdeterminowanych
wspólną patogenezą, których łączne występowanie
może być przyczyną przedwcześnie rozwijającej się
choroby niedokrwiennej serca. Prawdopodobnie
część elementów składowych może być uwarunkowana genetycznie, pozostałe zaś są wskaźnikami
zespołu polimetabolicznego i elementami przydatnymi w rozpoznaniu klinicznym tego zespołu. Trudno jest także oddzielić wpływ udział czynników genetycznych, niewątpliwie mających udział w patogenezie zespołu polimetabolicznego, od wpływu elementów wynikających ze współczesnego trybu życia,
nadmiaru spożywanych kalorii, ograniczenia aktywności fizycznej czy też stresu [3, 5–7].
ETIOPATOGENEZA
ZESPOŁU POLIMETABOLICZNEGO
Etiopatogeneza zespołu polimetabolicznego nie
jest do końca wyjaśniona. Podstawową rolę patogenetyczną odgrywają insulinooporność i hiperinsulinemia, przy czym ich wzajemnej zależności
jednoznacznie nie określono. Oporność na insulinę silnie stymuluje wyrównawczą hiperinsulinemię, stanowiącą reakcję przystosowawczą komórek b, która
ma na celu utrzymanie prawidłowej glikemii. Z kolei hiperinsulinemia może być przyczyną oporności
na insulinę [8, 9]. Na pierwotną rolę insulinooporności wskazywałby fakt, że na przykład w otyłości,
niezależnie od stopnia zaburzeń tolerancji węglowodanów (czy jest to tylko nieprawidłowa krzywa
cukrowa, czy też jawna cukrzyca), istnieje stała tendencja do hiperinsulinizmu zarówno w warunkach
podstawowych, jak i pod wpływem bodźców stymulujących wydzielanie insuliny [10]. Jeanrenaud
i wsp., obserwując doświadczalny model otyłości
u zwierząt, stwierdzili, że nadmierne wydzielanie insuliny (wynikające z zaburzenia równowagi między
układem współczulnym i przywspółczulnym na
poziomie ośrodkowego układu nerwowego) pojawiało się bardzo wcześnie (nawet przed hiperfagią),
a zmniejszanie liczby receptorów insulinowych
36
i zaburzenia postreceptorowe były wtórne do hiperinsulinemii [11]. Obecnie najczęściej cytuje się hipotezę wskazującą na insulinooporność jako
główną przyczynę prowadzącą do rozwoju pozostałych zaburzeń występujących w metabolicznym
zespole X (stąd nazwa zespół insulinooporności)
[12]. W tkankowej insulinooporności prawidłowe
stężenia insuliny wywołują mniejszy niż fizjologicznie efekt regulacyjny. Zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę dotyczy w szczególności mięśni
szkieletowych, adipocytów i wątroby. Wyróżnia się
insulinooporność komórkową pierwotną (genetycznie uwarunkowaną) i wtórną (nabytą). Powyższy
stan może się ujawnić lub nasilić pod wpływem
czynników środowiskowych, takich jak otyłość, bezczynność mięśniowa, dodatkowe choroby (np. marskość wątroby), stosowanie niektórych leków (np. tiazydów czy glikokortykosteroidów) [13].
Nie wyjaśniono również, czy zespół metaboliczny jest konsekwencją defektu pojedynczego genu,
a obraz kliniczny zależy zarówno od modyfikacji genetycznej, jak i wpływu czynników środowiskowych,
czy też duża liczba genów i ich defekty lub nieprawidłowa regulacja prowadzi do wystąpienia tego heterogennego zespołu zaburzeń [12].
MECHANIZMY POWSTAWANIA
INSULINOOPORNOŚCI
Zjawisko insulinooporności może zachodzić „na
poziomie receptora insulinowego” lub „poniżej receptora insulinowego”. Mogą do niej prowadzić także inne mechanizmy zmniejszające działanie insuliny [13, 14].
1) „Na poziomie receptora insulinowego” zjawisko
insulinooporności może wynikać z:
a) zmniejszenia liczby receptorów insulinowych
na komórkach docelowych — w cukrzycy nieinsulinozależnej (NIDM, non-insulin-dependent diabetes mellitus) i otyłości brzusznej —
jest to najczęściej zjawisko wtórne, wynikające z zahamowania biosyntezy receptorów insulinowych przez długotrwałą hiperinsulinemię — zjawisko down regulation;
b) zaburzenia funkcji kinazy terazynowej podjednostki b receptora insulinowego błon komórkowych (mutacje powodują zmianę reszt tyrozynowych w niektórych pozycjach tej podjednostki).
2) „Poniżej receptora insulinowego” zjawisko insulinooporności może wynikać z:
a) działania insuliny na wewnątrzkomórkowe
systemy efektorowe w obrębie układu przekaźników:
[email protected]
Zespół polimetaboliczny
— zaburzenie kaskady fosforylacji (aktywacja
kinaz serynowych, treoninowych, tyrozynowych);
— zaburzenia interakcji z białkami G i białkami wiążącymi GPT (glutynamic pyruvic
transaminase);
— zaburzenie aktywacji fosfolipazy błonowej
(zmniejszenie wytwarzania fosfoinozytydów i diacyloglicerolu);
— zmniejszenie liczby i aktywności zależnych
od insuliny transporterów glukozy, w tym
głównie GLUT-4 (glucose transporter-4);
b) działania insuliny na poziomie enzymów komórkowych:
— zwiększenie aktywności enzymów czynnych na szlaku glikoneogenezy w wątrobie
(karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej);
— zmniejszenie aktywności syntazy glikogenowej w mięśniach;
— zwiększenie aktywności lipazy triglicerydowej w tkance tłuszczowej (zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych i wtórne hamowanie fosfofruktokinazy i heksokinazy).
3) Inne mechanizmy zmniejszające działanie insuliny:
a) hiperglikemia — glukotoksyczność;
b) zwiększone stężenie amyliny — wydzielanej
równolegle z insuliną przez komórki b, ze
względu na swoje podobieństwo do peptydu
pochodnego genu kalcytoniny (CGRP) ma ona
w odniesieniu do syntezy glikogenu w mięśniach, podobnie jak CGRP, działanie odwrotne do insuliny;
c) zmniejszenie gęstości naczyń włosowatych
w mięśniach, prowadzące do wydłużenia okresu dyfuzji insuliny do komórek mięśniowych,
oraz zmniejszenie odsetka czerwonych, wrażliwych na insulinę wolnokurczących się włókien
o przewadze metabolizmu tlenowego i zwiększenie liczby szybkokurczących się włókien białych — opornych na jej działanie [13, 31].
W 1988 roku występowanie takich czynników,
jak: hiperinsulinemia, insulinooporność, upośledzenie tolerancji glukozy, nadciśnienie tętnicze,
zaburzenia lipidowe i choroba niedokrwienna
serca, Reaven nazwał metabolicznym zespołem X.
Podstawową rolę patogenetyczną w tym zespole odgrywają insulinooporność i hiperinsuline-
[email protected]
mia. Zestawienie otyłości wisceralnej, upośledzonej tolerancji glukozy, hipertriglicerydemii i nadciśnienia tętniczego Kaplan określił jako śmiertelny kwartet (deadly quartet). Obecnie do zespołu
metabolicznego zalicza się między innymi: insulinooporność, hiperinsulinemię, otyłość androidalną, upośledzoną tolerancję glukozy, cukrzycę nieinsulinozależną, mikroalbuminurię, hipertriglicerydemię, podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji LDL, obniżenie stężenia cholesterolu
frakcji HDL, nadciśnienie tętnicze, hiperfibrynogenemię, zaburzenia fibrynolizy i chorobę niedokrwienną serca. W niniejszej pracy przedstawiono
mechanizmy, które prawdopodobnie są odpowiedzialne za rozwój zespołu polimetabolicznego.
Słowa kluczowe: zespół polimetaboliczny,
hiperinsulinemia, insulinooporność, upośledzona
tolerancja glukozy, cukrzyca nieinsulinozależna
PIŚMIENNICTWO
1. Wierusz-Wysocka B., Wysocki H. Podobieństwa i różnice pomiędzy metabolicznym i kardiologicznym zespołem
X. Diabetografia (wyd. specjalne) II Sympozjum Naukowe Stary Folwark, 9–11.06.1995 r. Zespół Polimetaboliczny X — co nowego? — wybrane referaty: 4–6.
2. Cybulska B., Szostak W.B. Otyłość wisceralna jako czynnik zagrożenia chorobą niedokrwienną serca. Pol. Tyg.
Lek. 1995; (supl. 1): 43–47.
3. Sieradzki J. Zespół polimetaboliczny. Czynniki Ryzyka
1997; 1–2: 25–30.
4. Kaplan N.M. The deadly guartet: upper body obesity,
glucose intolerance, hypertriglicerydemia and hypertension. Arch. Int. Med. 1989; 149: 1514–1520.
5. Tatoń J. Związki między otyłością i cukrzycą typu II. Pol.
Tyg. Lek. 1995; (supl. 1): 56–62.
6. Taegtmeyer H. Insulin resistance and atherosclerosis —
common roots for two common diseases? Circulation
1996; 93, 10: 1777–1779.
7. Meigs J.B., D’Agostino R.B., Cupples L.A. i wsp. Evidence That Insuline Resistance Does Not Unify metabolic cardiovascular disease risk variable clustering:
the Framingham Study. Diabetes 1996; 45 (supl. 2):
137A.
8. Sieradzki J. Rola insulinooporności w patogenezie otyłości. Pol. Tyg. Lek. 1995; (supl. 1): 35–36.
9. Ferrannini E., Haffner S.M., Mitchell B.D., Stern M.P.
Hyperinsulinemia: the key feature of cardiovascular and
metabolic syndrome. Diabetologia 1991; 34: 416–422.
10. Sieradzki J. Zespół polimetaboliczny (Zespół X). Diagn.
Lab. 1993; 29: 249–254.
11. Jeanrenaud B. Central nervous system and peripheral
abnormalities: clues to understanding obesity and
NIDDM. Diabetologia 1994; 37 (supl. 2): 169.
12. Kozek E. Insulinooporność i hiperinsulinemia — aspekty
kliniczne. Przegl. Lek. 1996; 53 (9): 647–652.
13. Bednarska-Chabowska D., Adamiec R. Zespół X —
otwarty problem współczesnej medycyny. Przegl. Lek.
1998; 55 (9): 450–456.
14. Tatoń J., Szczeklik Z., Czech A. Patogeneza cukrzycy typu
II. Pol. Tyg. Lek. 1995; (supl. 1): 70–77.
37