Intensywna kontrola glikemii a choroby sercowo

Intensywna kontrola glikemii a choroby sercowo

ARTYKUŁ REDAKCYJNY
Intensywna kontrola glikemii a choroby
sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2 –
czy powinniśmy zmienić aktualnie zalecaną
docelową wartość hemoglobiny glikowanej?
Komentarz do badań ACCORD i ADVANCE
Peter Gæde
Steno Diabetes Center, Kopenhaga, Dania
Adres do korespondencji:
Peter Gæde, MD, DMSci, Steno
Diabetes Center, 2820 Gentofte,
Copenhagen, Denmark,
tel.: +45‑44‑43‑90‑59,
fax: +45-44-43-82-32,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 12.09.2008.
Przyjęta do druku: 16.09.2008.
Konflikt interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): 619-621
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
W badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bardzo ścisła kontrola glikemii – z docelowym odsetkiem hemoglobiny glikowanej (HbA1c) <6,0% – nie tylko wiązała
się z większą liczbą zgonów, ale też nie była skuteczniejsza niż leczenie standardowe – z docelowym odsetkiem HbA1c 7,0–7,9% – w zmniejszaniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych
u chorych na cukrzycę typu 2.1
Również w badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) nie udało się wykazać
korzyści w zakresie chorób sercowo-naczyniowych
ze ścisłej kontroli glikemii – z docelowym odsetkiem HbA1c <6,5% – w porównaniu z leczeniem
standardowym z docelowym odsetkiem HbA1c
<7,0%.2 W tym badaniu nie stwierdzono różnicy
w umieralności pomiędzy grupami.
Ponieważ w badaniach obserwacyjnych3 HbA1c
pozostaje jednym z najważniejszych czynników
ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a tak­
że umieralności ogólnej u chorych na cukrzycę typu 2, wyniki badań ACCORD i ADVANCE
są równocześnie zaskakujące i rozczarowujące.
Oprócz potencjalnego zagrożenia większym ryzykiem zgonu przy ścisłej kontroli glikemii, powstaje oczywiste, lecz intrygujące pytanie, czy
powinniśmy „rozluźnić” aktualne wytyczne odnośnie do docelowej wartości HbA1c.
Widzę kilka powodów, dla których przy obecnym stanie wiedzy nie powinno się tego zrobić. Rozważmy więc dostępne dane bardziej
szczegółowo.
Do badania ACCORD zakwalifikowano 10 251
chorych na cukrzycę typu 2, w średnim wieku i starszych, z rozpoznaną chorobą sercowo-
naczyniową albo obciążonych zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia. Mediana odsetka HbA1c
w chwili randomizacji wynosiła 8,1%. Chorzy
z grupy leczonej intensywnie, w celu szybkiego
zmniejszenia odsetka HbA1c poniżej 6% przez
cały okres obserwacji kontaktowali się z zespołem diabetologicznym co miesiąc, a chorzy z grupy leczonej standardowo – co 4 miesiące. W ciągu pierwszych 6 miesięcy badania obserwowano
bardzo szybki i stabilny spadek odsetka HbA1c;
wyniósł on w grupie leczonej intensywnie 6,4%,
a w grupie leczonej standardowo – 7,5%. Głównym punktem końcowym było połączenie różnych
incydentów sercowo-naczyniowych, a zgon z jakiejkolwiek przyczyny stanowił dodatkowy punkt
końcowy. Badanie zaplanowano na 5 lat, ale komitet monitorowania danych przerwał je z powodu zwiększonej liczby zgonów w grupie leczonej intensywnie po upływie średnio 3,5 roku obserwacji. Zmarło 257 chorych w grupie leczonej
intensywnie i 203 w grupie leczonej standardowo (hazard względny [hazard ratio – HR]: 1,22;
95% CI: 1,01–1,46; p = 0,04). Dodatkowe zgony
w grupie leczonej intensywnie były spowodowane głównie przyczynami sercowo-naczyniowymi –
łącznie z powodu udaru mózgu, zawału serca, zastoinowej niewydolności serca, arytmii lub interwencji inwazyjnych zmarło o 41 osób więcej niż
w grupie leczonej standardowo (135 vs 94 zgony,
HR: 1,35; 95% CI: 1,00–1,76; p = 0,05). Liczby
zgonów z poszczególnych przyczyn sercowo-naczyniowych były podobne. Do czasu przerwania
badania nie stwierdzono różnicy między grupami pod względem głównego punktu końcowego,
chociaż łączna liczba incydentów była mniejsza
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Intensywna kontrola glikemii a choroby sercowo-naczyniowe...
1
w grupie leczonej intensywnie (HR: 0,90; 95% CI:
0,78–1,04; p = 0,16).
Do badania ADVANCE zakwalifikowano 11 140
chorych na cukrzycę typu 2 z chorobą makro- lub
mikronaczyniową w wywiadach lub z ≥1 innym
czynnikiem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. W grupie leczonej intensywnie dążono
do osiągnięcia odsetka HbA1c ≤6,5%, natomiast
w grupie leczonej standardowo nie wyznaczano
konkretnej wartości docelowej, ale podkreślano,
że aktualne wytyczne zalecają u większości chorych na cukrzycę typu 2 docelowy odsetek HbA1c
≤7,0%. Również w tym badaniu główny punkt
końcowy był złożony i obejmował różne incydenty makro- i mikronaczyniowe. Po obserwacji
trwającej przeciętnie 5 lat (mediana) średni odsetek HbA1c wyniósł 6,5% w grupie leczenia intensywnego i 7,3% w grupie leczonej standardowo. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie
leczonej intensywnie, ale nie zaobserwowano
znamiennego wpływu na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (HR: 0,94–1,06; p = 0,32). Nie
stwierdzono różnicy między grupami w umieralności; zmarło 498 osób w grupie leczonej intensywnie i 533 w grupie leczonej standardowo. Podobnie jak w badaniu ACCORD, w grupie leczonej intensywnie większe było zużycie leków hipoglikemizujących i częściej stosowano leczenie
skojarzone; największe różnice dotyczyły gliklazydu (stanowiącego podstawę leczenia intensywnego w tym badaniu) i insuliny.
W skrócie – w badaniu ACCORD odsetki HbA1c
osiągnięte w grupie leczonej intensywnie i w grupie leczonej standardowo wyniosły odpowiednio
6,4% i 7,5%, a w badaniu ADVANCE – 6,5% i 7,3%.
Jak to więc możliwe, że uzyskano tak różne wyniki dotyczące umieralności przy niemal identycznej kontroli glikemii w obu badaniach?
Po pierwsze: częstość hipoglikemii w badaniu
ACCORD (3,3%/rok) była dużo większa niż w badaniu ADVANCE (0,7%/rok). Wpływ hipoglikemii
wydaje się bardzo ważny. W badaniu ACCORD badacze co prawda stwierdzili, że w analizie bezpośredniego związku hipoglikemia nie była odpowiedzialna za zwiększenie umieralności w grupie leczonej intensywnie, ale wiązała się z większą umieralnością w obu grupach.
Po drugie: koniecznie trzeba się przyjrzeć lekom zastosowanym do osiągnięcia tak ścisłej
kontroli glikemii w grupach leczonych intensywnie. Nie opublikowano formalnego algorytmu zwiększania liczby i dawek leków w badaniu
ACCORD. Wybór leku u danego pacjenta zależał od oceny lekarskiej i indywidualnej charakterystyki chorego. W grupie leczonej intensywnie
szeroko stosowano leczenie skojarzone z użyciem leków hipoglikemizujących z różnych grup.
Znacząco częściej niż w grupie leczonej standardowo stosowano insulinę i nowsze leki, takie jak
tiazolidynodiony i inkretyny. Zwłaszcza szerokie wykorzystywanie tiazolidynodionów budzi
kontrowersje.4
2
Po trzecie: w badaniu ACCORD w grupie leczonej intensywnie u prawie 30% chorych zaobserwowano przyrost masy ciała o >10 kg. Nie
można wykluczyć, że to również przyczyniło się
do zwiększonej umieralności.
Po czwarte: trzeba spojrzeć na metody, jakimi
w obu badaniach dążono do osiągnięcia celów
leczenia. W badaniu ADVANCE lekarzom wręczono z góry ustalony protokół intensyfikacji leczenia w grupie leczonej intensywnie. W ciągu
pierwszych 6 miesięcy badania chorzy z tej grupy zgłaszali się na wizyty co miesiąc, a potem co
3 miesiące. Ostateczny odsetek HbA1c osiągnięto po 36 miesiącach. Jak wspomniano, chorzy
z grupy leczonej intensywnie w badaniu ACCORD
w celu szybkiego zmniejszenia odsetka HbA1c
przez cały okres obserwacji kontaktowali się z zespołem diabetologicznym co miesiąc. Taka organizacja badania pozwoliła na osiągnięcie zakładanego odsetka HbA1c już w ciągu pierwszych 4–6
miesięcy. Co do powikłań mikroangiopatycznych
– od dawna było wiadomo, że nagłe zmniejszenie
długotrwałej hiperglikemii może nasilić retinopatię, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 1 z już
rozpoznaną retinopatią.5,6 Być może podobne zjawisko występuje w przypadku powikłań makroangiopatycznych. W tym kontekście warto jednak
zauważyć, że w badaniu ACCORD zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję do większego efektu leczenia intensywnego u chorych z wyjściowym odsetkiem HbA1c >8% (vs ≤8%), natomiast główny punkt końcowy (wystąpienie zawału serca lub udaru mózgu niezakończonego
zgonem, albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wśród leczonych intensywnie wystąpił
znamiennie rzadziej w podgrupie z wyjściowym
odsetkiem HbA1c ≤8%.7
I na koniec – ponieważ badanie ACCORD zakończono wcześniej, niż planowano, niewystarczająca moc statystyczna odnośnie do oceny wpływu interwencji na występowanie głównego złożonego punktu końcowego – powikłań makroangiopatycznych – nie pozwala wyciągnąć ostatecznych wniosków na temat wpływu bardzo ścisłej
kontroli glikemii na taki punkt końcowy w dłuższej obserwacji. Jest całkiem prawdopodobne,
że do ujawnienia się wpływu leczenia hipoglikemizującego na choroby sercowo-naczyniowe potrzeba więcej czasu.
Podsumowując: wyniki badań ACCORD i ADVANCE nie dają ostatecznej odpowiedzi na pytanie
o rolę intensywnego leczenia hipoglikemizującego
i jego wpływ na umieralność. Chociaż w odniesieniu do chorób sercowo-naczyniowych wyniki rozczarowują, to trzeba przypomnieć, że intensywna kontrola glikemii znacząco zmniejsza częstość
powikłań mikroangiopatycznych8 , co stwierdzono
również w badaniu ADVANCE. Niemniej wyniki
te ponownie podkreślają wagę intensywnej interwencji ukierunkowanej na liczne czynniki ryzyka, tak jak w badaniu Steno-2, ponieważ taka stra-­
te­gia zmniejsza zarówno ryzyko powikłań mikro- i makroangiopatycznych, jak i umieralność
o 50%.9-11 Aktualne wytyczne już zalecają liczne
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
cele leczenia podobne jak w badaniu Steno-2
i trzeba dokładać wszelkich starań, aby je osiągnąć. Odnośnie do samej kontroli glikemii – zarówno w wytycznych International Diabetes Federation, jak i we wspólnych wytycznych European Society of Cardiology i European Association for the Study of Diabetes zaleca się docelowy odsetek HbA1c ≤6,5%.12,13 Taki powinien
być główny cel; należy jednak zachować ostrożność, jeśli nie można go osiągnąć bez częstej hipoglikemii, podobnie jak nie można zapominać
o przeciwwskazaniach do poszczególnych leków
hipoglikemizujących.
PIŚMIENNICTWO
1 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. New Engl J Med.
2008; 358: 2545-2559.
2 The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control
and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med.
2008; 358: 2560-2572.
3 UKPDS 35. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of Type 2 diabetes: prospective observational study.
BMJ. 2000; 321: 405-412.
4 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;
356: 2457-2471.
5 Lawson P, Champion M, Canny C, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion does not prevent progression of preproliferative or proliferative
retinopathy. Br J Ophtalmol. 1982; 96: 762-766.
6 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression
of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl
J Med. 1993; 329: 977-986.
7 Bloomgarden ZT. Glycemic control in diabetes: a tale of three stories.
Diabetes Care. 2008; 31: 1913-1919.
8 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
Lancet. 1998; 352: 837-853.
9 Gæde P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the
Steno type 2 randomised study. Lancet. 1999; 353: 617-622.
10 Gæde P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2003;
348: 383-393.
11 Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;
358: 580-591.
12 IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes.
Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
13 The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the
Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2007; 28: 88-136.
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Intensywna kontrola glikemii a choroby sercowo-naczyniowe...
3