Wyznaczanie miary podobieństwa struktury kryształów
Transkrypt
Wyznaczanie miary podobieństwa struktury kryształów
„Wyznaczanie miary podobieństwa struktury kryształów związków organicznych o potencjalnej aktywności biologicznej” Marcin Kowiel Stypendysta projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki Tematyka pracy doktorskiej obejmuje dwa kierunki badań. Pierwszy kierunek dotyczy stworzenia programu komputerowego dla celów badań krystalograficznych, co pozwoli na porównywanie w sposób ilościowy podobieństwa struktury kryształów związków organicznych. Podobieństwo struktur krystalicznych pokrewnych związków stanowi interesujące zagadnienie z punktu widzenia inżynierii kryształu, zwłaszcza w kontekście kokrystalizacji. Kokryształy to kompleksy molekularne, zawierające w fazie krystalicznej dwa składniki w postaci niezjonizowanej w ilości stechiometrycznej. Charakteryzują się one właściwościami fizykochemicznymi różnymi od związków wyjściowych, co jest szczególnie cenne w przypadku substancji leczniczych. Oznacza to, iż kokrystalizacja prowadzi do modyfikacji różnorodnych parametrów, między innymi istotnych dla procesu technologicznego, zmierzającego do uzyskania określonej postaci leku lub dostępności biologicznej leku. Badania nad podobieństwem struktur krystalicznych, szczególnie uwzględniające miarę ich podobieństwa, mogą okazać się pomocne w poszukiwaniu nowych struktur kokrystalicznych. Obliczanie ilościowej miary podobieństwa jest wykorzystywane również w procesie przewidywania struktury krystalicznej związków organicznych metodą ab initio. Określanie podobieństwa pozwala na zmniejszenie czasu obliczeń, jak również na porównanie wyników przewidywań ze strukturami krystalicznymi uzyskanymi eksperymentalnie. Potrzeba stworzenia nowych algorytmów i programu komputerowego pozwalającego na określanie w sposób ilościowy stopnia podobieństwa porównywanych struktur krystalicznych podyktowana jest faktem, iż obecnie brak jest programów, które odpowiadałyby w pełni potrzebom chemików i fizyków krystalografów. Przygotowywany program pisany jest w nowoczesnych technologiach (C++, Qt, OpenGL) i będzie posiadał przyjazny użytkownikowi interfejs graficzny. Dla rozpropagowania algorytmów i metod obliczeniowych powstałych w ramach doktoratu nawiązano współpracę z autorami Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego popularnego w środowisku krystalografów programu Olex2 (OlexSys, Durham, UK). Współpraca ta umożliwi wymianę myśli i innowacji między partnerami w sensie rozwoju specjalistycznych, interdyscyplinarnych programów komputerowych. Przyczyni się ona zatem do rozwoju badań naukowych prowadzonych na Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu oraz podniesienia jakości kształcenia studentów. Kontakty z partnerami zagranicznymi są dobrą okazją dla promocji Regionu Wielkopolski za granicą, Drugi kierunek badań jest oparty o współpracę z grupą badawczą prof. Romana Lesyka z Lwowskiego Narodowego Uniwersytetu Medycznego im. Daniła Halickiego. Obejmuje on analizę strukturalną związków heterocyklicznych, pochodnych 1,3-tiazolidyn-4onu, z wykorzystaniem głównie analizy rentgenograficznej. Układ tiazolidynonu należy do ważniejszych elementów strukturalnych we współczesnej chemii leku ze względu na jego szerokie spektrum działania farmakologicznego. Związki tej klasy połączeń wykazują między innymi działanie hipoglikemiczne, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne oraz przeciwdrobnoustrojowe. Przeciwnowotworowe właściwości 1,3-tiazolidyn-4-onów oraz innych pochodnych heterocyklicznych łączy się z ich powinowactwem do biotargetów przeciwnowotworowych, takich jak fosfataza 1 (JSP-1) stymulująca JNK, czynnik martwicy nowotworu (TNFα), przeciwapoptotyczny biokompleks Bcl-XL-BH3 względnie receptor integrynowy αvβ3. Wyniki analizy strukturalnej uzyskanej za pomocą wysokiej klasy aparatu rentgenowskiego do badań strukturalnych (dyfraktometr SuperNova A Dual firmy Agilent Technologies) pozwolą na dokonanie jednoznacznych rozstrzygnięć w odniesieniu zarówno do struktury przestrzennej cząsteczki, jak i struktury sieci kryształu kilkunastu związków pochodnych 1,3-tiazolidyn-4-onu - potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Wyniki zostaną wykorzystane w dalszych badaniach, zmierzających do wyjaśnienia sposobu oddziaływania liganda z miejscem wiążącym receptora PPAR metodą dokowania. W przypadku uzyskania obiecujących wyników badań brane jest pod uwagę nawiązanie współpracy z Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu. Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego