DRUK - 08 Piątkowska str. 859-866

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 4, str. 859–866
PRACA ORYGINALNA – Original Article
BEATA PIĄTKOWSKA-JAKUBAS, PATRYCJA MENSAH-GLANOWSKA, DOROTA
HAWRYLECKA, JOANNA WĘGRZYN, ALEKSANDER B. SKOTNICKI
Powikłania infekcyjne u chorych na ostre białaczki i schorzenia limfoproliferacyjne we wczesnym okresie po autologicznym przeszczepieniu komórek hematopoetycznych – analiza
porównawcza
Infectious complications during the early period after autologous
hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia
and lymphoproliferative disorders- comparative analysis
Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki
STRESZCZENIE
Powikłania u chorych leczonych wysokodozowaną chemioterapią z następowym autologicznym
przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (auto HSCT) mogą wynikać z
toksyczności stosowanej chemioterapii, niskiej liczby przeszczepionych komórek, stanu klinicznego chorego oraz wystąpienia infekcji . W badaniu porównano częstość występowania, rodzaj
oraz przebieg kliniczny wczesnych zakaŜeń u 50 chorych na ostre białaczki oraz u 104 chorych
z chorobami limfoproliferacyjnymi leczonych w Klinice Hematologii w Krakowie w okresie 5
lat autologicznym przeszczepieniem komórek hematopoetycznych. U wszystkich chorych stosowano jednolitą profilaktykę infekcji. Nie stwierdzono istotnych róŜnic pomiędzy badanymi
grupami chorych w odniesieniu do częstości występowania, rodzaju (gorączka o niewyjaśnionej
przyczynie- FUO, zakaŜenie potwierdzone mikrobiologicznie -MDI, zakaŜenie potwierdzone
klinicznie- CDI) oraz cięŜkości przebiegu klinicznego zakaŜeń ocenianych w okresie do +30
doby po auto HSCT.
SŁOWA KLUCZOWE: Autologiczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych – Gorączka o
niewyjaśnionej przyczynie – ZakaŜenie potwierdzone mikrobiologicznie – ZakaŜenie potwierdzone klinicznie
SUMMARY
Multiple factors contribute to transplant-related complications after high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic cell transplantation, including conditioning regimens, number of infused stem cells, clinical characteristics of patient at transplant and infections. We compared the early infectious complications of 50 patients with acute leukemia with those of 104 patients with lymphoproliferative disorders transplanted in our Department in the duration of 5
years. All patients received similar anti-infection prophylaxis for 3 months after transplantation.
During the early posttransplant period the incidences of fever of unknown origin, microbiologically documented infection and clinically documented infection were similar in the two groups.
860 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp.
There were no significant differences in incidence of infections, type of infectious complications,
severity of clinical course and aetiology in both groups.
KEY WORDS: Autologous hematopoietic cell transplantation – Fever of unknown origin – Microbiologically documented infection – Clinically documented infection
WSTĘP
Zwiększona podatność na zakaŜenia występująca u pacjentów z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego i limfatycznego związana jest z zaburzeniem mechanizmów obronnych, wynikających z samej choroby podstawowej, zastosowanego leczenia (chemioterapia, sterydoterapia) oraz działań jatrogennych mających miejsce w
przebiegu hospitalizacji (uŜycie centralnych cewników Ŝylnych, ekspozycja na patogeny flory szpitalnej). U pacjentów poddanych autologicznej i allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych ryzyko zakaŜeń jest szczególnie wysokie, ze względu na
obecność złoŜonych zaburzeń odporności związanych z zastosowanym leczeniem kondycjonującym, a takŜe czasem trwania i głębokością neutropenii [1, 2, 3]. Okres po
przeszczepieniu komórek krwiotwórczych moŜna podzielić, ze względu na róŜnice w
regeneracji hematologicznej i immunologicznej, na trzy podokresy. Ryzyko i przyczyny zakaŜeń we wczesnym okresie potransplantacyjnym (do + 30 dnia) determinuje
obniŜenie liczby granulocytów. Przyczynami zakaŜeń w tym okresie są bakterie, grzyby droŜdŜopodobne (Candida sp.) i wirus opryszczki (HSV) [1, 3]. W ciągu następnych 2–3 miesięcy dominują zakaŜenia wirusowe i grzybicze (głównie Aspergillus sp.)
[1]. PowyŜej 100 dnia po przeszczepieniu ryzyko wystąpienia infekcji związane jest z
niezakończoną odbudową układu immunologicznego, występowaniem choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease – GvHD) w przypadku allotransplantacji oraz immunomodulującym wpływem infekcji wirusowych. Czynnikami
etiologicznymi zakaŜeń w tym okresie są głównie bakterie otoczkowe Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae oraz wirusy (CMV, VZV) rzadziej zakaŜenia
pierwotniakowe (Pneumocystis carini) [1].
Celem badania było porównanie częstości występowania, rodzaju i cięŜkości powikłań infekcyjnych występujących we wczesnym okresie (do +30 dnia) po wysokodozowanej/mieloablacyjnej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz u
chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi.
MATERIAŁ I METODY
Badanie miało charakter retrospektywny, analizą objęto 154 pacjentów, u których
przeprowadzono przeszczepienie autologicznych komórek hematopoetycznych w Klinice Hematologii UJ CM w Krakowie w okresie 5 lat.
Ze względu na odmienną biologię ostrych białaczek, duŜą toksyczność hematologiczną leczenia oraz odmienny sposób kondycjonowania podzielono pacjentów na
dwie grupy: grupa I (pacjenci z ostrymi białaczkami), grupa II – pacjenci z przewle-
Powikłania infekcyjne u chorych
861
kłymi schorzeniami limfoproliferacyjnymi (chłoniakami nieziarniczymi -NHL, chorobą Hodgkina- HD i szpiczakiem plazmocytowym- MM).
Tabela 1. Charakterystyka pacjentów oraz ilościowa ocena materiału przeszczepowego
Table 1. Patient characteristics and quantitative evaluation of transplant material
Liczba pacjentów
Wiek (w latach)
Płeć
męŜczyźni
kobiety
Rozpoznanie
Liczba pacjentów poddanych radioterapii
Ilość cykli chemioterapii
Długość leczenia (w miesiącach)
Źródło komórek macierzystych
szpik
krew obwodowa
Schemat kondycjonowania
Parametry ilościowe materiału przeszczepowego:
komórki CD34+ x 106/kg
mediana (zakres)
*MNC x 108/kg
mediana (zakres)
*MNC-komórki jednojądrzaste
Grupa I
50
33,6 (15,8 – 59,2)
Grupa II
104
38 (13,1 – 63)
19 (38%)
31 (32%)
AML (n = 33)
ALL (n = 17)
51(49%)
53(51%)
NHL (n = 39)
HD (n = 30)
MM (n = 35)
24
8 (3 – 20)
12 (3,5 – 120)
0
4 (3 – 6)
9 (2 – 32)
24
26
BuCy2 (n = 50)
13(12,5%)
91(87,5%)
BEAM (n = 65 )
MFL (n = 36)
CBV (n = 1)
TBICy (n = 3)
3,4 (0,8-11)
4,7 (0,8-40,3)
3,7(0,8-12,5)
3,2 (0,4-18)
Charakterystykę chorych przedstawiono w Tabeli 1. Odbudowa hematologiczna po
autoHSCT w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz schorzeniami limfoproliferacyjnymi przebiegała następująco: granulocyty ≥500/µl odpowiednio mediana 18 (zakres 8–43) i 14 (zakres 9–46) dni, leukocyty ≥1500/µl mediana 19 (zakres 10–47) i
16 (zakres 9–47) dni, płytki krwi ≥ 20 000/µl odpowiednio mediana 31 (zakres 10–70)
oraz 18 (zakres 8–101) dni.
W profilaktyce zakaŜeń egzogennych stosowano izolację pacjentów (od momentu
przyjęcia do chwili wypisu) w pomieszczeniach wyposaŜonych w system filtrów HEPA (high efficiency particular air – wysokowydajne filtry powietrza). Stosowano jednolity schemat profilaktyki infekcji :biseptol (2 x 960 mg p.o.) od momentu przyjęcia
pacjenta do Oddziału Transplantacji Szpiku do dnia – 2 włącznie, acyklowir 2 x 800
mg p.o., flukonazol 400 mg p.o. oraz ciprofloksacynę 2 × 500 mg p.o.
Celem przyspieszenia regeneracji układu granulocytotwórczego od dnia +6 u pacjentów stosowano granulocytotwórczy czynnik wzrostu (G-CSF) w dawce 5 µg/kg
dziennie s.c.
862 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp.
WyróŜniono trzy podstawowe rodzaje zakaŜeń: gorączka o niewyjaśnionej etiologii
(FUO, fever of unknown origin), zakaŜenie potwierdzone badaniem mikrobiologicznym (MDI, microbiologically documented infection) oraz zakaŜenie potwierdzone
klinicznie (CDI, clinically documented infection). FUO rozpoznawano w przypadku,
kiedy u chorego pomimo wielokrotnych badań mikrobiologicznych nie udało się ustalić patogenu odpowiedzialnego za wystąpienie gorączki, a jednocześnie nie stwierdzono innych objawów zakaŜenia poza gorączką. Za zakaŜenie potwierdzone badaniem
mikrobiologicznym uznawano infekcję z manifestacją kliniczną oraz dodatnimi wynikami badań mikrobiologicznych z krwi i/lub ewentualnego ogniska zapalnego. W
skład tej grupy zakaŜeń wchodziły infekcje dróg moczowych, bakteriemie oraz infekcje związane z obecnością centralnego cewnika Ŝylnego. Wystąpienie gorączki w połączeniu z pojawieniem się zmian naciekowych w płucach lub zapalenia skóry i tkanek
miękkich było równoznaczne z kwalifikacją zakaŜenia jako potwierdzonego klinicznie.
CięŜkość zakaŜeń oceniano w oparciu o skalę wg WHO. Stosowano następujący
algorytm leczenia infekcji. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna
włączano antybiotykoterapię empiryczną cefalosporynę III generacji +/– aminoglikozyd. W przypadku niepowodzenia leczenia stosowanego przez 48–72 godzin jako terapię II linii stosowano karbapenem +/– glikopeptyd. W przypadku utrzymywania się
gorączki przez kolejnych 48 godzin wprowadzano do leczenia amfoterycynę B.
W przypadku uzyskania pozytywnego wyniku badania mikrobiologicznego pobranego
materiału biologicznego włączano leczenie celowane zgodnie z antybiogramem.
W porównawczej analizie statystycznej stosowano test Fishera.
WYNIKI
W grupie pacjentów z ostrymi białaczkami zakaŜenie we wczesnym okresie po
transplantacji stwierdzono u 33/50 (66%) pacjentów. Wśród chorych gorączkujących
mediana liczby dni z temperaturą ciała powyŜej 38° wynosiła 2 dni (zakres 0–14 dni).
Wśród pacjentów, u których rozpoznano zakaŜenie większość 25/33 (76%) przypadków stanowiły infekcje nieznaczne lub umiarkowane (1 i 2 stopień wg WHO).
W 8/33 (24%) przypadkach obserwowano cięŜkie zakaŜenia (3 i 4 stopień wg WHO).
W grupie I gorączkę o nieustalonej przyczynie (FUO) stwierdzono u 9/33 (27%)
pacjentów, natomiast zakaŜenia potwierdzone badaniami mikrobiologicznym (MDI)
rozpoznano u 19/33 (58%) pacjentów. Uzyskano 22 dodatnie wyniki posiewów krwi
pobranej u chorych gorączkujących. Wśród czynników etiologicznych bakteriemii
dominowały bakterie Gram-dodatnie, stanowiące 18/22 (82%) wszystkich izolowanych
z krwi patogenów. W przypadku bakteriemii najczęściej izolowano z krwi Staphylococccus sp., stwierdzono go w 12/22 (54%) posiewach krwi. Bakterie Gram-ujemne
były przyczyną 4 epizodów bakteriemii 4/22 (18%). Jedynie u 1 chorego wystąpiła
fungemia, której czynnikiem etiologicznym była Candida albicans. Patogeny związane z obecnością bakteriemii przedstawia Tabela 2. Bakteriemia w 8 przypadkach związana była z zakaŜeniem cewnika centralnego. Klinicznie udokumentowane zakaŜenie
(CDI) rozpoznano u 5/33 (15%) pacjentów z ostrymi białaczkami. Najczęściej wystę-
Powikłania infekcyjne u chorych
863
pującym powikłaniem było zapalenie płuc (n=3) potwierdzone obecnością zmian naciekowych w badaniu radiologicznym klatki piersiowej, u jednego z pacjentów stwierdzono zapalenie tkanek miękkich, u jednego chorego wystąpił stan zapalny jelita.
Tabela 2. Czynniki etiologiczne bakteriemii w grupie chorych z ostrymi białaczkami
Table 2. Bacteremia causing bacteria in acute leukemia patients group
Czynnik etiologiczny
Bakterie Gram (+)
• Staphylococcus coagulase (–)
• Corynebacterium JK
• Enterococcus faecalis
• Lactobacillus
Bakterie Gram (–)
• Serratia marcescens
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
Liczba posiewów
dodatnich
18
12
3
2
1
4
2
1
1
82 %
18%
W grupie chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi do infekcji we wczesnym okresie potransplantacyjnym doszło u 83/104 chorych (80%). Mediana liczby dni
z gorączką powyŜej 38°C wynosiła 2 dni (zakres 0–17 dni).
ZakaŜenia w stopniu 1 i 2 wg WHO stwierdzono u 66/83 (80%) chorych. CięŜkie
zakaŜenia wg WHO stopień 3 i 4, wystąpiły u 17/83 (20%) pacjentów, w tym u 8/83
(9,6%) chorych zakaŜenie powikłane było wstrząsem septycznym.
Tabela 3. Czynniki etiologiczne bakteriemii w grupie chorych z limfoproliferacjami
Table 3. Bacteremia causing bacteria in patients with lymphoproliferative disorders
Czynnik etologiczny bakteriemii
Bakterie Gram (+)
• Staphylococcus coagulase (–)
• Streptococcus
• Enterococcus feacalis
• Corynebacterium JK
• Micrococcus
• Lactobacillus
Bakterie Gram (–)
• Stenotrophomonas maltophilia
• Pseudomonas aeruginosa
• Pseudomonas acnes
• E. coli
• E. fergusoni
• Acinetobacter
• Klebsiella pneumoniae
• Serratia marcescens
Liczba posiewów
dodatnich
27
15
6
3
1
1
1
14
3
2
1
2
1
2
1
1
66%
34%
864 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp.
Gorączka o nieustalonej etiologii (FUO) wystąpiła u 33/83 (40%) pacjentów grupy
II. ZakaŜenie potwierdzone badaniami mikrobiologicznymi (MDI) stwierdzono w
44/83 (53%) przypadkach, w tym u 30 chorych na podstawie dodatnich posiewów krwi
wykryto bakteriemię. W większości przypadków przyczyną bakteriemii były bakterie
Gram-dodatnie (66% dodatnich posiewów z krwi), wśród których dominowały szczepy
Staphylococcus, bakterie Gram-ujemne stwierdzono w 34% dodatnich posiewów z
krwi W 1 przypadku wystąpiła fungemia, której czynnikiem etiologicznym była Candida albicans. U 12 chorych bakteriemia związana była z zakaŜeniem centralnego
cewnika Ŝylnego bakteriami Gram-dodatnimi. Czynniki etiologiczne bakteriemii u
chorych z limfoproliferacjami przdstawia Tabela 3.
Klinicznie udokumentowaną infekcję (CDI) rozpoznano u 6/83 (7%) chorych,
wśród nich radiologicznie potwierdzone zapalenie płuc (n=2), zapalenie tkanek miękkich (n=2) oraz zapalenie jelita grubego (n=2).
Porównanie częstości, rodzaju i cięŜkości zakaŜeń stwierdzonych w okresie do +30
doby po autoHSCT w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz schorzeniami limfoproliferacyjnymi nie wykazało znamiennych róŜnic statystycznych (Tabela 4).
Tabela 4. Porównanie zakaŜeń we wczesnym okresie poprzeszczepowym w obu grupach badanych
Table 4. Comparison of infections during the early posttransplant phase in both study groups
Brak infekcji
Infekcja
FUO
MDI
CDI
*test Fishera
Grupa I
liczba /% pacjentów
17 / 34 %
33 / 66 %
9 / 18 %
19 / 38 %
5 / 10 %
Grupa II
liczba / % pacjentów
21 / 14%
83 / 80 %
33 / 31,7 %
44 / 42,3 %
6/6%
p*
NS
NS
NS
NS
NS
OMÓWIENIE WYNIKÓW
Częstość infekcji u pacjentów poddanych procedurze HDT+autoHSCT podawana
w piśmiennictwie jest bardzo róŜna i wynosi od 30–90%, pomimo stosowania bardzo
podobnej profilaktyki infekcji w większości z cytowanych badań [2, 4].
Heterogenność populacji pacjentów kwalifikowanych do autologicznego przeszczepienia szpiku, wydaje się uzasadniać istnienie róŜnic w występowaniu powikłań
infekcyjnych. Według niektórych autorów częstość zakaŜeń we wczesnym okresie po
przeszczepieniu wśród pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi poddanymi autoHSCT
była znamiennie wyŜsza w porównaniu z grupą pacjentek poddanych autoHSCT z
powodu raka piersi [5, 6]. Natomiast wyniki analiz przeprowadzonych przez inne grupy badawcze nie wykazały istnienia róŜnic w występowaniu powikłań infekcyjnych po
autoHSCT w grupach chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi oraz guzami
litymi [7, 8].
W wyniku przeprowadzonej analizy nie znaleziono istotnych róŜnic w częstości
występowania powikłań infekcyjnych pomiędzy badanymi grupami chorych, co jest
Powikłania infekcyjne u chorych
865
zgodne z niektórymi publikacjami [9]. Przebieg kliniczny (oceniany wg skali WHO dla
powikłań infekcyjnych) i czynniki etiologiczne zakaŜeń nie róŜniły się istotnie pomiędzy badanymi grupami chorych. Większość bakteriemii w obu poddanych analizie
grupach pacjentów była wywołana przez drobnoustroje Gram-dodatnie, co jest zgodne
z danymi z piśmiennictwa [3, 4, 10, 11, 12]. W badanych grupach chorych z ostrymi
białaczkami i schorzeniami limfoproliferacyjnymi częstość infekcji potwierdzonych
mikrobiologicznie wynosiła odpowiednio 38% i 42% co odpowiada wynikom uzyskiwanym przez innych autorów [3, 4, 9, 10, 11, 12].
WNIOSKI
Badane grupy chorych nie róŜniły się istotnie pod względem częstości występowania, rodzaju oraz cięŜkości przebiegu klinicznego zakaŜeń ocenianych w okresie do
+30 doby po auto HSCT.
PIŚMIENNICTWO
1.
Dettenkofer M, Ebner W, Bertz H et al. Surveillance of nosocomial infections in adults recipients of
allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation. Bone Marrow
Transplant. 2003; 31: 795-801.
2. Engels EA, Ellis CA, Supran SE et al. Early infection in bone marrow transplantation: quantitative
study of clinical factors that affect risk. Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 256-266.
3. LaRocco MT, Burgert SJ. Infection in the bone marrow transplant recipient and role of microbiology
laboratory in clinical transplantation. Clin. Microbiol. Rev. 1997: 10: 277-297.
4. Salazar R, Sola C, Maroto P. Infectious complication in 126 patients treated with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999;
23: 27-33.
5. Martino M, Morabito F, Console G et al. Differences in transplant-related complications between
hematologic malignancies and solid tumors receiving high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Tumori, 2003; 89: 385-390.
6. Sezer O, Eucker J, Bauhuis C et al. Patients with malignant lymphomas experience a higher rate of
documented infections than patients with breast cancer after high-dose chemotherapy with autologous
peripheral stem cell transplantation. Ann. Hematol. 2000; 79: 627-630.
7. Mossad SB, Longworth DL, Goormastic M, Serkey JM, Keys TF, Bolwell BJ. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: review of 219 patients. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 265-271.
8. Reich G, Mapara MY, Reichardt P, Dorken B, Maschmeyer G. Infectious complications after highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: comparison between patients with lymphoma or multiple myeloma and patients with solid tumors. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 525529.
9. Auner HW, Still H, Mulabecirovic A, Linkesch W, Krause R. Infectous complications after autologous hematopoietic stem cell transplantation: comparison of patients with acute myeloid leukemia,
malignant lymphoma and multiple myeloma. Ann. Hematol. 2002; 81: 374-377.
10. Aksu G, Ruhi MZ, Akan H. Aerobic bacterial and fungal infection in peripheral blood stem cell
transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 201-205.
866 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp.
11. Elishoov H, Or R, Strauss N, Engelhard D. Nosocomial colonization, septicemia and Hickman/Broviac catheter-related infections in bone marrow transplant recipients: a 5-year prospective
study. Medicine 1998; 77: 83-101.
12. Seropian S, Nadkarni R, Jillella AP et al. Neutropenic infections in 100 patients with non-Hodgkin’s
lymphoma or Hodgkin’s disease treated with high-dose BEAM chemotherapy and peripheral blood
progenitor cell transplant: out-patient treatment is a viable option. Bone Marrow Transplant. 1999;
23: 599-605.
Praca wpłynęła do Redakcji 5.08.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 25.09.2009 r.
Adres do korespondencji:
Dr Beata Piątkowska-Jakubas
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
Ul. Kopernika 17
31-501 Kraków