pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str. 703–708
PRACA ORYGINALNA – Original Article
MARTA ROBAK, JACEK TRELIŃSKI, HALINA URBAŃSKA-RYŚ, KRZYSZTOF CHOJNOWSKI
Ocena aktywacji płytek krwi i wybranych parametrów hemostaz
u chorych na szpiczaka mnogiego
The assessment of platelet activation and hemostasis tests in patients with multiple myeloma
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Powikłania zakrzepowo-zatorowe są istotnym problemem klinicznym u chorych na szpiczaka mnogiego. Mogą być
one związane zarówno z biologią choroby jak i stosowanym leczeniem. W pracy badano markery aktywacji płytek
krwi i stanu nadkrzepliwości, u 43 chorych ze szpiczakiem mnogim, w czasie rozpoznania choroby. U wszystkich
chorych oceniano ekspresję P-selektyny na płytkach krwi oraz oznaczono: czas okluzji (CT) w aparacie PFA-100,
stęŜenia kompleksów trombina-antytrombina (TAT), dimeru D, rozpuszczalnej trombomoduliny (sTM), fibrynogenu,
aktywność czynników krzepnięcia VIII i VII, antygen czynnika von Willebranda (vWF:Ag), stęŜenia naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i jego rozpuszczalnych receptorów - sVEGFR1 i sVEGFR2. W grupie
chorych stwierdzono przedłuŜenie CT oraz dodatnią korelacje pomiędzy stęŜeniem IgG a czasem okluzji. Ponadto
w grupie badanej wykazano zwiększoną ekspresję CD62P na płytkach, wzrost stęŜenia TAT, dimeru D, fibrynogenu,
vWF:Ag i aktywności czynnika VIII w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono natomiast korelacji pomiędzy
markerami aktywacji płytek krwi i krzepnięcia a stęŜeniami VEGF, sVEGFR1 i VEGFR2. Wyniki badań wskazują
na zwiększoną aktywację płytek krwi oraz stanu nadkrzepliwości u chorych na szpiczaka mnogiego juŜ w okresie
rozpoznania choroby.
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi – Zakrzepica – Nadkrzepliwość – Aktywacja płytek
SUMMARY
Thromboembolic events are serious clinical problem in patients with multiple myeloma (MM). In paper, markers of
platelet activation and markers of hypercoagulability were assessed in 43 patients with newly diagnosed MM. In each
patient closure time (CT) by PFA-100 method, platelet activation (CD62P) by flow cytometry, activity of factor VII,
factor VIII and von Willebrand factor (vWf) were evaluated. Additionally concentration of fibrinogen, D-dimer,
trombomodulin, thrombin-antithrombin complexes (TAT) and basic coagulation tests were tested. The control group
consisted of 20 healthy subjects in similar age. Closure time was significantly prolonged in MM group CT as compared to controls. Positive correlation between CT and IgG concentration was found. The marked increase of Pselectin on platelets, significantly higher values of: d-dimer, TAT, fibrinogen, higher vWf, and factor VIII activity
were seen in patient group in relation to healthy volunteers. These results demonstrate the increased platelet activation and hypercoagulation state in MM patients already on diagnosis
KEY WORDS: Multiple myeloma – Thrombosis – Hypercoagulability – Platelet activation
WSTĘP
U chorych na szpiczaka mnogiego (MM, multiple myeloma) istotnym problemem klinicznym są
powikłania zakrzepowo-zatorowe. Częstość ich znacznie się zwiększyła po wprowadzeniu do leczenia
MM talidomidu i jego analogów. Mechanizm powikłań zakrzepowych u chorych na MM jest złoŜony
i nie został do końca poznany. MoŜe być równieŜ związany z zaburzeniami hemostazy wynikającymi
z naturalnego przebiegu choroby. Za najwaŜniejsze przyczyny nadkrzepliwości specyficzne dla szpi-
M. ROBAK i wsp.
704
czaka mnogiego uwaŜa się: wpływ białka monoklonalnego na strukturę fibryny, syntezę przeciwciał
o właściwościach prokoagulacyjnych, oddziaływanie IL-6 na układ hemostazy oraz nabytą oporność na
aktywowane białko C [1].
Poza aktywacją krzepnięcia niektórzy badacze sugerują istotny udział płytek krwi w rozwoju zakrzepicy u chorych na szpiczaka chociaŜ odgrywają one mniejszą rolę w patogenezie zakrzepicy Ŝylnej
[2, 3]. Dotychczas pojawiły się tylko pojedyncze doniesienia dotyczące aktywacji płytek u chorych na
MM [3, 4].
W ostatnich latach udowodniono, Ŝe naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) moŜe
być równieŜ zaangaŜowany w proces aktywacji krzepnięcia poprzez interakcje z czynnikiem tkankowym (TF). Zwiększa on ekspresję TF na powierzchni monocytów i komórek śródbłonka, co moŜe prowadzić do wzmoŜonej adhezji i aktywacji płytek krwi i uruchomienia kaskady krzepnięcia [5, 6].
Celem naszej pracy była ocena aktywacji płytek krwi i krzepnięcia oraz wybranych parametrów
hemostazy u chorych na MM w okresie rozpoznania choroby. Podjęto równieŜ próbę ustalenia zaleŜności pomiędzy stęŜeniami VEGF i jego rozpuszczalnych receptorów (VEGFR1 i VEGFR2) a wybranymi
markerami aktywacji płytek i krzepnięcia.
MATERIAŁ I METODYKA
Badania wykonano u 43 chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w wieku 40–83 lat
w tym u 23 kobiet i 20 męŜczyzn (Tabela 1). Z badań byli wykluczeni pacjenci z liczbą płytek
<100×109/l, niewydolnością nerek (kreatynina ≥2 mg/dl), cukrzycą, Ŝylną chorobą zakrzepowozatorową i po przebytym zabiegu operacyjnym w ciągu ostatnich 3 tygodni. Grupę kontrolną stanowiło
20 osób w zbliŜonym do badanych wieku. śadna osoba zarówno w grupie chorych jak i w grupie kontrolnej nie przebyła incydentu zakrzepowo-zatorowego, a takŜe nie miała znanych czynników ryzyka
choroby zakrzepowej. Badani nie przyjmowali leków wpływających na czynność płytek krwi w czasie
14 dni poprzedzających wykonanie testów.
Tabela1. Charakterystyka chorych
Table 1. Characteristics of patients
PŁEĆ
Typ szpiczaka mnogiego
Kobiety/męŜczyźni
Szpiczak IgG
Szpiczak IgA
Choroba lekkich łańcuchów
Razem
18 / 13
5/5
0/2
23 / 20
WIEK
(średnia i zakres
w latach)
65,2 (40-76)
59,1 (42-83)
54,0 (48-60)
63,2 (40-83)
Okres choroby
wegług Durie and
Salmon
II / III
7 / 24
3/7
0/2
10 / 33
U wszystkich chorych oznaczono: czas okluzji (CT) w aparacie PFA-100 (Dade Behring, Newark
DE) przy uŜyciu wkładów testowych ADP/Kolagen (ADP/Kol) i Epinefryna/Kolagen (Epi/Kol), stęŜenie kompleksów trombina-antytrombina (TAT) metodą ELISA (Siemens Healthcare Diagnostic), stęŜenie dimeru D metodą immunoturbidymetryczną, (Diagnostica Stago, Francja), stęŜenie rozpuszczalnej
trombomoduliny (sTM) metodą ELISA (Human CD141/ THROMBOMODULIN Elisa kit, Diaclone,
Francja), aktywność czynników krzepnięcia VIII i VII (Diagnostica Stago, Francja), antygen czynnika
von Willebranda (vWF:Ag) metodą immuno-turbidymetryczną (Diagnostica Stago, Francja), stęŜenie
naczyniowo-śródbonkowgo czynnika wzrostu (VEGF) metodą ELISA (Human VEGF Quantikine ELISA, R&D Systems Inc., USA), stęŜenie rozpuszczalnego receptora dla naczyniowo-śródbłonkowego
czynnika wzrostu typu I (VEGFR1) (Human sVEGF R1/Flt-1Quantikine ELISA Kit, R&D Systems
Inc., USA) i typu II (VEGFR2) Human sVEGF R2/KDR Quantikine ELISA Kit, R&D Systems
Inc., USA). Aktywację płytek krwi oceniano na podstawie odsetka komórek wykazujących ekspresję
Ocena aktywacji płytek krwi
705
P-selektyny (antygen CD62P) (fluoresceina anty-62P Serotec, Oxford, UK). Próbki analizowano przy
uŜyciu cytometru przepływowego FACS Calibur (Becton Dickinson, San Jose CA, USA). Ponadto
wykonano podstawowe badania hemostazy: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas
protrombinowy (PT), czas trombinowy (TT) oraz stęŜenie fibrynogenu w osoczu metodą Claussa (Diagnostica Stago, Francja).
WYNIKI
Czas okluzji z ADP/Kol jak i z Epi/Kol był znamiennie przedłuŜony u chorych na szpiczaka mnogiego w porównaniu z grupą kontrolną (Tabela 2). Stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy stęŜeniem
monoklonalnej IgG a CT z ADP/Kol (r=0,37; p=0,04) oraz z Epi/Kol (r=0,42; p=0,03). Obserwowano
równieŜ istotnie większe wartości ekspresji CD62P na pytkach krwi u chorych na MM w porównaniu
z kontrolą. W grupie chorych stwierdzono znamiennie większe stęŜenia kompleksów TAT, dimeru D,
vWF:Ag i fibrynogenu oraz większą aktywność czynników krzepnięcia VIII i VII. Nie wykazano istotnych róŜnic w stęŜeniu sTM pomiędzy grupami. W grupie badanej wykazano dodatnie korelacje pomiędzy stęŜeniem kompleksów TAT i dimeru D (r= 0,51; p= 0,0004), pomiędzy stęŜeniem fibrynogenu
i dimerem D (r=0,34; p=0,003) oraz pomiędzy aktywnością czynnika VIII a vWF:Ag (r=0,34; p=0,02).
Wyniki podstawowych czasów krzepnięcia krwi (APTT, PT, TT) u badanych chorych mieściły się
w granicach wartości referencyjnych i nie róŜniły się istotnie od kontroli.
Tabela 2. Wyniki badań u chorych na szpiczaka mnogiego MM (podano średnią ± SD, medianę oraz zakres wartości)
Table 2. The results of patients laboratory tests (mean± SD, median and ranges were shown)
Badana zmienna
CT ADP/Kol[s]
CT Epi/Kol [s]
Sp 62P [%]
TAT [µg/l]
sTM [ng/ml]
VIII [%]
VII [%]
vWF:Ag [%]
Dimer D [µg/ml]
Fibrynogen [mg/dl]
APTT[s]
TT [s]
PT [s]
VEGF [pg/ml]
sVEGFR1 [pg/ml]
sVEGFR2 [pg/ml]
GRUPA CHORYCH
111,9 ± 36,2
105 (47-255)
145,7 ± 39,3
143 (98-288)
4,3 ± 3,9
3,5 (0,1-21,5)
4,7 ± 2,7
4,1 (2,0-14,5)
3,8 ± 1,5
3,3 (1,5 – 7,9)
237,7 ± 87,1
235; 80-600
106,9 ± 30,5
109 (47-173)
178,5 ± 74,0
167 (54-420)
1,7 ± 1,5
1,1 (0,22-6,0)
400,5 ± 118,3
383 (146-647)
29,2 ± 4,0
17,8 ± 2,6
13,9±1,2
37,7 ± 26,2
31,7 (9,7 - 112,5)
119,1 ± 49,2
100,5 (59,7 - 265,3)
5767 ± 1255
5940 (4020 – 8815)
GRUPA KONTROLNA
87,7 ± 11,3
p
p=0,002
113,9 ± 21,7
p=0,001
0,94 ± 0,69
p<0,001
1,95 ± 0,48
p<0,001
3,0 ± 0,7
ns
84,0 ± 3,2
p<0,001
95,7 ± 6,1
p=0,03
95,7 ± 10,1
p<0,001
0,22 ± 0,06
p<0,001
262,1 ± 16,9
p<0,01
31,1 ± 2,0
16,7 ± 0,55
14,1 ± 0,96
10,4 ± 5,7
ns
ns
ns
p<0,001
63,2 ± 7,4
p<0,001
6211 ± 1053
ns
706
M. ROBAK i wsp.
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazano znamiennie większe stęŜenia VEGF i sVEGFR1
w porównaniu z grupą kontrolną natomiast nie stwierdzono korelacji pomiędzy stęŜeniami markerów
angiogenezy a markerami aktywacji krzepnięcia i P-selektyną.
DYSKUSJA
Badanie czasu okluzji w aparacie PFA-100 jest uznaną metodą oceny pierwotnej hemostazy. UmoŜliwia wykrycie defektów czynnika von Willebranda i płytek krwi. W dostępnej literaturze nie ma prac,
w których oceniano CT u chorych na szpiczaka mnogiego. W badaniach własnych CT z ADP/Kol i
z Epi/Kol był przedłuŜony odpowiednio u 25% i 31% chorych, a średnie wartości CT ADP/Kol i CT
Epi/Kol były znamiennie większe u chorych na MM niŜ w grupie kontrolnej. PrzedłuŜenie CT było
prawdopodobnie związane z działaniem białka monoklonalnego na płytki krwi, o czym moŜe świadczyć dodatnia korelacja pomiędzy stęŜeniem białka monoklonalnym IgG, a CT z Epi/Kol.
Badanie aktywacji płytek krwi u chorych na szpiczaka mnogiego było przedmiotem zaledwie pojedynczych doniesień [3, 4]. Podobnie do innych chorób nowotworowych aktywacja płytek w MM moŜe
być zwiększona [7]. Wskazują na to wyniki badań Fritze i wsp., którzy wykazali zwiększone stęŜenia
β–TG i PF4 oraz skrócony czas przeŜycia płytek u chorych na MM [4]. Ostatnio podnosi się znaczenie
płytek krwi w rozwoju zakrzepicy Ŝylnej u chorych na MM [2, 3]. Przemawia za tym zmniejszenie
odsetka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących aspirynę [8–10].
W badaniach własnych stwierdzono istotnie większe wartości ekspresji P-selektyny na płytkach krwi
u chorych na szpiczaka mnogiego w porównaniu z grupą kontrolną juŜ w czasie rozpoznania choroby.
Z kolei Dunkley i Gaudry stwierdzili wzrost ekspresji P-selektyny na płytkach krwi w czasie leczenia
talidomidem i jej zahamowanie po włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą aspiryny [3].
Jednym z postulowanych patomechanizmów zakrzepicy u chorych na MM jest zwiększenie stęŜenia
czynnika VIII i vWF. StęŜenie czynnika VIII powyŜej 150% wiąŜe się z około 5 razy większym ryzykiem wystąpienia Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W badaniach własnych obserwowano zwiększoną aktywność czynnika VIII (> 150%) i vWF:Ag (> 160%), odpowiednio u 69% i 60% chorych.
Jednocześnie obserwowano dodatnią korelację pomiędzy tymi parametrami. Minnema i wsp. uwaŜają,
Ŝe za zwiększone stęŜenia tych białek krzepnięcia w MM jest odpowiedzialna większa gęstość naczyń
w szpiku kostnym, poniewaŜ są one produkowane w komórkach śródbłonka. Ponadto podwyŜszone
wartości vWF mogą świadczyć o uszkodzeniu śródbłonka co równieŜ moŜe sprzyjać stanowi prozakrzepowemu [11].
Fibrynogen naleŜy do białek ostrej fazy a wzrost jego stęŜenia moŜe wystąpić pod wpływem bodźców takich jak: stan zapalny, nowotwory czy urazy. W badaniach własnych stwierdzono zwiększone
stęŜenie fibrynogenu (>400 mg/dl) u 89% chorych na MM juŜ w trakcie rozpoznania choroby. UwaŜa
się, Ŝe utrzymujące się wysokie stęŜenie fibrynogenu jest jednym z elementów nadkrzepliwości towarzyszącej szpiczakowi zarówno przed jak i w czasie leczenia. Dodatkowym argumentem przemawiającym za udziałem fibrynogenu w stanie nadkrzepliwości jest wykazana w naszych badaniach dodatnia
korelacja pomiędzy tym białkiem a dimerem D.
Zwiększona aktywność czynnika VII wiąŜe się z wyŜszym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej.
Stwierdzono równieŜ korelację pomiędzy aktywnością czynnika VII a zwęŜeniem tętnicy szyjnej
u pacjentów poniŜej 50 roku Ŝycia [12]. StęŜenie czynnika VII nie ma natomiast znaczenia w rozwoju
zakrzepicy Ŝylnej. Dotychczas nie badano zachowania się aktywności czynnika VII u chorych na MM.
W badaniach własnych średnia aktywność czynnika VII u chorych na MM była większa niŜ w grupie
kontrolnej, przy czym tylko w jednym przypadku aktywność tego czynnika przekraczała wartości referencyjne. Trudno jednoznacznie wytłumaczyć przyczynę większej aktywności czynnika VII przy rozpoznaniu szpiczaka. Na jego aktywność moŜe mieć wpływ szereg czynników takich jak cukrzyca czy
hipertriglycerydemia, której nie oznaczano. Nie moŜna jednak wykluczyć wpływu białka monoklonalnego na czynnik VII.
Ocena aktywacji płytek krwi
707
W badaniach własnych wykazano znamienny wzrost stęŜenia kompleksów TAT i dimeru D u chorych na MM w porównaniu z grupą kontrolną. StęŜenia kompleksów TAT i dimeru D przekraczały
wartości referencyjne odpowiednio u 18/43 oraz 36/43 chorych na szpiczaka mnogiego. Ponadto
stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy stęŜeniami kompleksów TAT i dimerem D. Wzrost stęŜenia
kompleksów TAT świadczy o zwiększonej aktywacji krzepnięcia u chorych na szpiczaka mnogiego juŜ
w trakcie rozpoznania choroby, a jednoczesne zwiększenie poziomu dimeru D o wtórnej aktywacji
fibrynolizy.
W badaniach własnych nie obserwowano istotnych zmian w stęŜeniu sTM u osób ze szpiczakiem
mnogim przy rozpoznaniu choroby, w porównaniu z grupą kontrolną. Z kolei z badań przeprowadzonych przez Petropoulou i wsp. wynika, Ŝe stęŜenie sTM jest podwyŜszone u chorych na MM [13]. Według badaczy wysokie stęŜenia sTM mogą być wynikiem uszkodzenia śródbłonka przez sam proces
chorobowy.
Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w procesach proliferacji i wzrostu szpiczaka mnogiego.
VEGF naleŜy do podstawowych regulatorów zarówno fizjologicznej jak i patologicznej angiogenezy.
VEGF moŜe być zaangaŜowany w proces aktywacji krzepnięcia [5, 6]. Zwiększa on ekspresję TF na
powierzchni monocytów i komórek śródbłonka, co prowadzi do wzmoŜonej adhezji i aktywacji płytek
krwi i uruchomienia kaskady krzepnięcia [6]. Jednak do tej pory nie badano zaleŜności pomiędzy stęŜeniem VEGF a markerami aktywacji krzepnięcia u chorych na szpiczaka mnogiego.
W przeprowadzonych badaniach wykazano, Ŝe juŜ przy rozpoznaniu szpiczaka stęŜenia VEGF
i sVEGFR1 były znamiennie większe w grupie chorych, niŜ u kontroli. Jest to zgodne z obserwacjami
innych autorów [14–16]. Nie wykazano natomiast związku pomiędzy stęŜeniami VEGF i jego rozpuszczalnych receptorów a stęŜeniami markerów aktywacji krzepnięcia, dimeru D i kompleksów TAT. Nie
stwierdzono równieŜ zaleŜności pomiędzy stęŜeniami VEGF, sVEGFR1 i 2 a P-selektyną. Wyniki te
wskazują, Ŝe działanie VEGF na ekspresję czynnika tkankowego nie ma istotnego wpływu na generację
trombiny i aktywację płytek krwi.
Przedstawione powyŜej wyniki badań świadczą o zwiększonej aktywacji płytek krwi oraz wzmoŜonej aktywacji układu krzepnięcia u chorych ze szpiczakiem mnogim w okresie rozpoznania choroby.
JuŜ na początku choroby dochodzi do wzrostu stęŜenia czynników krzepnięcia a zwłaszcza fibrynogenu, czynnika VIII i vWF co zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych. Skojarzone leczenie przeciwszpiczakowe w skład którego wchodzi talidomid lub jego analogi jest dodatkowym czynnikiem prozakrzepowym i moŜe wyzwolić powikłania zakrzepowo-zatorowe. NaleŜy podkreślić, Ŝe zmianom o charakterze nadkrzepliwości towarzyszą cechy uszkodzenia hemostazy pierwotnej manifestujące się przedłuŜonym CT PFA-100. MoŜna spekulować, Ŝe poprawa czynności płytek związana ze zmniejszeniem
stęŜenia monoklonalnej immunoglobuliny pod wpływem leczenia talidomidem moŜe zwiększyć ryzyko zakrzepicy.
PRACA WSPÓŁFINANSOWANA:
Praca własna nr 502-11-721
Stypendium na dofinansowanie prac naukowo-badawczych dla doktorantów w ramach projektu „Stypendia wspierające innowacyjne badania naukowe doktorantów”
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Zangari M, Saghafifar F, Mehta P, Barlogie B, Fink L,Tricot, G. The blood coagulation mechanism in multiple myeloma.
Sem Thromb Hemost 2003; 29: 275-281.
Kristinsson SY. Thrombosis in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 437-444.
Dunkley S, Gaudry L. Thalidomide causes platelet activation, which can be abrogated by aspirin. J Thromb Haemost.
2007; 5: 1323-1325.
Fritz E, Scheihaver LH, Sinziger W. Shortened platelet half life in multiple myeloma.
708
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
M. ROBAK i wsp.
Verheul HM, Jorna AS, Hoekman K, Broxterman HJ, Gebbink MF, Pinedo HM. Vascular endothelial growth factorstimulated endothelial cells promote adhesion and activation of platelets.Blood 1986; 68: 514-520.
Clauss M, Gerlach M, Gerlach H. Vascular permeability factor: a tumorderived polypeptide that induces endothelial cell
and monocyte procoagulant activity and promotes monocyte migration. J Exp Med 1990; 172: 1535-1545. Blood. 2000;
96: 4216-4221.
Falanga A. Thrombophilia in cancer. Semin Thromb Hemost 2005; 31: 104-110.
Baz R, Li L, Kottke-Marchant K, Srkalovic i wsp. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of
thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2005; 80: 1568-74.
Niesvizky R, Martínez-Baños D, Jalbrzikowski J i wsp. Prophylactic low-dose aspirin is effective antithrombotic therapy
for combination treatments of thalidomide or lenalidomide in myeloma. Leuk Lymphoma. 2007; 48: 2330-2337.
Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, Zamagni E, Romano A, Patriarca F, Rossi D, Gentilini F, Crippa C, Galli M, Nozzoli C,
Ria R, Marasca R, Montefusco V, Baldini L, Elice F, Callea V, Pulini S, Carella AM, Zambello R, Benevolo G,
Magarotto V, Tacchetti P, Pescosta N, Cellini C, Polloni C, Evangelista A, Caravita T, Morabito F, Offidani M, Tosi P,
Boccadoro M. Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With
Thalidomide:A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol. 2011; 31: 1-9.
Minnema MC, Fijnheer R, De Groot PG, Lokhorst HM. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of
procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide
treatment. J Thromb Haemost. 2003; 1: 445-449.
Green D, Folles N, Chan C, Vang J, Schreiner PJ, Lin K. An association between clotting factor VII and cavotid intimamedia thickness: the CARDIA study. Stroke 2010; 41: 1417-1422.
Petropoulou AD, Gerotziafas GT, Samama MM, Hatmi M, Rendu F, Elalamy I. In vitro study of the hypercoagulable state
in multiple myeloma patients treated or not with thalidomide. Thromb Res. 2008; 121: 493-497.
Alexandrakis MG, Passam FH, Boula A, Christophoridou A, Aloizos G, Roussou P, Kyriakou DS. Relationship between
circulating serum soluble interleukin-6 receptor and the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular
endothelial growth factor in multiple myeloma Ann Hematol. 2003; 82: 19-23.
Hatjiharissi E, Terpos E, Papaioannou M, Hatjileontis C, Kaloutsi V, Galaktidou G, Gerotziafas G, Christakis J, Zervas
K.The combination of intermediate doses of thalidomide and dexamethasone reduces bone marrow micro-vessel density
but not serum levels of angiogenic cytokines in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. Hematol Oncol. 2004;
22: 159-168.
Du W, Hattori Y, Hashiguchi A, Kondoh K, Hozumi N, Ikeda Y, Sakamoto M, Hata J, Yamada T. Tumor angiogenesis in
the bone marrow of multiple myeloma patients and its alteration by thalidomide treatment. Pathology International 2004;
54: 285–294.
Praca wpłynęła do Redakcji 17.10.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 25.10.2011 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]