09 Podsumowanie grudnia.p65

DONIESIENIA NAUKOWE — KOMENTARZE
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2003
„Podsumowania miesiąca” oraz „Doniesienia naukowe” ukazują się na stronie www.servier.pl/lekarze
Nazwa użytkownika: servier, hasło: vademecum
Komentarz
Prof. zw. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
W grudniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Colwell J.A. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes. Diabetes Care 2003;
26, 12: 3349–3350.
2. Farmer A.J., Dollt H., Levy J.C., Salkovskis P.M. The
impact of screening for type 2 diabetes in siblings
of patients with established diabetes. Diabetes
2003; 20: 966–1004.
3. American Diabetes Association. Peripheral arterial
disease in people with diabetes. Diabetes Care
2003; 26, 12: 3333–3341.
4. Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M., Rastas
M., Salminen V., Eriksson J., Uusitupa M., Toumilechto J. The Finnish Diabetes Prevention Study
(DPS). Diabetes Care 2003; 26, 12: 3230–3236.
5. Hurst R.T., Lee R.W. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management. Diabetes and Coronary Atherosclerosis 2003; 139: 824–837.
6. McLaughlin T., Abbasi F., Cheal K., Chu J., Lamendola C., Reaven G. Use of metabolic markers to
identify overweight individuals who are insulin resistant. Diabetes and Coronary Atherosclerosis 2003:
802–810.
7. Andersen S., Brochner-Mortensten J., Parving H.H.
Kidney function during and after withdrawal of longterm irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2003;
26, 12: 3296–3309.
8. Snehalatha Ch., Mukesh B., Simon M., Viswanathan V., Haffner S.M., Ramachandran A. Plasma
adiponectin is an independent predictor of type 2
diabetes in Asian Indians. Diabetes Care 2003; 26,
12: 3226–3229.
Colwell J.A. Aspirin for primary prevention
of cardiovascular events in diabetes.
Diabetes Care 2003; 26, 12: 3349–3350
Kwas acetylosalicylowy jest prawdopodobnie najczęściej stosowanym lekiem na świecie, a jednocześnie jest
lekiem tanim. Już 400 lat p.n.e. Hipokrates stosował
ekstrakt kory wierzby w celu zmniejszenia bólu oraz
obniżenia gorączki. W XIX wieku kwas salicylowy został
zidentyfikowany jako substancja aktywna metabolicznie.
W 1899 roku Feliks Hoffman zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy. Krótko później Heinrich Dreser z firmy Bayer
przedstawił wyniki badań klinicznych, podkreślających
efektywność tego leku. W XX wieku wykazano, że kwas
acetylosalicylowy wywiera korzystny wpływ na układ krążenia. Stwierdzono również, że hamuje przekształcenie
kwasu arachidowego i prostaglandyny G2 i H2.
Kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje aktywację płytek poprzez acetylację grup hydroksylowych
reszty serynowej w pozycji 529 w łańcuchu G/H syntazy
prostaglandynowej (zwanej też cyklooksygenazą). Enzym ten jest odpowiedzialny za syntezę G2 i H2 oraz
tromboksanu A2 (TxA2), który jest czynnikiem działającym proagregacyjnie i wazokonstrykcyjnie. U chorych
na cukrzycę synteza TxA2 jest zwiększona. Kwas acetylosalicylowy inaktywuje TxA2 już w krążeniu wrotnym.
Płytki nie potrafią po zablokowaniu ponownie syntetyzować TxA2 i ich aktywność pozostaje w tym względzie upośledzona już do końca ich życia. Omawiany lek podawany w małej dawce (< 100 mg/dobę) hamuje aktywność cyklooksygenazy. Prowadzi to do zahamowania
syntezy TxA2 w płytkach. Kwas acetylosalicylowy w dawce powyżej 300 mg/dobę nie tylko bezpośrednio hamuje biosyntezę TxA2, ale również zmniejsza tworzenie się
trombiny oraz aktywuje plazminogen. Zahamowanie
www.ddk.viamedica.pl
55
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
tworzenia się trombiny zmniejsza konwersję fibrynogenu do fibryny.
Z danych przedstawionych w piśmiennictwie wynika, że
dzienna dawka kwasu acetylosalicylowego 20–50 mg/dobę
u chorych na cukrzycę hamuje tworzenie się TxA2 i w rezultacie tego zmniejsza nasiloną agregację płytek. U chorych na cukrzycę kwas acetylosalicylowy w dawce powyżej 300 mg/dobę hamuje tworzenie się trombiny. Niestety,
do dzisiaj nie wiadomo, jaka dawka leku zmniejsza trombogenezę.
W dwóch badaniach (TPT i HOT) z zastosowaniem
kwasu acetylosalicylowego (w dawce 75 mg/dobę)
w prewencji pierwotnej chorób układu sercowo-naczyniowego wykazano jej korzystny wpływ — zmniejszenie
ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych o 15–20%.
W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, obejmującym zarówno chorych z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, jak i bez nich, uzyskano zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca o 17% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 650 mg/dobę.
American Diabetes Association (ADA) sugeruje stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 81–325 mg/dobę.
Nie określono wielkości najwłaściwszej dawki u chorych
na cukrzycę. Aby to uczynić, należy na ten temat przeprowadzić dalsze badania.
Kwas acetylosalicylowy jako lek o bardzo korzystnym wskaźniku cena/zysk pozostaje istotnym środkiem
w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy i powinna być stosowana u wszystkich chorych bez
przeciwwskazań.
Wyniki dużej metaanalizy wskazują, że u osób z grupy wysokiego ryzyka kwas acetylosalicylowy zmniejsza
ryzyko występowania istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o około 25%. Wiadomo również, że ryzyko występowania zawału serca, udaru lub zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych jest co najmniej 2–4 razy większe u chorych na cukrzycę typu 2 niż w grupie kontrolnej, odpowiedniej pod względem płci i wieku. Cukrzycy
towarzyszy stan nadkrzepliwości i nadreaktywności płytek krwi. Na podstawie wyników 3 dużych badań, potwierdzających korzystny wpływ kwasu acetylosalicylowego u chorych na cukrzycę szczególnie narażonych
na powikłania sercowo-naczyniowe, ADA i US Preventative Services Task Force (USPSTF) rekomendują stosowanie małych dawek tego leku u osób z 10-letnim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych ≥ 10%.
Colwell J.A. w pracy „Aspirin for primary prevention
of cardiovascular events in diabetes”, opublikowanej
w Diabetes Care, przedstawia komentarz do artykułu
Sacco M., Pellegrini F., Roncaglioni M.C., Avanzini F.,
Tognoni G., Nicolucci A. „Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2
diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial” (Diabetes Care 2003; 26: 3264–3272).
56
Celem pracy Sacco i wsp. była ocena wpływu kwasu
acetylosalicylowego lub/i witaminy E na ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.
Sacco i wsp. nie wykazali istotnej redukcji ryzyka wystąpienia złożonego kryterium oceny badania w podgrupie
chorych na cukrzycę leczonych kwasem acetylosalicylowym (względne ryzyko w porównaniu z grupą nieleczoną tym lekiem wyniosło 0,90; 95% CI 0,50–1,62). Autorzy stwierdzili jednak, że w całej grupie leczonej kwasem acetylosalicylowym ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych było istotnie większe niż u osób nieleczonych tym lekiem (RR 0,59; 95% CI 0,37–0,94).
Cowell próbuje wyjaśnić odmienne od dotychczasowych wyniki badania PPP w podgrupie chorych na cukrzycę. Zwraca uwagę, iż podgrupa ta (1031 osób) była
za mała, aby w 5-letniej obserwacji wykazać istotne statystycznie, 25-procentowe obniżenie ryzyka (powinna liczyć około 4000 osób).
Jaka mogła być inna przyczyna braku różnic w grupie chorych na cukrzycę?
Poniżej wymieniono możliwe czynniki.
1. Stosunkowo mała dyscyplina wśród chorych. Wykazano, że aż 28,2% chorych na cukrzycę, włączonych
do grupy leczonej kwasem acetylosalicylowym, nie
przyjmowało regularnie leku. Trudno więc ocenić
jego efekt.
2. Możliwy wpływ oporności na kwas acetylosalicylowy
(w tej sytuacji nie hamował on syntezy prostaglandyny
G2 i H2). U chorych na cukrzycę stężenie fibrynogenu
jest podwyższone, a wiązanie fibrynogenu przez płytki
jest zwiększone. Wiązanie to może być przyczyną
wzmożonej (niezależnej od ADP) aktywności uwalniania przez płytki TxB2. Uwalniane prekursory tromboksony aktywują makrofagi, uszkadzając śródbłonek.
Prowadzi to do syntezy tromboksanu przez płytki.
Warto podkreślić, że ibuprofen konkuruje z kwasem
acetylosalicylowym o wiązanie z cyklooksygenazą.
W wyniku tego ibuprofen znosi działanie kwasu acetylosalicylowego. Uwalnianie inhibitora aktywatora tkankowego plazminogenu 1 (PAI-1, plasminogen-activator inhibitor-1) jest blokowane tylko przez duże dawki
kwasu acetylosalicylowego. Z tego powodu nie obserwowano opisanego efektu działania tego leku.
3. Potencjalne działanie przeciwpłytkowe witaminy E,
podawanej w grupie kontrolnej.
Wcześniejsze zalecenia ADA, AHA i USPSTF, dotyczące pierwotnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z grupy wysokiego ryzyka (również chorych na cukrzycę), nadal obowiązują. Konieczne są jednak kolejne badania nad zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej. Nie należy podejmować odważnych, ale niepewnych działań, dopóki
nie istnieją na ten temat pewne dowody kliniczne.
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2003
Farmer A.J., Dollt H., Levy J.C., Salkovskis P.M.
The impact of screening for type 2 diabetes
in siblings of patients with established
diabetes. Diabetes 2003; 20: 966–1004
Rozpoczynając badania przesiewowe w kierunku cukrzycy (która w znaczny sposób przyczynia się do pogorszenia jakości i długości życia), należy również odpowiedzieć na pytanie, czy nie zwiększa to niepokoju
pacjenta.
Farmer i wsp. oceniali wpływ poddania się badaniu
przesiewowemu w kierunku cukrzycy na poziom lęku,
samopoczucia ogólnego i świadomości zagrożenia
chorobą. Do badania zakwalifikowano 431 osób w wieku 35–74 lat, których rodzeństwo chorowało na cukrzycę typu 2. Za test diagnostyczny w kierunku cukrzycy wybrano oznaczenie stężenie glukozy na czczo.
Wyjściowo, przed uzyskaniem wyników laboratoryjnych, osoby uczestniczące w badaniu wypełniły ankiety,
oceniające poziom lęku i samopoczucia chorego
(SSAI-SF, Spielberger State Anxiety Scale — short form;
WBQ-12, Well-Being Questionnaire 12 item scale). Po
rocznej przerwie badanie ankietowe powtórzono, porównując natężenie lęku u osób z prawidłowymi i nieprawidłowymi wynikami badania przesiewowego, oznaczającymi zwiększone „zagrożenie cukrzycą” (poziom
glikemii < 5,6 mmol/l i ≥ 5,6 mmol/l). Chociaż osoby
z dodatnim wynikiem badania przesiewowego uważały
się za bardziej zagrożone rozwojem cukrzycy, nie odnotowano istotnych różnic dotyczących punktacji SSAI-SF
i WBQ-12 pomiędzy grupami. Podsumowując uzyskane wyniki, autorzy stwierdzili, iż ani wykonanie badań
przesiewowych w kierunku cukrzycy, ani ich rezultaty
nie powodują trwałego wzrostu lęku i gorszego samopoczucia wśród uczestników testów.
Wyniki uzyskane przez oksfordzkich autorów wskazują więc, że badania przesiewowe w kierunku cukrzycy
nie prowadzą do zwiększenia niepokoju pacjentów.
Bardzo ciekawe byłoby uzyskanie odpowiedzi na pytanie, jak takie badania wpływają na stan psychiczny
Polaków. I choć uważam, że przeprowadzenie badań
przesiewowych nie prowadzi do zwiększenia niepokoju
u badanych, to jednak moja subiektywna ocena może
być nieprawdziwa.
American Diabetes Association. Peripheral
arterial disease in people with diabetes.
Diabetes Care 2003; 26, 12: 3333–3341
American Diabetes Association przedstawiło w Diabetes Care stanowisko dotyczące rozpoznawania i leczenia choroby tętnic obwodowych (PAD, peripheral artery disease). Autorzy postawili sobie 4 pytania, na które
w szczegółowym opracowaniu próbowali odpowiedzieć.
W pierwszej kolejności chcieli znaleźć odpowiedź na
pytanie, jaka jest epidemiologia i obraz kliniczny PAD
u chorych na cukrzycę.
Według danych statystycznych ze Stanów Zjednoczonych PAD występuje u około 12 milionów mieszkańców tego kraju. We Framingham Heart Study 20% osób
z objawową chorobą tętnic obwodowych miało cukrzycę. Zdaniem wielu autorów rzeczywisty odsetek osób
z PAD i cukrzycą jest większy. Spośród chorych na cukrzycę z PAD połowa nie ma objawów lub objawy są
niewielkie, u 1/3 występuje chromanie przestankowe,
a u pozostałych obserwuje się inne formy PAD.
Najczęstszym objawem PAD jest chromanie przestankowe. Nie należy zapominać o tym, że PAD jest
wskaźnikiem choroby wieńcowej, choroby naczyń mózgowych lub nerkowych, chorób prowadzących do
zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru
mózgu lub śmierci.
Cukrzyca i palenie tytoniu są najczęstszymi czynnikami ryzyka PAD.
Wśród potencjalnych czynników ryzyka tej choroby
należy wymienić: podwyższone stężenie białka C-reaktywnego, fibrynogenu, homocysteiny, apolipoproteiny b
oraz lipoproteiny (a). Istnieje odwrotna zależność pomiędzy PAD a spożywaniem alkoholu.
W ciągu 5 lat u 27% chorych na cukrzycę z PAD stwierdza się progresję (z utratą kończyny dolnej w 4% przypadków). U chorych na stabilną PAD w ciągu 5 lat obserwuje
się 20-procentowe ryzyko wystąpienia zawału lub udaru.
Rozpoznanie PAD powinno nastąpić przed wystąpieniem chromania przestankowego (osoby z grupy ryzyka, objawy neuropatii, zaburzenie czucia, zmęczenie).
Odpowiednio wczesne rozpoznanie choroby pozwala
nie tylko na uniknięcie amputacji kończyn dolnych, ale
również na identyfikację osób z podwyższonym ryzykiem objawowych chorób układu krążenia, w tym zawału serca i udaru.
Czym charakteryzuje się przebieg PAD u chorych na
cukrzycę?
Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia zmian miażdżycowych w naczyniach, wpływa na czynność krwinek oraz
na śródbłonek. Wszystko to prowadzi do wcześniejszego
rozwoju bardziej zaawansowanych zmian miażdżycowych.
Jaka jest najlepsza metoda rozpoznawania PAD?
Najprostszą i dokładną metodą rozpoznawania PAD
jest ocena indeksu kostkowo-ramiennego, której należy
dokonać u każdego chorego na cukrzycę powyżej 50 rż.
Prawidłowa wartość tego współczynnika wynosi 0,91–
–1,30. Wynik mówiący o łagodnym zwężeniu to 0,70–
–0,90, na znaczne zwężenie wskazuje wynik 0,40–0,69,
a na ciężkie wynik poniżej 0,40.
Autorzy próbowali również odpowiedzieć na pytanie,
jakie jest optymalne postępowanie terapeutyczne u chorych z PAD.
www.ddk.viamedica.pl
57
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
Postępowanie terapeutyczne w PAD jest wielopłaszczyznowe i obejmuje modyfikację pierwotnych i wtórnych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz hamowanie progresji i leczenie objawów
chorób tętnic. Wśród stosowanych metod wymienia się
rehabilitację, farmakoterapię chromania przestankowego przy użyciu pentoksyfiliny lub inhibitora fosfodiesterazy, cilostazolu, pielęgnację stopy cukrzycowej oraz
zabiegi rewaskularyzacji.
Analizowano również wpływ następujących czynników
na skuteczność leczenia: zaprzestanie palenia, dobre wyrównanie glikemii, skuteczne, intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego, intensywne leczenie zaburzeń lipidowych oraz stosowanie terapii przeciwpłytkowej.
Opracowanie powyższego zagadnienia jest bardzo
ciekawe. Polskie standardy postępowania dotyczące
chorych na cukrzycę zmieniają się zgodnie z rozwojem
światowej wiedzy medycznej.
Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M.,
Rastas M., Salminen V., Eriksson J.,
Uusitupa M., Toumilechto J. The Finnish
Diabetes Prevention Study (DPS).
Diabetes Care 2003; 26, 12: 3230–3236
W 2001 roku Toumilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G.,
Valle T.T., Hamalainen H., Ilamme-Parikka P., Kainanaen-Kiukaanniemi S., Laakso M., Louheranta A., Rastas M.,
Salminen V., Uusitupa M w pracy „Prevention of type 2
diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects
with impaired glucose tolerance”, opublikowanej w New
England Journal of Medicine (2001; 344: 1343–1350),
wykazali, że modyfikacja stylu życia powoduje zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy.
Toumiletto i wsp. swoim badaniem objęli grupę 522
otyłych osób z zaburzoną tolerancją glukozy, w tym 172
mężczyzn i 350 kobiet w średnim wieku 55 lat, ze średnim wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index)
równym 31 kg/m2 i o średnim czasie obserwacji wynoszącym 3,2 lat (Finnish Diabetes Prevention Study).
W grupie leczonej zastosowano odpowiednio dobrane
leczenie dietetyczne oraz wysiłek fizyczny. Ryzyko rozwoju cukrzycy wynosiło po 4 latach badania u obserwowanych 23%, zaś u leczonych — 11%. Ryzyko to zmniejszyło się o 58%.
W opracowaniu Lindstroma i wsp. przedstawione zostało de facto podsumowanie wcześniejszych obserwacji.
W grupie poddanej intensywnej modyfikacji stylu życia
dążono do redukcji masy ciała, obniżenia zawartości
w diecie tłuszczów, tłuszczów nasyconych oraz zwiększenia spożycia błonnika. Przeprowadzono wielokrotne
sesje edukacji dietetycznej o charakterze teoretycznym
i praktycznym. Zalecono także wytrzymałościowy trening
aerobowy i siłowy. W grupie zwykłej opieki badanym
58
przekazywano jedynie ogólną informację dotyczącą stylu
życia. W porównaniu z grupą kontrolną w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia odnotowano wzrost aktywności fizycznej (po 3 latach siedzący tryb życia prowadziło w obu grupach odpowiednio 29% i 17% badanych).
Po latach intensywnej interwencji stwierdzono istotnie
większą: redukcję masy ciała (4,5 kg vs. 0,9 kg), wartości
wskaźnika talia/biodro, stężenia hemoglobiny glikowanej
(HbA1c), stężenia triglicerydów oraz wskaźnika cholesterol całkowity/cholesterol frakcji HDL.
Zdaniem autorów modyfikacja stylu życia zastosowana w opisanym badaniu przyniosła trwałe korzyści metaboliczne i można ją wprowadzić do codziennej praktyki.
Uważam, że kontrolowana modyfikacja stylu życia,
w tym stosowanie odpowiedniej diety oraz zwiększenie
wysiłku fizycznego, przynosi bardzo duże korzyści. Autorzy proponują nawet, aby wdrożyć ich propozycje do
codziennej praktyki. Jak sądzę, jest to cenny, ale bardzo trudny do zrealizowania program, szczególnie
w warunkach polskich. Głównym problemem, z praktycznego punktu widzenia, jest fakt, że każdy z nas nie
do końca rozumie, że zdrowie jest naszym największym
skarbem, o który należy dbać. W wielu sytuacjach wydaje się nam, że problem naszego zdrowia to problem
systemu opieki zdrowotnej (nie najlepiej funkcjonującej)
czy też problem Narodowego Funduszu Zdrowia. To
myślenie musi się zmienić — należy samemu zadbać
o swoje zdrowie powierzyć samemu sobie, zaś instytucja, taka jak NFZ, czy też system zdrowotny mogą nam
jedynie w tym względzie pomóc. Nie odwrotnie. Palimy
papierosy, odżywiamy się nieodpowiednio, objadamy
się i mamy nadwagę, prowadzimy siedzący tryb życia,
nie uprawiamy sportów. Trudno w tej sytuacji uznać, iż
dbamy o własne zdrowie. Bardzo często zalecamy lekarzowi opiekę nad naszym zdrowiem w momencie, kiedy
jego całkowite odzyskanie nie jest już możliwe.
To gorzkie słowa, ale jeśli trafią i odniosą odpowiedni
skutek w przypadku przynajmniej jednej osoby czytającej, to i tak można to uznać za pozytywny efekt.
Hurst R.T., Lee R.W. Increased incidence of
coronary atherosclerosis in type 2 diabetes
mellitus: mechanisms and management.
Diabetes and Coronary Atherosclerosis
2003; 139: 824–837
Cukrzyca typu 2 to choroba zarówno dużych, jak
i małych naczyń. Aż 75% osób z tym schorzeniem umiera z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.
Najczęstszą przyczyną tych zgonów u chorych na cukrzycę typu 2 jest choroba wieńcowa (75% zgonów).
Hurst i wsp. przedstawili mechanizm powstawania
i leczenia miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy stwierdzają, że 20–30% przypadków ostrego za-
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2003
wału serca i 50% przypadków nagłych zgonów sercowych dotyczy chorych na cukrzycę.
Do podstawowych mechanizmów powstawania
zmian miażdżycowych w cukrzycy należy zaliczyć dysfunkcję śródbłonka, zaburzenia lipidowe, zwiększoną
częstość występowania nadciśnienia tętniczego, nadkrzepliwość, upośledzoną fibrynolizę, nasiloną agregację płytek, stres oksydacyjny, toksyczny wpływ hiperglikemii i neuropatię autonomiczną.
Najważniejszym spośród tych czynników jest zaburzenie czynności śródbłonka. Do podstawowych mechanizmów, wywołujących zaburzenia czynności śródbłonka, należy zaliczyć: podwyższone stężenie oksydowanych lipoprotein frakcji LDL, hiperglikemię, hiperinsulinemię, nasilony stres oksydacyjny, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych.
Co należy zrobić, aby zapobiegać rozwojowi choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę?
Właściwa odpowiedź na to pytanie brzmi: leczyć kluczowe czynniki ryzyka. Postępowanie to powinno polegać na:
— leczeniu dietetycznym — zmniejszeniu spożycia
tłuszczów do poniżej 30%, w tym tłuszczów nasyconych do poniżej 10%,
— aktywności fizycznej — co najmniej 30-minutowy
lekki lub umiarkowany wysiłek 3–5 razy w tygodniu,
— zaprzestaniu palenia tytoniu,
— stosowaniu blokerów enzymu konwertującego (jeżeli są przeciwwskazania — blokerów receptora AT1,
— stosowaniu witamin (witaminy C — 250 mg, witaminy D — 100 mg, kwasu foliowego — 400 mg),
— stosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg/
/dobę),
— wyrównaniu glikemii (HbA1c < 6,5 %),
— leczeniu nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe
< 130 mm Hg, ciśnienie rozkurczowe < 80 mm Hg),
— leczeniu zaburzeń lipidowych (stężenie cholesterolu całkowitego < 175 mg/dl i triglicerydów
< 150 mg/dl).
Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika nie pogarsza przebiegu choroby wieńcowej u pacjentów chorych na cukrzycę.
Podawanie metforminy jest przeciwwskazane u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością serca, ponieważ może prowadzić do rozwoju kwasicy mleczanowej.
Stosowanie tiazolidinedionów jest przeciwwskazane
u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca III i IV
klasy według NYHA.
Podawanie akarbozy może mieć korzystny wpływ na
układ krążenia.
Leczenie ostrych epizodów wieńcowych nie odbiega
od ogólnie przyjętych zasad (preferuje się angioplastykę
z implantacją stentu i podaniem inhibitorów glikoproteiny
IIB/IIIA). W leczeniu wielonaczyniowej choroby wieńco-
wej u pacjentów z cukrzycą skuteczniejszą rewaskularyzację zapewnia pomostowanie aortalno-wieńcowe.
Zapobieganie i leczenie choroby niedokrwiennej u chorych na cukrzycę jest bardzo ważnym problemem. Każde
doniesienie na ten temat jest więc bardzo ciekawe i cenne.
McLaughlin T., Abbasi F., Cheal K., Chu J.,
Lamendola C., Reaven G. Use of metabolic
markers to identify overweight individuals
who are insulin resistant. Diabetes and
Coronary Atherosclerosis 2003: 802–810
Otyłość i insulinooporność często występują z hiperinsulinemią, zaburzeniami tolerancji glukozy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami gospodarki lipidowej,
wcześnie rozwijającą się miażdżycą naczyń i podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej. Wyżej
wymienione zaburzenia, gdy występują łącznie, tworzą
zespół metaboliczny. Według wytycznych Adult Treatment Panel III (wytyczne National Cholesterol Education
Program) zespół metaboliczny dotyczy około 23,7% populacji dorosłych. W grupie tej ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest aż o 70% wyższe niż w pozostałych.
Rozwój miażdżycy poprzedzają zaburzenia czynności śródbłonka. Pojawiają się one częściej u chorych na
cukrzycę typu 2 oraz u osób otyłych bez cukrzycy. Zaburzenia te występują również u osób z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym u chorych z zaburzoną tolerancją glukozy.
Modyfikacja stylu życia, polegająca na zmniejszeniu
dobowego spożycia kalorii oraz na zwiększeniu wysiłku fizycznego, stosowana u osób z zespołem metabolicznym jest najczęstszym zaleceniem w przypadku
osób otyłych.
W badaniu DPP wykazano, że zmniejszenie masy ciała o 5–7% i utrzymanie jej przez 2,8 lat zmniejsza ryzyko
rozwoju cukrzycy aż o 58% u chorych z zaburzeniami
tolerancji glukozy w stosunku do grupy kontrolnej.
Hamdy O., Ledbury S., Mulloly C., Jarema C., Porter S.,
Ovalle K., Moussa A., Caselli A., Caballero A.E., Economides P.A., Veves A., Horton E.S. w pracy pt. „Lifestyle
modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome”, opublikowanej w Diabetes Care (2003; 26: 2119–2125), podjęli się
zbadania, czy intensywnie przeprowadzona zmiana stylu życia, polegająca na ograniczeniach dietetycznych
oraz na wysiłku fizycznym, prowadzi do zmian reaktywności naczyń, zarówno makro-, jak i mikrokrążenia, u osób
otyłych z zespołem metabolicznym.
Badaniem objęto 24 otyłe osoby (9 mężczyzn i 15
kobiet), ze średnim BMI = 36,7 kg/m2, z towarzyszącym
zespołem metabolicznym. Badanie zostało przeprowadzone przed modyfikacją stylu życia oraz 6 miesięcy po
jego modyfikacji.
www.ddk.viamedica.pl
59
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
Autorzy określili u chorych podatność tętnic (tętnicy
ramiennej) na rozszerzenie (po podaniu podjęzykowo
nitrogliceryny) oraz podatność drobnych naczyń, stosując metodę jontoferezy z użyciem acetylocholiny i nitroprusydku sodu. W badaniu oznaczono również stężenie
rozpuszczalnych cząstek przylegania międzykomórkowego (ICAM, intercellular adhesion molecule), molekuł
adeniny, cząsteczki von Willebranda, PAI-1 oraz tkankowego aktywatora plazminowego (t-PA, tissue plasminogen activator).
Autorzy wykazali, że modyfikacja stylu życia prowadzi do zmniejszenia masy ciała o 6,0%. Jednocześnie
towarzyszy temu poprawa współczynnika insulinowrażliwości. Przepływ krwi przez duże naczynia również znamiennie się zwiększył. Podatność naczyń mikrokrążenia
nie uległa zmianie. Autorzy wykazali, że podobne zmiany obserwuje się zarówno u badanych z prawidłową
tolerancją glukozy, z zaburzeniami tolerancji glukozy,
jak i u chorych na cukrzycę typu 2. Dowiedziono, że
również stężenia sICAM i PAI-1 znamiennie się obniżyły.
Potwierdzono, że modyfikacja stylu życia, polegająca
na redukcji masy ciała oraz na zwiększeniu aktywności
fizycznej, prowadzi do poprawy czynności śródbłonka
w dużych naczyniach oraz do zmniejszenia w nich stężenia niektórych parametrów uszkodzenia śródbłonka.
Przeprowadzone badanie jest niezwykle ciekawe z praktycznego punktu widzenia. Autorzy pracy wykazali ścisłą
zależność pomiędzy modyfikacją stylu życia a poprawą
czynności śródbłonka. Pragnę w tym miejscu podkreślić
ogromne znaczenie śródbłonka w patogenezie miażdżycy.
Autorom udało się przedstawić nowe, bardzo przekonujące dowody na sens zaproponowanego przez nich
postępowania. Redukcji masy ciała i zwiększeniu aktywności fizycznej nie towarzyszyło znamienne obniżenie
glikemii. Myślę jednak, że podstawowy okres obserwacji (6 miesięcy) był za krótki, aby uzyskać znamienny
spadek. Pragnę dodać, że obserwowano średnie obniżenie glikemii o 12,2 mg/dl, to jest o blisko 10%. Myślę,
że zwiększenie liczebności grupy badanej oraz wydłużenie okresu obserwacji przyczyniłoby się do uzyskania
bardziej przekonujących wyników. Podane wytłumaczenie dotyczy stężenia triglicerydów. Bardzo ciekawe jest
natomiast znalezienie korelacji pomiędzy utratą masy
ciała a zwiększeniem podatności naczyń tętniczych (tętnicy ramiennej) na rozszerzenie.
Z praktycznego punktu widzenia to bardzo interesująca praca. Jej wyniki powinny być upowszechnione jak
najszybciej.
Insulinooporność występuje powszechnie u osób
cierpiących z powodu otyłości. Wykazano także ponad
wszelką wątpliwość, że insulinooporności towarzyszy
wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. Otyłość stanowi więc ogromny problem społeczny, na przykład u 20% populacji
60
amerykańskiej stwierdzono BMI ≥ 30 kg/m2. Pragnę
podkreślić, że otyłość pomimo powikłań, jakie za sobą
niesie, nie jest z należytą uwagą traktowana przez lekarzy ani przez osoby cierpiące z jej powodu. Referencyjne metody, pozwalające na wygodne i pewne rozpoznanie insulinooporności, nie są łatwe. Należy do nich
zaliczyć euglikemiczną klamrę metaboliczną oraz test supresji sekrecji insuliny. Obecnie bardzo potrzebna jest
metoda pozwalająca na szybkie i skuteczne rozpoznanie
insulinooporności, szczególnie w grupie osób otyłych.
McLaughlin i wsp. w pracy pt. „Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin
resistant”, opublikowanej w Diabetes and Coronary Atherosclerosis, poszukiwali odpowiedzi na pytanie, które
z metabolicznych markerów insulinooporności najczęściej towarzyszą występowaniu tego zjawiska.
Autorzy w badanej grupie 258 osób bez cukrzycy,
bez nadciśnienia oraz z nadwagą (BMI ≥ 25 kg/m2) określili: BMI, stężenie glukozy na czczo, stężenie insuliny,
lipidów i lipoprotein oraz przeprowadzili test hamowania
wydzielania insuliny.
U badanych rozpoznawano nadwagę w przypadku BMI
≥ 25 kg/m2, zaś insulinooporność, jeżeli wyniki hamowania wydzielania insuliny mieściły się w górnym tertylu.
Spośród parametrów biochemicznych określonych
w badaniu najlepszymi markerami insulinooporności
były: stężenie triglicerydów na czczo, stosunek stężenia
triglicerydów do cholesterolu frakcji HDL oraz stężenie
insuliny. Wartościami odcięcia tych parametrów były:
stężenie triglicerydów 1,47 mmol/l; stosunek stężenia
triglicerydów/cholesterolu frakcji HDL 1,8 (w układzie SI)
oraz stężenie insuliny 109 pmol/l. Współczynniki czułości i specyficzności dla badanych parametrów wynosiły
odpowiednio 67%, 64% i 57% oraz 74%, 68% i 85%.
Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy sugerują, aby insulinooporność u chorych z nadwagą rozpoznawać na podstawie podwyższonego stężenia triglicerydów oraz podwyższonego stosunku triglicerydów
do cholesterolu frakcji HDL.
Wyniki przeprowadzonych badań są bardzo ciekawe. Autorzy wskazują proste metody rozpoznania insulinooporności. Intensywne leczenie tego zespołu jest bardzo istotne, a bez rozpoznania trudno jest przekazywać
choremu restrykcyjne zalecenia.
Uważam, że każdy z lekarzy musi być przede wszystkim przekonany o tym, że zespół insulinooporności jest
zespołem klinicznym, który zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy i powikłań sercowo-naczyniowych. Jednocześnie
lekarz musi mieć do dyspozycji testy umożliwiające
szybką diagnostykę tego zespołu (takie testy proponują
autorzy publikacji). Wreszcie, pacjent musi wierzyć, że
lecząc ten zespół, wydłuża czas swojego przeżycia,
i rozumieć, że tylko wspomniane postępowanie może
być skuteczną metodą poprawy jakości tego życia.
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2003
Andersen S., Brochner-Mortensten J.,
Parving H.H. Kidney function during and
after withdrawal of long-term irbesartan
treatment in patients with type 2 diabetes
and microalbuminuria. Diabetes Care 2003;
26, 12: 3296–3309
W marcu 2003 roku przedstawiłem wyniki badania
IRMA2 (IRbesartan MicroAlbuminuria Type 2 Diabetes
Mellitus in Hypertensive Patients). Poniżej skrótowy opis
tego badania. Rossing K., Christensen P.K., Andersen S.,
Hovind P., Hansen H.P., Parving H.H. w pracy pt. „Comparative effects of irbesartan on ambulatory and office
blood pressure: a substudy of ambulatory blood pressure from the irbesartan in patients with type 2 diabetes
and microalbuminuria Study”, opublikowanej w Diabetes Care (2003; 26: 569–574), zadali sobie pytanie, czy
istnieją różnice dotyczące wpływu irbesartanu na wydalanie albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 2
z mikroalbuminurią. Autorzy podzielili wszystkich badanych na 3 grupy. Do grupy I zaliczono chorych, którzy
przyjmowali placebo, do grupy II chorych, u których
stosowano irbesartan w dawce 150 mg/dobę, zaś do
grupy III chorych, którym podawano irbesartan w dawce
300 mg/dobę. Autorzy stwierdzili podobny spadek ciśnienia tętniczego w badanych grupach. W grupie przyjmującej placebo nie wykazano zmian dotyczących wydalania albumin z moczem, w grupie leczonych irbesartanem w dawce 150 mg/dobę stwierdzono zmniejszone
o 38% wydalanie albumin z moczem, zaś w grupie leczonych irbesartanem w dawce 300 mg/dl wydalanie albumin z moczem zmalało aż o 73%. Autorzy sugerują więc,
że wpływ irbesartanu, polegający na zmniejszeniu wydalania albumin z moczem i poprawie czynności nerek,
nie zależy od wpływu na ciśnienie tętnicze. To bardzo
ważne. W tej sytuacji w leczeniu chorych na cukrzycę
typu 2 z mikroalbuminurią należy preferować irbesartan.
Celem niedawno przeprowadzonych badań, przedstawionych w pracy Andersena i wsp. pt. „Kidney function
during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria”, opublikowanej w Diabetes Care, było ustalenie, czy
zaprzestanie podawania irbesartanu wpłynie na wartości
ciśnienia tętniczego oraz wydalanie albumin z moczem.
Autorzy wykazali, że miesiąc po odstawieniu leków
ciśnienie tętnicze w grupie otrzymującej placebo nie
zmieniło się, a w grupie chorych leczonych poprzednio
irbesartanem w dawkach 150 mg i 300 mg wzrosło odpowiednio o 7 i 6 mm Hg.
Wydalanie albumin z moczem w grupie przyjmującej placebo było o 14% wyższe od wartości wyjściowej, w grupie
leczonych irbesartanem w dawce 150 mg — o 11%, zaś
w grupie leczonych irbesartanem w dawce 300 mg zmniejszyło się o 47% w stosunku do wartości wyjściowej.
Autorzy sugerują, że duże dawki irbesartanu stosowane przez 24 miesiące nawet po odstawieniu leku
powodują utrzymywanie się zmniejszonego wydalania
albumin.
W tej sytuacji nasuwa się oczywiste pytanie, jak wytłumaczyć utrzymujące się obniżenie wydalania albumin
z moczem u chorych na cukrzycę typu 2 po zaprzestaniu podawania irbesartanu.
Wśród czynników, które wpływają na zmniejszenie
wydalania albumin z moczem u chorych na cukrzycę
podczas blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron, należy wymienić wpływ na ciśnienie tętnicze w kapilarach kłębuszków (zmniejszenie ciśnienia selektywności błony podstawnej w naczyniach odprowadzających z kłębuszka), zmiany selektywności błony podstawnej w zależności od wielkości ładunku cząsteczek,
zmiany syntezy niektórych białek (np. nefryny) — normalizacja ekspresji.
Jednocześnie wykazano, że angiotensyna II przyczynia
się do narastania zmian w kłębuszku poprzez pobudzanie
wydzielania cytokin i czynników wzrostowych, takich jak
wzrostowe czynniki transformujące b (TGF-b, tumor growth
factor b). Blokada układu RAA zmniejsza ekspresję TGF-b.
Wydaje się, że blokada lokalnego, nerkowego układu RAA jest całkowita dopiero po zastosowaniu irbesartanu w dawce 300 mg. Wtedy jego działanie renoprotekcyjne jest prawdopodobnie pełne.
Dawka 150 mg irbesartanu jest dawką niewystarczającą do blokady nerkowego układu RA. Z tego powodu
działanie leku spowodowało utrzymywanie się zmniejszonego wydalania albumin z moczem po odstawieniu
300 mg irbesartanu, ale nie po odstawieniu irbesartanu
stosowanego w dawce 150 mg. Wydaje się, że dłużej
utrzymujący się efekt renoprotekcyjny po odstawieniu
irbesartanu w dawce 300 mg może wynikać z cofnięcia
się zmian strukturalnych, biochemicznych w kłębuszkach po 2-letnim stosowaniu leku.
To ciekawe obserwacje. Wskazują nie tylko na skuteczność leku, ale również na wielkość dawki, w której
należy go podawać, aby cofnąć zmiany strukturalne
i biochemiczne w nerkach. Jest to prawdopodobnie
możliwe po zastosowaniu leku w dawkach, które umożliwiają pełną blokadę układu RA.
Snehalatha Ch., Mukesh B., Simon M.,
Viswanathan V., Haffner S.M.,
Ramachandran A. Plasma adiponectin is an
independent predictor of type 2 diabetes in
Asian Indians. Diabetes Care 2003; 26, 12:
3226–3229
Snehalatha i wsp. podjęli próbę odpowiedzi na pytanie,
czy metabolizm adiponektyny u Indian pochodzenia azjatyckiego z upośledzoną tolerancją glukozy jest zaburzony.
www.ddk.viamedica.pl
61
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
Autorzy objęli badaniem 91 osób (53 mężczyzn i 38
kobiet). U badanych określili stężenie adiponektyny
w osoczu, stężenie glukozy w osoczu na czczo i 2 godziny po obciążeniu glukozą, stężenie HbA1c, profil lipidowy
oraz insulinooporność. Grupę kontrolną tworzyły osoby
zdrowe charakteryzujące się normoglikemią.
W czasie obserwacji cukrzyca rozwinęła się u 25 badanych. Wyjściowe stężenie adiponektyny u chorych,
u których rozwinęła się cukrzyca, było znamiennie niższe
niż u chorych, którzy pozostali zdrowi (odpowiednio 11,3 ±
± 5,5 mg/ml i 16,7 ± 7,6 mg/ml).
Zdaniem autorów niskie stężenie adiponektyny jest
silnym czynnikiem prognostycznym rozwoju cukrzycy
typu 2. Wskazali oni na grupę osób z upośledzoną tole-
62
rancją glukozy (IGT, impaired glucose tolerance), u których ryzyko rozwoju tej choroby jest bardzo duże. Po
raz pierwszy przeprowadzono takie badanie u osób innej rasy niż biała.
W badaniu wykazano również, że kobiety mają wyższe stężenie adiponektyny niż mężczyźni. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. Wydaje się, że
wpływ płci na stężenie adiponektyny nie zależy od wieku badanych, BMI, zawartości tłuszczu czy też insulinooporności. Uważam, że wyniki tej pracy wskazują na
konieczność postępowania diagnostycznego z chorymi
z IGT. Można kontrolować u nich stężenie adiponektyny. U chorych z niskim stężeniem adiponektyny ryzyko
rozwoju cukrzycy jest podwyższone.
www.ddk.viamedica.pl