zjazdy / congresses - Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne

Transkrypt

ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
MATERIAŁY ZJAZDOWE
CONGRESSIONAL PAPERS
Materiały naukowe - I Konferencja Naukowo-Szkoleniowa, Krynica
I KONFERENCJA NAUKOWO-SZKOLENIOWA
Sekcji Endokrynologii Ginekologicznej
Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego
Krynica Zdrój 13-15 styczeń 2005
ORGANIZATORZY:
Sekcja Endokrynologii Ginekologicznej Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
PRO G RAM
13 styczeń 2005 - czwartek
16.00
OTWARCIE KONFERENCJI
Prezes Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego - Prof. S. Zgliczyński
Przewodnicząca Sekcji Endokrynologii Ginekologicznej PTE - Prof. A. Warenik-Szymankiewicz
Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego Konferencji - Prof. J. Krzysiek
SESJA I
Przewodniczący sesji: Prof. S. Zgliczyński, Prof. A. Warenik-Szymankiewicz
16.10 – 18.00 Pierwotna niewydolność jajników - przedwczesne wygasanie czynności jajników
A. Warenik-Szymankiewicz (Poznań)
Tiazolidynodiony i biguanidy w profilaktyce cywilizacyjnych uwarunkowań raka
endometrium i gruczołu piersiowego
J. Krzysiek (Kraków)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Genomowe i proteomiczne uwarunkowania estrogenozależności raka piersi
K. Jarząbek (Białystok)
Powiązanie receptora estrogenowego i arylowęglowodorów (związki toksyczne) na
przykładzie raka piersi
W. Baranowski (Warszawa)
Pierwotna niedoczynność jajników w klinice niepłodności
M. Rybak-Krzyszkowska (Kraków)
18.00 – 18.30 przerwa
SESJA II
Przewodniczący sesji: Prof. S. Wołczyński, Prof. A. Jakimiuk
18.30 – 20.25 Indukcja jajeczkowania u kobiet z zespołem policystycznych jajników
S. Wołczyński (Białystok)
Implikacje kliniczne molekularnych zaburzeń w zespole PCO
A. Jakimiuk (Warszawa)
Stężenia adipocytokin oraz ich rozpuszczalnych receptorów u kobiet z zespołem
policystycznych jajników
M. Górska (Białystok)
TNF-alfa, leptyna, adiponektyna, ghrelina w mechanizmach rozwoju insulinooporności
u kobiet
J. Krzysiek (Kraków)
750
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 6 (55)
Neuroendokrynne implikacje zespołu jadłowstrętu psychicznego (anorexia nervosa)
– projekcja w dorosłe życie
B. Kulik-Rechberger (Lublin)
Inhibina B u kobiet z hormonalnie uwarunkowanymi zaburzeniami miesiączkowania
M. Radecka (Kraków)
Zachowawcze metody leczenia ciąży pozamacicznej
T. Bereza (Kraków)
20.25 – 21.00 Koktajl powitalny z Orkiestrą Zdrojową w tle
21.00
Koncert „Jan Kiepura i Marta Eggerth” w wykonaniu Krystyny Tyburowskiej
i Jana Zakrzewskiego przy akompaniamencie Straussowskiej Orkiestry Obligato
14 styczeń 2005 – piątek
12.30 – 14.00 Zebranie Sekcji Endokrynologii Ginekologicznej PTE
SESJA III
Przewodniczący sesji: Prof. S. Radowicki, Prof. L. Pawelczyk
14.30 – 17.25 Antykoncepcja przezskórna
S. Radowicki (Warszawa)
Antykoncepcja hormonalna u mężczyzn
G. Jakiel (Lublin)
Długoterminowa gestagenoterapia – aspekty bezpieczeństwa
L. Pawelczyk (Poznań)
Nowe progestageny w antykoncepcji
S. Radowicki (Warszawa)
Hiperandrogenizacja u kobiet po menopauzie
P. Skałba (Katowice)
PCOS and metabolic consequences. How much is PCOS metabolic disease?
D. Cibula (Praga)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Nowe strategie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej
L. Papierska (Warszawa)
17.25 – 18.00 przerwa
SESJA IV
Przewodniczący sesji: Prof. J. Krzysiek, Prof. P. Skałba
18.00 – 20.40 Czynniki hormonalne w etiopatogenezie porodu przedwczesnego
A. Warenik–Szymankiewicz (Poznań)
Choroby przysadki a ciąża
W. Zgliczyński (Warszawa)
Wpływ patologii tarczycy matki na stan tyreometaboliczny noworodka
K. Łącka (Poznań)
Wybrane problemy endokrynologiczne w ciąży: choroby nadnerczy i przytarczyc
A. Syrenicz (Szczecin)
Ksenoestrogeny środowiskowe jako jedna z wielu przyczyn powikłań ciąży
E. Gregoraszczuk (Kraków)
Zaburzenia hormonalne u noworodka z posocznicą – metaboliczne konsekwencje
R. Lauterbach (Kraków)
21.00
Biesiada towarzyska w karczmie „U Krakowiaka” (obowiązują bilety wstępu)
751
15 styczeń 2005 – sobota
SESJA V
Przewodniczący sesji: Prof. W. Baranowski, Prof. G. Jakiel
8.15 – 11.05
Pierwotny i wtórny brak miesiączki (amenorrhoea) – od diagnozy do leczenia
R. Dębski (Warszawa)
Funkcjonalny podwzgórzowy brak miesiączki
B. Męczekalski (Poznań)
Ocena wyników testu z cytrynianem klomifenu u kobiet z brakiem owulacji
A. Szumera (Kraków)
Ocena testu z metoklopramidem (MCT) u szczupłych i otyłych kobiet z zaburzeniami
cyklu
A. Szumera (Kraków)
Rola oocytu w genetycznych uwarunkowaniach płodności i niepłodności
B. Męczekalski (Poznań)
Wybrane hormonalne i immunologiczne aspekty w procesie starzenia się mężczyzn
K. Łącka (Poznań)
Hipogonadyzm u mężczyzn i inne niedobory hormonalne związane z wiekiem
J. Kozakowski (Warszawa)
Znaczenie interakcji międzykomórkowych w aspekcie starzenia się gonady męskiej
B. Bilińska (Kraków)
11.05 – 11.30 przerwa
SESJA VI
Przewodniczący sesji: Prof. T. Paszkowski, Prof. R. Dębski
11.30 – 14.00 Estrogeny a choroby ośrodkowego układu nerwowego
R. Słopień (Poznań)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Wpływ estrogenoterapii na kordioprotekcyjne białka szoku cieplnego HSP 72
A. Rajtar-Ciosek (Kraków)
Rola hormonalnej terapii zastępczej w uroginekologii
T. Rechberger (Lublin)
Zaburzenia seksualne w okresie menopauzy i andropauzy
V. Skrzypulec (Katowice)
Najnowsze doniesienia na temat Hormonalnego Leczenia Zastępczego (HLZ)
T. Paszkowski (Lublin)
Antykoncepcja hormonalna w okresie perimenopauzy
M. Bińkowska (Warszawa)
Podsumowanie i zakończenie I Naukowo – Szkoleniowej Konferencji Sekcji Endokrynologii
Ginekologicznej PTE
752
SESJA I
Primary ovarian insufficiency – premature ovarian failure
Alina Warenik-Szymankiewicz, Radosław Słopień
Department of Gynecological Endokrinology, Poznań Medical University, Poland
Summary
The article summarizes current knowledge of the
pathomechanisms, diagnostics and prognosis in
premature ovarian failure. It provides also information
about possible methods of treatment of premature
ovarian failure and other autoimmunological diseases
which may be present in the same time.
Key words: premature ovarian failure
Pierwotna niewydolność jajników - przedwczesne wygasanie
czynności jajników
Alina Warenik-Szymankiewicz, Radosław Słopień
Słowa kluczowe: przedwczesne wygasanie czynności jajników
Prof. dr hab. med. Alina Warenik-Szymankiewicz
Dr n. med. Radosław Słopień
Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej
Akademii Medycznej w Poznaniu
ul. Polna 33, 60-535 Poznań
tel. 061/ 8419 366, fax 061/ 8419 545
Rozpoznanie przedwczesnego wygasania czynności
jajników (premature ovarian failure - POF) stawia
się w przypadku stwierdzenia wtórnego braku
miesiączki, hypoestrogenizmu i podwyższonego
poziomu gonadotropin u kobiet przed 40 rokiem
życia. Częstość występowania POF wynosi 1 na
100 kobiet przed 40 rokiem życia i 1 na 1000 kobiet
przed 30 rokiem życia. Wśród kobiet z pierwotnym
brakiem miesiączki pacjentki z POF stanowią od
10 do 28% podczas gdy wśród kobiet z wtórnym
brakiem miesiączki od 4 do 18%.
Historia badań nad POF sięga pierwszej połowy
XX wieku. W latach 30-tych rozpoznawano tak
zwaną „przedwczesną menopauzę” na podstawie
podwyższonego poziomu gonadotropin w moczu
badanych kobiet. W 1950 roku A. Atria opisał 20
pacjentek z „przedwczesną menopauzą”, u których
stwierdził wtórny brak miesiączki przed 40 rokiem
życia, objawy hipoestrogenizmu, korzystny wpływ
hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) na stwierdzane objawy i związek pomiędzy wystąpieniem
choroby, a przebytym zakażeniem wirusowym. Na
początku lat 60-tych G. Hertz opisał cztery pacjentki
z podwyższonym poziomem gonadotropin i obecno-
ścią licznych pęcherzyków w biopsji jajników.
W 1969 roku C. Jones i H. Moraes-Ruehsen opisali
3 pacjentki z podobnymi wynikami badań oporne
na indukcję jajeczkowania określając stwierdzone
zaburzenie mianem zespołu Savage od nazwiska
jednej z chorych).
Obecnie zwraca się uwagę na to, że określenie
„przedwczesna menopauza” nie powinno być
używane w odniesieniu do POF. W odróżnieniu
od stanu przekwitania, który jest stanem nieodwracalnego zakończenia czynności jajników
u kobiet z POF opisywane są przypadki podjęcia
funkcji hormonalnej i generatywnej jajników.
W 1982 Rebar et al. opisali 26 kobiet z POF i FSH>40
IU/l, z których u 9 były obecne pęcherzyki wzrastające, u 5 stwierdzono owulację, a 1 zaszła w ciążę.
W innym badaniu na podstawie oceny poziomu
estradiolu i obecności pęcherzyków jajnikowych
w USG stwierdzono zachowaną funkcję jajników
u 81 na 135 pacjentek. W innym badaniu na 65
pacjentek z rozpoznanym wcześniej POF u 50%
pacjentek stężenie estradiolu było wyższe niż
50 pg/ml, u 20% stwierdzono owulacje a u 30%
obecność pęcherzyków rosnących w USG.
Badania ostatnich lat dostarczyły wiele informacji odnośnie zachodzących na poziomie
jajników
procesów
rekrutacji
pęcherzyków
i apoptozy w jajniku. Do czynników biorących udział
w rekrutacji, których rola jest badane, a w odniesieniu
do etiopatogenezy POF wymienia się: gonadotropiny,
czynniki wzrostu, cAMP, fosforan inozytolu, kinazy
białkowe i produkty białkowe genów. Do czynników
stymulujących apoptozę zalicza się: TNFα, czynnik
753
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Fas i androgeny. Do czynników blokujących procesy
apoptozy zalicza się: gonadotropiny, estrogeny,
czynniki wzrostu, cytokiny, i składowe aktynowego
cytoszkieletu komórkowego.
W klasyfikacji POF wymienia się: zaburzenia
dotyczące liczby pęcherzyków jajnikowych, stany
związane z przyśpieszoną atrezją pęcherzyków,
defekty enzymatyczne, zaburzenia autoimmunologiczne, limfocytarne zapalenie jajników, zaburzenia
przekazywania sygnału, POF na podłożu jatrogennym i stany idiopatyczne.
Na przestrzeni ostatnich lat znacznie powiększył się również zasób wiedzy odnośnie etiopatogenezy POF. Wśród przyczyn zespołu wymienia
się ogólnie rzecz biorąc dwie grupy czynników:
zaburzenia prowadzące do zmniejszenia liczby
pęcherzyków jajnikowych oraz stany prowadzące
do przyśpieszonej atrezji pęcherzyków. W pierwszej
grupie główną rolę odgrywają czynniki genetyczne
podczas gdy w drugiej takie przyczyny jak defekty
enzymatyczne, zaburzenia autoimmunologiczne,
limfocytarne zapalenie jajników, czynniki jatrogenne (chemioterapia, radioterapia), toksyny środowiskowe (palenie papierosów), zakażenia oraz
zaburzenia przekazywania sygnału regulującego czynność komórek jajnika na poziomie błon
komórkowych. Wiele z wymienionych czynników
występuje łącznie tworząc złożony obraz etiopatogenetyczny zespołu.
Czynniki genetyczne wywierają bezpośredni
wpływ na czynność jajników jak i leżą u podłoża
innych czynników, których wystąpienie sprzyja
wystąpieniu POF takich jak: defekty enzymów
biorących udział w syntezie hormonów steroidowych, choroby autoimunologiczne, czynniki
immunogenetyczne i defekty przekazywania
sygnału.
W badaniach dotyczących genetycznego podłoża
POF stwierdzono, że dwa prawidłowe chromosomy
X są niezbędne dla prawidłowej liczby i funkcji
pęcherzyków jajnikowych. Brak pęcherzyków jajnikowych w dyzgenezji gonad w zespole Turnera
jest następstwem braku materiału genetycznego
jednego z chromosomów X.
Badania dotyczące genetycznego podłoża POF
dotyczą przede wszystkim chromosomu X (region
Xq21-26, region Xq13-26, gen POF1: regiony Xq21,3q27 i Xq26,1-q27 i gen POF2: region Xq13,3-q21,1;
gen FMR). Istnieją również doniesienia dotyczące
mutacji chromosomu 21 (gen AIRE: region 21q22),
chromosomu 11 (gen podjednostki β FSH, gen ATM),
chromosomu 3 (gen BEPS), chromosomu 2 (geny dla
receptorów dla FSH i LH). Mutacja genu receptora
dla FSH została zidentyfikowana po raz pierwszy w
1995 roku u fińskich kobiet z pierwotnym brakiem
miesiączki (mutacja C566T). Inne mutacje receptora
dla FSH, z których każda została opisana tylko raz
to: Asn191I1e, Ile160Thr, Arg573Cys, Asp224Val,
Leu601Val, ala419Thr, Pro348Arg i Pro519Thr. Do
754
innych znanych czynników genetycznych biorących
udział w etiopatogenezie POF zalicza się występujący w galaktozemii brak genu GALT 188Q jak
również mutacja genu C-Kit w locus W oraz insercja
A2-3 w obrębie chromosomu 11. Szczegółowy
opis wymienionych mutacji i patofizjologię POF
w przypadku ich występowania przedstawiono
w innej pracy przygotowywanej do druku w „Endokrynologii Polskiej” zatytułowanej „Genetyczne
podłoże przedwczesnego wygasania czynności
jajników”.
Spośród defektów enzymatycznych, których
występowanie wiąże się z POF zwraca się uwagę
na niedobór 17a-hydroksylazy, 17-20 desmolazy,
desmolazy cholesterolowej i urydylotransferazy
glukozo-1 fosforanowej.
Występowanie POF stwierdza się u 81%
chorych z galaktozemią. U większości z nich POF
występuje krótko po pokwitaniu ze względu na
to, że galaktoza indukuje spadek liczby oogonii
pomiędzy okresem urodzenia a pokwitania.
W biopsji jajnika u chorych na galaktozemię
stwierdza się obecność pęcherzyków primordialnych przy braku cherzyków wzrastających. U części
chorych stwierdzono obecność glikozylowanej
postaci cząsteczki FSH o większym powinowactwie
do receptora, ale bez możliwości stymulowania
cAMP. W badaniach genetycznych wykazano, że
obecność genu GALT 188Q w galaktozemii wiąże
się z prawidłową funkcją jajników.
Za immunologicznym podłożem POF przemawiają następujące argumenty: częste współwystępowanie innych chorób autoimmunologicznych, obecność przeciwciał przeciwjajnikowych
w surowicy, histologiczne cechy oophoritis,
zakażenia, zaburzona odpowiedź komórkowa,
poprawa czynności jajników po terapii immunosupresyjnej, występowanie POF w następstwie tymektomii
u doświadczalnych noworodków mysich. W odniesieniu do przeciwciał przeciwjajnikowych stwierdzono, że przeciwciała przeciwko antygenom jajnikowym występują częściej u pacjentek z POF (10-69%)
niż u kobiet z grupy kontrolnej. Badania kliniczne
wykazały występowanie przeciwciał raczej w początkowej fazie POF i niewielką korelację pomiędzy
występowaniem przeciwciał, a wiekiem wystąpienia
i stopniem nasilenia POF. Część autorów uważa, że
nie tyle przeciwciała przeciwjajnikowe są czynnikiem etiologicznym schorzenia co, że powstają
w następstwie uwolnienia antygenów jajnikowych
w efekcie zniszczenia pęcherzyków jajnikowych
przez własciwe czynniki etiologiczne POF.
Spośród
przeciwciał
przeciwjajnikowych
wymienia się przeciwciała przeciwko receptorowi
dla FSH (swoiste przeciwciała IgG blokujące receptor
dla FSH, swoiste przeciwciała IgG hamujące indukowaną przez FSH syntezę DNA w komórkach ziarnistych i przeciwciała nie IgG blokujące wiązanie FSH
z receptorem); przeciwciała przeciwko komórkom
jajnikowym, przeciwciała IgG wiążące się
z komórkami wnękowymi, ziarnistymi, tekalnymi
i ciałka żółtego, przeciwciała przeciwko białkom
osłonki przeźroczystej (ZP) oraz przeciwciała
przeciwko enzymom jajnikowym (21-hydroksylazie, 17α-hydroksylazie i P450). W badaniach klinicznych stwierdzono występowanie POF u pacjentek
z wysokim mianem przeciwciał oraz, że częstość
występowania POF u pacjentek z przeciwciałami
przeciwko komórkom jajnikowym wynosi 3%.
Za immunologicznym podłożem POF przemawia fakt współwystępowania limfocytarnego zapalenia jajników z POF. Histologiczne
cechy oophorhitis stwierdza się w 11% biopsji
jajników u pacjentek z POF. We wszystkich
przypadkach stwierdzono limfocytarne oophorhitis (naciek z komórek mononuklearnych wokół
pęcherzyków wzrastających z oszczędzeniem
pęcherzyków primordialnych), który charakteryzował się dużą liczba limfocytów T (CD4+
i CD8+) i komórek plazmatycznych przy stosunkowo nielicznych limfocytach B, makrofagach i
komórkach NK. W obrazie klinicznym w ponad
połowie przypadków stwierdza się w badaniu
palpacyjnym tkliwe torbiele jajników (upośledzenie syntezy hormonów steroidowych prowadzi
do wzrostu wydzielania gonadotropin).
W odniesieniu do podłoża oophoritis zwraca się
uwagę na to, że zwiększona ekspresja antygenów
układu zgodności tkankowej MHC typu II, zwiększa
napływ limfocytów do jajnika. Do czynników
zwiększających ekspresję antygenów MCH II
należą: gonadotropiny, interferon γ, zakażenia
(ospa, szigelloza, malaria, świnka cytomegalia).
Do chorób autoimmunologicznych, które
współwystępują z POF zalicza się: niedoczynność
tarczycy (27% chorych z POF), chorobę Addisona
(2,5% chorych z POF), cukrzycę (2,5% chorych
z POF), miastenię, chorobę Crohna, bielactwo,
anemię złośliwą, toczeń układowy oraz reumatoidalne zapalenie stawów. U 3% pacjentek z POF
występuje zespół niewydolności wielogruczołowej typu I, który obejmuje występowanie niedoczynność przytarczyc, niewydolność nadnerczy
oraz przewlekłą grzybicę śluzówkowo-skórną u
młodszych dzieci. Częstość POF w tym zespole
wynosi około 60%. Rzadziej u kobiet z POF
występuje zespół niewydolności wielogruczołowej
typu II który obejmuje występowanie niewydolności nadnerczy i niedoczynności tarczycy. Częstość
POF w tym zespole jest zmienna.
W odniesieniu do czynników immunogenetycznych zwraca się uwagę na rolę określonych
antygenów układu zgodności tkankowej w etiopatogenezie POF. Wykazano: częstsze występowanie
POF w związku z występowaniem antygenu HLADR3 oraz częstsze występowanie antygenu HLA-A9
u chorych z zespołem niewydolności wielogruczołowej typu II i POF.
W odniesieniu do defektów przekazywania
sygnału rolę w etiopatogenezie POF odgrywają:
nieprawidłowości dotyczące cząsteczki gonadotropin, nieprawidłowości dotyczące receptora dla
gonadotropin (FSH, LH) oraz nieprawidłowości
dotyczące białka G.
W odniesieniu do POF w następstwie chemioterapii stwierdzono, że uszkodzenia na poziomie
jajnika wywołane przez chemioterapię dotyczą
szybko dzielących się komórek ziarnistych
i tekalnych oraz, że szczególnie groźne są leki
alkilujące, które uszkadzają DNA komórkowe. Do
czynników istotnych z punktu widzenia ryzyka
POF w następstwie chemioterapii zalicza się przede
wszystkim wiek pacjentki oraz dawkę i rodzaj
leku. Pacjentki przed pokwitaniem są stosunkowo
oporne na POF wywołany przez leki alkilujące,
a wtórny brak miesiączki po leczeniu cyklofosfamidem u kobiet przed 40 rokiem życia występuje
po dawce dwa razy większej niż u kobiet po 40
roku życia. Czas jak i prawdopodobieństwo wystąpienia POF w następstwie chemioterapii są trudne
do określenia. Ciąża po przebytej chemioterapii nie
wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych. Czyniono różne próby zapobiegania POF
w następstwie stosowania chemioterapii. Równoczesne ze stosowaniem chemioterapii podawanie
doustnych środków antykoncepcyjnych lub analogów GnRH daje jak na razie niezbyt korzystne
wyniki. Podobnie zamrażanie oocytów pobranych
przed rozpoczęciem chemioterapii, która to metoda
jest obecnie na etapie badań klinicznych. Na dzień
dzisiejszy brak ustalonych rekomendacji.
W etiologii POF w następstwie radioterapii
zwraca się uwagę na istotna rolę takich czynników
jak: wiek pacjentki, dawka napromieniowania.
Podkreśla się równocześnie dużą zmienność
osobniczą w tym zakresie. Napromieniowanie
jajników dawką większą niż 600 cGy powoduje
POF praktycznie u wszystkich pacjentek po 40
rż. Z drugiej strony udokumentowano ciążę u 20
letniej pacjentki, która otrzymała dawkę 3 000 cGy
na miednicę. W odniesieniu do ciąży po przebytej
radioterapii stwierdzono brak wzrostu ryzyka
wad rozwojowych oraz wzrost częstości poronień
(możliwy niekorzystny wpływ na endometrium).
W próbach klinicznych, które dotyczyły zapobieganiu POF w następstwie radioterapii stwierdzono,
że równoczesna supresja jajeczkowania nie daje
korzystnego efektu natomiast transpozycja jajników
poza obszar napromieniowania daje korzystny
efekt potwierdzony klinicznie.
W obrazie klinicznym POF zwraca się uwagę
na: brak miesiączki przed 40 rokiem życia, niecharakterystyczny wywiad miesiączkowy, występowanie objawy wazomotorycznych i innych
objawów hipoestrogenizmu. W diagnostyce różnicowej POF bierze się pod uwagę: idiopatyczne
POF (najczęstsza postać), zaburzenia związane
755
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
z nieprawidłowym kariotypem, czystą dyzgenezję
gonad, jatrogenną niewydolność jajników, autoimmunologiczną niewydolność jajników izolowaną i w
związku z innymi chorobami autoimmunologicznymi,
stany rzekomej niewydolności jajników do których
zalicza się takie sytuacje kliniczne jak gonadotropinoma, izolowany niedobór gonadotropin jak również
niedoczynność tarczycy. Do rzadkich stanów klinicznych, które trzeba różnicować z POF należą: zespół
Perrault’a (głuchota i POF na podłożu autosomalnym
recesywnym), rzekoma niedoczynność przytarczyc,
zaburzenia czynności grasicy, zespół Di George’a,
zespół ataksja-teleangiektazja, guz grasicy.
W wywiadzie zwraca się uwagę na przebyte
operacje na jajnikach, chemioterapię, radioterapię,
zakażenia szczególnie świnka i AIDS, choroby autoimmonologiczne: choroba Addisona, choroby tarczycy,
cukrzyca, SLE, rzs, bielactwo, choroba Crohna, zespół
Sjögrena, objawy niewydolności nadnerczy: spadek
masy ciała, jadłowstręt, bóle brzucha, hiperpigmentacja skóry, zwiększone przyjmowanie soli; objawy
hipoestrogenizmu, wywiad rodzinny w kierunku
POF i chorób autoimmunologicznych.
Porada lekarska w POF powinna obejmować
następujące informacje: może wystąpić samoistna
remisja, brak skutecznych metod indukcji jajeczkowania, podawanie gonadotropin wiąże się z teoretycznym ryzykiem nasilenia nierozpoznanych
zaburzeń autoimmunologicznych, oczekiwanie na
samoistną remisję może być zalecane dla niektórych
pacjentek, adopcja lub zmiana planów życiowych
dla niektórych par, podanie oocytu dla innych par.
Rozpoznanie POF wymaga dwukrotnego (co
najmniej w odstępie 1 miesiąca) stwierdzenia
poziomu FSH powyżej 40 IU/l. Próba progesteronowa ma ograniczone znaczenie w diagnostyce
POF. Podkreśla się brak możliwości nieinwazyjnego
określenia zmniejszonej liczby lub upośledzonej
czynności pęcherzyków jajnikowych. Badanie
kariotypu jest zalecane u kobiet z POF przed 35
rokiem życia. Badania w kierunku innych chorób
autoimonologicznych wiążą się z koniecznością
wykonania następujących badań laboratoryjnych:
TSH, fT4, glukoza, morfologia, badanie ogólne
moczu. U niektórych chorych zaleca się dodatkowo
oznaczenie: OB, Ca, PO4, B12, poziomu elektrolitów,
testu z ACTH, autoprzeciwciał przeciwjajnikowych
i czynnika reumatoidalnego.
W odniesieniu do oznaczania przeciwciał
przeciwjajnikowych u chorych z POF podkresla
się, że obecność przeciwciał przeciwjajnikowych
nie koreluje z obecnością czy stopniem nasilenia
oophorhitis oraz nie pozwala na określenie tego czy
i kiedy wystąpi POF. Badanie (testy komercyjne)
daje wynik pozytywny tylko u 1/3 kobiet z POF.
Tylko w chorobie Addisona obecność tych przeciwciał wyprzedza wystąpienie POF.
W obrazie USG stwierdza się zwykle obecność
małych, litych i pozbawionych pęcherzyków
756
jajników, przy czym podkreśla się, że obecność
pęcherzyków jajnikowych w USG nie ma wpływu
na postępowanie i rokowanie w POF.
Biopsja jajników nie jest zalecana: ciąże
u pacjentek z POF występowały niezależnie od
wyników biopsji jajników co wynika z problemów
z pobraniem w pełni miarodajnej próbki.
W leczeniu zalecana jest cykliczna terapia estrogenno-progestagenna. Ze względu na możliwość
wystąpienia owulacji (5-10% pacjentek z POF) zaleca
się stosowanie niskodawkowej antykoncepcji u kobiet
nie planujących ciąży. Należy podkreślić, że wczesne
wykrycie innych chorób autoimmunologicznych
a w szczególności niewydolności nadnerczy wymaga
okresowych kontroli lekarskich (1x w roku).
U chorych z chromosomem Y zalecane jest
wycięcie gonad.
W leczeniu niepłodności u chorych z POF
stwierdzono, że jedyną metodą o udowodnionej
skuteczności jest podawanie oocytów. Skuteczność tej metody jest coraz wyższa i co najmniej tak
samo wysoka jak konwencjonalnego IVF. Skuteczność jest niższa u pacjentek z POF na tle radio
lub chemioterapii. Podawanie oocytów od sióstr
zmniejsza skuteczność metody i nie powinno być
stosowane. Wpływ na skuteczność metody ma wiek
oocytów, a nie wiek biorczyni. Dlatego podjęcie
leczenia bezpośrednio po rozpoznaniu POF nie jest
zalecane, a powinno mieć miejsce po uzyskaniu
pełnej samodzielności emocjonalnej i finansowej.
W odniesieniu do podawania wysokich dawek
gonadotropin w leczniu niepłodności u pacjentek z
POF: nie wykazano skuteczności takiego postępowania. Ta ostatnia metoda wiąże się z ryzykiem nasilenia
procesów autoimmunologicznych w następstwie
zwiększenia ekspozycji antygenów jajnikowych.
Przedstawione wyniki badań są dowodem na
złożoną etiopatogenezę POF. Dalsze badania będą
wymagały zastosowania większych grup badanych
jak również wyjaśnienia mechanizmów wiążących
czynniki etiologiczne z obserwowanymi w klinice
zaburzeniami czynności jajników. Ich poznanie
przyczyni się do poprawy możliwości terapeutycznych w odniesieniu do kobiet z POF jak i chorych
z niepłodnością.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
Aittomaki K et al. Mutation in the follicle stimulating
hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic
ovarian failure. Cell 1995; 85: 959-67
Christin-Maitre S et al Genes and premature ovarian failure
Molecul Cell Edocrinol 1998: 145: 75-80
Vegetti W et al Premature ovarian failure Molecul Cell
Edocrinol 2003; 161: 53-57
Sundblad V et al Screening of FSH receptor gene in argentine
women with premature ovarian failure Molecul Cell
Edocrinol 2004; 222: 53-9
Takakura K et al FSH receptor gene mutations are rare in
Japanese women with POF and PCOS Fertil Steril 2001; 75: 1:
207-9
Thiazolidinediones and biguanides in possible prevention of
endometrial and breast cancer
Olga Kacalska, Józef Krzysiek, Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Tomasz Milewicz,
Gracjana Krzysiek-Mączka*, Marta Żabińska
Department of Gynecological Endocrinology, Chair of Gynecology and Obstetrics, Collegium Medicum of Jagiellonian
University, Cracow
* Institute of Biotechnology of Jagiellonian University, Cracow
Summary
The paper reviews the world literature on the association
between insulin resistance and both breast and
endometrial cancer as well as the possible use of insulin
sensitizers in prevention of these neoplasms.
The role of insulin in cancerogenesis has been proved
in many epidemiological and case-control studies and
in vitro observations. Obesity-related hyperinsulinemia
significantly increases the risk of breast and endometrial
cancer. Insulin may act through its own receptors and/or
through insulin-like growth factor 1 receptors (IGF-1R).
The mitogenic effect expressed by hyperinsulinemia
involves several important pathways such as: guanine
triphosphatases (GTPases) prenylation (Rho-A, p21Ras),
insulin-receptor substrate-1/phosphatidylinositol-3 (IRS1/
PI-3) kinase pathway, Shc/Ras/mitogen-activated protein
(MAP) kinase pathway. The steroid hormones, such as
estrogens and progesterone, alone or in combination,
strongly amplify the insulin and other mitogens action
and may be reversely modified in regulatory loops.
Therefore the question arises whether both groups of
insulin sensitizers, biguanides and thiazolidinediones,
may become promising new therapeutic alternative in the
neoplastic prevention and whether they may provide an
adjunct to the treatment of cancer.
Key words: insulin resistance, endometrial hyperplasia,
endometrial cancer, breast cancer, thiazolidinediones,
metformin
Tiazolidynodiony i biguanidy w profilaktyce cywilizacyjnych
uwarunkowań raka endometrium i gruczołu piersiowego
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Katedry Ginekologii i Położnictwa Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
w Krakowie
* Zakład Biologii Komórki Instytutu Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Streszczenie
Praca przedstawia przegląd światowej literatury
dotyczącej związku oporności na insulinę z rakiem piersi
i rakiem endometrium oraz możliwości zastosowania
leków zwiększających insulinowrażliwość w profilaktyce
i leczeniu tych nowotworów.
Rola insuliny w karcinogenezie została wykazana
w licznych badaniach epidemiologicznych i klinicznokontrolnych oraz w obserwacjach in vitro. Hiperinsulinemia związana z otyłością znacząco zwiększa ryzyko
rozwoju zarówno raka piersi, jak i raka endometrium.
Insulina może działać poprzez własne receptory
oraz/lub przez receptory dla insulinopodobnego czynnika
wzrostu 1 (IGF-1R). Mitogenny efekt wywoływany przez
hiperinsulinemię obejmuje kilka istotnych szlaków takich
jak: prenylacja trifosfataz guaniny (Rho-A, p21Ras),
szlak substratów receptora insulinowego(IRS)-1/kinazy
fosfatydyloinozytolu(PI)-3,
szlak
Shc/Ras/kaskady
kinaz białkowych aktywowanych mitogenami(MAPK).
Hormony sterydowe, takie jak estrogeny i progesteron,
indywidualnie lub łącznie, znacznie wzmacniają wpływ
insuliny oraz innych mitogenów, a ich działanie jest
zwrotnie modyfikowane za pośrednictwem pętli regulacyjnych.
W związku z tym nasuwa się pytanie, czy obydwie
grupy leków uwrażliwiających na insulinę, biguanidy
oraz tiazolidynodiony, mogą stać się nową, obiecującą
alternatywą dla profilaktyki antynowotworowej oraz czy
mogą stanowić terapię uzupełniającą w leczeniu raka.
Słowa kluczowe: insulinooporność, hiperplazja endometrium,
rak endometrium, rak piersi, tiazolidynodiony, metformina
Prof. dr hab. n. med. Józef Krzysiek
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Kopernika 23
31-501 Kraków
tel. /12/ 424-85-71, tel./fax 424-85-70
e-mail: [email protected]
757
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Olga Kacalska, Józef Krzysiek, Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Tomasz Milewicz,
Gracjana Krzysiek-Mączka*, Marta Żabińska
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Według statystyk American Cancer Society
częstość występowania raka piersi w USA wzrosła
gwałtownie w latach 1980-1986 (4% rocznie),
a następnie do 2000 roku, choć nieco wolniej, wciąż
utrzymywała tendencję wzrostową. Z kolei częstość
występowania raka endometrium wzrastała
w latach 1988-1998, stabilizując się w latach 19982000. Statystyki na 2004 rok szacują, iż rak piersi
będzie najczęstszym nowotworem złośliwym
kobiet (32%) w USA, natomiast najczęstszym
nowotworem złośliwym narządu rodnego będzie
rak endometrium (6%) [1].
Wzrastająca częstość zachorowalności na
raka piersi i raka endometrium niewątpliwie
związana jest z postępem cywilizacji. Nowotwory
te znacznie częściej występują w zamożnych
krajach rozwiniętych. Tak zwany zachodni styl
życia często prowadzi do otyłości związanej ze
zwiększoną podażą kalorii i nieadekwatną aktywnością fizyczną oraz do wynikającej z niej hiperinsulinemii [2,3]. Problem otyłości na świecie można
określić mianem epidemii. Procent dorosłych osób
otyłych w USA wzrósł z 13,4% w 1960 roku do
20,9% w 2000 roku. Nie można też nie wspomnieć
o kolejnych 33,6% populacji z nadwagą. Według
danych z Cancer Prevention Study II, opublikowanych przez American Cancer Society w 2003 roku,
ryzyko względne zgonu z powodu raka piersi przy
występującej nadwadze wynosi 2,12, natomiast
w przypadku raka endometrium ryzyko to oceniane
jest na 6,25 [1].
Oporność na insulinę, współistniejąca często
z hiperglikemią, nadciśnieniem tętniczym, otyłością
i dyslipoproteinemią jest stanem zredukowanej
odpowiedzi tkanek, głównie mięśni szkieletowych,
wątroby i tkanki tłuszczowej na fizjologiczne
działanie insuliny. W takich stanach dochodzi do
kompensacyjnego wzrostu trzustkowej sekrecji
insuliny, doprowadzając do hiperinsulinemii [3].
Nie ma wątpliwości, iż oporność na insulinę
i wynikająca z tego hiperinsulinemia mają
związek zarówno z karcinogenezą raka piersi jak
i raka endometrium. Jednak mechanizmy leżące
u podstaw tego zjawiska pozostają nie do końca
zrozumiałe [4,5].
Insulina należy do rodziny czynników wzrostu,
w skład której wchodzą insulinopodobne czynniki
wzrostu 1 i 2 (insulin-like growth factors 1 and 2
- IGF-1, IGF-2). Odgrywa ona olbrzymią rolę nie
tylko w przemianach metabolicznych lecz także
wywiera mitogenny wpływ na komórki nabłonka,
działając poprzez własne receptory insulinowe
(insulin receptor – IR) oraz receptory dla IGF-1
(insulin-like growth factor-1 receptor - IGF-1R) [5].
Działanie insuliny rozpoczyna się po połączeniu
z receptorem błonowym komórki, należącym do
rodziny receptorów tyrozynowych. Następnie
dochodzi do fosforylacji substratów receptora
insulinowego (insulin-receptor substrates 1/2 - IRS-
758
1/2 ) i białka Shc. Uważa się, że do fosforylacji IRS
dochodzi zarówno w przypadku metabolicznej jak
i mitogennej działalności insuliny, natomiast fosforylacja Shc inicjuje wyłącznie szlaki mitogenne.
Generalnie metaboliczny efekt działania insuliny
jest przekazywany przez szlak sygnalizacyjny
IRS-1/kinaza fosfatydyloinozytolu (PI)-3, natomiast
wpływ mitogenny zachodzi wskutek funkcjonowania szlaku Shc-Ras-kaskada kinaz białkowych
aktywowanych mitogenami (mitogen-activated
proteine kinase – MAPK). W stanie oporności na
insulinę działanie szlaku IRS-1/PI-3 jest osłabione,
a sygnalizacja szlaku Shc-Ras-MAPK prawidłowa
lub nawet podwyższona [5].
Do 90% komórek raka piersi wykazuje ekspresję
receptorów dla IGF-1, IGF-2 i insuliny. Insulina
wywiera znaczący mitogenny wpływ na prawidłową
tkankę gruczołów piersiowych oraz komórki raka
piersi. W wielu przypadkach raka piersi występuje
nadekspresja receptora insulinowego, poziomy IR
są 6-10 razy wyższe niż w prawidłowym nabłonku.
Izoforma IR-A receptora insulinowego uważana jest
za dominującą w wielu rakach piersi. Choć w wielu
badaniach sugerowano, iż nadekspresja receptora
insulinowego w komórkach raka piersi wiąże się
z korzystnym rokowaniem (prawdopodobnie ze
względu na lepsze zróżnicowanie tych nowotworów), w jednym z ostatnich badań wykazano, że
kobiety z rakiem wykazującym ekspresję receptorów insulinowych mają gorsze rokowanie niż te
bez ekspresji receptorów [2,5].
Ostatnio wykazano również inny aspekt
działania insuliny, a mianowicie jej zdolność do
stymulacji prenylacji trifosfataz guaniny (guaninetriphosphatases - GTPases), takich jak p21Ras
i Rho-A. Insulina sprzyja fosforylacji transferazy
farnezylowej (FT-aza) oraz transferazy geranylgeranylowej I (GGT-aza I). Wykazano, iż indukowany przez insulinę wzrost poziomu farnezylowanej p21Ras i geranylgeranylowanej Rho-A
zwiększał wrażliwość wielu tkanek na mitogenny
wpływ różnych czynników wzrostu, takich jak IGF1, nabłonkowy czynnik wzrostu (epidermal growth
factor – EGF), płytkopochodny czynnik wzrostu
(platelet derived growth factor – PDGF), kwas
lizofosfatydowy (lysophosphatidic acid – LPA).
W szlaku sygnalizacyjnym insuliny z FTazą
i GGTazą I, całkowicie niezależnym od IRS-1,
pośredniczy białko Shc oraz kinaza MAP [5].
Tak więc przyjmuje się hipotezę o dwukierunkowym mitogennym mechanizmie działania
insuliny. W jednym z nich insulina wywiera
bezpośredni mitogenny wpływ, w którym pośredniczy PI-3 kinaza. Drugi mechanizm wiąże się ze
zdolnością insuliny do podwyższenia poziomu
prenylowanych p21Ras i Rho-A w tkankach guza,
co potęguje mitogenny wpływ różnych czynników
wzrostu. Reasumując, tkanka raka piersi wykazuje
wzrost ekspresji receptorów insulinowych, wzrost
fosforylacji Shc, wzrost wiązania Shc z białkiem
adaptorowym Grb2 i wzrost poziomu prenylowanych p21Ras i Rho-A [5].
Estradiol i progesteron są niewątpliwie związane
z rozwojem raka piersi. Ekspresja receptorów estrogenowych (estrogen receptor - ER) i progesteronowych (progesterone receptor - PR) w raku piersi
koreluje w stopniu znaczącym z odpowiedzią
na terapię hormonalną. Około 2/3 raków piersi
wykazuje ekspresję ER (ER+), z których część nie
wykazuje ekspresji PR (PR-). Prawdopodobieństwo odpowiedzi tych guzów na leczenie hormonalne znacznie maleje w porównaniu do tych, które
wykazują ekspresję obydwu typów receptorów
(ER+/PR+). Wykazano, iż IGF, EGF, heregulina
(heregulin – HRG) i insulina wywierają znaczący
wpływ na zmniejszenie ekspresji PR w komórkach
raka piersi poprzez mechanizm transkrypcyjny
pośredniczony przez szlak sygnalizacyjny kinaza
PI-3/Akt. Obniżona ekspresja PR lub jej brak
w pierwotnym raku piersi świadczy o agresywnym
fenotypie guza, wiąże się z szybszą progresją
nowotworu i złą reakcją na terapię hormonalną oraz
jak sugerują wyniki, może służyć jako wskaźnik
wzmożonej aktywności czynników wzrostu
w komórkach guza piersi. Zależność ta nie koreluje
z ekspresją ER [6-8].
W komórkach nabłonkowych gruczołów
piersiowych insulina i IGF-1, jako potencjalne
mitogeny, działają synergistycznie z estrogenem
stymulując proliferację komórkową. Estrogeny
zmieniają ekspresję ligandów i receptorów IGF
oraz białek wiążących ten czynnik wzrostu,
sugerując potencjalne autokrynne i parakrynne
mechanizmy odpowiadające za stymulowaną
przez estrogen aktywność mitogenną. Poprzez
zwiększenie ekspresji IGF-1R, estrogen uwrażliwia
komórki na mitogenne efekty wysokich stężeń
insuliny (działającej poprzez IGF-1R) oraz IGF-1
[9]. Ligandy stymulują IGF-1R, co prowadzi do
fosforylacji kluczowych wewnątrzkomórkowych
molekuł sygnalizacyjnych IRS 1-4. Zapoczątkowana przez estrogen indukcja ekspresji IGF-1R
i IRS powoduje fosforylację tyrozyny w IRS-1, a w
rezultacie zwiększoną aktywację kinazy MAP oraz
kinazy PI-3 [9,10].
Estrogen może działać za pomocą dwóch
szlaków. Szlak genomowy to wiązanie estradiolu
(E2) z receptorem jądrowym z następującym inicjowaniem transkrypcji genów. Poprzez szlak niegenomowy E2 wiąże się z receptorem estrogenowym
α (estrogen receptor α – ER α) zlokalizowanym
w pobliżu błony komórkowej. Ponieważ ERα,
w przeciwieństwie do innych czynników wzrostu,
nie ma domeny transbłonowej, łączy się z białkiem
Shc. Kompleks Shc/ERα wiąże się z receptorem
czynnika wzrostu IGF-1R, co prowadzi do translokacji błonowej ERα oraz fosforylacji Shc i aktywacji
szlaku zależnej od IGF-1R MAP kinazy. Innym
białkiem, z którym może łączyć się ERα jest p85α.
Z kolei kompleks ERα/p85α, wiążąc się z wewnątrzkomórkową domeną IGF-1R, aktywuje szlak kinazy
PI-3. Współdziałanie szlaków genomowego i niegenomowego prowadzi do proliferacji komórek
i zapobiega apoptozie [11,12].
Większość przypadków raka endometrium
zależna jest od niezrównoważonej stymulacji
endometrium przez estrogeny zarówno pochodzenia endogennego, jak i egzogennego. Większość
czynników ryzyka wystąpienia tej choroby
związana jest ze stanami, w których dominujące jest
środowisko hormonalne. Dlatego też do czynników
ryzyka rozwoju raka endometrium należą: otyłość,
nadciśnienie tętnicze, stosowanie estrogenów
w okresie menopauzy, sekwencyjne środki antykoncepcyjne, cukrzyca typu II, nierództwo, późna
menopauza, wczesne pokwitanie, cykle bezowulacyjne w przebiegu zespołu wielotorbielowatych
jajników (PCOS) [13,14].
W świetle współczesnej wiedzy za najbardziej
prawdopodobną hipotezę karcinogenezy w obrębie
błony śluzowej trzonu macicy można przyjąć, iż długotrwała stymulacja estrogenami endometrium
u kobiety predysponowanej genetycznie może
doprowadzić do powstania raka poprzez stany
pośrednie rozrostu. Należy jednocześnie podkreślić, iż różne typy rozrostu mogą pozostać przez
bliżej nieokreślony czas w stanie stacjonarnym lub
ulec regresji samoistnej, ewentualnie pod wpływem
progestagenów endogennych [14].
Z histologicznego i molekularnego punktu
widzenia rozróżniamy 2 główne typy raka endometrium. Typ I to głównie rak endometrioidalny,
stanowiący ok. 80% raków endometrium, powstający na podłożu hiperplazji endometrium. Typ II
w większości stanowią raki surowicze i jasnokomórkowe, które rozwijają się z atroficznego
endometrium u starszych kobiet. Raki typu I są
związane z mutacjami w protoonkogenie ras oraz
w genie supresorowym PTEN, często występuje
tu niestabilność mikrosatelitarna. Natomiast
większość raków typu II jest związanych z mutacją
p53, nie wykazują natomiast mutacji ras czy PTEN
ani niestabilności mikrosatelitarnych. Raka typu I
uważa się za hormonozależny [3].
Hormony i czynniki wzrostu wpływają na ryzyko
rozwoju raka głównie poprzez mechanizmy regulujące proliferację komórek, różnicowanie i apoptozę.
Teoria opisująca związek między endogennymi
hormonami steroidowymi i ryzykiem raka endometrium znana jest jako hipoteza niezrównoważonych estrogenów (unopposed estrogen hypothesis). Według tej teorii ryzyko raka wzrasta u kobiet
z wysokim poziomem biodostępnych estrogenów
lub niskim poziomem progesteronu w surowicy,
wówczas mitogenny wpływ działania estrogenów
jest niewystarczająco równoważony przez progesteron [3].
759
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Estrogeny (głównie E2) zwiększają
INSULINA
proliferację komórek poprzez indukcję
syntezy insulinopodobnego czynnika
wzrostu (IGF-1) oraz ekspresję receptorów dla IGF-1 w macicy, w ten
sposób IGF-1 realizuje swój mitogenny
↑ androgeny
↓ SHBG
↓ IGFBP-1
wpływ na endometrium („estromedin
(synteza w jajniku)
hypothesis”). Progesteron przeciwdziała proliferacji komórek endometrium indukowanej przez estrogeny
poprzez stymulację lokalnej syntezy
Przewlekły
↑ wolne
↑ wolny
↑ estrogeny
↑ IGF-1
dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidu
brak
estrogeny
IGF-1
owulacji
i sulfo-transferazy estrogenu. Enzymy
te sprzyjają konwersji E2 w słabiej
działający estron (E1) oraz w siarczany
estrogenu, które są szybko wydalane
↑ aktywność
z komórek i z organizmu. Poza
↓ progesteron
MUTACJE
proliferacyjna
tym progesteron stymuluje syntezę
peptydu wiążącego IGF-1 (IGF binding
protein-1 - IGFBP-1), który kontrolując
dostępność IGF-1 dla jej komórkowych
RAK
receptorów, hamuje działanie IGF-1
ENDOMETRIUM
w endometrium. Indukowana przez
estrogen synteza IGF-1, przy braku
zależnej od progesteronu syntezy
IGFBP-1, prowadzi do proliferacji
komórek endometrium [3,15].
Liczne badania wykazały większe
Ryc.1 Prawdopodobne mechanizmy insulinozależnego rozwoju raka
endometrium.
ryzyko rozwoju raka endometrium
Fig.1 Possible insulin-dependent mechanisms of endometrial cancer
u kobiet z cukrzycą typu 2 (nonindevelopment.
sulin-dependent diabetes – NIDDM),
której rozwój na wiele lat jest
poprzedzony wzrastającą oporno4. insulina indukuje hamowanie syntezy wątrobowej
ścią na insulinę, co wiąże się z hiperinsulinemią.
globuliny wiążącej steroidy płciowe (sex hormonePonadto sugerowane jest zwiększone ryzyko
binding globulin – SHBG), co powoduje wzrost
związane z hiperinsulinemią nawet u kobiet bez
poziomów wolnego estradiolu [3,15].
cukrzycy. W jednym dużym badaniu wykazano
związek ponad 4-krotnego wzrostu ryzyka raka
Olbrzymią nadzieją profilaktyki raka piersi
endometrium z podwyższonymi poziomami
i raka endometrium wydają się być leki zwiękC-peptydu w surowicy, markera trzustkowej
szające insulinowrażliwość [16,17]. Leki te poprasekrecji insuliny [3].
wiają insulinowrażliwość tkanek obwodowych
Znanych jest kilka mechanizmów, za pośredi zmniejszają stężenie krążącej insuliny. Nie nasilają
nictwem których podwyższone poziomy insuliny
one wydzielania insuliny i tym samym rzadko
prowadzą do rozwoju raka endometrium (ryc.1):
powodują hipoglikemię [18].
1. insulina może działać jako czynnik wzrostu,
Do leków tego rodzaju należą biguanidy (metforwywołując efekty podobne do IGF-1, choć
mina) oraz pochodne tiazolidynodionu (troglitazon,
prawdopodobnie nieco słabsze. Tkanki guza,
pioglitazon, rozyglitazon) [19].
także raka endometrium, mają zwiększoną
Metformina wywiera efekt hipoglikemizuekspresję receptorów dla IGF-1 oraz dla insuliny,
jący poprzez rozrywanie łańcucha oksydacyjnego
2. podwyższony poziom insuliny prawdopow mitochondriach. Do swego działania wymaga
dobnie zwiększa aktywność IGF-1 w tkance
obecności insuliny i przede wszystkim uwrażendometrium poprzez supresję ekspresji genu
liwia na insulinę w wątrobie, hamując wątrobową
dla endometrialnego IGFBP-1,
syntezę glukozy, a także w adipocytach i mięśniach
3. insulina stymuluje jajnikową (i prawdopodobnie
szkieletowych, zwiększając wykorzystanie glukozy.
także nadnerczową) syntezę androgenów,
Postuluje się również aktywację kinazy białkowej
szczególnie u kobiet z genetycznymi
α2 aktywowanej przez monofosforan adenozyny, co
skłonnościami do rozwoju PCOS i w ten sposób
wiąże się z większym zużyciem glukozy i większym
może bezpośrednio przyczynić się do nadmiaru
gromadzeniem glikogenu w mięśniach [19].
estrogenów i niedoboru progesteronu,
760
Ukazała się praca opisująca przypadek regresji
atypowej hiperplazji endometrium, opornej na
leczenie progesteronem, po dołączeniu metforminy.
Po miesiącu takiej kuracji biopsja endometrium
wykazała proliferacyjne endometrium [16].
Tiazolidynodiony (TZD), należące do agonistów
jądrowych receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu gamma (peroxisome
proliferator-activated receptor gamma - PPAR-γ),
wywierają efekt antynowotworowy, przeciwzapalny oraz regulujący metabolizm węglowodanów
i tłuszczy [17]. Nie są sekretagogami insuliny
i obniżają jej stężenie nawet silniej niż metformina,
ponadto obniżają częstość incydentów sercowonaczyniowych poprzez poprawę profilu lipidowego i funkcji endotelium oraz obniżenie ciśnienia
tętniczego, poziomu fibrynogenu, agregacji płytek,
mikroalbuminurii [19].
Tiazolidynodiony poprawiają wrażliwość na
insulinę w mięśniach szkieletowych, ułatwiając
wychwyt i wykorzystanie glukozy poprzez
ułatwienie transportu glukozy i zwiększenie
syntezy glikogenu i oksydacji glukozy. Słabiej
znoszą wątrobową oporność na insulinę i obniżają
glukoneogenezę. Wzmagają różnicowanie preadipocytów do adipocytów - ekspresja PPARγ jest
silniejsza w adipocytach niż w mięśniach szkieletowych, w których wymagana jest interakcja TZD
z adipocytami i pośrednictwo wolnych kwasów
tłuszczowych oraz takich hormonów jak czynnik
martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor
α - TNFα), adiponektyna, leptyna, rezystyna [19].
Ekspresję PPAR-γ stwierdza się również w kilku
nowotworowych liniach komórkowych, takich
jak liposarcoma, rak piersi, rak prostaty, rak jelita
grubego [20]. Przeciwnowotworowe mechanizmy
działania agonistów PPAR-γ obejmują:
1. mechanizmy proapoptotyczne
Agoniści PPAR-γ indukują apoptozę poprzez wzrost
ekspresji proapoptotycznych protein BAX i BAD , które
powodują apoptozę poprzez uwolnienie cytochromu C
i dalej aktywację kilku efektorowych kaspaz [17].
2. mechanizmy antyproliferacyjne
Agoniści PPAR-γ powodują wzrost ekspresji inhibitorów kinaz zależnych od cyklin (CDK) takich jak
P18 czy P21. Inhibitory CDK blokują progresję cyklu
komórkowego poprzez inaktywację formowania
kompleksów cyklina/CDK, które są kluczowe
dla fosforylacji białka Rb tworzącego kompleks
z czynnikiem transkrypcyjnym E2F. W postaci
niesfosforylowanej Rb jest negatywnym regulatorem
cyklu komórkowego prowadząc do zatrzymania
cyklu komórkowego w fazie G1. Kolejnym efektem
działania PPAR-γ jest powodowanie zatrzymania
podziału komórkowego poprzez spadek ekspresji
cykliny D1 w kilku nowotworowych liniach komórkowych, np. raka piersi [17,21].
3. mechanizmy różnicowania komórkowego
Agoniści PPAR-γ powodują wzrost ekspresji kilku
markerów różnicowania takich jak E-kadheryna,
antygen karcinoembrionalny, fosfataza alkaliczna.
Aktywacja PPAR-γ powoduje transkrypcję i ekspresję
genów, które mogą spowodować przekształcenie
odróżnicowanych
komórek
nowotworowych
z powrotem do nienowotworowych lub przynajmniej do mniej złośliwego stanu [17].
4. inhibicja angiogenezy
Endotelium guza cechuje się dużą koncentracją
PPAR-γ. Aktywacja PPAR-γ hamuje angiogenezę
i neowaskularyzację i blokuje uwolnienie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostowego
(vascular endothelial growth factor – VEGF)
z komórek mięśni gładkich [17].
5. właściwości przeciwinwazyjne
Agoniści PPAR-γ powodują hamowanie działania
gelatynazy B (MMP-9) oraz blokują migrację
w makrofagach i komórkach mięśniowych, co
sugeruje, iż mogą zapobiegać inwazji komórek
nowotworowych [22].
Zarówno pierwotny, jak i przerzutowy rak piersi
cechuje się znaczną ekspresją PPARγ [17], która,
jak jest sugerowane, jest niezależna od ekspresji
receptorów estrogenowych, receptorów nabłonkowego czynnika wzrostu 2 (epidermal growth
factor receptor 2 - EGFR2) oraz mutacji p53 [23].
Aktywacja PPARγ w hodowlanych komórkach raka
piersi powodowała kumulację lipidów i zmiany
w ekspresji genów w nabłonku gruczołów piersiowych, co było związane z bardziej zróżnicowanym,
mniej złośliwym stanem, redukcją zdolności komórek
do klonowania, zatrzymaniem cyklu komórkowego
i apoptozą [17]. W badaniach na myszach, po
wszczepieniu komórek raka piersi, Elstner i wsp.
wykazali znaczne zmniejszenie rozmiaru i masy
guza po doustnej terapii troglitazonem [24]. Z kolei
w badaniach na szczurach podanie agonistów PPARγ
prowadziło do spadku częstości występowania
nowotworu oraz zmniejszenie masy guza [17].
W materiale Kliniki Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ w Krakowie, mimo stosunkowo
wysokiego odsetka kobiet z grupy ryzyka występowania raków trzonu macicy i piersi, w okresie
wieloletniej obserwacji nie stwierdzono tendencji
wzrostowej częstości pojawiania się tych nowotworów. Autorzy wiążą wynik tych analiz z współcześnie wzmożoną rolą leków uwrażliwiających na
insulinę, których stosowanie jest stosunkowo częste
w tej grupie kobiet. Ponadto w dwóch przypadkach
atypowego rozrostu endometrium zmiany cofnęły
się po biguanidach.
Biorąc pod uwagę obecną wiedzę na temat
związku między insulinoopornością a nowotworami piersi i endometrium oraz obserwacje naszej
Kliniki, słusznym wydaje się twierdzenie, iż leki
uwrażliwiające na insulinę mają szansę stać się
nową, obiecującą alternatywą dla profilaktyki
antynowotworowej oraz mogą stanowić terapię
uzupełniającą w leczeniu raka.
761
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Piśmiennictwo
1. Cancer Prevention & Early Detection Facts & Figures 2004
– An annual publication of the American Cancer Society,
Atlanta, Georgia
2. Michels KB, Solomon CG, Hu FB et al. Type 2 Diabetes and
Subsequent Incidence of Breast Cancer in the Nurses’ Health
Study. Diabetes Care 2003; 26: 1752-1758
3. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, Endogenous
Hormones, and Endometrial Cancer Risk: A Synthetic
Review. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
2002; 11: 1531-1543
4. Weiderpass E, Gridley G, Persson I et al. Risk of endometrial
and breast cancer in patients with diabetes mellitus. Int J
Cancer 1997; 71: 360-363
5. Finlayson CA, Chappell J, Leitner JW et al. Enhanced Insulin
Signaling via Shc In Human Breast Cancer. Metabolism 2003;
52: 1606-1611
6. Cui X, Zhang P, Deng W et al. Insulin-Like Growth FactorI Inhibits Progesterone Receptor Expression in Breast
Cancer Cells via the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt/
Mammalian Target of Rapamycin Pathway: Progesterone
Receptor as a Potential Indicator of Growth Factor Activity
in Breast Cancer. Molecular Endocrinology 2003; 17: 575-588
7. Milewicz T, Kołodziejczyk J, Krzysiek J. Cyproterone,
norethindrone, medroxyprogesterone and levonorgestrel
are less potent local human growth hormone and insulinlike growth factor I secretion stimulators than progesterone
in human breast cancer explants expressing the estrogen
receptor. Gynecol Endocrinol 2002; 16: 319-329
8. Krzysiek J, Milewicz T, Augustowska K. The impact of
progesterone on simultanous local secretion of IGFBP-3/
IGF-I (IGFBP-3/IGF-I index) by human malignant and nonmalignant breast explants depends on tissue steroid receptor
phenotype. Gin Pol 2003; 74: 767-774
9. Lai A, Sarcevic B, Prall OW, Sutherland RL. Insulin/Insulinlike Growth Factor-I and Estrogen Cooperate to Stimulate
Cyclin E-Cdk2 Activation and Cell Cycle Progression in
MCF-7 Breast Cancer Cells through Differential Regulation
of Cyclin E and p21WAF1/Cip1 . J Biol Chem 2001; 276:
25823-25833
10. Lee AV, Jackson JG, Gooch JL et al. Enhancement of InsulinLike Growth Factor Signaling in Human Breast Cancer:
Estrogen Regulation of Insulin Receptor Substrate-1
Expression in Vitro and in Vivo. Molecular Endocrinology
1999; 13: 787-796
11. Santen RJ, Song RX, Zhang Z et al. Adaptive hypersensitivity
to estrogen: mechanism for superiority of aromatase
inhibitors over selective estrogen receptor modulators for
breast cancer treatment and prevention. Endocrine-Related
Cancer 2003; 10: 111-130
12. Zhang Z, Kumar R, Santen RJ, Song RX. The role of adapter
protein Shc in estrogen non-genomic action. Steroids 2004;
69: 523-529
13. Piver MS. Podręcznik onkologii ginekologicznej. PZWL,
Warszawa, 1996: 197-222
14. Markowska J. Onkologia ginekologiczna. Urban & Partner,
Wrocław, 2002: 638-655
15. Lukanova A, Zeleniuch-Jacquotte A, Lundin E et al.
Prediagnostic levels of C-peptide, IGF-1, IGFBP-1, -2 and -3
and risk of endometrial cancer. Int J Cancer 2004; 108: 262268
16. Session DR, Kalli KR, Tummon IS et al. Treatment of atypical
endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent.
Gynecol Endocrinol 2003; 17: 405-407
17. Grommes C, Landreth GE, Heneka MT. Antineoplastic
effects of peroxisome proliferator- activated receptor γ
agonists. Lancet Oncol 2004; 5: 419–429
18. Baillargeon JP, Iuorno MJ, Nestler JE. Insulin Sensitizers for
Polycystic Ovary Syndrome. Clin Obstet Gynecol 2003; 46:
325-340
19. Zangeneh F, Kudva YC, Basu A. Insulin sensitizers. Mayo
Clin Proc 2003; 78: 471-479
762
20. Fujiwara T, Horikoshi H. Troglitazone and related
compounds. Therapeutic potential beyond diabetes. Life
Sciences 2000; 67: 2405-2416
21. Theocharis S, Margeli A, Vielh P, Kouraklis G. Peroxisome
proliferator-activated receptor-γ ligands as cell-cycle
modulators. Cancer Treatment Reviews 2004; 30: 545–554
22. Liu H, Zang C, Fenner MH et al. PPARγ ligands and ATRA
inhibit the invasion of human breast cancer cells in vitro.
Breast Cancer Research and Treatment 2003; 79: 63-74
23. Lapillone H, Konopleva M, Tsao T et al. Activation of
Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ by a Novel
Synthetic Triterpenoid 2-Cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien28-oic Acid Induces Growth Arrest and Apoptosis in Breast
Cancer Cells. Cancer Research 2003; 63: 5926-5939
24. Elstner E, Müller C, Koshizuka K et al. Ligands for
peroxisome proliferator-activated receptor-γ and retinoic
acid receptor inhibit growth and induce apoptosis of human
breast cancer cells in vitro and in BNX mice. Proc Natl Acad
Sci USA 1998; 95: 8806–8811
Estrogen related genomic and proteomic breast cancer promotion
Katarzyna Jarząbek, Sławomir Wołczyński
Department of Gynecological Endocrinology, Medical University of Białystok, Poland
Summary
Estrogens play important role in normal and neoplastic breast
development. It has been shown that alteration of estrogen
receptors (ERs) expression can affect the activity, directly or
indirectly, of ER signal transduction pathway during breast
tumorigenesis and breast progression. The levels of ERs in
breast cancer tissue is the result of the different regulatory
mechanism, both at the gene and protein levels. It has been
demonstrated that breast cancer tissues contain alternatively
spliced ER α and β mRNA variants, which have alter
biological activities compared to the full-length ERs.
The presence or absence of ER play a key role in the
diagnosis and treatment of breast cancer. Clinical observations
have led us to ask the question of what makes some breast
tumors overexpress ER whereas others express very low
levels or none at all. It has been demonstrated that lack of the
expression of estrogen receptors in ER-negative tumors is due
to transcriptional regulation, or regulation of the proteolytic
degradation of the ER via the ubiquitin pathway.
Key words: estrogens, estrogen receptors, breast cancer
Genomowe i proteomiczne uwarunkowania estrogenozależności
raka piersi
Katarzyna Jarząbek, Sławomir Wołczyński
Zakład Endokrynologii Ginekologicznej, Akademia Medyczna w Białymstoku
Streszczenie
Estrogeny i ich receptory regulują różne procesy
fizjologiczne i patologiczne. Molekularne zmiany w
ekspresji receptorów estrogenowych prowadzą do
zaburzenia na drodze przekazywania sygnału zarówno
w rozwoju jak i postępie raka piersi. Ekspresję receptorów
estrogenowych regulują różne mechanizmy na poziomie
genomu i proteomu. W raku sutka, obok pełnych form
transkryptów oraz białek receptorowych obecne są
warianty alternatywnego składania genu, które zaburzają
biologiczne funkcje receptorów estrogenowych alfa i beta.
Obecność lub brak receptora estrogenowego odgrywa
kluczową rolę w diagnozie i w podjęciu decyzji o leczeniu
raka sutka. Mimo wieloletnich badań nadal nie wiadomo
dlaczego niektóre guzy wykazują nadekpresję receptora
estrogenowego a inne są ER-negatywne. Wykazano,
że brak ekpresji ER na pozioma białka jest wynikiem
potranskrypcyjnych regulacji bądź też regulacji na drodze
proteolizy poprzez proces ubikwitynacji.
Postęp w dziedzinie biologii molekularnej oraz
rozwój genomiki i proteomiki sprawiają, że dziś
można przeanalizować bardzo szczegółowo, jakie
zmiany na poziomie struktury genu, transkrypcji
i translacji oraz mechanizmów postranslacyjnych
towarzyszą rozwijającej się chorobie. Dziś wiadomo,
że każdy nowotwór charakteryzuje się indywidualnymi sobie charakterystycznymi zmianami w
genomie komórek, różnymi w guzach o tej samej
budowie histologicznej. Zmiany te są konsekwencją
zaburzeń na poziomie zarówno genomu, jak i
proteomu.
W raku piersi zasadniczą rolę w regulacji tempa
podziałów komórek nowotworowych, ich przeżycia
i zdolności do przerzutowania odgrywa szlak
związany z przekazywaniem sygnału przy udziale
estradiolu i receptorów estrogenowych. Mimo
wieloletnich badań nad rolą estradiolu i receptorów
estrogenowych, dokładny mechanizm molekularny
prowadzący do nadekspresji receptora estrogenowego alfa w guzie jest słabo poznany. Nadal nie
wiadomo również, jaką rolę pełni receptor estrogenowy beta w guzie.
Ekspresja genów związanych ze szlakiem
przewodzenia sygnału za pośrednictwem estradiolu
podlega regulacji na różnych poziomach molekularnych. Do genów szczególnie ważnych w tej drodze
sygnalizacyjnej należą geny kodujące receptory estrogenowe α oraz β. Kontrola transkrypcji jest jednym
z ważnych czynników w procesie regulacji genów.
Tzw. włączanie i wyłączanie genów czyli decyzja o
starcie lub zatrzymaniu procesu transkrypcji danego
genu zależy od sygnałów otrzymywanych w czasie
rozwoju, różnicowania i pełnionych przez komórkę
Katarzyna Jarząbek
Zakład Endokrynologii Ginekologicznej
Akademia Medyczna w Białymstoku
ul. Skłodowskiej 24A, 15-276 Białystok
763
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Słowa kluczowe: estogeny, receptor estrogenowy, rak piersi
MATERIAŁY ZJAZDOWE
funkcji fizjologicznych. W procesie transkrypcji
genów kodujących receptory estrogenowe, w trakcie
przepisywania informacji genetycznej na mRNA
dochodzi również do tzw. alternatywnego składania
genu. Obok pełnowartościowego mRNA powstają
liczne formy splicingowe mRNA z wypadnięciem
lub powieleniem niektórych eksonów. Najczęściej
syntetyzowane są formy skrócone o sekwencje
kodujące pojedyncze eksony, ale również formy
bardziej złożone – warianty z delecją kilku eksonów.
W wyniku tego mogą powstawać nieprawidłowe
produkty białkowe receptora charakteryzujące się
brakiem różnych sekwencji aminokwasowych.
Niepełnowartościowe formy receptorów noszą
nazwę izoform lub wariantów alternatywnego
składania. W tkankach estrogenozależnych dochodzi
do ekspresji prawidłowych jak i skróconych lub
powielonych form transkryptów. I choć poszczególne izoformy stanowią tylko niewielki procent
transkryptów danego receptora estrogenowego
w danej tkance, to heterogenna mieszanina izoform
może stanowić nawet do 50% mRNA receptora.
Izoformy mogą modulować procesy zachodzące
w komórce przy udziale estrogenów. Dotychczas
opisano 20 wariantów splicingowych ERα (ekson 2∆;
eksony 2 i 7∆; eksony 2 i 4∆; eksony 2 i 5∆; eksony 2,5
i 7∆; eksony 2,4-5∆; eksony 2, 4-6∆; ekson 3∆;eksony
3 i 7∆; eksony 2-3∆; eksony 2-3 i 7; eksony 2-3,5 i 7∆;
ekson 4∆, eksony 4 i 7∆; ekson 5∆; ekson 6∆; eksony
6 4∆; ekson 7∆; eksony 7 i 3-4∆; eksony 7 i 3-5∆), 15
z opisanych izoform wykryto w zdrowym gruczole
mlekowym oraz w raku piersi [16, 17]. Profil izoform
nie był identyczny we wszystkich analizowanych
tkankach. Ponadto w raku piersi zaobserwowano
wzrastającą częstotliwość występowania wariantów
złożonych, pozbawionych kilku eksonów w porównaniu do tkanki zdrowej, co nasuwa przypuszczenie
odmiennego splicingu mRNA receptorów estrogenowych podczas transformacji nowotworowej [14,
15]. Teoretycznie w wyniku translacji z wariantów
alternatywnego składania mogą powstawać białka
receptorowe, pozbawione jednej bądź kilku domen,
upośledzone w funkcje, za które odpowiedzialne są
poszczególne domeny. Na przykład utrata któregoś
z eksonów kodujących domenę wiążącą ligand
ograniczy wiązanie estradiolu przez taki receptor.
Produkty białkowe dla wszystkich izoform nie
zostały scharakteryzowane, ponieważ niektóre
izoformy są biologicznie nieaktywne, a ponadto
detekcja wielu z nich jest praktycznie niemożliwa ze
względu na ich śladowe ilości w tkance. Większość
izoform in vivo w ogóle nie ulega procesom translacyjnym, ale produkty alternatywnego składania
mogą regulować poziom funkcjonalnego mRNA
receptora i przez to wpływać na ekspresję funkcjonalnego białka [1]. W tkance raka piersi in vivo oraz
w linii nowotworu piersi BT20 wykryto obecność
izoformy ERα∆E5 (forma z delecją eksonu 5),
określając wielkość na ok. 42kDa [5, 6]. W analizach
in vitro pokazano, że białka receptora estrogenowego
764
ERα∆E5 oraz ERα∆E3 wykazują zdolność translokacji do jądra i są aktywne transkrypcyjnie. Ponadto
wykazano, że mogą tworzyć heterodimery z dziką
formą ERα, hamując w ten sposób aktywność ERα
poprzez kompetycję w związaniu korepresora transkrypcji SRC-1. Wydaje się, że warianty splicingowe
mogą działać jako swoiste regulatory transkrypcji
genów [4]. Mimo, że oba receptory estrogenowe α
i β wykazują dużą homologię, posiadają identyczną
liczbę eksonów, a także daleko idące podobieństwo
w organizacji funkcjonalnych domen, profil splicingowy obu receptorów jest różny. Aktualnie opisano
10 wariantów alternatywnego składania ERβ (ekson
2∆; eksony 2 i 5-6∆; ekson 3∆; ekson 4∆; ekson 5∆;
eksony 5 i 2∆; ekson 6∆; eksony 6 i 2 ∆; eksony 6
i 2-3∆; eksony 5-6∆), ale ich biologiczne znaczenie
nie jest do końca poznane. Ekspresja izoform splicingowych ERβ w odróżnieniu od ERα wydaje się być
tkankowo specyficzna [14]. Wykazano, że większość
pacjentek, które początkowo odpowiadają na terapię
antyestrogenową, rozwijają po kilu latach oporność
na leczenie tamoksifenem, mimo że nadal wykazują
ekspresje ERα w guzie [3]. Obecność w guzie różnych
izoform receptora estrogenowego sugeruje, że to
występujące warianty mogą być odpowiedzialne za
pierwotny lub nabyty brak wrażliwości na tamoksifen. Niektóre warianty mogą wykazywać działanie
identyczne, jak pełna forma receptora estrogenowego,
ale obecna od początku choroby lub postępująca
w czasie nadekspresja niektórych wariantów może
blokować czynny receptor estrogenowy i zaburzać
jego interakcje z tamoksifenem. Jest to tym bardziej
prawdopodobne, że brak wrażliwości na tamoksifen nie jest wynikiem mutacji typu nonsens
w genie kodującym białko receptorowe. Wystąpienie mutacji w genie receptora estrogenowego
w guzie nowotworowym piersi jest wprawdzie
spotykane, ale rzadko i nie wiąże się z opornością na tamoksifen. W sytuacji niewykrywania
receptora estrogenowego, a mimo to zachowanej
wrażliwości na tamoksifen, można przypuszczać, że
w komórkach nowotworowych obecne są warianty
aktywne biologicznie, ale o krótkim czasie półtrwania
albo niewykrywalne przez użyte przeciwciało.
Inny przykład regulacji ekspresji receptorów
estrogenowych dotyczy również alternatywnego
składania, ale wyłącznie odcinka 5’ nieulegającego translacji tzw. eksonów końca 5’. Powstające
warianty mRNA różnią się między sobą długością
końca 5’, ale kodują białko o jednakowej masie.
Przypuszcza się, że różnorodne użycie eksonów
nieulegających translacji ERα i ERβ, tak jak
w przypadku wielu innych genów, odpowiada za
tkankowo specyficzną ekspresję obu receptorów.
W strukturze genu kodującego ERα zidentyfikowano 8 dodatkowych eksonów nieulegających translacji. Transkrypcja może być inicjowana
z sześciu z nich (eksony: E1, F, T1, D, C, B),
natomiast inicjacja transkrypcji z eksonów E2 i T2
jest niemożliwa. Powstające różnej długości trans-
krypty mRNA A-1; B-1; C-1, D-1, T1-T2-1; T1-1;
F-E2-1; F-1; E1-E2-1; E1-1 kodują to samo białko
ERα, ponieważ miejsce startu translacji jest jedno dla
wszystkich powstających transkryptów i znajduje
się w eksonie pierwszym za miejscem akceptorowym alternatywego składania. Opisano również
kilka transkryptów ERβ różniących się długością
końca 5’ pochodzących z promotorów OK i ON.
W genie ERβ występują dwa eksony zwane również
OK i ON nieulegające translacji oraz 5 dodatkowych eksonów, z których ani start transkrypcji ani
translacji nie jest możliwy. Są to tzw. eksony X1-5.
Powstające transkrypty OK-1; OK (OX-1 do OX-5)-1;
ON-1 kodują ERβ o takiej samej masie, ponieważ
wszystkie transkrypty posiadają ta samą otwartą
ramkę odczytu [7, 8, 9, 11]. Ilość funkcjonalnego
ERβ może być również regulowana na poziomie
epigenetycznym. Komórki eukariotyczne posiadają
zdolność epigenetycznej modyfikacji własnego
genomu poprzez kowalencyjne związanie grupy
metylowej do cytozynowego pierścienia w pozycji
5 dinukleotydu CpG. Istnieją miejsca w genomie,
zlokalizowane często na 5’końcach rejonów miejsc
inicjacji transkrypcji genów bądź w ich promotorach,
bogate w dinukleotydy CpG, zwane wyspami CpG,
które nie podlegają metylacji w zdrowej tkance.
Mechanizm chroniący wyspy CpG przed metylacją
w normalnie funkcjonującej komórce jest niejasny.
Swoisty wzór metylacji genomu ulega globalnej
zmianie w komórce nowotworowej. W DNA guza
następuje proces demetylacji prawidłowo zmetylowanych dinukleotydów CpG, natomiast do
wysp CpG, chronionych w zdrowej tkance przed
metylacją zostają dołączone grupy metylowe.
W konsekwencji metylacji tych regionów prowadzi
do tzw. ”milczenia genów” (ang. genes silencing)
czyli ich nieaktywności transkrypcyjnej. Promotory
OK i ON mogą być regulowane na drodze metylacji
[22], a hipermetylacja promotora ON wygasza
działanie genu ERβ. Promotor ON bogaty jest
w sekwencje CpG. W zdrowym gruczole piersiowym
komórki nabłonkowe wykazują niezmetylowany status wysp CpG promotora ON, natomiast
wysoki poziom metylacji tych regionów charakterystyczny jest dla większości linii komórkowych
raka piersi. Dodatkowo wykazano, że promotory
ON i OK wykazują inny wzór metylacji w raku
piersi. Wykazano, że promotory ERα również
charakteryzują się heterogennym profilem metylacji
w raku piersi [13], raku endometrium [10, 19, 20],
raku prostaty [21]. Dane te pokazują, że metylacja
odgrywa ważną rolę zarówno w regulacji ekspresji
genów kodujących receptory estrogenowe α i β,
jak i w transformacji nowotworowej. W literaturze
panuje pogląd, że w guzach, w których brak jest
ERα w badaniu immunohistochemicznym, wyspy
CpG w promotorze genu ER uległy hipermetylacji, co w konsekwencji spowodowało wyłączenie
ekspresji genu na poziomie transkrypcji. Miałoby
to tłumaczyć, dlaczego 30% guzów nie wykazuje
obecności receptora estrogenowego. Status ER
ocenia się zwykle na podstawie obecności białka
i tylko w niewielu pracach dokonano oceny ekspresji
zarówno mRNA ER i białka ER. Pojedyncze doniesienia dokumentują, że w każdym guzie nowotworowym piersi obecne są transkrypty obu receptorów
estrogenowych ER. W materiale 200 guzów zakwalifikowanych w badaniu immunohistochemicznym
jako estrogenonegatywne Alkarain i wsp. stwierdzili w każdym z tych guzów obecność mRNA ERα
[2], co nasuwa przypuszczenia, że za wyłączenie
ekspresji receptora estrogenowego nie odpowiadają mechanizmy epigenetyczne a potranskrypcyjna
bądź postranslacyjna regulacja ekspresji.
Szczególnie ważną formą receptora estrogenowego β w raku piersi jest opisany i scharakteryzowany
przez Ogawę i wsp. wariant ERβcx, który pełni rolę
represora ERα [12]. Izoforma ta powstaje w wyniku
alternatywnego składania eksonu 8 receptora estrogenowego β. W rezultacie syntetyzowane jest białko
pozbawione 61 aminokwasów C-terminalnego końca,
co powoduje utratę zdolności wiązania E2 przez
receptor. Dodatkowo ten receptor posiada 26 aminokwasów niewystępujących w dzikiej formie białka.
ERβcx częściej niż ERβ tworzy heterodimery z ERα
i wycisza funkcję ERα, uniemożliwiając wiązanie ERα
z DNA. Uważa się, że ERβcx może być niezależnym
od związania liganda antagonistą klasycznego
receptora ERα [18].
Dane literaturowe dotyczące ekspresji obu receptorów estrogenowych w raku piersi są zróżnicowane, a wyniki korelacji receptorów z różnymi
markerami w sutku prowadzą często do odmiennych a nawet przeciwstawnych wniosków. Wynika
to z różnych metod stosowanych do oceny ekspresji,
wykazywania ekspresji na różnych poziomach
molekularnych czy z doboru przeciwciał. Pojęcie
„guz estrogenoniezależny” odnosi się do stwierdzenia w teście immunohistochemicznym odczynu
dodatniego bądź ujemnego na obecność receptora
estrogenowego. Najnowsze badania wskazują, że
do zaburzeń w ekspresji receptora dochodzić może
po procesie transkrypcji lub odpowiedzialne za to
mogą być mechanizmy postranslacyjne. Wykazano,
że receptor estrogenowy może ulegać ubikwitynacji
albo proteolizie i taki receptor przestaje działać jako
czynnik hamujący wejście komórki nowotworowej
w cykl komórkowy.
Złożone mechanizmy regulacji ekspresji receptorów
estrogenowych, powstawanie różnych wariantów
delecyjnych mRNA oraz synteza w procesie translacji
różnych izoform białkowych sprawiają, że do pełnego
określenia „estrogenozależności” guza nowotworowego piersi należy zastosować metody molekularne
a uzyskane wyniki potwierdzić technikami badającymi ekspresję na poziomie białka.
765
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Primary ovarian insufficiency in infertility clinic
Magda Rybak-Krzyszkowska, Anna Grzyb, Tomasz Milewicz, Magdalena KrzyczkowskaSendrakowska, Józef Krzysiek
Deparment of Gynecological Endocrinology, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow
Summary
Growth Differentiation Factor 9 (GDF-9) is a member of
the transforming growth factor β superfamily (TGF-β).
It is expressed mainly in the gonads. GDF-9 is involved
in intraovarian both autocrine and paracrine regulation of
preovulatory follicles development. Animal experimentals
works proved the lack of follicle growth without GDF-9. They
also indicated that follicles development had been arrested
in primordial stage in animals deprived of GDF-9. Knockout
mice (gdf9-/gdf9-) are infertile. GDF-9 seems to be one of the
key elements deciding on human reproduction possibilities.
Futher research will allow future implementation of GDF-9 in
uncurable cases.
Key words: growth factor, GDF-9, ovary,follicle,theca cells,
granulosa cells
Pierwotna niedoczynność jajników w klinice niepłodności
Magda Rybak-Krzyszkowska, Anna Grzyb, Tomasz Milewicz, Magdalena KrzyczkowskaSendrakowska, Józef Krzysiek
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Czynnik wzrostu i różnicowania 9 (GDF-9) należy
do rodziny czynników transformujących β (TGF-β
superfamily). Ulega on ekspresji głównie w gonadach.
Jest to wewnątrzjajnikowy czynnik regulujący proces
folikulogenezy na drodze auto- i parakrynnej do etapu
pęcherzyka preantralnego. Prace eksperymentalne na
modelach zwierzęcych dowodzą, iż przy braku GDF9 rozwój pęcherzyków zostaje zatrzymany na etapie
pęcherzyka pierwotnego. Myszy pozbawione genu
gdf9-/gdf9- są bezpłodne, a rozwój pęcherzyków zostaje
zahamowany na etapie pęcherzyka pierwotnego. Dlatego
też, GDF-9 wydaje się być elementem kluczowym
decydującym o możliwościach rozrodczych człowieka.
Dalsze prace badawcze nad tym czynnikiem powinny
W
Klinice
Endokrynologii
Ginekologicznej
w latach 2000-2004 hospitalizowano łącznie 605
pacjentek z powodu niepłodności pierwotnej lub
wtórnej. W tej grupie u 8.9 % pacjentek rozpoznano
zespół przedwczesnego wygasania czynności
jajników. Współczesne możliwości lecznicze
obejmują
techniki
wspomaganego
rozrodu
z adaptacją gamety żeńskiej lub próby stymulacji wysokimi dawkami gonadotropin. Jednakże
najwcześniejszy etap rozwoju pęcherzyka jako
gonadoniezależny pozostaje poza zasięgiem metod
terapeutycznych. Okres gonadozależny tj. obejmujący pęcherzyki od fazy antralnej poprzez okres
okołoowulacyjny wydaje się być dobrze poznany.
766
pozwolić na zastosowanie w przyszłości GDF-9 w
przypadkach uznanych przez medycynę rozrodu za
niepomyślnie rokujące.
Słowa kluczowe: czynnik wzrostu, GDF-9, jajnik, pęcherzyk,
komórki tekalne, komórki ziarniste
Prof. dr hab.n.med. Józef Krzysiek
Katedry Ginekologii i Położnictwa Collegium Medium
Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków
Tel/fax. /12/ 424-85-70, tel.424-85-71
Faza gonadoniezależna obejmująca rozwój pęcherzyków do fazy preantralnej włącznie podlega
raczej regulacji auto- i parakrynnej samego oocyta
i komórek ziarnistych. Ta dwukierunkowa komunikacja spełnia zasadniczą funkcję dla płodności
kobiety.
Jednym z istotnych czynników dla rozwoju
najwcześniejszych etapów pęcherzyka jajnikowego jest GDF-9. Czynnik wzrostu i różnicowania
dziewiąty (GDF-9) należy do rodziny wzrostowych
czynników transformujących β ( TGF β superfamily), w skład której wchodzą: aktywina, inhibina,
białka BMP w tym BMP-15. Cechą charakterystyczną wszystkich cząstek tej grupy jest szczególny
konserwatyzm w budowie protein prekursorowych.
Schematyczna prezentacja rozwoju pęcherzyka i miejsce
działania GDF-9.
Schematic presentation of follicle development and area of
GDF-9 activity
markera dla tych komórek 17-alfa-hydroksylazy
(CYP-17) co wiąże się ze wzrostem tych komórek
i zwiększoną produkcją androgenów jajnikowych
[7,8].
Ponadto powoduje wzrost ekspresji StAR mRNA
(Steridogenic Acute Regulatory protein) i jego
produktu - białka StAR, które jest odpowiedzialne
za możliwość transportu do wnętrza komórek LDL
cholesterolu, będącego substratem do produkcji
hormonów steroidowych. Białko StAR ulega
ekspresji zarówno w komórkach warstwy tekalnej,
jak również w komórkach tworzących ciałko żółte
przez co umożliwia syntezę progesteronu [9].
W badaniach przeprowadzonych przez Roh
et al. w 2003 udowodniono, że GDF-9 wpływa
na wzrost syntezy obu inhibin przez co zwrotnie
reguluje przysadkową produkcje FSH. Tym samym
jest możliwe, że spadek produkcji GDF-9 przez
pęcherzyki może prowadzić do obniżenia ilości
syntetyzowanych inhibin, a tym samym do wzrostu
poziomu FSH [10].
Ta niezwykle ciekawa molekuła o potencjalnie
ogromnych możliwościach pozostaje wciąż w kręgu
żywego zainteresowania wielu badaczy zajmujących się biologią rozrodu człowieka. Terapeutyczne
zastosowanie GDF-9 w przyszłości przyniosłoby
767
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Każda z nich zawiera sekwencję sygnałową, prodomenę oraz sekwencję dojrzałą zawierającą 7 reszt
cysteinowych tworzących trzy mostki dwusiarczkowe, siódma wolna reszta służy do parowania
z drugą cząstką i tworzenia homo- bądź heterodimerów. Receptory dla tych związków są związane
z błoną komórkową, a sygnał przekazywany przy
udziale kinazy serynowo-treoninowej prowadzi do
fosforyzacji białek SMAD, które dopiero wewnątrzjądrowo uruchamiają transkrypcję odpowiednich
genów [1]. Czynniki te wydają się odgrywać
znaczącą rolę w procesie folikulogenezy u ssaków,
a transkrypty mRNA oraz odpowiadające im białko
zostały znalezione u większości z nich.
GDF-9 został odkryty wspólnie z GDF-3 przez
McPherron and Lee w 1993 przy użyciu PCR
z zastosowaniem sond oligonukeotydowych [2].
Ten czynnik wzrostowy ulega ekspresji w pęcherzykach wszystkich faz, ale główne, potwierdzone
eksperymentalnie biologicznie działanie wywiera
na pęcherzyki znajdujące się w fazie gonadoniezależniej. Swym działaniem parakrynnym obejmuje
komórki warstwy ziarnistej, komórki tekalne oraz
zwrotnie sam oocyt. GDF-9 jest prawdopodobnie
odpowiedzialny za proces rekrutacji pęcherzyków
z puli pęcherzyków pierwotnych. Hodowle
komórkowe z zastosowaniem rekombinowanego
GDF-9 prowadzą do wzrostu liczby pęcherzyków
znajdujących się w fazie pęcherzyka pierwszorzędowego oraz małego pęcherzyka preantralnego,
w przeciwieństwie do FSH, który wpływa na wzrost
ilości pęcherzyków preantralnych nie zmieniając
liczby wzrastających pęcherzyków pierwszorzędowych [3,9].
W licznych badaniach na modelach zwierzęcych
wykazano, że obecność GDF-9 jest konieczna dla
prawidłowego rozwoju pęcherzyka pierwotnego.
Badając myszy pozbawione genu GDF-9 (knockout
mice gdf9-/gdf9-) stwierdzono, że rozwój pęcherzyka zostaje zahamowany na etapie pierwszorzędowym tj. oocyta otoczonego przez 1-2 warstwy
komórek sześciennych. Sam oocyt po pewnym
czasie obumiera. Nie obserwuje się rozwoju
komórek ziarnistych i tekalnych bez względu na
stężenie FSH. Myszy te są bezpłodne [4].
Udowodniono, że GDF-9 jest niezbędny dla
prawidłowego rozwoju i różnicowania komórek
ziarnistych i formowania przez nie wzgórka jajonośnego [5]. GDF-9 hamuje produkcję hormonów
poprzez hamowanie FSH-zależnej ekspresji receptorów dla LH [1,6]. To może mieć wpływ na zróżnicowanie funkcjonalne komórek warstwy ziarnistej:
na komórki o dużej aktywności hormonalnej,
produkujące estradiol i progesteron, i komórki
tworzące wzgórek jajonośny z wieńcem promienistym, o małej aktywności hormonalnej i niewielkiej
ilości receptorów dla LH.
GDF-9 wpływa na rozwój i różnicowanie
komórek tekalnych, powodując wzrost syntezy
wielkie korzyści dla wielu pacjentek niewrażliwych
na stymulacje wysokimi dawkami gonadotropin
tzw. „poor responders” oraz pacjentek z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników, które
w większości posiadają pęcherzyki pierwotne
w jajnikach, ale przy obecnym stanie wiedzy nie jest
możliwe ich uruchomienie. Donacja oocytu pozostaje
w większości tych przypadków jedynym wyjściem,
które umożliwiałoby posiadanie potomstwa. Jak
przedstawiono powyżej oraz z analizy własnego
materiału klinicznego wynika, iż zagadnienie
niepłodności w omawianych przypadkach nie jest
problemem marginalnym, a biorąc jeszcze pod
uwagę następstwa leczenia chorób nowotworowych w dzieciństwie powodujących przedwczesne
wygasanie czynności jajnika pochodzenia jatrogennego będzie coraz częstszym problemem w klinikach
niepłodności. Zastosowanie terapeutyczne GDF-9
w przyszłości mogłoby poszerzyć grupę pacjentek,
które z sukcesem skorzystałyby z programów
z wykorzystaniem technik rozrodu wspomaganego.
Ponadto uzyskanie możliwości ingerowania w ilość
pęcherzyków podlegających rekrutacji z puli pęcherzyków pierwotnych mogłaby dać podstawę do
ustalenia nowych sposobów leczenia, które utrzymując pulę pęcherzyków pierwotnych mogłoby
przedłużyć okres płodności kobiety jak i opóźnić
czas wystąpienia menopauzy.
Piśmiennictwo
MATERIAŁY ZJAZDOWE
1.
Shyr-Yeu L, Morrison JR, Philips DJ, et al. Regulation of
ovarian function by TGF-b superfamily and follistatin.
Reproduction 2003;126:133-148
2. Vitt UA, Hsueh AJW. Stage – dependent role of growth
differentiation factor-9 in ovarian follicle development Mol
Cel Endocrinol 2001; 183:171-177
3. Hayashi M, McGee EA, Min G, et al. Recombinant
Growth Differentiation Factor-9 (GDF-9) enhances growth
and differentiation of cultured early ovarian follicles.
Endocrinology 1999;140:1236-1244
4. Dong J, Altertini DF, Nishimori K, et al. Growth
differentiation factor-9 is required during early ovarian
folliculogenesis. Nature 1996;383:531-535
5. Gui LM, Joyce IM. RNAi evidence that GDF-9 mediates
oocyte regulation of cumulus expansion in mice. Biol
Reproduction, Epub ahaed of print Sep 22,2004
6. Vitt UA, Hayashi M, Klein C et al. Growth Differentiation
Factor-9 stimulates proliferation but suppresses the Follicle
Stimulating Hormone-induced differentation of cultured
granulosa cells from small antral and preovulatory rat
follicles. Biol Reproduction 2000;62:370-377
7. Vitt UA, McGee EA, Hayashi M, et al. In vivo treatment
with GDF-9 stimulates primordial and primary follicles
progresion and theca cell marker CYP17 in ovaries immature
rats. Endocrinology 2000;141:3814-3820
8. Solovyeva EV,Hayashi M, Margi K, et al. Growth differentiation factor-9 stimulates rat theca-interstitial cell androgen
biosynthesis. Biol Reproduction 2000;63:1214-1218
9. Mazerbourg S, Hsueh AJW. Growth differentiation factor-9
signaling in the ovary. Mol Cel Endocrinol 2003;202:31-36
10. Roh JS, Bondestam J, Mazerbourg S, et al. Growth differentiation
factor-9 stimulates inhibin production and activates Smad2 in
cultured rat granulosa cells. Endocrinology 2003;144:172-178
768
SESJA II
Induction of ovulation in women with polycystic ovary syndrome
Sławomir Wołczyński
Department of Gynecological Endocrinology Medical University of Bialystok, Poland
Summary
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common
endocrine disorder affecting 5 – 8% women of the
reproductive age. According to the 2003 Rotterdam
consensus, PCOS is characterized by ovarian
dysfunction with clinical or biochemical evidence of
hyperandrogenism and polycystic ovary morphology in
ultrasonography. Anovulation affects 80% women with
PCOS. In all PCOS women ovulation can be induced by
increasing serum concentration of FSH.
Usually, ovulation is induced by the first-line
therapy: clomiphene citrate. However, 20 – 40% women
are resistant to clomiphene and do not ovulate and in
addition, the cumulative pregnancy rate (30 – 40%) is
much lower that ovulation rate.
Recently the insulin sensitizers (metformin) have been
proposed for inducing ovulation before treatment with
clomiphene.
Oral administration of aromatase inhibitor, letrozole is
an interesting option for induction of ovulation especially
in the group of patients with strong antiestrogen effects
on the endometrium thickness after therapy with
clomiphene. Almost all PCOS patients are highly sensitive
to gonadotrophins. New recommendation for stimulation,
with recombinant gonadotrophins - administration
of low doses, with carefully titration up is safe and
highly effective in producing high rate of monofolicular
ovulation and high rate of pregnancy. Laparoscopic ovary
cauterization may be used also in this group of patients.
The recent advances in human reproduction have
become a chance for much better results in management
of pregnancy in women with PCOS.
Key words: polycystic ovary syndrome, induction of
ovulation, clomiphene, gonadotropins, metformin, letrozole.
Indukcja jajeczkowania u kobiet z zespołem policystycznych
jajników
Streszczenie
Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą
endokrynopatią kobiet w wieku rozrodczym. Zgodnie
z ustaleniami Grupy ESHRE w Rotterdamie w 2003
roku zespół policystycznych jajników charakteryzuje się
dysfunkcja jajnika z klinicznymi lub biochemicznymi
objawami hiperandrogenizacji i budowa jajnika
policystycznego w badaniu ultrasonograficznym. Brak
jajeczkowania dotyczy 80% kobiet z PCOS. U wszystkich
kobiet owulacja może zostać wyindukowana poprzez
wzrost stężenia FSH. Zwykle lekiem pierwszego rzutu
w indukcji jajeczkowania jest cytrynian klomifenu.
Jednakże, 20 – 40% kobiet z PCOS jest opornych na
działanie klomifenu i dodatkowo kumulacyjny wskaźnik
ciąż jest dużo niższy niż wskaźnik owulacji. Ostatnio leki
zmniejszające oporność na insulinę proponowane są przed
leczeniem klomifenem. Leczenie inhibitorem aromatazy
– letrozolem jest również nową interesującą opcją
szczególnie w grupie, w której klomifen wywołuje silne
efekty antyestrogenne na rozwój endometrium. Nowe
zalecenia stymulacji jajeczkowania z użyciem małych,
wzrastających dawek gonadotropin rekombinowanych
dobieranych indywidualnie pokazują, że są to bardzo
wydajne sposoby indukcji jajeczkowania prowadzące do
wysokiego odsetka owulacji i ciąż. Chirurgiczne metody
indukcji jajeczkowania mogą być stosowane także
u pacjentek z PCOS.
Wszystkie najnowsze osiągnięcia w medycynie
rozrodu stwarzają szanse na coraz lepsze wyniki
stymulacji jajeczkowania i uzyskiwania ciąż u kobiet
z PCOS.
Słowa kluczowe: zespół policystycznych jajników, stymulacja
jajeczkowania, klomifen, metformina, gonadotropiny, letrozol
Zakład Endokrynologii Ginekologicznej Akademii
Medycznej w Białymstoku SPSK
ul. Skłodowskiej 24a, Białystok
[email protected]
769
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Zakład Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku
MATERIAŁY ZJAZDOWE
endokrynopatią wśród kobiet w wieku rozrodczym.
Szacuje się, że 5 - 7% kobiet ma zespół policystycznych jajników.
Zgodnie z przyjętym przez Rotterdam ESHRE/
ASRM – PCOS consensus (1) kryteriami diagnostycznymi zespół rozpoznajemy jeżeli występują co
najmniej dwa z trzech cech tego zespołu:
1. zaburzenia rytmu krwawień miesięcznych
lub brak miesiączek z przewlekłym brakiem
owulacji;
2. kliniczne
lub
biochemiczne
wskaźniki
hiperandrogenizacji;
3. występuje
obraz
ultrasonograficzny
jajnika
policystycznego: 12 lub wiecej pęcherzyków
o średnicy 2- 9 mm, objętość jajnika powyżej 10 cm3,
wzrost echogenicznosci podścieliska jajnika (1,2,3).
Warunkiem rozpoznania zespołu policystycznych jajników jest wykluczenie innych przyczyn
zaburzeń
endokrynologicznych
takich
jak:
wrodzony przerost nadnerczy, hiperprolaktynemia,
zespół Cushinga, guzy wydzielające androgeny
dających czasami podobny obraz kliniczny (1,2,3).
Występowanie zespołu policystycznych jajników
wiąże się z różnymi problemami zdrowotnymi
kobiet w różnych okresach życia (4). W okresie
wieku rozrodczego dominują problemy związane
z niemożnością zajścia w ciążę. Blisko 80% kobiet
z zespołem policystycznych jajników ma cykle
bezowulacyjne i roni ciążę w większym odsetku
niż kobiety zdrowe. Występujące cechy kliniczne
zespołu sugerują, że jajniki są głównym miejscem
nieprawidłowości a szczególnie przyczyną hiperandrogenizmu i zaburzeń owulacji.
Od dawna znamy histopatologiczne opisy
morfologii jajnika policystycznego: liczne drobne
pęcherzyki antralne zlokalizowane w warstwie
korowej, przerost warstwy tekalnej w pęcherzykach,
wzrost objętości i gęstości zrębu jajnika, pogrubienie
osłonki białawej. Taki obraz morfologiczny sugeruje
zaburzenia folikulogenezy na etapie selekcji pęcherzyka dominującego. Ostatnie badania wskazują, że
zaburzenia mają głębszy charakter. Webber i wsp.
(5) wykazali, że również zaburzony jest wczesny
etap folikulogenezy. W jajnikach policystycznych
obserwuje się 2 - 3 krotny wzrost puli pęcherzyków
pierwotnych rosnących w porównaniu do jajnikow
prawidłowych i wzrost liczby pęcherzyków primordialnych w mm3 jajnika. A więc defekt jajnika jest
sprawą pierwotną. Dodatkowych argumentów
o istnieniu utrwalonych defektów w jajnikach
dostarczają prace wskazujące na zmniejszoną
ekspresję GDF-9 (czynnika inicjującego wzrost
pęcherzyków pierwotnych), oraz na występujący
defekt w komórkach tekalnych (6,7).
Wykazano, że biochemiczny i molekularny
fenotyp komórek tekalnych z jajników policystycznych różni się od fenotypu komórek tekalnych
z jajników kobiet prawidłowo owulujących i jest
770
to cecha utrwalona (8). Obserwowany defekt
w komórkach tekalnych odpowiedzialny jest
za wzrost ekspresji enzymów uczestniczących
w syntezie androgenów. We wczesnych etapach
rozwoju pęcherzyków antralnych androgeny
stymulują proliferację zarówno komórek tekalnych
jak i ziarnistych oraz hamują apoptozę. Na tym
etapie folikulogenezy androgeny nie działają
atretycznie, a wręcz przeciwnie mają działanie
troficzne (9). Androgeny odpowiedzialne są za
zwiększenie liczby pęcherzyków antralnych,
zwiększenie ekspresji receptorów FSH oraz IGF-1
na błonie komórek ziarnistych (10).
Te mechanizmy odpowiedzialne są za pojawienie
się zwiększonej puli pęcherzyków potencjalnie
zdolnych do selekcji i rozwoju w kierunku pęcherzyka dominującego. Mimo nadmiaru pęcherzyków
potencjalnie selekcjonowanych w jajniku policystycznym dochodzi do zatrzymania selekcji pęcherzyka dominującego (12,13).
Nieprawidłowe warunki hormonalne: szczególnie hipersekrecja LH, wysokie stężenie androgenów, hiperinsulinizm, nadmierna sekrecja hormonu
antymullerianowskiego (AMH), powodują zaburzenie rozwoju pęcherzyków antralnych i ich
przedwczesne zaawansowanie w rozwoju. Przedwczesne nadmierne stężenie estradiolu, progesteronu i inhibiny B oraz wysokie stężenie AMH
wynikające z nadmiaru pęcherzyków antralnych
blokując wydzielanie FSH hamują tym samym ich
dalszy rozwój i selekcję (12,13).
Problem indukcji jajeczkowania u kobiet
z zespołem policystycznych jajników pojawia się
z chwilą zamążpójścia i chęci posiadania dziecka.
Z reguły pacjentki z zespołem policystycznych
jajników już wcześniej szukały porady ginekologa
zaniepokojone nieregularnym rytmem krwawień
miesięcznych, męskim typem owłosienia, trądzikiem, nadwagą czy wręcz otyłością. Większość
z nich przyjmuje leki o składzie antykoncepcyjnym
czy gestageny na drugą fazę cyklu. Dotychczasowe leczenie miało u nich na celu regulację rytmu
krwawień miesięcznych i zmniejszanie objawów
hiperandrogenizacji. Należy również pamiętać, że
u niektórych pacjentek z zespołem PCO występuje
owulacja (14,15).
Przystępując do indukcji jajeczkowania należy
wykonać podstawowe badania proponowane
w algorytmie postępowania z niepłodną parą:
ocenić drożność jajowodów i wykonać badanie
nasienia partnera. Jako ogólną zasadę należy
przyjąć, że u większości pacjentek z zespołem
PCOS owulacja może być indukowana poprzez
zwiększenie stężenia FSH (15).
Lekiem pierwszego rzutu w indukcji jajeczkowania pozostaje od lat sześćdziesiątych klomifen.
Bezpieczeństwo, prosty sposób dawkowania i niska
cena czynią z indukcji jajeczkowania klomifenem
bardzo popularny sposób leczenia (15, 16 17).
Cytrynian klomifenu jest pochodną syntetyczną trifenyloetylenu i w tabletce występuje w
mieszaninie dwóch form izomerycznych, z których
tylko forma cis jest aktywna biologicznie. Często
mówimy o klomifenie jako o antagoniście receptora
estrogenowego, ale dziś należy używać nazwy
selektywny modulator receptora estrogenowego.
Jego mechanizm działania polega prawdopodobnie
na zniesieniu ujemnego sprzężenia zwrotnego
endogennego estradiolu na wydzielanie GnRH
i przywróceniu prawidłowego rytmu pulsacyjnego
wydzielania GnRH i normalizacji sekrecji gonadotropin (15).
Podawanie klomifenu rozpoczynamy zwykle
od dawki 50 mg w 2, 3 lub piątym dniu cyklu
po wywołaniu krwawienia progestagenami albo
krwawieniu spontanicznym i kontynuujemy przez
pięć dni. Podając klomifen we wczesnej fazie folikularnej zakładamy, że wzrost wydzielania gonadotropin po jego podaniu pobudzi wzrost pęcherzyka
w fazie gonadotropowo zależnej i doprowadzi do
selekcji jednego pęcherzyka dominującego. Z literatury wynika, że na wynik leczenia nie ma wpływu
czy podawanie klomifenu zaczynamy w drugim
czy piątym dniu cyklu. W kolejnych cyklach
w zależności od odpowiedzi możemy zwiększyć
dawkę do 150 mg. Przy prawidłowej odpowiedzi
na stosowaną stymulację obserwuje się w jajniku
w badaniu ultrasonograficznym pojawienie się
pęcherzyków o wymiarach od 17 do 35 mm
i stężenie estradiolu na jeden pęcherzyk dominujący osiąga 250 pg/ml. Stosowane metody nadzoru
nad przebiegiem owulacji z jednej strony powinny
odpowiedzieć na pytanie czy dochodzi do owulacji
po podaniu klomifenu i czy klomifen nie wywiera
silnego działania antyestrogennego (16, 17, 18, 19,
20, 21, 22).
Z reguły pełen rozwój pęcherzyka dokonuje się
między 12 a 19 dniem cyklu. Po podaniu klomifenu
wskaźnik owulacji jest wysoki i wynosi 60 – 80%
ale tylko 30 – 40% kobiet zachodzi w ciążę. U około
10 – 12% kobiet ciąże są wielopłodowe, najczęściej
bliźniacze. Klomifen można łączyć z podawaniem
gonadotropin co zwiększa skuteczność stymulacji
w grupie opornej na klomifen i z defektem fazy
lutealnej po klomifenie. Dołączenie steroidów
zwiększa skuteczność tylko w grupie z nadmierną
sekrecją
siarczanu
dehydroepiandrosteronu.
Wyników stymulacji nie poprawia połączenie z
agonistami receptora D2. Nie wykazano również
poprawy wskaźnika ciąż przy suplementacji
drugiej fazy cyklu gestagenami. Nieskuteczne jest
dołączanie estrogenów w celu przeciwdziałania
antyestrogennemu działaniu klomifenu. Klomifen
nie powinien być podawany dłużej niż 8 miesięcy
(16, 17, 18, 19, 20, 21, 22).
Rozbieżność między odsetkiem owulacji
a odsetkiem ciąż związana jest najprawdopodobniej z antyestrogennym działaniem klomifenu
powodującym zmniejszenie ekspresji receptorów
estrogenowych. Klomifen wywiera wtedy niekorzystny wpływ na wzrost i rozwój endometrium,
jakość i ilość śluzu szyjkowego, wydolność lutealną,
perfuzję naczyń w macicy(16, 17, 18, 19, 20, 21, 22).
Grubość endometrium poniżej 6 mm przy
obecności pęcherzyka jajnikowego oraz brak
śluzu szyjkowego są klinicznymi wykładnikami
antyestrogennych efektów klomifenu i wtedy nie
uzyskuje się ciąż
Z badań klinicznych wynika, że 20 - 30%
pacjentek nie odpowie na klomifen i około 20 - 30%
będzie miało nieprawidłową reakcję na klomifen.
Zwiększony jest również odsetek poronień po
klomifenie(16,17, 18, 19, 20, 21, 22).
Po nieudanym leczeniu klomifenem należy
przeanalizować, dlaczego to leczenie nie przyniosło
efektu. W grupie pacjentek, u których nie uzyskano
wzrostu pęcherzyka prawdopodobnie klomifen
nie przywrócił prawidłowego wydzielania pulsacyjnego GnRH, nie doprowadził do zwiększenia
wydzielania gonadotropin i nie doszło do wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego.
W grupie, w której owulacja miała miejsce
brak ciąży można wytłumaczyć suboptymalnym
rozwojem pęcherzyka i złą jakością owulującej
komórki jajowej, uszkadzającym działaniem dużych
stężeń LH na rozwijający się pęcherzyk Graafa,
antyestrogennym efektem klomifenu na endometrium i śluz szyjkowy, przedwczesną luteinizacją
pęcherzyka. Należy też przeanalizować czy nie ma
dodatkowych czynników ograniczających płodność.
U pacjentek zachodzących w ciążę po klomifenie
ale roniących można sądzić, że wysokie stężenia
LH działały uszkadzająco na komórkę jajową
i owulująca komórka miała abberacje chromosomalne albo klomifen wywołał takie zmiany
w endometrium, które wprawdzie nie uniemożliwiły zagnieżdżenia ale doprowadziły do
obumarcia jaja płodowego w dalszych etapach
rozwoju. Wszystkie te przyczyny są oczywiście
tylko hipotetyczne, ale wynikają z nich wnioski
ważne klinicznie do dalszego naszego postępowania: przyczyną niepowodzeń terapii klomifenem
jest albo antyestrogenne działanie klomifenu albo
niedostateczny wzrost w surowicy krwi stężenia
FSH(16, 17, 18, 19, 20, 21, 22).
W ostatnim okresie pojawiły się prace sugerujące rozpoczynanie indukcji jajeczkowania od
zastosowania jako leku pierwszego rzutu metforminy (23, 24, 25, 27, 28). Stwierdzana insulinooporność u pacjentek z zespołem policystycznych
jajników wskazywałaby na konieczność jej zmniejszenia. Można sądzić, że wysokie stężenie insuliny
działa jako czynnik stymulujący do wzrostu
liczne pęcherzyki, a jednocześnie zaburzający
proces selekcji (23). Zmniejszenie insulnooporności mogłoby doprowadzić do wystąpienia cykli
owulacyjnych.
771
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Już zmiana stylu życia, włączenie diety niskokalorycznej, wdrożenie ćwiczeń fizycznych przynosi
poprawę rytmu krwawień miesięcznych, częstości
owulacji i poprawę płodności. Mimo, że pozornie
takie zalecenie jest bardzo prostym i tanim rozwiązaniem w praktyce nie zawsze znajduje akceptację pacjentki (23). Farmakologicznym sposobem
poprawiającym wrażliwość tkanek na insulinę
jest podawanie metforminy. W przeprowadzonej
metaanalizie efektów działania metforminy
w indukcji jajeczkowania stwierdzano, że sama
metformina powoduje średni wzrost częstości
owulacji i nie ma dowodów świadczących
o wzroście odsetka ciąż w trakcie terapii (24).
Leczenie takie poprawia jednak wiele parametrów
metabolicznych i hormonalnych u pacjentki. Po
trzy miesięcznym leczeniu metforminą i dołączeniu
klomifenu obserwuje się znacząco większą skuteczność indukcji jajeczkowania oraz zmniejszenie
ryzyka wystąpienia poronienia w porównaniu do
indukcji samym klomifenem. Metformina okazała
się zatem nie induktorem owulacji ale bardzo
skutecznym ko-induktorem owulacji. Zgodnie
z propozycjami przedstawionymi w ostatnich
miesiącach jako wstępne leczenie powinniśmy
zaproponować pacjentce leczenie metforminą
od dawki 500 mg raz dziennie przez tydzień i w
kolejnych dwóch tygodniach zwiększyć dawkę
sukcesywnie do 1500 mg. Pozwoli to na przyzwyczajenie pacjentki do leczenia metforminą. Jeżeli
po 3 miesiącach nie będzie ciąży należy podać
klomifen. Taki sposób zapewni największą skuteczność indukcji jajeczkowania i największy odsetek
ciąż donoszonych. Brak ciąży po roku leczenia jest
wskazaniem do przerwania terapii (25, 28).
Interesującą opcją indukcji jajeczkowania
w zespole policystycznych jajników jest zastosowanie inhibitorów aromatazy w grupie opornej na
klomifen. Inhibitor aromatazy - letrozol zarejestrowany jest w Europie tylko do leczenia raka sutka.
Letrozol stymuluje owulację hamując syntezę
estrogenów i obniżając zawartość estrogenów
w podwzgórzu i przysadce. Letrozol naśladuje
zatem ośrodkowe działanie klomifenu, ale nie
wpływa na ekspresję receptorów estrogenowych
i nie ma niekorzystnych efektów na endometrium. W grupie z nieprawidłową odpowiedzią
na klomifen po leczeniu letrozolem 25% kobiet
zachodzi w ciążę (29).
W grupie pacjentek z niepowodzeniami po
stymulacji jajeczkowania klomifenem dysponujemy
dwiema metodami: chirurgiczną albo z zastosowaniem gonadotropin.
Chirurgiczne metody indukcji jajeczkowania
powinny wykorzystywać metody jak najmniej
inwazyjne i drogą laparoskopii albo przy użyciu
lasera albo elektrokauteryzacji nawiercać jajnik
(ovarian drilling). Mechanizm odpowiedzialny
za indukcję jajeczkowania przy tej metodzie nie
772
jest znany. Niewątpliwą zaletą tej metody jest
indukcja monoowulacji. Niebezpieczeństwami jej
stosowania jest tworzenie się zrostów okołoprzydatkowych, przedwczesne wygaśnięcie czynności
jajnika, zmniejszenie rezerwy jajnikowej. Szczególnie autorzy amerykańscy uważają, że chirurgiczne metody indukcji jajeczkowania powinny
być stosowane dopiero po wyczerpaniu wszystkich metod farmakologicznej stymulacji łącznie
z gonadotropinami. Analizy ekonomiczne wskazują,
że takie sposoby indukcji jajeczkowania są równie
skuteczne jak stymulacja gonadotropinami przy
niższych kosztach finansowych (30).
Historia stosowania gonadotropin w indukcji
jajeczkowania sięga lat pięćdziesiątych XX wieku
i jest dłuższa niż klomifenu. Dopiero poznanie roli
gonadotropin w procesie folikulogenezy i dynamiki
procesu folikulogenezy oraz uzyskanie wysoko
oczyszczonych preparatów FSH umożliwiły racjonalne zastosowanie gonadotropin w indukcji jajeczkowania u pacjentek z zespołem PCO. Podstawy
teoretyczne indukcji jajeczkowania gonadotropinami opracował Brown i wsp (31).
W koncepcji Browna zakłada się, że istnieje
hipotetyczny próg wrażliwości jajnika na gonadotropiny i poniżej tego progu jajnik nie reaguje na
stosowaną dawkę wzrostem pęcherzyka. A zatem
do indukcji jajeczkowania należy użyć najniższą
dawkę gonadotropin, która przekroczy próg wrażliwości jajnika i doprowadzi do rozwoju jednego
pęcherzyka. Problem w tym, że nie potrafimy
wstępnie określić indywidualnej dawki progowej
i tylko jej przekroczenie o 10 – 30% stymuluje
rozwój jednego pęcherzyka. Dalsze przekraczanie
dawki progowej stymuluje rozwój bardzo wielu
pęcherzyków. Kohorta pęcherzyków gotowych
do zareagowania wzrostem na FSH u pacjentek
z zespołem PCO jest ponad dwukrotnie większa niż
u pacjentek z cyklem prawidłowym. Oznacza to że
zakres między dawką indukującą rozwój jednego
pęcherzyka a wszystkich jest niewielki. Wydaje się
najbardziej prawdopodobne, że próg wrażliwości
na gonadotropiny wyznacza liczba receptorów
FSH na błonie komórek ziarnistych pęcherzyka
antralnego a ta w zespole PCOS jest zwiększona.
Próg wrażliwości jajnika na gondadotropiny
wzrasta wraz z wiekiem i zmniejsza się wtedy
kohorta pęcherzyków gotowych do wzrostu. Te
informacje muszą nam stale towarzyszyć w naszym
myśleniu klinicznym przy stymulacji jajeczkowania
gonadotropinami. Wynika z nich, że powinniśmy
rozpoczynać stymulację niskimi dawkami i ustalać
kolejne dawki w zależności od odpowiedzi pacjentki
(low dose step up protocol). Przekroczenie przez
pęcherzyk średnicy 10 mm świadczy o rozpoczęciu
stymulacji przez gonadotropiny (32, 33).
W terapii dysponujemy gonadotropinami
menopauzalnymi, wysokooczyszczonymi preparatami FSH i preparatami gonadotropin rekombino-
interferują z funkcją FSH zaburzając proces selekcji
i uzyskania dominacji przez jeden pęcherzyk.
Zrozumiale zatem, że nasze postępowanie powinno
dążyć do przywrócenia prawidłowego działania
FSH i dziś dysponujemy już takimi narzędziami,
ale oczywiście wiele problemów wymaga jeszcze
rozwiązań.
Piśmiennictwo
1.
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus
Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic
criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome.Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):19-25.
2. Hart R, Hickey M, Franks S.Definitions, prevalence and
symptoms of polycystic ovaries and polycystic ovary
syndrome.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004
Oct;18(5):671-83.
3. Homburg RWhat is polycystic ovarian syndrome? A proposal
for a consensus on the definition and diagnosis of polycystic
ovarian syndrome.Hum Reprod. 2002 Oct;17(10):2495-9.
4. Lobo RA, Carmina EThe importance of diagnosing the
polycystic ovary syndrome.Ann Intern Med. 2000 Jun
20;132(12):989-93.
5. Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K,
Franks S Formation and early development of follicles in the
polycystic ovary. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1017-21
6. Erickson GF Folliculogenesis i policystuc ovary syndrome
In Dunaif A Givens JR Current issues in Endocrinology and
Metabolism: Poicystic Ovatry syndrome Cambridge MA
Blackwell Scientic 1992 111 – 128
7. Franks S, Gharani N, Gilling-Smith CPolycystic ovary
syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian
steroidogenesis.J Steroid Biochem Mol Biol. 1999 Apr Jun;
69(1-6):269-72.
8. Nahum R, Thong KJ, Hillier SGMetabolic regulation of
androgen production by human thecal cells in vitro.Hum
Reprod. 1995 Jan;10(1):75-81.
9. Hillier SG, Tetsuka M, Fraser HMLocation and developmental
regulation of androgen receptor in primate ovary.Hum
Reprod. 1997 Jan;12(1):107-11.
10. Vendola K, Zhou J, Wang J, Bondy CA.Androgens promote
insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-I
receptor gene expression in the primate ovary.Hum Reprod.
1999 Sep;14(9):2328-32.
11. Erickson GF, Magoffin DA, Garzo VG, Cheung AP, Chang RJ.
Granulosa cells of polycystic ovaries: are they normal or
abnormalHum Reprod. 1992 Mar;7(3):293-9.
12. Franks S, Mason H, Willis D Follicular dynamics in the
polycystic ovary syndrome.Mol Cell Endocrinol. 2000 May
25;163(1-2):49-52
13. Jonard S Dewailly D The follicular excess in polycystic
ovaries, due to intraovarian hyperandrogenism, may be the
main culprit for the follicular arrest Hum Reprod Update
2004 10 2 107 – 117
14. Yildiz BORecent advances in the treatment of polycystic
ovary syndrome. Expert Opin Investig Drugs. 2004
Oct;13(10):1295-305
15 . Homburg R.Management of infertility and prevention of
ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovary
syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004
Oct;18(5):773-88
16. Practice Committee of the American Society for Reproductive
Medicine. Use of clomiphene citrate in women.Fertil Steril.
2004 Sep;82 Suppl 1:S90-6.
17. Homburg R.Ovulation induction.Expert Opin Pharmacother.
2003 Nov;4(11):1995-2004
18. Sovino H, Sir-Petermann T, Devoto L. Clomiphene citrate
and ovulation induction. Reprod Biomed Online. 2002 MayJun;4(3):303-10.
773
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wanych.
W
badaniach
randomizowanych
prospektywnych
nie
wykazano
przewagi
w skuteczności poszczególnych preparatów. Własne
doświadczenie wskazuje, że łatwiejsze i bezpieczniejsze w stosowaniu są gonadotropiny rekombinowane. Przy stymulacji gonadotropinami musi być
zagwarantowana możliwość monitorowania ultrasonograficznego i hormonalnego. Pęcherzyki
jajnikowe przy stymulacji gonadotropinami są
mniejsze (16 - 20 mm) niż przy stymulacji klomifenem i stężenie estradiolu na pęcherzyki dominujące również mniejsze.
W klasycznej już dziś pracy White i wsp. (34)
stosując stymulację małymi dawkami gonadotropin
wśród 225 pacjentek z zespołem policystycznych
jajników w 934 cyklach uzyskano 72% cykli owulacyjnych w tym 77% cykli monoowulacyjnych.
Łącznie 109 (48% pacjentek zaszło w ciążę i tylko
7 (6%) z nich było w ciąży wielopłodowej. Mimo
wszystko zasadniczym niebezpieczeństwem tej
metody stymulacji jest znaczący wzrost ryzyka
wystąpienia ciąży wielopodowej.
Obecnie pojawiają się nawet prace sugerujące,
że leczenie małymi dawkami FSH w protokole step
–up może być metodą pierwszego rzutu w indukcji
jajeczkowania jeszcze przed klomifenem (36).
Pacjentki po niepowodzeniach wszystkich
opisanych metod stymulacji powinny być kierowane
do leczenia w programie pozaustrojowego zapłodnienia. Długi protokół z zastosowaniem analogów
GnRH i gonadotropin jest skutecznym sposobem
indukcji mnogiego jajeczkowania u pacjentek
opornych na dotychczasowe metody leczenia jak
również skutecznym sposobem leczenia przy współistniejących innych przyczynach niepłodności.
W tej grupie pacjentek wskaźniki ciąż są podobne
jak wśród pacjentek z innymi przyczynami
niepłodności. Wyższe jest jednak ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji i wyższe są odsetki
poronień (37).
Być może już w niedalekiej przyszłości alternatywą farmakologicznej indukcji będzie pobieranie
niedojrzałych komórek jajowych z małych pęcherzyków o wymiarach 6 - 8 mm po wcześniejszym
podaniu hCG. Po dokonaniu dojrzewania In vitro
komórki jajowe będą zapładniane metodą ICSI.
Endometrium pacjentki będzie przygotowywane
egzogennymi estrogenami i progesteronem i do
tak przygotowanej jamy macicy będą przenoszone
zarodki. Wstępne wyniki są bardzo obiecujące (38).
Przedstawione fakty wskazują, że stymulacja
farmakologiczna owulacji u kobiet z zespołem
policystycznych jajników jest skuteczną metodą
przynosząca u większości kobiet dobre wyniki co
do szansy zajścia w ciąże. Ich stosowanie wymaga
pewnego doświadczenia, ścisłego monitorowania
i nie jest pozbawione ryzyka powikłań. Dotychczasowa wiedza na temat zaburzeń owulacji
w tym zespole sugeruje, że czynniki patogenetyczne
MATERIAŁY ZJAZDOWE
19. Nasseri S, Ledger WL.Clomiphene citrate in the twenty-first
century. Hum Reprod. 2001;4(3):145-51.
20. Messinis IE Clomiphene citrate in Ovulation Induction
Elsevier 2002 87 – 98
21. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove PClomiphene
citrate for ovulation induction in women with oligoamenorrhoea.Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2)
CD000056.
22. Van Santbrink EJ, Fauser BC.Is there a future for ovulation
induction in the current era of assisted reproduction?Hum
Reprod. 2003 Dec;18(12):2499-502
23. Moran L Norman RJ Understanding and managing
disturbances in insulin metabolism and body weight in
women with polycystic ovary syndrome Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol. 2004 Oct,18 (5) 719 –734
24. Lord JM Flght IHK Norman RJ Metformin in polycystic
ovary syndrome: systematic review and meta- analysis BMJ
2003 327 951 – 955
25. Norman RJMetformin--comparison with other therapies in
ovulation induction in polycystic ovary syndrome.J Clin
Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4797-800
26. Lord J, Wilkin T. Metformin in polycystic ovary
syndrome.Curr Opin Obstet Gynecol. 2004 Dec;16(6):481-6.
27. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve L.Pregnancy loss,
polycystic ovary syndrome, thrombophilia, hypofibrinolysis,
enoxaparin, metformin. Clin Appl Thromb Hemost. 2004
Oct;10(4):323-34.
28. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z.Insulin-sensitizing
agents as primary therapy for patients with polycystic
ovarian syndrome.Hum Reprod. 2004 Nov;19(11):2474-83.
29. Mitwally MF, Casper RF Aromatase inhibitors in ovulation
induction. Semin Reprod Med. 2004 Feb;22(1):61-78.
30. Farquhar C The role of ovarian surgery in polycystic ovary
syndrome Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004 Oct,18
(5) 719 –734
31. Brown JB Pituitary control of ovarian function: concepts
derived from gonadotrophin therapy Aust NZ J Obstet
Gynaecol 1978 18 47- 55
32. Franks S White D Low –dose gonadotrophin treatment
in polycystic ovary syndrome the step – up protocol in
Ovulation induction Elsevier 2002
33. Christin-Maitre S, Hugues JN; Recombinant FSH Study
Group A comparative randomized multicentric study
comparing the step-up versus step-down protocol in
polycystic ovary syndrome.Hum Reprod. 2003 Aug;18(8):
1626-31.
34. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H,
Gilling-Smith C, Hamilton-Fairley D, Franks S.Induction of
ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary
syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women.J
Clin Endocrinol Metab. 1996 Nov;81(11):3821-4.
35. Yarali H, Zeyneloglu HBGonadotrophin treatment in
patients with polycystic ovary syndrome.Reprod Biomed
Online. 2004 May;8(5):528-37
36. Lopez E, Gunby J, Daya S, Parrilla JJ, Abad L, Balasch
J.Ovulation induction in women with polycystic ovary
syndrome: randomized trial of clomiphene citrate
versus low-dose recombinant FSH as first line therapy.
Reprod Biomed Online. 2004 Oct;9(4):382-90
37. Urman B, Tiras B, Yakin K.Assisted reproduction in the
treatment of polycystic ovarian syndrome.Reprod Biomed
Online. 2004 Apr;8(4):419-30.
38. Tan SL, Child TJ.In-vitro maturation of oocytes from
unstimulated polycystic ovaries.Reprod Biomed Online.
2002;4 Suppl 1:18-23
774
Clinical implications of molecular abnormalities in PCOS
Artur J. Jakimiuk
Department of Gynecology, Lublin Medical University, Lublin
Summary
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the
most common endocrine disorders, being found in
4% of women of reproductive age. It is associated
with
metabolic
disturbances,
characterized
by
hyperinsulinaemia and insulin resistance that carries an
increased risk of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular
disorders, lipid abnormalities, impaired fibrynolysis.
Familial clustering of PCOS cases suggests that genetic
factors play important role in PCOS’s etiology however
mode of inheritance is uncertain and several candidate
genes have been proposed to contribute to susceptibility.
The genes involved in steroid hormone biosynthesis have
been studied and also genes associated with regulation
of insulin secretion and action since hyperinsulinaemia is
characteristic of PCOS.
Despite intensive research in this area, none of the
genes studied so far has been identified as the PCOS
susceptibility gene for the majority of cases. The
heterogeneity of PCOS can be explained by different
combinations of multiple gene polymorphism and of
environmental factors.
Key words: polycystic ovary syndrome, genetics, insulin
resistance, steroidogenesis
Implikacje kliniczne molekularnych zaburzeń w zespole PCO
Artur J. Jakimiuk
Słowa kluczowe: zespół policystycznych jajników,
genetyka, oporność insulinowa, steroidogeneza
Prof. dr hab n. med. Artur J. Jakimiuk
II Katedra i Klinika Ginekologii AM w Lublinie
ul. Janczewskiego 8, 20-954 Lublin
tel. 081/ 724 42 68
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest
jednym z najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych u kobiet w wieku rozrodczym. Częstość
występowania zespołu w tej grupie wiekowej
szacuje się na 4-7%. Cechami charakterystycznymi PCOS są policystyczna morfologia jajników,
hyperandrogenizm oraz przewlekły brak owulacji.
Zespół ten jest również związany z hirsutyzmem,
otyłością, opornością insulinową a w konsekwencji
hyperinsulinemią. Następstwem hyperinsulinemii
jest wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
i siedmiokrotny wzrost zachorowalności na cukrzycę
insulinoniezależną (NIDDM) (1). Zaburzony profil
lipidowy oraz upośledzona fibrynoliza są również
obserwowane w PCOS. Przewlekła ekspozycja
błony śluzowej macicy na estrogeny w tym zespole
powoduje wzrost ryzyka zachorowania na raka
endometrium.
Podstawa zaburzeń metabolicznych w PCOS
tkwi w molekularnym patomechaniźmie zespołu.
Rodzinna agregacja PCOS sugeruje, że czynniki
genetyczne odgrywają istotną rolę w etiologii,
jednak sposób dziedziczenia zespołu pozostaje
niewiadomym. Istnieją przesłanki na dziedziczenie
PCOS w sposób autosomalny dominujący (2,3) ale
również na dziedziczenie sprzężone z chromosomem X (4).
Sposób dziedziczenia PCOS pozostaje niejasny
i wydaje się że więcej niż defekt jednego genu jest
odpowiedzialny za patomechanizm zespołu.
PCOS jest najprawdopodobniej zaburzeniem
oligogenicznym. W badaniach genetycznych jako
geny odpowiedzialne za PCOS brano pod uwagę
geny uczestniczące w steroidogenezie z racji
klinicznie występującego hyperandrogenizmu,
jak również geny odpowiedzialne za sekrecję
i działanie insuliny z powodu występującej hyperinsulinemii.
Geny badane w kierunku potencjalnego związku
z PCOS:
Geny kodujące enzymy steroidogenezy:
• StAR (Steroidogenic acute regulatory protein) (5)
• CYP11α-cytochrom P450 SCC (side-chain
cleavage enzyme) (5, 6, 7, 8)
• CYP17-cytochrom P450 17α-hydroksylaza/17,
20 liaza (9, 10)
• CYP19-cytochrom P450 aromataza (5, 6)
• 17β-hydroksysterydowa dehydrogenaza typu I,
II, III (5)
• 3 β-hydroksysterydowa dehydrogenaza typu I,
II (5)
775
MATERIAŁY ZJAZDOWE
II Katedra i Klinika Ginekologii AM w Lublinie/ Klinika Położnictwa i Ginekologii CSK MSWiA w Warszawie
Geny odpowiedzialne za sekrecje i działanie
insuliny:
• Receptor insuliny (5, 11, 12)
• Insulina VNTR (variable numer of tandem
repeats) (5, 13-17)
• IRS-1 (insulin receptor substrate) (5)
• IGF-I (insulin-like growth factor-I) (5)
• Receptor IGF-I (5)
• IGFBP1+3 (insulin-like growth factor binding
protein 1+3) (5)
Inne geny:
• Receptor androgenowy (5, 18-21)
• Follistatyna (5, 22, 23)
• Receptor aktywiny (5)
• Inhibina A, β-A, β-B, C (5)
• LH- β i receptor LH (5, 24-26)
• Receptor FSH (5, 27, 28)
• Leptyna (5, 29)
• Receptor leptyny (5, 29)
Piśmiennictwo
Pomimo intensywnych badań żaden z badanych
genów nie został zdefiniowany jako czynnik
sprawczy dla większości przypadków PCOS.
Heterogenność PCOS może być tłumaczona występowaniem różnej kombinacji polimorfizmów
genowych i nakładających się na nie czynników
środowiskowych
7.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
9.
10.
Geny zaangażowane
w sekrecję i działania
insuliny
Geny kodujące enzymy
steroidogenezy
MATERIAŁY ZJAZDOWE
11.
INS VNTR
CYP 11a
12.
PCOS
13.
14.
Inne geny
15.
?
Rys. 1. Patogenetyczny mechanizm PCOS
Fig. 1. Patogenetic mechanizm of PCOS
16.
17.
18.
19.
776
Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence
and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and
impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a
prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin
Endocrinol Metab. 1999;84:165-9.
Ferriman D, Purdie AW. The inheritance of polycystic
ovarian disease and a possible relationship to premature
balding. Clin Endocrinol (Oxf). 1979;11:291-300.
Carey AH, Chan KL, Short F, White D, Williamson R, Franks
S. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries
and male pattern Baldness. Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38:
653-8
Givens JR. Familial polycystic ovarian disease. Endocrinol
Metab Clin North Am. 1988;17:771-83.
Urbanek M, Legro RS, Driscoll DA, Azziz R, Ehrmann DA
& Norman RJ. Thirty-seven candidate genes for polycystic
ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with
follistatin. PNAS 1999; 96:8573–8578
Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, GillingSmith C & Conway GS. Association of the steroid synthesis
gene CYP11alpha with polycystic ovary syndrome and
hyperandrogenism. Human Molecular Genetics 1997; 6:
397–402
Diamanti-Kandarakis E, Bartzis MI, Bergiele AT,
Tsianateli TC & Kouli CR. Microsatellite polymorphism
(tttta)n at -528 base pairs of gene CYP11alpha influences
hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary
syndrome. Fertility and Sterility 2000; 73: 735–741
8. San Millan JL, Sancho J, Calvo RM & Escobar-Morreale
HF. Role of the pentanucleotide (tttta)n polymorphism in
the promoter of the CYP11alpha gene in the pathogenesis of
hirsutism. Fertility and Sterility 2001; 75:797–802
Carey AH, Waterworth D, Patel K, White D, Little J & Novelli
P. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness
are associated with one allele of the steroid metabolism gene
CYP17. Human Molecular Genetics 1994; 3: 1873–1876
Gharani N, Waterworth DM, Williamson R & Franks S. 5’
Polymorphism of the CYP17 gene is not associated with
serum testosterone levels in women with polycystic ovaries.
Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 1996;81: 4174
Talbot JA, Bicknell EJ, Ranjhowa M, Krook A, O’Rahilly S
& Clayton RN. Molecular scanning of the insulin receptor
gene in women with polycystic ovarian syndrome. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 1996;81:1979–1983
Sorbara LR, Tang Z, Cama A, Xia J, Schenker E & Kohanski
RA. Absence of insulin receptor gene mutations in three
women with polycystic ovary syndrome. Metabolism
1994;43:1568–1574
Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N, McCarthy MI,
Hague S & Batty S. Linkage and association of insulin gene
VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary
syndrome. Lancet 1997; 349:986–990
Robinson S, Kiddy D & Gelding SV. The relationship
of insulin sensitivity to menstrual pattern in women
with hyperandrogenism and polycystic ovaries. Clinical
Endocrinology 1993; 39:351–355
Bennett ST, Todd JA, Waterworth DM, Franks S & McGarthy
MI. Association of insulin gene VNTR polymorphism with
polycystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: 1771–1772
Eaves IA, Bennett ST, Forster P, Ferber KM, Ehrmann D &
Wilson AJ. Transmission ratio distortion at the INS-IGF2
VNTR. Nature Genetics 1999; 22: 324–325
Michelmore K, Ong K, Mason S, Bennett S, Perry L & Vessey
M. Clinical features in women with polycystic ovaries:
relationships to insulin sensitivity, insulin gene VNTR and
birth weight. Clinical Endocrinology 2001; 55:439–446
Legro RS, Shahbahrami B, Lobo RA & Kovacs BW. Size
polymorphisms of the androgen receptor among female
Hispanics and correlation with androgenic characteristics.
Obstetrics and Gynecology 1994;83: 701–706
Sawaya ME & Shalita AR. Androgen receptor polymorphisms
(CAG repeat lengths) in androgenetic alopecia, hirsutism
20.
21.
22.
23.
24.
25.
and acne. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 1998;
3 9–15
Vottero A, Stratakis CA, Ghizzoni L, Longui CA, Karl M &
Chrousos GP. Androgen receptor-mediated hypersensitivity
to androgens in women with nonhyperandrogenic hirsutism:
skewing of X-chromosome inactivation. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism 1999; 84 :1091–1095
Misfud A, Ramirez S & Yong EL. Androgen receptor gene
CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and
polycystic ovaries. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2000;85: 3484–3488
Urbanek M, Wu X, Vickery KR, Kao LC, Christenson LK
& Schneyer A. Allelic variants of the follistatin gene in
polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism 2000;85: 4455–4461
Calvo RM, Villuedas G, Sancho J, San Millan JL & EscobarMorreale HF. Role of the follistatin gene in women with
polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2001;75:
1020–1023
Rajkhowa M, Talbot JA, Jones PW, Pettersson K, Haavisto
AM & Huhtaniemi I. Prevalence of an immunological LH
beta-subunit variant in a UK population of healthy women
and women with polycystic ovary syndrome. Clinical
Endocrinology 1995; 43 :297–303
Tapanainen JS, Koivunen R, Fauser BC, Taylor AE, Clayton
RN & Rajkowa M. A new contributing factor to polycystic
ovary syndrome: the genetic variant of luteinizing hormone.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84:
1711–1715
26. Ramanujam LN, Liao WX, Roy AC, Loganath A, Goh HH
& Ng SC. Association of molecular variants of luteinizing
hormone with menstrual disorders. Clinical Endocrinology
1999;51:243–246
27. Takakura K, Takebayashi K, Wang HQ, Kimura F, Kassahara
K & Noda Y. Follicle stimulating hormone receptor gene
mutations are rare in Japanese women with premature
ovarian failure and polycystic ovary syndrome. Fertility and
Sterility 2001;75 :207–209
28. Conway GS, Conway E, Walker C, Hoppner W, Gromoll J &
Simoni M. Mutation screening and isoform prevalence of the
follicle stimulating hormone receptor gene in women with
premature ovarian failure, resistant ovary syndrome and
polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology 1999;51:
97–99
29. Oksanen L, Tiitinen A, Kaprio J, Koistinen HA, Karonen S &
Kontula K. No evidence for mutations of the leptin or leptin
receptor genes in women with polycystic ovary syndrome.
Molecular Human Reproduction 2000; 6:873–876
Stężenia adipocytokin oraz ich rozpuszczalnych receptorów
u kobiet z zespołem policystycznych jajników
Irina Kowalska, Marek Strączkowski, Agnieszka Nikołajuk, Agnieszka Krukowska,
Sławomir Wołoczyński*, Maria Górska, Ida Kinalska
Streszczenie
Wprowadzenie i cel pracy: Zespół policystycznych
jajników (PCOS) jest jedną z głównych przyczyn zaburzeń
miesiaczkowania. W patogenezie PCOS podkreśla się rolę
insuliny.
Celem pracy była ocena stężeń krążących adipcytokin
oraz ich rozpuszczalnych receptorów, jak również ocena
insulinowrażliwości u pacjentek z zespołem PCOS.
Grupa badana i metody: Badania przeprowadzono w
grupie 72 kobiet, 44 z PCOS oraz 28 zdrowych kobiet,
bez zaburzeń miesiączkowania oraz normoglikemiczna,
hiperinsulinemiczną klamrą metaboliczną. W surowicy
krwi oznaczano stężenie TNF−α, rozpuszczalnych form
receptora dla TNF- α (sTNFR1, sTNFR2), interleukiny
6 (IL-6), rozpuszczalnego receptora dla IL-6 (sIL-6R),
adiponektyny, hormonów płciowych oraz wybranych
parametrów gospodarki lipidowej.
Wyniki: W grupie pacjentek z PCOS stwierdzono istotnie
statystycznie obniżoną wrażliwość na insulinę (p=0,034)
oraz wyższe stężenia sTNFR2 (p=0,028).Współczynnik
insulinowrażliwości (M) korelował ze stężeniem IL-6
(r=0,38, p=0,025), z sTNFR1 na granicy istotności statystycznej (r=-0,29, p=0,063) oraz ze stężeniem adiponektyny (r=0.34,p=0.028). Stężenie insuliny na czczo i po
obciążeniu glukoza korelowało istotnie ze stężeniem
IL-6 (r=0,38, p=0,012; r=0,35, p=0,022) oraz adiponektyny
(r=0,26, p=0,039; r=0,38, p=0,0022). Stężenie insuliny w 120
min testu korelowało istotnie z sTNFR2 (r=0,27, p=0,033).
W obrebie grupy z PCOS obserwowano istotną zależność
pomiędzy M, a stężeniem adiponektyny (r=0,39, p=0,05),
jak również stężenie insuliny na czczo i po obciążeniu
glukozą korelowało istotnie z sTNFR1 (r=0,51, p=0,001;
r=0,56, p=0,0002). IL-6 (r=0,51, p=0,012; r=0,45, p=0,03) i
adiponektyną (r=-0,42, p=0,0077; r=-0,59, p=0,00009).
Wnioski: Uzyskane wyniki wskazują na udział adipocytokin w inukowaniu insulinooporności u pacjentek z
zespołem PCO.
777
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
*Zakład Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku
TNF-alfa, leptyna, adiponektyna, ghrelina w mechanizmach
rozwoju insulinooporności u kobiet
Robert Dybkowski, Agnieszka Janczak-Saif, Gracjana Krzysiek-Mączka*, Dorota Skucińska,
Tomasz Milewicz, Małgorzata Radecka, Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska,
Józef Krzysiek
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
* Zakład Biologii Komórki Instytutu Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Ostatnio znacznie poszerzyła się nasza wiedza
o aktywnym udziale tkanki tłuszczowej w regulacji
przemiany węglowodanowej, odporności, homeostazy energetycznej, realizowanym poprzez takie
czynniki regulaci endokrynnej i parakrynnej, jak: TNFalfa, leptyna, ghrelina, adiponektyna i rezystyna.
W Klinice Endokrynologii Ginekologicznej oznaczono u 103 kobiet (BMI 27,3 ± 4,3 kg; WHR 0,82±0,07;
CTK 133,9±22,9/82,8 ±14,2 mmHg; całk.cholesterol
6,1±1,2 mmol/l; LDL/HDL chol. 2,4±0,9; glukoza na
czczo 5,5±0,9 mmol/l; średnie stężenie glikemii MBG
7,2±2,0 mmol/l; TNF-alfa 35,4±14,3 pg/ml; insulinemia na czczo 11,16±16,1 mIU/ml; wiek 54,4±7,12
lat; waga 69,6±11,14 kg; peptyd C na czczo 2,45±1,27
i w 60 min.po obciążeniu glukozą 9,12±3,73pg/ml;
lp(a) 0,27±0,25 g/l; apoB 1,09±0,29 g/l; leptyna
16,8±8,97 ng/l; IGF-I 212,9±71,35 ng/ml; fIGFI
2,11±1,56 ng/ml; SHBG 58,9±42,7 nmol/l; IGFBP3
3,73±1,43 mg/l; IGFBP1 32,8±23,6 ng/ml; DHEA-S
122,42±68,12 ng/ml;) stężenia TNF-alfa i jego dwu
rozpuszczalnych receptorów sTNF-RI i sTNF-RII
(sTNF-RI 1,95±0,5 ng/ml; sTNF-RII 5,56±1,2 ng/ml)
uzyskując znamienne korelacje stężeń sTNF-alfa
z BMI (p<0,00001), leptynemią (p<0,00001), Stężeniem
peptydu C na czczo (p<0,000001), insulinemią
(p<0,03), cholesterolemią (p<0,006), z poziomem
triglicerydów (p<0,02), czynnością tarczycy (fT4,
p<0,003) i odwrotne korelacje u starszych kobiet
ze
współczynnikiem
insulinowrażliwości
SI
(p<0,001), ze stężeniem IGF-BP3 w grupie kobiet
z niskim poziomem LDL-cholesterolu (p<0,001)
(1-8). Prace te sugerują udział cytokiny TNFalfa
w rozwoju pomenopauzalnej oporności na insulinę.
Wyższe stężenia receptora rozpuszczalnego
typu I stwierdzano w otyłości (p<0,00001), insulinemią na czczo (p<0,003), leptynemią (p<0,00001).
Najniższe wartości stężenia tego receptora
w surowicy znajdowano przy prawidłowym BMI
i wysokim HDL. Korelację obserwowano też ze
stężeniem SHBG (p<0,03) w surowicy, poziomem
peptydu C (p<0,00001) i wartością ciśnienia tętniczego (p<0,003). Przy podwyższonym stężeniu tego
receptora kobiety mają niski HDL, większe centralne
depozyty tkanki tłuszczowej, podwyższony współczynnik LDL/HDL. Stężenie w surowicy TNFalfaRII (p80) korelowało znamiennie z parametrami
przemiany węglowodanowej: stężeniem peptydu C
na czczo, polem pod krzywą insulinemii, wskażni-
778
kiem FIRI, SI i polem pod krzywą glikemii w DTOG.
U 138 kobiet w wieku 40 – 75 lat stwierdzano bardzo
wysokie współczynniki korelacji stężenia leptyny
w surowicy (2-7) z masą ciała i wskażnikiem BMI
(p<0,0000), odwrotne zależności z poziomem SHBG
(p<0,0000), IGF-I (p<0,03), IGFBP1 (p<0,001), triglicerydemią (p<0,01), peptydu C na czczo (p<00000),
ciśnieniem skurczowym krwi (p<0,003). Z wiekiem
poziom leptyny nieznamiennie wzrastał z równoczesnym spadkiem DHEAS, hGH i IGF-I, mimo
braku zmian masy ciała. Wyższe stężenia leptyny
zaobserwowano w zespole metabolicznym ustalając
jako znamienne dla jego rozpoznania stężenia
leptyny w surowicy powyżej 19,6 ng/ml (96%
prawdopodobieństwo obecności zespołu metabolicznego). Stwierdzono też wzrost wyrzutu leptyny
po 6 miesiącach podawania inhibitora reduktazy
HMG-CoA, co wydaje się wiązać ze wzrostem
stężenia insuliny, która jest jednym z najsilniejszych
stymulatorów syntezy leptyny w tkance tłuszczowej. (2,3,8)
Oprócz receptora insulinowego system substratu
receptora insulinowego (IRS) dla dalszej sygnalizacji wewnątrzkomórkowej wykorzystują też inne
receptory jak: receptory siedmiokrotnie przechodzące przez błonę komórkową i receptory cytokiny/
hormon wzrostu (14). Z receptorami tymi mogą łączyć
się: Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alfa), hormon
wzrostu (GH), angiotensyna II, IGF- a więc mogą
teoretycznie hamować lub przynajmniej modulować
szlak receptora insulinowego (15), jak na przykład w
przypadku TNF-alfa w adipocytach (16). Co więcej
podawanie TNF-alfa prowadzi do oporności na
insulinę (17). Angiotensyna II pobudza fosforylację
tyrozyny IRS-1 i IRS-2, co powoduje wiązanie się IRS z
kinazą 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). Aktywność tego
enzymu hamowana jest przez angiotensynę II proporcjonalnie do użytej dawki. Angiotensyna II może więc
przyczyniać się do rozwoju oporności insulinowej
u osób ze wzmożona aktywnością układu reninaangiotensyna (18). Chociaż IGF-I uważany jest za
mediator działania GH, to metaboliczne efekty
działania obu hormonów są różne. Leczenie
hormonem wzrostu u ludzi z niedoborem GH
prowadzi do oporności na insulinę podczas gdy stosowanie IGF-I ma odwrotny efekt – poprawia wrażliwość na insulinę (20). Wolne kwasy tłuszczowe (FFA)
i leptyna są również istotne dla rozwoju oporności na
insulinę o niedokładnie jeszcze poznanym sposobie
oddziaływania z kaskadą przewodzenia sygnału
insulinowego. U zdrowych kobiet FFA powodują
pojawienie się obwodowej oporności na insulinę (a
nawet cukrzycy typu 2 przy przewlekle podwyższonym stężeniu), proporcjonalnie do stężenia
FFA(21-26), natomiast obniżenie w nocy stężenia FFA
(np. acipimox) ma działanie odwrotne (25). Wysokie
stężenie leptyny w surowicy prowadzi do fenotypu
z opornością na insulinę u potomstwa pacjentów
z cukrzycą typu 2, na drodze bliżej nieznanego
mechanizmu (27, 28). M. Bluher i wsp. stwierdzili, że
we wczesnym okresie rozwoju oporności insulinowej
istnieje raczej tylko nadmiar stężenia FFA w surowicy
a nie TNF-alfa, IGF-I, GH czy angiotensyny II, czyli
byłaby to pierwotna anomalia metaboliczna prowadząca do oporności rceptora insulinowego. Istotność
tych rozważań wynika z możliwych związków
z rozwojem miażdżycy (9). Wzmożona produkcja
chemokin istotnych dla patogenezy miażdżycy,
takich jak: białko MCP/CCL2 (monocyte chemoattractant protein –1/CCL2, MCP), może równocześnie
indukować syntezę leptyny i TNFalfa (10). Badania
potwierdziły rolę MCP-1/CCL2, leptyny i rozpuszczalnego receptora TNFalfa jako markerów miażdżycy.
MCP-1/CCL2 należy do rodziny chemokin CC i jego
stężenie wzrasta pod wpływem okydowanego LDL
i sił ścierania (14,15) działających na śródbłonek. In
vitro zarówno leptyna (indukowanie przez najdłuższą
domenę cytoplazmatyczną receptora Ob-Rb akumulacji aktywnych produktów oksydacji) jak i TNFalfa
stymulują syntezę MCP-1/CCL2 w śródbłonku
naczyń (19,20). Podwyższone stężenie MCP-1/CCL2
istnieje w cukrzycy typu 2 i upośledzeniu tolerancji
glukozy (IGT). Śmiertelność z powodów sercowonaczyniowych w perspektywie 7 lat jest wyższa
u kobiet z podwyższonym stężeniem MCL-1/ CCL2
a obniżonym leptyny. Obniżone stężenie leptyny
wykazuje niezależny związek z tą śmiertelnością.
Przypuszcza się, że leptyna, TNFalfa i jego receptory
oraz MCP-1/CCL2 podlegają wzajemnej regulacji
autokrynno- parakrynno- endokrynnej, prowadząc
do rozwoju miażdżycy. Stężenie TNFalfa-R2 koreluje
z poziomem leptyny w surowicy. Receptor ten produkowany jest oprócz adipocytów też przez komórki
mięśni gładkich, keratynocyty, fibroblasty, komórki
mesangialne i limfocyty w odpowiedzi na stymulatory stanu zapalnego (29-32).
Leptyna, to proteohormon o pojedynczym
łańcuchu aminokwasowym, produkowany przez
zróżnicowane adipocyty, dno żołądka, mięśnie
szkieletowe, wątrobę i łożysko. Ma on receptory
klasy I rozmieszczone w całym ciele. Istnieje
rozpuszczalny receptor leptyny pełniący rolę
jednego z kilku jej białek wiążących (Ob.-Re) oraz
białko transportowe (Ob.-Ra). Zidentyfikowano
kilka wersji splicing’u receptora: Ob.-Ra, Ob-Rb,
Ob- Rc, Ob-Rd, Ob-Re (8) Leptyna jest zasadniczym ogniwem łączącym tkankę tłuszczową
z podwzgórzowymi centrami regulacji homeostazy
energetycznej i układem reprodukcyjnym (2027). Przynajmniej częściowo zadanie to polega na
supresji produkcji wydzielania neuropeptydu Y
(NPY1) w jądrze łukowatym (34). NPY jest silnym
stymulatorem apetytu (35), supresorem wydzielania GH poprzez stymulację somatostatyny (36),
supresorem gonadotropin (37) i stymulatorem osi
przysadkowo- nadnerczowej (38). Wraz z innym
hormonem podwzgórzowym oreksyną, leptyna
mogłaby stanowić chemiczny mediator w mózgu
odpowiedzialny między innymi za podtrzymywanie nadciśnienia w sytuacji nierównowagi
energetycznej takiej jak np. otyłość (pobudzenie
układu sympatycznego) (39). Stymulatorami
wydzielania leptyny są przekarmienie, insulina
i glukokortykoidy, inhibitorami poszczenie, cAMP
i agoniści receptora beta 3-adrenergicznego (40-42).
Istnieje umiarkowany rytm dobowy ze szczytem
o 2.00 w nocy. U szczupłych większość leptyny
krąży w postaci związanej a u otyłych w wolnej.
Udowodnioną aktywność wewnątrzkomórkową
ma długa izoforma rozpuszczalnego receptora
leptynowego Ob-Rb (1162 aminokwasów). Po
przekroczeniu bariery krew/ płyn mózgowordzeniowy leptyna wiąże się w podwzgórzu
z tym receptorem aktywując szlak JAK- STAT3 (43).
Niskie stężenie tego receptora jak również niski
wskażnik związanej do wolnej leptyny niezależnie
od nadwagi stwierdza się w oporności na insulinę
i otyłości trzewnej (44). Podwyższony poziom
leptyny i jego rozpuszczalnego receptora znajduje
się w zaawansowanej przewlekłej niewydolności
serca. Leptyna może uczestniczyć w stanie katabolizmu prowadząc do rozwoju kacheksji w zaawansowanej niewydolności krążenia (45). Aktywacja
receptorów GHS-R przez ghrelinę w neuronach
produkujących NPY/agoutirelated peptide (AGRP)
zlokalizowanych w jądrze łukowatym stymuluje
przyjmowanie pokarmów (27). Ghrelina zwiększa
ilość tkanki tłuszczowej poprzez osłabienie
oksydacji tłuszczy. Wpływa też lokalnie i poprzez
mechanizmy centralne stymulująco na ruchomośc
i opróżnianie żołądka (46).
Ghrelina nie jest tylko naturalnym sekretagogiem GH,
działa też na centralne i obwodowe receptory, stymuluje
laktotropy i kortykotropy, czynność żołądkowo- jelitowotrzustkową, ma wpływ oreksygenny, metaboliczny,
sercowo- naczyniowy i antyproliferacyjny (47, 48).
U ludzi otyłych stężenie ghreliny jest niskie.
Anorexia nervosa charakteryzuje się wysokim
stężeniem GH a niskim IGF-I, czyli nabytym na skutek
zaburzeń odżywiania braku działania GH lub opornością
na GH. Stężenie ghreliny jest tu wyższe ale nie pozostaje
w relacji do stężeń GH. Być może jest to niemożność
u zdrowej dziewczynki do supresji GH poniżej
1 µg/L. Spadek stężenia ghreliny z wiekiem dzieci
i czasem dojrzewania może sprzyjać akceleracji wzrostu
(relacja do IGF-I i IGF-BP1) w czasie pubertas (50-54).
Udział ghreliny w przeciwdziałaniu hiperglikemii
u dzieci z cukrzycą wydaje się potwierdzać jej niskie
779
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
stężenie w surowicy (49). Na stężenie krążącej ghreliny
ma wpływ dystrybucja tkanki tłuszczowej ale wiadomo,
że niski poziom GH często stwierdza się w otyłości.
Ghrelina ma znamienne działanie oreksigeniczne, adipogeniczne i somatotropowe, wzmagając
przyjmowanie pokarmów i wagę ciała. Wydzielana głównie przez żołądek jest naturalnym
ligandem GHS-R w przysadce (oś mózg- przewód
pokarmowy, pośrednictwo w aferentnym szlaku
wagalnym). Hormon ten wzmaga reakcje immunologiczne i potencjalnie obniża stężenie czynników
przeciwzapalnych. Wydaje się być istotny
w przekarmieniu w otyłości i katabolicznej reakcji na
uraz (50-52). Ghrelina może też wykazywać działanie
kardioprotekcyjne, jest środkiem diagnostycznym
i terapeutycznym w niedoborze GH i markerem
guzów neuroendokrynnych, potencjalnym środkiem
leczniczym w kacheksji, AIDS, anorexia nervosa
i otyłości (53).
Adiponektyna (adipocyte complement-related
protein 30 kDa (ACRP30), adipoQ, adipose most
abundant gene transcript 1 (apM1), and gelatinbinding protein 28 kDa (GBP28) jest specyficznym
produktem adipocytów o wysokich stężeniach w
surowicy, 500-30000 µg/L, stanowiąc około 0.01%
całkowitej ilości białek surowicy(54). Adipo R1
produkowany jest głównie w mięśniach szkieletowych, podczas gdy AdipoR2 w wątrobie. Ostatnio
włączono również T-kadherynę jako koreceptor dla
szlaku sygnalizacyjnego adiponektyny (55). Istnieje
ujemna korelacja pomiędzy otyłością i poziomem
krążącej adiponektyny i jej stężenie wzrasta wraz
z utratą wagi. (56), natomiast przy oporności na
insulinę, hiperinsulinemii, cukrzycy typu 2 stwierdza
się niskie stężenia adiponektyny w surowicy. Tiazoliidinediony podwyższają stężenie adiponektyny
u pacjentów z opornością na insulinę (57).
Synteza i wydzielanie adiponektyny regulowane
jest kilkoma mechanizmami. Małe adipocyty wydzielają hormon uwrażliwiający na insulinę, adiponektynę
i inne tego typu peptydy. Hipertroficzne, obciążone
lipidami adipocyty wpływają na obniżenie produkcji
czynników uwrażliwiających na insulinę, prowadząc
do rozwoju oporności na insulinę i otyłości. Redukcja
aktywności PPAR gamma zapewnia ochronę przez
otyłościąi cukrzycą typu 2 indukowanymi przez dietę
tłuszczową. Adiponektyna obniża syntezę lipidów
i glukozy w wątrobie powodując spadek ich stężeń a
również wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy.
Zarówno insulina jak i IGF-I wzmagają syntezę
adiponektyny w tkance tłuszczowej. W sytuacji
nadimaru kalorycznego, np. przy niskim poziomie
leptyny lub w oporności receptora leptynowego,
obniża się synteza adiponektyny (58). Adiponektyna wzmaga wrażliwość hepatocytów na insulinę,
tak więc podaż adiponektyny może prowadzić do
poprawy tolerancji glukozy i korygować hiperglikemię w otyłości. Stężenie adiponektyny obniża
się również pod wpływem TNFalfa i glukokortykoidów, agonistów beta- adrenergicznych i cAMP.
780
U ludzi stężenia adiponektyny przewyższaja stężenia
innych tego typu hormonów i dodatnio korelują
z wrazliwością na insulinę. Rekombinowana adiponektyna wykazuje też działanie przeciwzapalne, wskazując
na ochronne działanie tego czynnika w miażdżycy
(60). Tak więc stężenia adiponektyny u ludzi korelują
odwrotnie z BMI, procentową zawartościa tkanki
tłuszczowej, triglicerydemią a dodatnio z poziomem
HDL-cholesterolu (59). Interesujący jest ujemny wpływ
tiazolidinedionów na ekspresję genu nowo poznawanej
rezystyny, co stawia ten hormon wśród czynników
antagonizujących działanie insuliny.
Udział TNFalfa, jego rozpuszczalnych receptorów, leptyny, ghreliny, rezystyny z jednej strony
i adiponektyny zaznacza się niezwykle istotnie
w homeostazie energetycznej kobiet. Regulacja
ta modyfikowana jest dalej przez aktywność osi
hormon wzrostu IgF, aktywność współczulnego
układu autonomicznego oraz oś przysadka jajniki.
U kobiet z hipoestrogenizmem pomenopauzalnym
mogą ulegać nasileniu mechanizmy sprzyjające
rozwojowi miażdżycy, chociaż wyrównanie niedoborów estrogenów nie musi oznaczać zahamowania
uruchomionych procesów. Poznanie fizjologicznych
i patologicznych regulacji z udziałem tych
czynników pozwala zrozumieć związki pomiędzy
łaknieniem, akumulacją tkanki tłuszczowej, nietolerancją glukozy, insulinoopornością i stymulacją
prozapalnych zmian w ścianach naczyń zarówno
w neuroedndokrynnych mechanizmach centralnych
jak i obwodowych mechanizmach tkankowych
i komórkowych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Dybkowski, R.: TNFalfa u kobiet z ryzykiem rozwoju miażdżycy.
Praca na stopień doktorski. Uniwersytet Jagielloński, Collegium
Medicum, 2001
Janczak-Saif A.: Poziom leptyny u kobiet w okresie
okołomenopauzalnym, Praca na stopień doktorski. Uniwersytet
Jagielloński, Collegium Medicum, 2002.
Skucińska D.: Kliniczna ocena wrazliwości na insulinę w okresie
menopauzalnym u kobiet leczonych przezskórnie estrogenami lub
inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Praca na stopień doktorski
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, 2002.
Dybkowski R.., Krzysiek J., Sztefko K., Milewicz T., Janczak A.,
Dembińska-Kieć A., Dubiel JS., Radowicki S.: Perimenopausal
TNFα serum levels parallel with the atherosclerosis, arterial
hypertension and ageing. Climacteric, 1999, 2, supp. 1, F130.
Dybkowski R.., Krzysiek J., Sztefko K., Milewicz T., Janczak A.,
Dembińska-Kieć A., Dubiel JS., Radowicki S.: Serum TNF-α level
in perimenopausal women correlates with some atherosclerosis,
arterial hypertension and ageing process indicators. J. Endocrin.
Invest., 1999, 22, suppl. 7, 119.
Dybkowski R., Krzysiek J., Sztefko K., Milewicz T., Janczak A.,
Dembińska-Kieć A., Dubiel JS., Radowicki S.: Poziom TNFα w
surowicy kobiet w okresie około i pomenopauzlnym koreluje
z markerami rozwoju miażdżycy, nadciśnienia i starzenia się.
Endokrynol. Polska, 1999, 50, supl 1, 75.
Krzysiek J., Hartwich J., Dembińska-Kieć A., Milewicz T.,
Dybkowski R., Sztefko K., Janczak A., Zdziennicka A., Dubiel
JS., Radowicki S., Legutko J., Radecka. M., Malczewska-Malec M.,
Skucińska DW., Dudek D.: hGH, IGF system and lipid peroxidation
in postmenopausal women, Climacteric, 1999, 2 (1), 252.
Dybkowski R., Krzysiek J., Sztefko K., et all., Perimenopausal TNFα
serum levels parallel with the atherosclerosis, arterial hypertension
and ageing., Proc. of 9th Intern. Menopause Soc. World Congress
on the Menopause., Yokohama, Japan, 1999 Oct. 17-21.
9. Bluher M., Kratzsch J.,Paschke R.: Plasma levels of tumor necrosis
(factor-alpha), angiotensin II, growth hormone, and IGF-I are not
elevated in insulin-resistant obese individuals with impaired
glucose tolerance. Diabetes Care. Alexandria: Feb 2001.Vol.24, Iss. 2;
pg. 328, 7 pgs
10. Piemonti L. Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor-[alpha]
receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration
in a population of glucose-tolerant and glucose-intolerant women
11. Meier U., Gressner AM.: Endocrine Regulation of Energy
Metabolism: Review of Pathobiochemical and Clinical Chemical
Aspects of Leptin, Ghrelin, Adiponectin, and Resistiin. Clinical
Chemistry. Washington: Sep 2004.Vol.50, Iss. 9; pg. 1511, 15 pgs
12. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight
in mammals. Nature 1998;22:763-70.
13. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman
JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human
homologue. Nature 1994;372:425-32.
14. Baratta M. Leptin-from a signal of adiposity to a hormone mediator
in peripheral tissues. Med Sci Monit 2002;8:RA282-92.
15. Webber J. Energy balance in obesity. Proc Nutr Soc 2003;62: 53943.
16. Tsiotra PC, Pappa V, Raphis SA, Tsigos C. Expression of the long
and short leptin receptor isoforms in peripheral blood mononuclear
cells: implications for leptin’s actions. Metabolism 2000; 49:1537-41.
17. Trayhurn P, Hoggard N, Mercer JG, Rayner DV. Leptin:
fundamental aspects. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:22-8.
18. Lammert A, Kiess W, Bottner A, Glasow A, Kratzsch J. Soluble
leptin receptor represents the main leptin binding activity in
human blood. Biochem Biophys Res Commun 2001;283:982-8.
19. Funahashi H, Yada T, Suzuki R, Shioda S. Distribution, function,
and properties of leptin receptors in the brain, lnt Rev Cytol
2003;224:1-27.
20. Rosicka M, Krsek M, Matoulek M, Jarkovska Z, Marek J, Justova
V, et al. Serum ghrelin levels in obese patients: the relationship to
serum leptin levels and soluble leptin receptor levels. Physiol Res
2003;52:61-6.
21. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R,
Hunt T, et al. Recombinant leptin for weight loss in obese and
lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA
1999;282:1568-75.
22. El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjorback C, Flier JS. Two
defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with
diet-induced obesity, J Clin Invest 2000;105:1827-32.
23. Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA. Leptin: a review of its
peripheral actions and interactions. Int J Obes Relat Metab Disord
2002;26:1407-33.
24. Veniant MM, LeBel CP. Leptin: from animals to humans. Curr
Pharm Des 2003;9:811-8.
25. Chehab FF, Qiu J, Mounzih K, Ewart-Toland A, Ogus S. Leptin and
reproduction. Nutr Rev 2002;60:S39-46, discussion S68-84,85-7.
26. Magni P. Hormonal control of the neuropeptide Y system. Curr
Protein Pept Sci 2003;4:45-57.
27. Chan YY, Clifton DK, Steiner RA. Role of NPY neurones in GHdependent feedback signalling to the brain. Horm Res 1996; 145:
12-4.
28. Pierroz DD, Aebi AC, Huhtaniemi IT, Aubert ML. Many LH peaks
are needed to physiologically stimulate testosterone secretion:
modulation by fasting and NPY. Am J Physiol 1999;276:E603-10.
29. Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities
by leptin. Science 1996;274:1185-8.
30. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng W, Culpepper J, Devos
R, et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor,
OB-R. Cell 1995;83:1263-71.
31. Hileman SM, Pierroz DD, Masuzaki H, Bjorback C, El-Haschimi K,
Banks WA, et al. Characterization of short isoforms of the leptin
receptor in rat cerebral microvessels and of brain uptake of leptin in
mouse models of obesity. Endocrinology 2002;143:775-83.
32. Hileman SM, Tornoe J, Flier JS, Bjorback C. Transcellular transport
of leptin by the short leptin receptor isoform ObRa in Madin-Darby
canine kidney cells. Endocrinology 2000;141:1955-61
33. Chehab FF, Qiu J, Mounzih K, Ewart-Toland A, Ogus S. Leptin and
reproduction. Nutr Rev 2002;60:S39-46, discussion S68-84,85-7.
34. Magni P. Hormonal control of the neuropeptide Y system. Curr
Protein Pept Sci 2003;4:45-57.
35. Sainsbury A, Cooney GJ, Herzog H. Hypothalamic regulation of
energy homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16:
623-7.
36. Chan YY, Clifton DK, Steiner RA. Role of NPY neurones in GHdependent feedback signalling to the brain. Horm Res 1996; 145:
12-4.
37. Pierroz DD, Aebi AC, Huhtaniemi IT, Aubert ML. Many LH peaks
are needed to physiologically stimulate testosterone secretion:
modulation by fasting and NPY. Am J Physiol 1999;276:E603-10.
38. Rohner-Jeanrenaud F. Aspects of the neuroendocrine regulation of
body weight homeostasis. Am Endocrinol 2002;63:125-8.
39. Hall JE, Crook ED, Jones DW, Wofford MR, Dubbert PM.
Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease.
Am J Med Sci 2002;324:127-37.
40. Koutkia P, Canavan B, Johnson ML, DePaoli A, Grinspoon S.
Characterization of leptin pulse dynamics and relationship to
fat mass, growth hormone, cortisol, and insulin. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2003;285:E372-9.
41. Leibel RL. The role of leptin in the control of body weight. Nutr Rev
2002;60:S15-9, discussion S68-84, 85-7.
42. Slieker LJ, Sloop KW, Surface PL, Kriauciunas A, LaQuier F, Manetta
J, et al. Regulation of expression of ob mRNA and protein by
glucocorticoids and cAMP. J Biol Chem 1996;271: 5301-4.
43. Zabeau L, Lavens D, Peelman F, Eyckerman S, Vandekerckhove J,
Tavernier J. The ins and outs of leptin receptor activation. FEBS Lett
2003;546:45-50.
44. Sandhofer A, Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, Paulweber B,
Patsch JR. Soluble leptin receptor and soluble receptor-bound
fraction of leptin in the metabolic syndrome. Obes Res 2003; 11:
760-8.
45. Schulze PC, Kratzsch J, Linke A, Schoene N, Adams V, Gielen S, et
al. Elevated serum levels of leptin and leptin receptor in patients
with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5:33-40.
46. Wang G, Lee HM, Englander E, Greeley GH Jr. Ghrelin-not just
another stomach hormone. Regul Pept 2002;105:75-81.
47. Lazarczyk MA, Lazarczyk M, Grzela T. Ghrelin: a recently
discovered gut-brain peptide. Int J Mol Med 2003;12:279-87.
48. Kojima M, Kangawa K. Ghrelin, an orexigenic signaling molecule
from the gastrointestinal tract. Curr Opin Pharmacol 2002;2:665-8.
49. Soriano-Guillen L, Barrios V, Lechuga-Sancho A, Chowen JA,
Argente J. Response of circulating ghrelin levels to insulin therapy
in children with newly diagnosed type I diabetes mellitus. Pediatr
Res 2004;55:830-5.
50. Wu JT, Kral JG. Ghrelin: integrative neuroendocrine peptide in
health and disease. Ann Surg 2004;239:464-74.
51. Broglio F, Gottero C, Arvat E, Ghigo E. Endocrine and nonendocrine actions of ghrelin. Horm Res 2003;59:109-17.
52. Woods SC. Gastrointestinal satiety signals I. An overview of
gastrointestinal signals that influence food intake. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2004;286:G7-13.
53. Ukkola O. Endocrinological activities of ghrelin: new insights. Eur
J Intern Med 2003;14:351-6.
54. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. ACRP 30/adiponectin: an
adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends
Endocrinol Metab 2002;13:84-9.
55. Hug C, Wang J, Ahmad NS, Bogan JS, Tsao TS, Lodish HF. TCadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight
forms of Acrp30/adiponectin. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:
10308-13.
56. Faraj M, Havel PJ, Phelis S, Blanck D, Snideman AD, Cianflone
K. Plasma acylation-stimulating protein, adiponectin, leptin, and
ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass
surgery in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:1594-602.
57. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, Bergmann MM, Ristow M, Boeing
H, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes
mellitus. Lancet 2003;361:226-8.
58. Saltiel AR. You are what you secrete. Nat Med 2001;7:887-8.
59. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao
CL, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adiposederived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:3815-9.
60. Dzielińska Z, Januszewicz A, Wiecek A, Demkow M, MakowieckaCiesla M, Ruzyllo W, et al. Decreased plasma concentration of a
novel anti-inflammatory protein adiponectin in hypertensive men
with coronary artery disease. Thromb Res 2003;110:365-9.
781
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Neuroendocrinological implications of anorexia nervosa syndrome
- the long-term course
Beata Kulik-Rechberger, Maria Migielska-Wołyniec*, Tomasz Rechberger**
Department of Paediatric Propedeutics. Medical University of Lublin
* Neonatal Department of Regional Hospital in Lublin.
** II Department of Gynecology of Medical University of Lublin
Abstract
This article is a review of neuroendocrine changes, clinical
disturbances and medical consequences in patients with
anorexia nervosa.
Key words: anorexia nervosa, neuroendocrine abnormalities,
somatic disturbances, follow-up
Neuroendokrynne implikacje zespołu jadłowstrętu psychicznego
(anorexia nervosa) – projekcja w dorosłe życie
Beata Kulik-Rechberger, Maria Migielska-Wołyniec*, Tomasz Rechberger**
Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie
* Oddział Noworodków i Wcześniaków Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego im Jana Bożego w Lublinie.
** II Katedra i Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie.
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Artykuł jest przeglądem informacji dotyczących zmian
neuroendokrynnych, zaburzeń klinicznych i przyszłych
konsekwencji medycznych u pacjentów z zespołem
jadłowstrętu psychicznego.
Dr hab. n. med. Beata Kulik-Rechberger
Zakład Propedeutyki Pediatrii AM w Lublinie
20-093 Lublin, ul. Chodźki 2.
Tel. (81) 7185371
Słowa kluczowe: jadłowstręt psychiczny, zaburzenia
neuroendokrynne, zaburzenia somatyczne, odległe wyniki
leczenia
Jeden z pierwszych opisów choroby znanej pod
nazwą jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa)
pochodzi z 1689 roku, a jego autorem jest Richard
Morton, lekarz specjalizujący się w leczeniu chorób
prowadzących do niedożywienia. Jego pacjentką
była niejaka „Miss Duke”, osiemnastoletnia,
ambitna osoba, która uczyła się do późnych godzin
nocnych, odmawiała przyjmowania jedzenia, miała
tak skrajnie niską masę ciała, że wyglądała jak
szkielet obciągnięty skórą, wtórny brak miesiączki,
a do tego eksponowała swoje wątłe ciało na mroźną
zimową pogodę. Leczenie zastosowane przez
Mortona okazało się nieskuteczne. Pacjentka zmarła
po trzech miesiącach od zgłoszenia się do lekarza
[1]. Od tamtej pory minęło ponad trzysta lat,
a obraz kliniczny choroby niewiele się zmienił. To,
co dla Mortona było przypadkiem kazuistycznym
obecnie nie jest wcale rzadkością. Napotykamy
coraz więcej publikacji naukowych i popularno782
naukowych odnośnie tej choroby. Amerykańscy
lekarze uważają, że jadłowstręt psychiczny jest
jedną z najczęstszych przyczyn niedoboru masy
ciała wśród dziewcząt. Szacuje się, że obecnie
w USA na zespół anorexia nervosa choruje od 0,5
do 1% nastolatek, w Europie Zachodniej około
0,5% [2]. Typowy wiek pacjentów to 15-24 lata, ale
u ponad 75% chorych, pierwsze objawy choroby
występują w okresie dojrzewania, a blisko 90%
z nich to osoby płci żeńskiej. Jadłowstręt psychiczny
częściej występuje w krajach wysoko rozwiniętych,
a większość pacjentów pochodzi z rodzin o średnim
i wysokim statusie ekonomicznym [3, 4]. Choroba
ta obarczona jest wysoką umieralnością, szacowaną
na około 7-15% [5]. Stosunkowo częstą przyczyną
zgonu są samobójstwa [6].
Według schematu klasyfikacji dotyczącego
zachowań i zdrowia psychicznego w odniesieniu do dzieci i młodzieży - DSM-IV [4], aby
rozpoznać jadłowstręt psychiczny powinny być
spełnione cztery podstawowe kryteria. Pierwsze
kryterium to odmowa utrzymania masy ciała
powyżej minimalnej normy dla wieku i wzrostu
i/lub dążenie do osiągnięcia i utrzymywania masy
ciała poniżej wartości uważanych za normę. Nie
chodzi przy tym o prostą chęć schudnięcia, ale
o niestrudzone dążenie do bycia coraz szczuplejszym. Dążenie to realizowane jest poprzez
ograniczanie poboru energii (zwłaszcza tłuszczów
i węglowodanów), a także poprzez intensywne
ćwiczenia fizyczne. Drugie kryterium to nasilony
lęk przed przybraniem na wadze lub otyłością,
mimo niedowagi. Chorująca osoba owładnięta jest
obsesją na temat własnego wyglądu, wagi ciała
i spożywanych kalorii. Psychologiczna obsesja jest
najlepszą wskazówką, która pomaga wykluczyć
inne schorzenia prowadzące do zaburzeń
odżywiania się. Trzecie kryterium to zaburzenia
w ocenie wagi i kształtu własnego ciała. Pomimo,
że pacjentka ma dużą niedowagę zaprzecza, że
jej masa ciała jest niebezpiecznie niska. Czwarte
kryterium to amenorrhea, kiedy u dziewcząt
po menarche notowany jest brak co najmniej 3
kolejnych krwawień miesięcznych.
Jakie czynniki sprawiają, że do pewnego czasu
zupełnie zdrowa dziewczyna podejmuje decyzję
głodzenia się i ją tak konsekwentnie realizuje?
Patogeneza nie jest całkowicie znana. Brane są
pod uwagę czynniki biologiczne, psychologiczne
i społeczne, przy czym nie jest to jeden czynnik,
a kompleks wzajemnie na siebie oddziałujących
czynników. Garner i Garfinkel [7] podzielili je na
czynniki predysponujące, wyzwalające i utrwalające. Do czynników predysponujących należy
zaliczyć cechy genetyczne i psychiczne pacjenta
i jego rodziny. To one mają sprawiać, że zapada
decyzja o zastosowaniu diety. Na genetycznie
uwarunkowaną
podatność
na
jadłowstręt
psychiczny zwrócono uwagę badając rodziny
chorych. Stwierdzono, że ryzyko wystąpienia
zaburzeń odżywiania się u matek i sióstr badanych
osób z jadłowstrętem psychicznym jest blisko 8
razy większe niż w ogólnej populacji. W badaniach
bliźniąt dziedziczność oceniana jest na poziomie
50-90% [4]. Czynniki predysponujące to też specyficzne cechy osobowości i wynikające z nich cechy
zachowania. Chorych często cechują wygórowane
ambicje, perfekcjonizm, skłonność do dominowania, potrzeba sukcesu i samokontroli, sztywność
postaw i zachowań, zmniejszone poczucie własnej
wartości, konformizm, uległość, trudności w
podejmowaniu decyzji, mała samodzielność, mała
odporność na stres, niedostosowanie społeczne
czy introwertyzm [8, 9]. Czynniki wyzwalające to
zachowania innych dotyczące chorej, odnośnie jej
wyglądu, wagi, sylwetki, propaganda w środkach
masowego przekazu preferująca utrzymanie
szczupłej sylwetki (przez stosowanie ograniczeń
dietetycznych i ćwiczenia fizyczne), konflikty
i zaburzone relacje interpersonalne w rodzinie,
dominująca rola matki, nasilona kontrola, ograniczenie autonomii, całkowite lub skrywane rozbicie
rodziny, brak akceptacji zmian zachodzących
w okresie pokwitania dotyczących wyglądu, stres
w szkole (zmiana szkoły, niepowodzenia w szkole)
czy urazy seksualne [8, 9].
Podejmowane są próby ustalenia udziału
czynników neuroendokrynnych w zespole jadłowstrętu psychicznego [10]. Problem jest trudny i nie
zawsze udaje się określić, czy obserwowane zmiany
są przyczyną czy też wynikiem choroby. Substancją, która od dawna wiązana jest z zaburzeniami
łaknienia jest serotonina (5HT). Serotonina może
mieć dwojakie działanie ośrodkowe. Działając
poprzez receptory 5HT1A presynaptycznie, wzmaga
pobieranie pokarmu, natomiast poprzez receptory
5HT1B obniża łaknienie. Badania doświadczalne
dowodzą, że duże stężenie 5HT w podwzgórzu
środkowym powoduje zmniejszenie łaknienia [11].
Udowodniono również, że serotonina zwiększa
aktywność fizyczną oraz bierze udział w procesach
termoregulacji [12]. Stwierdzenie niskiego stężenia
kwasu 5 hydroxyindolooctowego (5-HIAA)
w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z zaburzeniami odżywiania wskazuje na zaburzoną
przemianę serotoniny [13]. Uważa się, że niski
poziom 5-HIAA przyczynia się również do depresji
i skłonności do samobójstw [14]. Inne monoaminy,
które bada się w związku z zaburzeniami łaknienia
to noradrenalina i dopamina. Niektórzy autorzy
wskazują na obniżone stężenie noradrenaliny
w plazmie, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym
u osób z jadłowstrętem psychicznym w porównaniu
ze zdrowymi [15]. U chorych stwierdzono również
obniżone stężenie kwasu homowanilinowego,
głównego metabolitu dopaminy [16].
Do substancji o udowodnionym wpływie
na łaknienie należy neuropeptyd Y. U zwierząt
doświadczalnych powoduje on hiperfagię i zmniejszenie wydatkowania energii [10]. Kaye i współautorzy [17] stwierdzili, że u chorych na jadłowstręt
psychiczny stężenie NPY w płynie mózgowo
rdzeniowym jest podwyższone. Wraca do normy,
kiedy dochodzi do odbudowy masy ciała i chora
zaczyna regularnie miesiączkować. Podobnie jak
NPY, hiperfagię i zmniejszenie wydatkowania
energii powoduje galanina [10], nie stwierdzono
jednakże, aby jej stężenie różniło się od określanego
u osób zdrowych [18]. Do peptydów zwiększających łaknienie należy również ghrelina. Działa
ona poprzez NPY lub samodzielnie. Receptory
ghreliny obecne są w licznych jądrach podwzgórza,
szczególnie w jądrze łukowatym. Z badań Otto
i współautorów wynika, że u osób z jadłowstrętem
psychicznym stężenie tego peptydu na czczo jest
zwiększone i normalizuje się po odbudowie masy
ciała [19]. Na pobór pokarmu i fizyczną aktywność
783
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
mają też wpływ endogenne opioidy. Podane
zwierzętom doświadczalnym stymulują łaknienie
[20]. U chorych na zespół jadłowstrętu psychicznego stwierdza się obniżone stężenie endorfin w
płynie mózgowo-rdzeniowym. Zwiększenie masy
ciała idzie w parze ze wzrostem ich stężenia [21].
Wśród
substancji
czynnych,
badanych
w związku z jadłowstrętem psychicznym należy
wymienić leptynę. Jej stężenie w płynach ustrojowych jest proporcjonalne do wskaźnika masy ciała
i do zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie
[22]. Hormon ten zmniejsza łaknienie, zwiększa
termogenezę i wydatkowanie energii u zwierząt
[23]. U pacjentów z jadłowstrętem psychicznym
stężenie leptyny jest obniżone [24] i to nie tylko
dlatego, że mają oni małe zasoby tkanki tłuszczowej. Stwierdzono, że w okresie głodu i ograniczeń
kalorycznych stężenie leptyny zmniejsza się niezależnie od stopnia zmniejszania zasobów tkanki
tłuszczowej [25], co wydaje się zabezpieczać przed
dalszą utratą masy ciała. Badania doświadczalne
dowodzą, że anorektyczne działanie leptyny nasila
się w przypadku zwiększenia stężenia CRH [26].
Stałe głodzenie prowadzi do niedoborów
białkowo-kalorycznych, a w efekcie do wyniszczenia organizmu. Pacjentka skarży się na ziębnięcie, zwiększoną męczliwość, osłabienie, bóle
i zawroty głowy, omdlenia ortostatyczne, ma suchą
skórę, suche i zcieńczałe włosy na głowie, łysienie
plackowate, owłosienie typu płodowego, które
pojawia się na twarzy, ramionach i plecach, zimne
ręce i stopy, zasinienie dystalnych części kończyn,
niekiedy cechy odwodnienia. Wśród objawów ze
strony narządów i układów dominują objawy ze
strony przewodu pokarmowego, takie jak uczucie
sytości, pełności, wzdęcia, zaparcia, które powodowane są opóźnionym opróżnianiem żołądka
i przedłużonym pasażem jelitowym [27, 28].
Objawy somatyczne ze strony układu pokarmowego pogłębiają niechęć do jedzenia. Pojawiają się
również objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego w postaci obniżonego ciśnienia tętniczego,
ortostatycznych spadków ciśnienia, bradykardii
pochodzenia zatokowego, nieprawidłowego zapisu
ekg /wydłużenie Q-T, arytmia/, wysięku do worka
osierdziowego a niekiedy kardiomiopatii [29].
Obserwowane są także objawy neurologiczne, takie
jak napady padaczkowe, neuropatia obwodowa,
zmiany w eeg czy tomografii komputerowej [30].
Wśród objawów psychicznych i emocjonalnych dominuje niechęć do spożywania posiłków
i charakterystyczna dla jadłowstrętu psychicznego
obsesja na punkcje jedzenia. Początkowo pacjent
jest pobudzony, ze wzmożoną aktywnością, cierpi
na bezsenność, jest lękliwy i chwiejny uczuciowo.
W miarę trwania choroby pojawiają się męczliwość, drażliwość, zaburzenia pamięci i koncentracji, obniżają się funkcje poznawcze, pojawiają
się trudności w podejmowaniu decyzji. W końcu
784
pacjent popada w depresję, apatię, wycofuje się
z życia społecznego, cierpi na schorzenia lękowe
oraz zaburzenia osobowości, szczególnie o charakterze obsesyjno-kompulsywnym [31].
Podłożem zaburzeń somatycznych i psychicznych są zmiany w zakresie wymienionych już
substancji czynnych, które nie tylko odpowiadają
za poczucie głodu i sytości, ale też mają wpływ na
funkcje narządów i układów. Przykładem mogą
być chociażby beta-endorfina i noradrenalina,
których niskie stężenia powodują objawy sercowonaczyniowe [32]. Przyczyną zaburzeń somatycznych są również zmiany w funkcjonowaniu układów
dokrewnych, które dotyczą osi podwzgórzeprzysadka-nadnercza, podwzgórze-hormon wzrostu
(GH)-insulinopodobny czynnik wzrostu typu
1(IGF-1), podwzgórze-przysadka-tarczyca czy też
podwzgórze-przysadka-gonady [33]. Wiele zmian
w funkcjonowaniu wymienionych układów dokrewnych jest skutkiem choroby.
Pacjenci chorzy na jadłowstręt psychiczny mają
często podwyższone stężenie kortyzolu w płynach
ustrojowych oraz podwyższone stężenie CRH
w płynie mózgowo-rdzeniowym, przy prawidłowym stężeniu ACTH [34]. Zwiększone stężenie
CRH przyczynia się do zaburzeń odżywiania się,
co jest prawdopodobnie powodowane hamującym
wpływem CRH na neuropeptyd Y [35]. Nadmiar
kortyzolu, zmniejszona aktywność układu noradrenergicznego, a także zmniejszone stężenie endorfin
w płynie mózgowo-rdzeniowym wiązane jest
z objawami depresji [34].
Większość pacjentów z jadłowstrętem psychicznym ma podwyższone podstawowe stężenie
GH i większą odpowiedź GH po stymulacji GHRH.
Analizując spontaniczne wydzielanie GH stwierdzono, że okres półtrwania hormonu nie odbiega od
normy natomiast większa jest częstotliwość pików
wydzielania i czas ich trwania, a także ilość GH
wydzielanego podczas piku. Opisywane zmiany
wydzielania GH wynikają prawdopodobnie ze
zwiększonej sekrecji GHRH [36]. Ponieważ istnieje
związek miedzy wskaźnikiem masy ciała i zwiększonym wydzielaniem GH (wydzielanie GH jest
odwrotnie proporcjonalne do BMI chorych) uważa
się, że jest ono powodowane zmianami wynikającymi z niedożywienia. Do takich należy obniżony
poziom IGF-1, zwiększone stężenie ghreliny a także
hipoestrogenizm [33, 36, 37]. U wielu pacjentów
z jadłowstrętem psychicznym stwierdza się również
zmiany w zakresie funkcjonowania osi podwzgórzeprzysadka- tarczyca, w postaci obniżonego stężenia
trójjodotyroniny (T3), normalnego lub obniżonego stężenia tyroksyny (T4), przy prawidłowym
stężeniu TSH [38]. Bardzo niskie poziomy T3 tłumaczone są zaburzeniami obwodowej dejodyzacji,
w wyniku której forma T4 przekształcana jest w
nieaktywny metabolit rT3. Kiedy pacjentki przybierają na wadze stężenie T3 normalizuje się. Poza
zmianami w zakresie stężeń hormonów tarczycy
stwierdza się także zmniejszoną objętość gruczołu
tarczowego. Nieprawidłowość ta nie wynika
z podwyższonego TSH, bo jego poziom jest zwykle
w normie, a raczej z niskiego stężenia IGF-1 [39].
Zmiany endokrynne u chorych z jadłowstrętem
psychicznym dotyczą również osi podwzgórzeprzysadka-gonady. Są to zmiany o typie hipogonadyzmu gonadotropowego, który jest następstwem
zmniejszenia się masy ciała i nadmiernej aktywności
fizycznej. Bezpośrednią przyczyną zmniejszonego
wydzielania gonadoliberyny (GnRH) jest między
innymi zaburzone wydzielanie neurotransmiterów,
w tym systemu dopaminergicznego i endogennych
opioidów [40]. Istotną rolę w zaburzeniu funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-gonady przypisuje się także NPY i leptynie. Obniżenie poziomu
leptyny powoduje zwiększenie stężenia NPY, który
z kolei zmniejsza wydzielanie GnRH.
Oprócz zaburzeń czysto endokrynologicznych
stwierdza się zaburzenia hematologiczne (niski
opad, obniżona liczba leukocytów, średniego
stopnia niedokrwistość normocytarna i normochromiczna lub mikrocytarna i hipochromiczna, trombocytopenia), niedobory elektrolitowe, podwyższone
stężenie cholesterolu, hipoalbuminemię, hipoglikemię, podwyższony poziom mocznika czy podwyższone wyniki testów oceniających funkcję wątroby,
co również może mieć wpływ na funkcjonowanie
układu neuroendokrynnego [41].
Zaburzenia endokrynologiczne, w tym niedobór
estrogenów sprawiają, że pacjentki z jadłowstrętem
psychicznym narażone są na osteopenię i osteoporozę [42, 43, 44]. Stopień osteopenii zależy od wieku,
w którym dochodzi do zatrzymania miesiączek,
a także od czasu trwania niedożywienia. Stwierdzono, że dziewczęta, które nigdy nie miesiączkowały mają większą osteopenię niż te, które
mają wtórny brak miesiączki. Nasilenie osteopenii
i osteoporozy zależy również od wielkości masy
kostnej na początku choroby, uwarunkowań
genetycznych chorej, a także od jej aktywności
fizycznej [45, 46]. Oprócz zmniejszonego stężenia
estrogenów niekorzystny wpływ na metabolizm
kostny ma niedobór czynników wzrostowych szczególnie IGF-1, którego stężenie zależy od stopnia
niedożywienia, a także stężenie białek nośnikowych IGFBP-4 i IGFBP-5, które są istotne w procesie
formowania kości [47]. Osteomalacja i osteoporoza
powodowana jest również zmniejszoną zawartością wapnia, aminokwasów i witaminy D w diecie,
hiperkortyzolemią oraz zaburzeniami konwersji
obwodowej T4 do T3. Jeżeli niedożywienie dotyczy
osób będących przed okresem pokwitania, pokwitanie może być opóźnione, a niekiedy obserwowany jest również zmniejszony wzrost docelowy
[48]. Jadłowstręt psychiczny rozpoczynający się w
okresie pokwitania lub w wieku młodzieńczym,
zmniejsza szansę na osiągnięcie właściwej dla
poszczególnych kości szczytowej masy kostnej.
Z badań Jagielskiej i współautorów [49] wynika,
że chorzy leczeni w okresie dorastania z powodu
jadłowstrętu psychicznego mają obniżoną gęstość
mineralną całego szkieletu i kręgosłupa lędźwiowego w wieku wczesnej młodości. Stwierdzono
związek gęstości mineralnej kości z aktualnym
stanem odżywienia i obecnością miesiączek.
Kobiety, u których utrzymywał się brak miesiączek
miały niższą gęstość mineralną kości niż te, które
miesiączkowały regularnie. Podobne badania, ale
o dłuższym okresie katamnezy przeprowadzili
Wentz i wsp. [50]. Mierzyli oni gęstość kości u 39 osób,
u których rozpoznawano jadłowstręt psychiczny
11 lat wstecz. Spośród 39 badanych 37 uznane
zostały za zdrowe i te nie różniły się pod względem
gęstości mineralnej kości (BMD) i wskaźnika masy
ciała od osób, które nie chorowały. Stwierdzono
jednakże odwrotną zależność pomiędzy BMD
i czasem trwania jadłowstrętu psychicznego, co
wskazuje na ryzyko osteopenii u pacjentów z długo
trwającą chorobą. Z niektórych badań wynika, że
utrata kośćca może nie zostać nadrobiona, nawet
kiedy masa ciała wraca do normy [51].
Ważnym zagadnieniem dotyczącym przyszłości
pacjentek, które w wieku młodzieńczym chorowały
na jadłowstręt psychiczny jest płodność. Jak już
uprzednio wspomniano typowym objawem
choroby jest pierwotny lub wtórny brak miesiączek,
co sprawia, że płodność jest znacznie ograniczona.
Kiedy masa ciała staje się prawidłowa a miesiączki
regularne prognozy co do koncepcji są pomyślne.
Przeprowadzając badania wśród 66 kobiet, które
w przeszłości chorowały na jadłowstręt psychiczny,
Bulik i wsp. [52] stwierdzili, że nie ma różnic
pod względem częstości zachodzenia w ciążę,
ilości przebytych ciąż, czy wieku pierwszej ciąży
w porównaniu z osobami, które nie chorowały.
Jednakże u kobiet z jadłowstrętem psychicznym
w wywiadzie stwierdzono więcej poronień
i urodzeń cięciem cesarskim, więcej dzieci rodziło
się przedwcześnie a te, które rodziły się o czasie
miały mniejszą masę urodzeniową.
Rozważając wyniki leczenia chorych na zespół
jadłowstrętu psychicznego Komender i wsp. [53]
stwierdzili, że spośród 92 pacjentów leczonych
w latach 1974-1991 (o których uzyskano dane
katamnestyczne), 35% w okresie średnio 7,5 lat
po hospitalizacji miało nawrót choroby, a ponad
połowa badanych zgłaszała skargi na okresowe
obniżenie nastroju i/lub zaburzenia lękowe.
Z opracowania Fishera, dokonanego na podstawie
wyników ponad stu badań prowadzonych
w wielu ośrodkach wynika, że szansę na całkowite
wyleczenie ma około 50% chorych, 30% wykazuje
symptomy choroby, ale funkcjonuje względnie
dobrze, natomiast 20% pozostaje chorych. Im
młodszy pacjent tym rokowanie, co do wyzdrowienia jest lepsze [54].
785
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Silverman JA. Richard Morton, 1637-1698. Limner of anorexia
nervosa: his life and times. A tercentenary essay. JAMA 1983;
250: 2830-32.
Fombonne E. Anorexia nervosa. No evidence of an increase. Br J
Psychiatry 1995; 166: 462-71.
Wakeling A. Epidemiology of anorexia nervosa. Psychiatry Res
1996; 62: 3-9.
Kreipe RE, Dukarm CP. Zaburzenia łaknienia u młodzieży i
starszych dzieci. Pediatria po Dyplomie 2000; 4: 11-27.
Bergh C, Sodersten P. Anorexia nervosa: rediscovery of a
disorder. Lancet 1998; 351: 1427-9.
Pompili M, Mancinelli I, Girardi P, et al. Suicide in anorexia
nervosa: a meta-analysis. Int J Eat Disord 2004; 36: 99-103.
Garner DM, Garfinkel PE. Socio-cultural factors in the
development of anorexia nervosa. Psychol Med 1980; 10: 647-56.
Banaś A, Januszkiewicz-Grabias A, Majkowicz M i wsp. Psychiat
Pol 1991; 25: 36-40.
Rybakowa M, Sołtysik-Wilk E, Zdebska E. Jadłowstręt psychiczny
u dziewcząt w okresie pokwitania. Endokr Pol 1977; 28: 69-73.
Rowland NE, Morien A, Li BH. The physiology and brain
mechanisms of feeding. Nutrition 1996; 12: 626-39.
Zdrojewicz Z, Sztuka-Pietkiewicz A, Zarzycki A i wsp.
Serotonina - struktura, aktywność, znaczenie kliniczne. Postępy
Hig Med Dośw 1998; 52: 637-54.
Linthorst AC, Flachskamm C, Holsboer F, Reul JM. Local
administration of recombinant human interleukin-1 beta in the
rat hippocampus increases serotonergic neurotransmission,
hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis activity, and body
temperature. Endocrinology 1994; 135: 520-32.
Jimerson DC, Lesem MD, Kaye WH, Brewerton TD. Low
serotonin and dopamine metabolite concentrations in
cerebrospinal fluid from bulimic patients with frequent binge
episodes. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:132-8.
Courtet P, Baud P, Abbar M, et al. Association between violent
suicidal behavior and the low activity allele of the serotonin
transporter gene. Mol Psychiatry 2001; 6: 338-41.
Pirke KM. Central and peripheral noradrenalin regulation in
eating disorders. Psychiatry Res 1996; 62: 43-9.
Kaye W.H., Ebert M.H., Raleigh M., et al. Abnormalities in
CNS monoamine metabolism in anorexia nervosa. Arch Gen
Psychiatry 1984; 41: 350-355.
Kaye WH, Berrettini WH, Gwirtsman HE, George DT.
Altered cerebrospinal fluid neuropeptide Y and peptide YY
immunoreactivity in anorexia and bulimia nervosa. Arch Gen
Psychiatry 1990; 47: 548-56.
Baranowska B, Wasilewska-Dziubinska E, Radzikowska M, et al.
Neuropeptide Y, galanin, and leptin release in obese women and
in women with anorexia nervosa. Metabolism 1997; 46:1384-9.
Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, et al. Weight gain decreases
elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia
nervosa. Eur J Endocrinol 2001; 145: 669-73.
Leibowitz SF. Brain monoamines and peptides: role in the control
of eating behavior. Federation Proc 1986; 45: 1396- 403.
Kaye WH, Gendall K, Kye C. The role of the central nervous
system in the psychoneuroendocrine disturbances of anorexia
and bulimia nervosa. Psychiatr Clin North Am 1998; 21: 381-96.
Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum
immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and
obese humans. N Engl J Med 1996; 334: 292-5.
Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, et al. Role of leptin in the
neuroendocrine response to fasting. Nature 1996; 382: 250-2.
Nedvidkova J, Papezova H, Haluzik M, Schreiber V. Interaction
between serum leptin levels and hypothalamo-hypophysealthyroid axis in patients with anorexia nervosa. Endocr Res 2000;
26: 219-30.
Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ. Changes of serum leptin
and endocrine and metabolic parameters after 7 days of energy
restriction in men and women. Metabolism 1998; 47: 429-34.
Sahu A. Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on
energy homeostasis and leptin resistance. Front Neuroendocrinol
2003; 24: 225-53.
Chial HJ, McAlpine DE, Camilleri M. Anorexia nervosa:
manifestations and management for gastroenterologist. Am J
Gastroenterol 2002: 97: 256- 269.
Tomaszewicz-Libudzic C, Jagielska G, Komender J. Ostre
powikłania somatyczne w przebiegu jadłowstrętu psychicznego.
Psychiat Psychol Klin 2002; 2: 6-16.
786
29. Jagielska G, Tomaszewicz-Libudzic C, Brzozowska A, Komender
J.. Zaburzenia kardiologiczne u chorych na jadłowstręt psychiczny.
Psychiat Pol 2001; 35: 81-91.
30. Kohlmeyer K, Lehmkuhl G, Poutska F. Computed tomography of
anorexia nervosa. AJNR Am J Neuroradiol 1983; 4: 437- 8.
31. Żak-Jaroszewska U. Kliniczne i psychologiczne aspekty anorexia
nervosa. Psychoter 1988; 66: 7-16.
32. Petretta M, Bonaduce D, Scalfi L, et al. Heart rate variability as
a measure of autonomic nervous system function in anorexia
nervosa. Clin Cardiol 1997; 20: 219-224.
33. Munoz MT, Argente J. New concepts in anorexia nervosa. J Pediatr
Endocrinol Metab 2004; 3: 473-80.
34. Stoving RK., Hangaard J, Hansen-Nord M, et al. A review of
endocrine changes in anorexia nervosa. J Psychiatr Res 1999; 33:
139-152.
35. Menzaghi F, Heinrichs SC, Pich EM, et al. Functional impairment
of hypothalamic corticotropin-releasing factor neurons with
immunotargeted toxins enhances food intake induced by
neuropeptide Y. Brain Res 1993; 618: 76-82.
36. Stoving RK, Veldhuis JD, Flyvbjerg A, et al. Jointly amplified
basal and pulsatile growth hormone (GH) secretion and increased
process irregularity in women with anorexia nervosa: indirect
evidence for disruption of feedback regulation within the GHinsulin-like growth factor I axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:
2056-63.
37. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F. Nutritional status in the
neuroendocrine control of growth hormone secretion: the model
of anorexia nervosa. Front Neuroendocrinol 2003; 24: 200-24.
38. Smorawińska A, Korman E, Rajewski A. Zaburzenia czynności
tarczycy u chorych z jadłowstrętem psychicznym. Endokrynol
Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2001; 7: 81-4.
39. Stoving RK, Bennedbaek FN, Hegedus L, Hagen C. Evidence of
diffuse atrophy of the thyroid gland in patients with anorexia
nervosa. Int J Eat Disord. 2001; 29: 230-5.
40. Baranowska B. Are disturbances in opioid and adrenergic systems
involved in the hormonal dysfunction of anorexia nervosa?
Psychoneuroendocrinology 1990;15: 371-9.
41. Tomaszewicz-Libudzic C, Jagielska G, Komender J. Ostre
powikłania somatyczne w przebiegu jadłowstrętu psychicznego.
Psychiat Psychol Klin 2992; 2: 6-16.
42. Jagielska G, Wolanczyk T, Komender J, et al. Bone mineral content
and bone mineral density in adolescent girls with anorexia nervosa
- a longitudinal study. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 131-7.
43. Serafinowicz E, Wąsikowa R, Iwanicka Z, Jedrzejuk D. Metabolizm
tkanki kostnej u młodych dziewcząt z krótkim przebiegiem
jadłowstrętu psychicznego. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany
Materii Wieku Rozw 2003; 9:67-71.
44. Klibanski A, Biller BM, Schoenfeld DA, et al. The effects of
estrogen administration on trabecular bone loss in young women
with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 898-904.
45. Eisman JA. Genetics of osteoporosis. Endocr Rev 1999; 20: 788804.
46. Munoz MT, Argente J. Anorexia nervosa in female adolescents:
endocrine and bone mineral density disturbances. Eur J Endocrinol
2002; 147: 273-80.
47. Argente J, Caballo N, Barrios V, et al. Disturbances in the
growth hormone-insulin-like growth factor axis in children and
adolescents with different eating disorders. Horm Res 1997; 48
(Suppl 4):16-8.
48. Stoving RK, Hangaard J, Hagen C. Update on endocrine
disturbances in anorexia nervosa. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;
14: 459-80.
49. Jagielska G, Wolańczyk T, Tomaszewicz-Libudzic C i wsp. Gęstość
mineralna kości u dorosłych osób leczonych w okresie dorastania z
powodu jadłowstrętu psychicznego. Nowa Klinika 2000; 7: 725-7.
50. Wentz E, Mellstrom D, Gillberg C, et al. Bone density 11 years
after anorexia nervosa onset in a controlled study of 39 cases. J Eat
Disord 2003; 34: 314-8.
51. Herzog W, Minne H Deter C, et al. Outcome of bone mineral
density in anorexia nervosa patients 11,7 years after first
admission. J Bone Miner Res 1993; 8: 597- 605
52. Bulik CM, Sullivan PF, Fear JL, et al. Fertility and reproduction
in women with anorexia nervosa: a controlled study. J Clin
Psychiatry 1999; 60:130-5.
53. Komender J, Popielarska A, Tomaszewicz-Libudzic C i wsp.
Odległe wyniki leczenia dorastających chorych na jadłowstręt
psychiczny. Psychiatr Pol 1998; 32: 759-69.
54. Fisher M. The course and outcome of eating disorders in adults
and in adolescents: a review. Adolesc Med 2003; 14:149-58.
Inhibin B in women with ovarian disorders
Małgorzata Radecka, Józef Krzysiek, Agnieszka Janczak-Saif
Departament of Gynecological Endocrynology, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow, Poland
Summary
The aim of his study was to examine serum levels
of inhibin B in women with menstrual disorders in
comparison with levels in healthy women; to analyse
correlation between inhibin B and other parameters
(serum LH, FSH, estradiol, testosteron, prolactin and
BMI, LH/FSH, hirsutismus score) and to evaluate
diagnostic usefulness of serum inhibin B measurement.
Study was performed in 12 women with regular menses
and 75 patients with menstrual disorders (group Z)
classified according to WHO classification: group I with
hypogonadotropic amenorrhea, n=8; group PCOS, n=26;
group III with hypergonadotropic amenorrhea (POF),
n=11; group VI with hyperprolactinemia, n=30. In group
Z there was a positive correlation between serum inhibin
B and estradiol, testosteron, LH/FSH and hirsutismus
score. In group I and III mean serum inhibin B was
significanty lower than in controls; in group I there was
a strong, positive correlation between inhibin B and FSH.
Mean inhibin B level in group VI and PCOS was similar to
controls except hypogonadotropic subjects from group VI,
which prezented significantly lower inhibin B. In group
VI inhibin B correlated positively with LH,FSH, estradiol
and LH/FSH. A limit point of serum inhibin B level was
calculated for group I and III: concentraction of inhibin B
equal or lower than 18pg/ml means that a patient belongs
to a group including hypo- and hypergonadotropic
amenonorrhea (specificity 1,0 (95%PU: 0,86-1,0) and
sensitivity 0,7 (95%PU: 0,49-0,87).
Conclusions: In group I inhibin B level is low and
correlates with low FSH. In group VI and PCOS inhibin
B is similar to controls except hypogonadotropic subjects
from group VI, which present low inhibin B. In group VI
inhibin B correlates with LH, FSH, estradiol and LH/FSH.
Concentration of inhibin B equal or lower than 18pg/ml
means that a patient belongs to a group including hypoand hypergonadotropic amenonorrhea.
Key words: inhibin B, hypogonadotropic amenorrhea,
polycystic ovary syndrome, hypergonadotropic amenorrhea,
hyperprolactinemia.
Inhibina B u kobiet z hormonalnie uwarunkowanymi zaburzeniami
miesiączkowania
Małgorzata Radecka, Józef Krzysiek, Agnieszka Janczak-Saif
Streszczenie
Celem pracy było oznaczenie surowiczych stężeń inhibiny
B u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania (podział wg
WHO) w porównaniu do stężeń u zdrowych kobiet oraz
analiza zależności między stężeniami inhibiny i innych
parametrów, tj. stężeniem surowiczym LH, FSH, 17-beta
estradiolu, prolaktyny, testosteronu, współczynnikiem
LH/FSH, BMI i nasileniem hirsutyzmu, a także ocena
przydatności klinicznej oznaczania stężenia inhibiny
B. Badania przeprowadzono u 12 zdrowych kobiet
i 75 kobiet z zaburzeniami miesiączkowania (grupa Z),
w tym: grupa I z hipogonadyzmem hipogonadotropowym,
n=8; grupa PCO, n=26; grupa III z hipergonadotropowym
brakiem miesiączki, n=11; grupa VI z hiperprolaktynemią,
n=30. W grupie Z stężenie inhibiny B korelowało dodatnio
ze stężeniem estradiolu, testosteronu, współczynnikiem
LH/FSH i nasileniem hirsutyzmu. W grupie I i III poziom
inhibiny B był znacząco statystycznie niższy niż w grupie
kontrolnej; w grupie I także silnie dodatnio korelował
z FSH. W grupie PCO i VI stężenie inhibiny B nie różniło się
od grupy kontrolnej; wyjątkiem były hipogonadotropowe
kobiety z hiperprolaktynemią, u których stężenie inhibiny
B było znacząco niższe niż w grupie K. W grupie VI
inhibina B dodatnio korelowała z LH, FSH, estradiolem
i LH/FSH. Dla grup hipo- i hipergonadotropowych
wyznaczono punkt graniczny stężenia inhibiny B na
krzywej ROC (18pg/ml): stężenie inhibiny równe lub
mniejszego od wartości granicznej pozwala ze swoistością
1,0 (95%PU: 0,86 do 1,0) i czułością 0,7 (95%PU: 0,49 do
0,87) na rozpoznanie przynależności do grupy obejmującej
brak miesiączki hipo- i hipergonadotropowy.
Wnioski: W grupie I poziom inhibiny B jest niski
i zależny od niskiego poziomu FSH. W grupie PCO i VI
stężenie inhibiny B jest nie różni się od grupy kontrolnej,
z wyjątkiem przypadków pacjentek hipogonadotropowych
z hiperprolaktynemią, u których stężenia inhibiny B
są znacząco niższe niż u kobiet zdrowych. U pacjentek
z hiperprolaktynemią stężenia inhibiny B nie wykazują
zależności od poziomu prolaktyny ale korelują pozytywnie
ze stężeniem gonadotropin, estradiolu i wartością LH/
FSH. Stężenie inhibiny równe lub mniejszego od 18pg/
ml pozwala na rozpoznanie przynależności do grupy
obejmującej brak miesiączki hipo- i hipergonadotropowy
ale bez różnicowania grup.
Słowa kluczowe: inhibina B, hipogonadotropowy brak
miesiączki, POF, zespół PCO, hiperprolaktynemia.
Dr n. med. Małgorzata Radecka, Klinika Endokrynologii
Ginekologicznej CM UJ,
31-501 Kraków, ul. Kopernika 23;
787
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Inhibina, glikoproteina należąca do nadrodziny
białek typu TGF-beta, produkowana jest przez
komórki ziarniste jajnika pod wpływem FSH lub/i
GnRH.1 Inhibina bierze udział w regulacji cyklu jajnikowego poprzez hamujący wpływ na wydzielanie
FSH z komórek przysadki mózgowej2, a w obrębie
jajnika wpływa autokrynnie i parakrynnie na różnicowanie i dojrzewanie komórek ziarnistych oraz
stymuluje produkcję sterydów jajnikowych wzmacniając zależną od LH, insuliny, IGF I i II produkcję
androstendionu w komórkach tekalnych.3,4 Inhibina
B dominuje w fazie folikularnej, a inhibina A w
fazie lutealnej cyklu miesiączkowego.7 Produkcja
inhibiny w komórkach ziarnistych jest ściśle
związana ze stanem funkcjonalnym tych komórek,
to też inhibina B jest wskaźnikiem rezerwy pęcherzykowej6 i jest traktowana jako czynnik predykcyjny podczas stymulacji owulacji w niektórych
ośrodkach stosujących metody rozrodu wspomaganego.7,8,9 Stopniowa utrata zdolności rozrodczych występująca z wiekiem łączy się z obniżoną
produkcją zarówno inhibiny A, jak i inhibiny B6,10
w jajnikach. Obniżenie stężenia inhibiny B jest
najwcześniejszą oznaką spadku wydolności pęcherzyków jajnikowych,11,12 jeszcze przed pojawieniem
się znacząco wyższego poziomu FSH.13,14 Inhibina
może brać udział w patogenezie zaburzeń miesiączkowania. Doniesienia na temat roli inhibiny B
w rozwoju zespołu PCO nie są zgodne: pewne
badania1,15 wskazują na możliwość udziału nadprodukcji inhibiny B w patogenezie zespołu PCO, inne
prace nie popierające tej tezy, lecz wskazujące na rolę
modulującą otyłości oraz stężenia LH na produkcję
inhibiny B w zespole PCO.16 Ustalenie roli inhibiny
B w etiologii i patogenezie zespołu PCO wymaga
dalszych badań. Z kolei kobiety z zespołem przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF)
charakteryzuje niski poziom inhibiny B, nie różniący
się od poziomu u kobiet pomenopauzalnych.17,18
Prawidłowy poziom inhibiny B, przy wpółistniejącym hipergonadotropowym braku miesiączki
może wskazywać na zachowaną czynność komórek
ziarnistych i możliwość powrotu funkcji jajników,19
to też w diagnostyce hipergonadotropowego braku
miesiączki oznaczenie poziomu inhibiny B mogłoby
być testem istotnym rokowniczo. Częstą przyczyną
zaburzeń miesiączkowania i niepłodności u kobiet
jest hiperprolaktynemia. Nie badano dotychczas,
w jaki sposób poziom prolaktyny wpływa na
funkcję jajników w zakresie rezerwy pęcherzykowej
mierzonej poziomem inhibiny B. Również wiedza
o tym, jak przedstawia się produkcja inhibin
w jajniku pozbawionym stymulacji podwzgórzowo-przysadkowej (hipogonadotropowy brak
miesiączki), jest dotychczas bardzo skąpa. Dlatego
też celem mojej pracy było: 1. Oznaczenie stężenia
inhibiny B w surowicy krwi w określonych grupach
zaburzeń miesiączkowania, tj.w hipogonadotropowym braku miesiączki, zespole policystycznych
788
jajników, hipergonadotropowym braku miesiączki
oraz w braku miesiączki związanym z hiperprolaktynemią w porównaniu do stężeń u zdrowych,
regularnie miesiączkujących kobiet. 2. Przeanalizowanie zależności między poziomem inhibiny B
a innymi oznaczanymi parametrami, tj.: stężeniem
LH, FSH, 17-beta estradiolu, prolaktyny i testosteronu w surowicy krwi, wpółczynnikiem LH/FSH,
wskaźnikiem masy ciała (BMI) oraz nasileniem
hirsutyzmu. 3. Ocena przydatności oznaczania
surowiczych stężeń inhibiny B w diagnostyce
zaburzeń miesiączkowania.
MATERIAŁ I METODYKA
Badania przeprowadzono w grupie 87 kobiet: 75
z zaburzeniami miesiączkowania (grupa Z) oraz
12 regularnie miesiączkujących (grupa kontrolna).
U kobiet z grupy kontrolnej (K) w obserwowanym cyklu potwierdzano owulację w seryjnych
badaniach ultrasonograficznych, a stężenia progesteronu między 20, a 22 dniem cyklu było wyższe
niż 6 ng/ml. Wyniki oznaczeń w grupie kontrolnej
podzielono w zależności od dnia cyklu miesiączkowego: K3- wyniki uzyskane w 3 dniu cyklu, K10wyniki uzyskane miedzy 9 a 11 dniem cyklu.
Wśród kobiet z zaburzeniami miesiączkowania
wyróżniono grupy zgodnie z podziałem Światowej
Organizacji Zdrowia (WHO):
1. Grupa I – pacjentki hipogonadotropowe z dysfunkcją podwzgórzowo-przysadkową (grupa I
zaburzeń miesiączkowania wg WHO), n=8.
2. Grupa PCO – pacjentki z zespołem policystycznych jajników należącym do grupy normogonadotropowych zaburzeń miesiączkowania (grupa
II zaburzeń miesiączkowania wg WHO), n=26.
Wyniki oznaczeń podzielono też w zależności
od dnia cyklu miesiączkowego: PCO 3- wyniki
uzyskane w 3 dniu cyklu, n=7; PCO 10- wyniki
uzyskane między 9 a 11 dniem cyklu, n=10; PCO
am- oznaczenia u pacjentek niemiesiączkujących,
n=13.
3. Grupa III – pacjentki z hipergonadotropowymi
zaburzeniami miesiączkowania czyli zespołem
przedwczesnego wygasania czynności jajników
(grupa III zaburzeń miesiączkowania wg WHO),
n=11. W tej grupie wyróżniono podgrupę IIIM
z bardzo niskimi stężeniami inhibiny, n=9.
4. Grupa VI – pacjentki z zaburzeniami miesiączkowania związanymi z hiperprolaktynemią (grupa
VI zaburzeń miesiączkowania wg WHO), n=30.
W grupie VI wyodrębniono podgrupę hipogonadotropową VIB, n=5.
U każdej z badanych wykonano ocenę nasilenia
hirsutyzmu w punktach w skali Ferrimana
i Gallweya (skala F.-G.), pomiar wskaźnika masy
ciała (BMI), oznaczenia laboratoryjne w surowicy
krwi: pomiar stężenia lutropiny (LH), folitropiny
(FSH), 17-beta estradiolu (E2) i prolaktyny (PRL)
wykonano metodą ECLIA, pomiar testosteronu
WYNIKI
Grupa pacjentek z zaburzeniami miesiączkowania
(Z) obejmowała 78 kobiet w wieku od 16 do 38
lat (średnia 25,9±5 lat), z BMI od 17 do 31 kg/m²
(średnia 21,8±5,1kg/m²) i punktacją w skali F.-G. od
1 do 23 pkt (średnia 6,2±3,0pkt). Stężenia inhibiny B
w surowicy wahały się od 0,0 do 378pg/ml (średnia
115,8±83,8pg/ml) i dodatnio korelowały z LH/FSH
(r=0,54; p<0,0001), poziomem estradiolu (r=0,50;
p<0,0001), testosteronu (r=0,41; p<0,001) i punktacją
w skali F.-G. (r=0,46; p<0,0001).
Grupa kontrolna ( K) pod względem wieku (22
do 36 lat) i wskaźnika BMI (17,1 do 26,24kg/m²) nie
różniła się od pacjentek z zaburzeniami miesiączkowania (grupa Z). Przemiany hormonalne i zależności obserwowane w grupie K były typowe dla
przebiegu prawidłowego cyklu miesiączkowego
u zdrowych kobiet. Średnie stężenie inhibiny B
w wynosiło 148,3±65,6pg/ml (25,7 do 273pg/ml),
przy czym nie było różnicy w poziomie inhibiny
B między 3 a 10 dniem cyklu [tab.I], co jest zgodne
z modelem dla cykli owulacyjnych.12
W hipogonadotropowej grupie I poziomy
inhibiny B wahały się w granicach od 0,0 do
86,3pg/ml, średnio 33,2±37,4 pg/ml [tab.II].
W zakresie wieku i wskaźnika BMI pacjentki z
grupy I nie różniły się od grupy kontrolnej, nie
było też znamiennych różnic w stężeniach prolaktyny, testosteronu i skali F.-G., natomiast poziomy
gonadotropin, estradiolu i współczynnik LH/FSH
w grupie I były znamiennie niższe niż w grupie
K. Poziom inhibiny B u pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym był ponad 4-krotnie
niższy niż w grupie kontrolnej [tab.II] oraz silnie
dodatnio korelował z poziomem FSH (r=0,89;
p<0,01) a ujemnie ze wskaźnikiem LH/FSH
(r= -0,83; p<0,01).
W grupie PCO uzyskano 30 oznaczeń, odsetek
pacjentek z BMI>25 wynosił 6,6%. W porównaniu
do grupy kontrolnej [tab.III] kobiety z PCOS były
Tabela I. Parametry grupy kontrolnej (K) oraz porównanie
grupy K3 (wartości uzyskane w 3. dniu cyklu) i K10 (wartości
uzyskane w 9.-11. dniu cyklu).
Grupa
Parametry
Wiek (lat)
LH (mIU/ml)
FSH (mIU/ml)
LH/FSH
PRL (ng/ml)
E2 (pg/ml)
TST (nmol/l)
Inhibina B
(pg/ml)
BMI (kg/m²)
Skala F.-G.(pkt)
K
n=24
27,9±4,1
5,7±1,9
6,4±1,5
0,94±0,41
17,5±6,7
69,4±60,1
1,4±0,7
148,3±65,6
K3
n=12
K10
n=12
K3/K10
p
4,6±1,1
6,4±1,5
0,75±0,3
16,5±7,2
48±26,8
1,2±0,6
146,3±48,2
6,7±1,9
6,3±1,6
1,12±0,43
18,5±6,9
90,8±76,3
1,6±0,7
150±81,7
<0,01
NS
<0,01
NS
<0,05
<0,01
NS
20,7±2,4
2,2±1,2
Tabela II. Parametry grupy I i grupy kontrolnej (K) oraz
porównanie grup.
Grupa
Parametry
Wiek (lat)
LH (mIU/ml)
FSH (mIU/ml)
LH/FSH
PRL (ng/ml)
E2 (pg/ml)
TST (nmol/l)
Inhibina B (pg/ml)
BMI (kg/m²)
Skala F.-G. (pkt)
I
n=8
26,5±4,6
0,69±0,48
3,4±3,5
0,59±0,68
13,8±7,8
10,8±7,0
0,81±0,35
33,2±37,4
20,6±2,7
3,1±2,2
K
n=24
27,9±4,1
5,7±1,9
6,4±1,5
0,94±0,41
17,5±6,7
69,4±60,1
1,4±0,7
148,3±65,6
20,7±2,4
2,2±1,2
K/I
p
NS
<0,0001
<0,05
0<,01
NS
<0,001
NS
<0,0001
NS
NS
Tabela III. Parametry grupy PCO i grupy kontrolnej (K)
oraz porównanie grupy PCO i K.
Grupa
Parametry
Wiek (lat)
LH (mIU/ml)
FSH (mIU/ml)
LH/FSH
PRL (ng/ml)
E2 (pg/ml)
TST (nmol/l)
Inhibina B (pg/ml)
BMI (kg/m²)
Skala F.-G.(pkt)
PCO
n=30
24,6±5
12,5±4,4
6,4±1,3
1,98±0,65
21±9,8
73,8±37,6
2,78±1,42
163±59,8
21,6±2,4
9,9±5,5
K
n=24
27,9±4,1
5,7±1,9
6,4±1,5
0,94±0,41
17,5±6,7
69,4±60,1
1,4±0,7
148,3±65,6
20,7±2,4
2,2±1,2
PCO/K
p
<0,05
<0,0001
NS
<0,0001
NS
NS
<0,0001
NS
NS
<0,0001
młodsze, prezentowały istotnie wyższy poziom
LH i LH/FSH oraz stężenie testosteronu i nasilenie
hirsutyzmu w skali Ferrimana i Gallweya, Poziom
inhibiny B wahał się od 67,6 do 249 pg/ml, średnio
163±59,8 pg/ml, i nie różnił się znamiennie od grupy
K; nie było tez różnic przy porównaniu podgrup
wyników w zależności od dnia cyklu [tab.IV].
W grupie III z hipergonadotropowym brakiem
miesiączki [tab.V] poziomy inhibiny B wahały się
od 0,0 do 281,2 pg/ml, średnio 41,32± 86,1 pg/ml.
789
MATERIAŁY ZJAZDOWE
(TST) metodą RIA a inhibiny B metodą ELISA.
Krew do oznaczeń pobierano około godziny 8ºº
rano na czczo, pobraną na skrzep krew wirowano
a uzyskaną surowicę zamrażano i przechowywano w temperaturze -20ºC do chwili wykonania
oznaczeń. Z każdej próbki wykonywano 2 oznaczenia. W grupie kobiet miesiączkujących badania
wykonywano w 3. oraz między 9. a 11. dniem cyklu.
W analizie statystycznej stosowano test W ShapiroWilka, test U Manna-Whitney’a, współczynnik
korelacji rang r Spearman’a, metodę krzywej ROC
(Receiver Operating Characteristic). Za poziom
istotności przyjęto wartość p<0,05. W tabeli „n”
oznacza liczbę oznaczeń. Analizę statystyczną oraz
interpretację graficzną wyników przeprowadzono
przy pomocy programu komputerowego STATISTICA v.7.0 (StatSoft Tulusa OK., USA) i pakietu
statystycznego StatsDirect.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tabela IV. Parametry grupy PCO 3, PCO 10, K3, K10 oraz porównanie między
U 82% pacjentek (9 osób)
grupami.
poziom inhibiny B był
bardzo niski: w zakresie od
Grupa
PCO 3
K3
PCO 10
K10
PCO 3/ PCO 10/
n=7
n=12
n=10
n=12
K3
K 10
0,0 do 16,41 pg/ml; średnia
Parametry
p
p
6,5±6,95 ng/ml - pacjentki
LH (mIU/ml)
13,5±4,4
4,6±1,1
12,5±5,7
6,7±1,9
<0,0005 NS
te tworzą grupę III M.
FSH (mIU/ml)
6,8±1,5
6,4±1,5
6,3±0,9
6,3±1,6
NS
NS
Pozostałe 2 pacjentki (BJ
LH/FSH
2,02±0,72 0,75±0,3
1,88±0,86 1,12±0,43 <0,001 <0,05
i MH) miały poziom inhibiny
PRL (ng/ml)
27,9±13,8 16,5±7,2
19,3±7,5
18,5±6,9 <0,05
NS
dużo wyższe, odpowiedE2 (pg/ml)
75±16,7
48±26,8
76,1±48,1 90,8±76,3 <0,05
NS
nio: BJ- 114,3 pg/ml i MHTST (nmol/l)
3±1,7
1,2±0,6
2,4±0,7
1,6±0,7
<0,005 <0,05
281,2 pg/ml. W stosunku
NS
Inhibina B (pg/ml) 173,5±73,5 146,3±48,2 166,5±44,2 150±81,7 NS
do grupy kontrolnej średni
poziom inhibiny B był
istotnie niższy w grupie III,
Tabela V. Parametry grupy hipergonadotropowej III i III M oraz grupy kontrolnej (K).
a zwłaszcza w grupie III M.
Porównanie grup K i III oraz K i III M.
U pacjentki MH hipergonaGrupa
K
III
III M
III/ K
III M/ K
dotropowy brak miesiączki
n=24
n=11
n=9
Parametry
p
p
i kliniczne objawy wypadowe
Wiek (lat)
27,9±4,1
29,8±4,9
30,4± 4,8 NS
NS
utrzymywały się przez ok. 5
LH (mIU/ml)
5,7±1,9
41,4± 16,4
43± 17,8
<0,0001 <0,0001
miesięcy, po czym nastąpił
FSH (mIU/ml)
6,4±1,5
81,9± 46,2
78,3± 25,9 <0,0001 <0,0001
samoistny powrót regularLH/FSH
0,94±0,41
0,54± 0,14
0,49± 0,1 <0,001
<0,001
nych cykli miesiączkowych;
PRL (ng/ml)
17,5±6,7
18± 6,9
18,7± 7,4 NS
NS
w badaniach laboratoryjnych
E2 (pg/ml)
69,4±60,1
16,8± 10,5
17,9± 10,0 <0,001
<0,0001
wykonanych na wizycie
kontrolnej (w 9. dniu cyklu)
TST (nmol/l)
1,4±0,7
0,89± 0,47
1,1± 0,29 NS
NS
uzyskano wyniki w zakresie
Inhibina B (pg/ml) 148,3±65,6 41,32± 86,1 6,5± 6,95 <0,001
<0,0001
normy: LH 9,7 mIU/ml,
BMI (kg/m²)
20,7±2,4
22,3± 3,9
22,9± 4,6 NS
NS
FSH 3,4 mIU/ml, prolakSkala F.-G.(pkt)
2,2±1,2
2,4±1,6
1,8±0,6
NS
NS
tyna 23,6 ng/ml, estradiol
132,9 pg/ml.
Tabela VI. Parametry grupy VI i grupy VIB (hipogonadotropowej)
W grupie VI z hiperproi porównanie ich z grupą kontrolną.
laktynemią uzyskano 33
Grupa
VI
VIB
K
VI/ K
VIB/K
oznaczenia [tab.VI], średnie
Parametry
n=33
n=5
n=24
p
p
stężenie inhibiny B wynosiło
Wiek (lat)
24,8±4,6
25,2±7,5
27,9±4,1
NS
<0,01
125,4±77,5 pg/ml (5,9 do
LH (mIU/ml)
6,1±4,4
0,7±0,4
5,7±1,9
NS
<0,0001
378 pg/ml). Poziom prolakFSH (mIU/ml)
6,3±2,2
2,7±2,3
6,4±1,5
NS
<0,0001
tyny był oczywiście wyższy
LH/FSH
0,95±0,62
0,46±0,35
0,94±0,41
NS
<0,005
w grupie VI, natomiast
PRL (ng/ml)
91,9±106,0 122,9±194,3 17,5±6,7
<0,0001
<0,0005
poziomy inhibiny B i innych
E2 (pg/ml)
59,0±39,0
22,3±6,7
69,4±60,1
NS
<0,0001
parametrów nie wykazały
TST (nmol/l)
2,03±0,83
1,38±1,11
1,4±0,7
NS
<0,005
istotnych różnic w porówInhibina B (pg/ml) 125,4±77,5 43±55,8
<0,001
148,3±65,6 NS
naniu do grupy kontrolnej,
BMI (kg/m²)
21,4± 2,1
24,1±1,1
20,7±2,4
NS
<0,01
z
wyjątkiem
podgrupy
Skala F.-G. (pkt)
5,4±4,6
2,6±1,1
2,2±1,2
NS
<0,001
hipogonadotropowej
VIB
cechującej
się
znacząco
i czułością 0,7 (95%PU: 0,49 do 0,87) na rozpoznanie
niższym stężeniem inhibiny B. Poziom inhibiny
przynależności do grupy obejmującej hipo- i hiperBw grupie VI pozostawał w dodatniej zależności ze
gonadotropowy brak miesiączki. Dla ustalenia,
stężeniem LH (r=0,49; p<0,01), FSH (r=0,37; p<0,05),
z którym typem niewydolności jajników mamy
współczynnikiem LH/FSH (r=0,6; p<0,05) i estrado czynienia konieczne jest jednak oznaczenie
diolem (r=0,38; p<0,05).
poziomu FSH.
Porównując stężenia inhibiny w poszczególnych
grupach zaburzeń miesiączkowania [ryc.I] stwierDYSKUSJA
dzono, że najwyższy poziom inhibiny B występuje
Grupę I, obejmującą pacjentki z dysfunkcją
w grupie PCO i jest znacząco wyższy niż w innych
podwzgórzowo-przysadkową, zgodnie z oczekigrupach. Dla grup hipo- i hipergonadotropowych
waniami charakteryzował niski poziom gonadowyznaczono punkt graniczny stężenia inhibiny B na
tropin, 17-beta estradiolu i wskaźnika LH/FSH
krzywej ROC (18 pg/ml): stężenie inhibiny równe
w stosunku do grupy kontrolnej. Dotychczas ukazała
lub mniejszego od wartości granicznej pozwala
jedna tylko praca dotycząca wydzielania inhibin
z wysoką swoistością 1,0 (95%PU: 0,86 do 1,0)
790
180
791
MATERIAŁY ZJAZDOWE
inhibina B (pg/ml)
sano zwiększonej liczbie małych,
nierosnących pęcherzyków jajniko160
wych typowych dla PCO1. Stwierdzili
140
też brak występowania charakterystycznego pulsacyjnego wydzielania
120
inhibiny co 60-70 min. Po wykonaniu
100
u kobiet z PCO laparoskopowej
80
diatermii jajników uzyskano powrót
pulsacji inhibiny oraz stężenia inhibiny
60
w surowicy do normy. Również
40
w badaniach Andersona i wsp.
u kobiet z zespołem PCO w 3 dniu cyklu
20
poziom inhibiny B (oraz estradiolu
0
i LH) był znacząco wyższy niż w grupie
Grupa
Grupa I
Grupa PCO Grupa III
Grupa IIIM
Grupa VI
kontrolna
kobiet zdrowych, natomiast poziomy
FSH nie różniły się w tych grupach.15
Rycina 1. Stężenie inhibiny B w grupie K, I, PCO, III, IIIM i VI
Badania te nasunęły tezę, że w podstaw
zespołu PCO leżeć może nadmierna
produkcja inhibiny w komórkach ziarnistych, co
w warunkach hipogonadyzmu hipogonadotropowywołuje supresję przysadkowego wydzielania
wego: Petraglia i wsp. nie zaobserwowali znaczącej
FSH i w rezultacie przewagę LH nad FSH, hiperanróżnicy poziomu inhibiny B (i inhibiny A) u kobiet
drogenizm i brak dojrzewania pęcherzyków jajniz podwzgórzowym brakiem miesiączki18 w stosunku
kowych. Kolejne doświadczenia nie potwierdziły
do kobiet zdrowych w fazie wczesno- lub środkotej tezy. Laven i wsp. nie zaobserwowali różnic w
wofolikularnej. Badania te wskazywałyby na dużą
poziomach inhibiny B u kobiet z zespołem PCO
niezależność poziomu inhibin od poziomu gonadoi kobiet zdrowych.21 Także Pigny ,Cortet-Rudelli
tropin. Hipogonadotropowy brak miesiączki jest
i wsp. nie obserwowali różnicy w poziomie inhibiny
zespołem na ogół dobrze reagującym na stymulację
B w grupie kobiet z PCO (odsetek pacjentek
gonadotropinami lub gonadoliberyną, co korzystnie
z BMI>25: 53%) i grupie kontrolnej (odsetek pacjentek
rokuje co do uzyskania prawidłowego cyklu
z BMI>25: 34%), choć poziom inhibiny A był niższy
z owulacją. Prawidłowy poziom inhibiny mógłby
w grupie z PCO;22 natomiast czynnikiem wpływaw tej sytuacji potwierdzać przejściowy i odwrającym na poziom inhibiny B w grupie PCO okazał
calny charakter niewydolności jajnika i stanowić
się być wskaźnik BMI: kobiety z BMI<27 miały
czynnik rokowniczy. Moja praca nie potwierdziła
wyższy poziom inhibiny B niż kobiety z BMI>27
tych wyników: poziom inhibiny B u pacjentek
oraz kobiety z grupy kontrolnej. Dalsze badania
z hipogonadyzmem hipogonadotropowym był
tych autorów potwierdziły ujemny wpływ BMI na
ponad 4-krotnie niższy niż w grupie kontrolnej, co
poziom inhibiny B u kobiet z PCO oraz wykazały
stanowiło różnicę silnie znamienną statystycznie
dodatnią korelację inhibiny B i LH u kobiet nieotyoraz silnie dodatnio korelował z poziomem FSH
łych z PCO.16 Również Welt i wsp. obserwowali
a ujemnie ze wskaźnikiem LH/FSH, czego nie obserodwrotną korelację wskaźnika BMI ze stężeniem
wowano w grupie kontrolnej. Dane te wskazują, że
inhibiny B u kobiet z PCO.23 Powyższe doświadwpływ FSH na produkcję inhibiny, wielokrotnie
czenia wskazują, że poziom inhibiny B może
opisywany w piśmiennictwie,20 silny jest również
pozostawać w zależności zarówno do LH (pozytyww warunkach hipogonadyzmu hipogonadotroponie) jak i od BMI (negatywnie). W badanej przeze
wego, mimo niskiego stężenia zarówno FSH, jak
mnie grupie kobiet z PCO średnie stężenie inhibiny
i inhibiny B. Niski poziom inhibiny B w grupie I
B nie różniło się w sposób istotny statystycznie od
WHO związany jest więc z niskim poziomem FSH
stężenia w grupie kontrolnej, zarówno w całych
i nie powinien być traktowany jako czynnik rokowbadanych grupach jak i w podgrupach w zależności
niczy w tej grupie zaburzeń miesiączkowania.
do dnia cyklu. Nie też znalazłam związku między
stężeniem inhibiny B, a poziomem LH, oraz między
przyczyna przewlekłego braku jajeczkowania
stężeniem inhibiny B, a BMI, co może wynikać
z hiperandrogenizmem i niepłodnością, manifestuje
z faktu, że jedynie 6,6% kobiet z tej grupy prezentosię niedoborem FSH w stosunku do LH, często
wało poziom BMI powyżej 25 kg/m².
wiąże się hiperinsulinemią, opornością na insulinę
Zespół przedwczesnego wygasania funkcji
i otyłością. Zespół PCO, ze względu na swą heterojajników dotyczy ok. 1% kobiet przed 40 rokiem
genność, może stwarzać trudności diagnostyczne.
życia; do znanych przyczyn POF należą: zespół
Lockwood i wsp. w swych badaniach wykazali,
Turnera, choroby autoimmunologiczne (w 10-20%),
iż w 5 dniu cyklu poziom inhibiny B oraz inhibiny
czynniki jatrogenne (chemio- i radioterapia), infekcje
A jest znacząco wyższy u kobiet z zespołem PCO
(np. świnka), galaktozemia. Około 5% kobiet
(i BMI w normie) niż u kobiet zdrowych, co przypi-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
z POF ma pozytywną historię rodzinną sugerując
dziedziczny charakter POF. Zespół POF może też
być związany z mutacją genu podjednostki alfa
inhibin.24 Z doświadczenia klinicznego wiadomo,
że niektóre z przypadków zdiagnozowanych jako
POF mogą ulegać poprawie a dane z piśmiennictwa mówią o 5-10% możliwości uzyskania ciąży
u pacjentek z wcześniejsza diagnozą POF.25 Prawidłowy poziom inhibiny B przy wpółistniejącym
hipergonadotropowym braku miesiączki wskazuje
na zachowaną czynność komórek ziarnistych
i możliwość powrotu funkcji jajników, a także może
nasuwać podejrzenie rzadkiego zespołu niewrażliwości jajników na gonadotropiny, który jest swoistą
odmianą hipergonadotropowego braku miesiączki:
manifestuje się klinicznie jak POF, a cechuje się
obecnością licznych pęcherzyków pierwotnych
w jajnikach. Arici i wsp., którzy opisali takie
przypadki kliniczne,19 podkreślają unikalną wartość
oznaczania poziomu inhibiny B w tej sytuacji, jako
że prawidłowy poziom inhibiny B był jedynym
czynnikiem pozwalającym podejrzewać zachowaną
funkcję komórek ziarnistych i zespół niewrażliwości
na gonadotropiny.
W mojej pracy pacjentki z hipergonadotropowym brakiem miesiączki prezentowały wyniki
typowe dla zespołu POF: wysokie poziomy
gonadotropin z przewagą FSH oraz hipoestrogenizm. Poziom inhibiny był ponad 3,5-krotnie
niższy niż w grupie kontrolnej, co stanowiło istotną
statystycznie różnicę. Wyniki te zgodne są z pracą
Petraglii i wsp., którzy opisali w grupie 40 kobiet
z POF niskie poziomy inhibiny B, nie różniące się
od poziomów w grupie kobiet po menopauzie.18
Również wcześniejsze badania Halvorsona i Decherneya26 oraz Pampfera i Thomasa17 wskazywały na
związek POF z defektem wydzielania inhibiny.
Interesujące w badanej grupie są 2 pacjentki - BJ
i MH -miały one poziom inhibiny znacznie odbiegający od pozostałych 9 kobiet (82%), odpowiednio:
BJ - 114,3 pg/ml i MH - 281,2 pg/ml. U pacjentki BJ
kilka lat wcześniej rozpoznano chorobę Addisona,
samoistne miesiączki nie występowały również od
kilku lat; pacjentka ta otrzymywała substytucyjnie
gliko- i mineralokortykoidy. Prawidłowy poziom
inhibiny B u tej pacjentki pozwalał przypuszczać,
że funkcja komórek ziarnistych jest zachowana.
Można by więc podejrzewać zespół oporności na
gonadotropiny lub autoimmunologiczne zapalenie
jajników związane z choroba Addisona, które
może mieć charakter odwracalny. Pacjentka ta
pozostaje w trakcie substytucyjnej terapii estrogenowo-progestagenowej, samoistne miesiączki nie
powróciły. U pacjentki MH objawy POF ustąpiły
samoistnie i powróciły regularne cykle miesiączkowe. Niewydolność jajników, która wystąpiła
u tej pacjentki, była więc przejściowa. Oznaczenie
poziomu inhibiny B w tym przypadku pozwoliło
już wcześniej przypuszczać, że czynność komórek
792
ziarnistych jajnika jest zachowana a dysfunkcja
jajników może mieć charakter przemijający.
W grupie kobiet z hiperprolaktynemią poziom
inhibiny B nie odbiegał znacząco od grupy kontrolnej, natomiast hypogonadotropową podgrupę VIB
charakteryzował istotnie niższy poziom inhibiny
B. W grupie VI poziom inhibiny B korelował
z poziomem zarówno LH jak i FSH, a także ze
wpółczynnikiem LH/FSH i poziomem estradiolu
(czego nie obserwowano w grupie kontrolnej), to
też wydaje się, iż u pacjentek z hiperprolaktynemią
poziom prolaktyny nie wpływa znacząco na funkcję
komórek ziarnistych mierzoną poziomem inhibiny
B, natomiast decydujący wpływ na poziom inhibiny
B mają poziomy gonadotropin.
WNIOSKI
1. U pacjentek z hipogonadotropowym brakiem
miesiączki stężenia inhibiny B są istotnie niższe
niż u zdrowych kobiet i wykazują silną dodatnią
zależność od poziomu FSH. Niskie poziomy
inhibiny B w tej grupie nie muszą świadczyć
o zmniejszonej rezerwie jajnikowej i nie powinny
być traktowane jako czynnik rokowniczy.
2. U pacjentek z zespołem policystycznych jajników
stężenia inhibiny B są porównywalne do stężeń
u kobiet zdrowych, co świadczy o zachowanej
funkcji komórek ziarnistych i prawidłowej
rezerwie jajnikowej w tym typie zaburzeń
miesiączkowania.
3. U pacjentek z przedwczesnym wygasaniem
czynności jajników czyli hipergonadotropowym
brakiem miesiączki stężenie inhibiny B jest
znacząco niższe niż u kobiet zdrowych.
4. U pacjentek z hiperprolaktynemią stężenia
inhibiny B są podobne jak u kobiet zdrowych,
z wyjątkiem przypadków hipogonadotropowych
pacjentek z hiperprolaktynemią, u których
stężenia inhibiny B są znacząco niższe niż u kobiet
zdrowych. U pacjentek z hiperprolaktynemią
stężenia inhibiny B nie wykazują zależności
od poziomu prolaktyny natomiast korelują
pozytywnie ze stężeniem LH, FSH, estradiolu
i wartością LH/FSH.
5. Stężenie inhibiny B równe lub niższe niż
18 pg/ml pozwala ze swoistością (100%) oraz
czułością (70%) na rozpoznanie zaburzeń
z grupy obejmującej brak miesiączki hipoi hipergonadotropowy, nie pozwala jednak
na różnicowanie między niewydolnością
podwzgórzowo-przysadkową
a
pierwotną
niewydolnością jajników.
6. Oznaczenie stężenia inhibiny B w diagnostyce
hipergonadotropowego braku miesiączki może
być testem różnicującym między zaburzeniami
o charakterze przejściowym a rzeczywistym
przedwczesnym wygaśnięciem funkcji jajników.
Potwierdzenie tej hipotezy wymaga wykonania
dalszych badań.
1.
Lockwood GM, Muttukrishna S, Groome NP et al. Midfollicular phase pulses of inhibin B are absent in polycystic
ovarian syndrome and are initiated by successful laparoscopic
ovarian diathermy: a possible mechanism regulating
emergence of the dominant follicle. J Clin Endocrinol Metab
1998;83(5):1730-5.
2. Bernard DJ, Chapman SC, Woodruff TK. Mechanisms of
inhibin signal transduction. Recent Prog Horm Res 2001;56:
417-50.
3. Knight PG,Glister C. Potential local regulatory functions
of inhibins, activins and follistatin in the ovary.
Reprod.2001;121(4):503-12.
4. Nahum R, Thong KJ, Hilier SG. Metabolic regulation of
androgen production by human thecal cells in vitro. Hum
Reprod 1995;10(1):75-81.
5. Hayes FJ, Hall JE, Boepple PA et al. Clinical review 96:
Differential control of gonadotropin secretion in the human:
endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(6):
1835-41.
6. Hofmann GE, Danforth DR, Seifer DB. Inhibin-B:the
physiologic basis of the clomiphene citrate challenge test for
ovarian reserve screening. Fertil Steril 1998; 69(3):474-7.
7. Bansci LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ. Predictors of poor
ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study
comparing basal markers of ovarian reserve. Fertil Steril
2002, 77(20):328-36.
8. Penarrubia J, Balasch J, Fabregues F et al. Day 5 inhibin B
serum concentrations as predictors of assisted reproductive
technology outcome in cycles stimulated with gonadothropinreleasing hormone agonist-gonadothropin treatment. Hum
Reprod 2000;15(7): 1499-1504.
9. Seifer DB, Lambert-Messerlian B, Hogan J et al.Day 3 serum
inhibin B is predictive of assisted reproductive technologies
outcome. Fertil Steril 1997,67:110-14.
10. Reame NE, Wyman TL, Phillips DJ et al. Net increase in
stimulatory input resulting from a decrease in inhibin B and
an increase in activin A may contribute in part to the rise in
follicular phase follicle-stimulating hormone of aging cycling
women. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9): 3302-7
11. Soules MR, Battaglia DE, Klein NA. Inhibin and reproductive
aging in women. Maturitas 1998;(30):193-204.
12. Welt CK, McNicholl DJ, Taylor AE et al. Female reproductive
aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin.J
Clin Endocrinol Metab1999;84(1):105-11.
13. Burger HG, Cahir N, Robertson DM et al. Serum inhibins
A and B fall differentially as FSH rises in perimenopausal
women. Clin Endocrinol Oxf 1998,48(6): 809-13.
14. Burger HG. The endocrinology of the menopause. J Steroid
Biochem Mol Biol 1999,69(1-6):31-5.
15. Anderson RA, Groome NP, Baird DT. Inhibin A and
inhibin B in women with polycystic ovarian syndrome
during treatment with FSH to induce mono-ovulation. Clin
Endocrinol Oxf. 1998, 48(5): 577-84.
16. Cortet-Rudeli C, Pigny P, Decanter Cet al. Obesity and serum
luteinizing hormone level have an independent and opposite
effect on the serum inhibin B level in patients with polycystic
ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77(2):281-7.
17. Pampfer S, Thomas K. Clinical value of inhibin in women. J
Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1989,18:279-87.
18. Petraglia F, Hartmann B, Luisi S et al. Low levels of serum
inhibin A and inhibin B in women with hypergonadotropic
amenorrhea and evidence of high levels of activin A
in women with hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril
1998;70(5): 907-12.
19. Arici A, Matalliotakis IM, Koumantakis GE et al. Diagnostic
role of inhibin B in resistant ovary syndrome associated with
secondary amenorrhea. Fertil Steril 2002,78(6):1324-6.
20. Hertan R, Farnworth G, Fitzsimmons KL et al. Identification
of high affinity binding sites for inhibin on ovine pituitary
cells in culture. Endocrin 1999;1(140):6-12.
21. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ et al. Absent biologically
relevant associations between serum inhibin B concentrations
22.
23.
24.
25.
26.
and characteristics of polycystic ovary syndrome in
normonogonadotrophic anovulatory infertiliy. Hum Reprod
2001; 16(7):1359-64.
Pigny P, Cortet-Rudeli C et al. Serum levels of inhibins
are differentially altered in patients with polycystic ovary
syndrome: effects of being overweight and relevance to
hyperandrogenism. Fertil Steril 2000,73(5):972-7.
Welt CK, Taylor AE, Martin KA et al. Serum inhibin B
in polycystic ovary syndrome: regulation by insulin and
luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 2002,87(12):
5559-65.
Shelling AN et al. Inhibin : a candidate gene for premature
ovarian failure. Hum Reprod 2000,15(12):2644-9.
Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian
failure. Endocrinol Metab Clin North Am 1998,27:989-1006.
Halvorson LM, Decherney AH. Inhibin, activin and follistatin
in reproductive medicine. Fertil Steril1996,65:459-69.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Piśmiennictwo
793
Conservative treatment of ectopic pregnancy
Tomasz Bereza, Agnieszka Rajtar-Ciosek, Joanna Korabel, Tomasz Milewicz,
Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Józef Krzysiek
Department of Ginecological Endocrinology, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow
Abstract
The use of methotrexat in the ectopic pregnancy
become an alternative procedure in comparison to the
laparoscopy.
This kind of therapy (after patient qualification) result in
shortening of hospitalisation time and increases chance
for physiological pregnancy in a future.
Key words: ectopic pregnancy, methotrexate
Zachowawcze metody leczenia ciąży pozamacicznej
Tomasz Bereza, Agnieszka Rajtar-Ciosek, Joanna Korabel, Tomasz Milewicz, Józef Krzysiek,
Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej, Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Zastosowanie
metotreksatu
w
leczeniu
ciąży
pozamacicznej stało się alternatywnym postępowaniem
w stosunku do operacji laparoskopowych. Ta forma
terapii przy odpowiedniej kwalifikacji pacjentek skutkuje
nietylko skróceniem czasu hospitalizacji, ale również
wysoką skutecznością jeśli chodzi o możliwość uzyskania
w przyszłości ciąży fizjologicznej.
prof. dr hab. n. med. Józef Krzysiek
ul. Kopernika 23
31-501 Kraków
tel/fax. /12/424-85-70, tel. 424-85-71
Słowa kluczowe: metotreksat, ciąża ektopowa, skuteczność
leczenia MTX
Wstęp
Częstość ciąż pozamacicznych jest większa
w materiale oddziałów leczących niepłodność.
Techniki wspomaganej rozrodczości zmieniły
koncepcję leczenia w przypadku ciąż pozamacicznych w tym sensie, że ewentualna utrata
jajowodów nie oznacza ubezpłodnienia. Jednakże w
wielu przypadkach zabiegi in vitro po uprzednim
usunięciu jajowodów nadal nie przynoszą efektu
i odwrotnie metody postępowania zachowawczego
po stwierdzeniu ciąży ektopowej mogą dawać
pomyślne rezultaty w postaci zajścia w ciążę
w przyszłości bez konieczności wykonania
zabiegu in vitro. Sukcesy laparoskopowego
leczenia ciąż pozamacicznych w aspekcie oczekiwanej następnej ciąży wewnątrzmacicznej ocenia
się na 81%. Postępowanie zachowawcze z użyciem
metotreksatu przynosi wyżej wymieniony efekt
w 84% przypadków.
794
W Klinice Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ
w okresie ostatnich dwóch lat leczono sposobem
zachowawczym 9 pacjentek, z których 2 donosiły
następowo ciążę rodząc zdrowe dziecko. Czas od
leczenia MTX pozostałych pacjentek wynosi 2-13
miesięcy, tak więc, ostateczny rezultat leczenia nie
może być jeszcze podany, poza faktem, że zarówno
czas hospitalizacji uległ znacznemu skróceniu jak
i koszty procedur terapeutycznych obniżeniu.
Mechanizm działania metotreksatu.
Metotreksat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego,
który hamuje reduktazę kwasu dwuhydrofoliowego
i zakłóca syntezę i naprawę DNA oraz replikację
komórek.Tkanki namnażające się w sposób aktywny,
takie jak komórki nowotworowe, szpiku kostnego,
komórki płodu, błony śluzowej jamy ustnej i jelita
oraz komórki pęcherza moczowego są bardziej
wrażliwe na powyższe efekty działania metotreksatu.
Przeciwwskazania do terapii metotreksatem
Przeciwwskazania bezwzględne to:
- karmienie piersią
- jawny niedobór immunologiczny lub jego
potwierdzenie laboratoryjne
- alkoholizm, choroba poalkoholowa wątroby lub
inna przewlekła choroba wątroby
- choroby układu krwiotwórczego, takie jak
hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia,
małopłytkowość lub znaczna niedokrwistość
- znana nadwrażliwość na metotreksat
- czynna choroba płuc
- choroba wrzodowa
- choroby nerek
Przeciwwskazania względne to:
- pęcherzyk ciążowy większy lub równy 3,5cm
- stwierdzona akcja serca płodu
Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem
leczenia
Do badań laboratoryjnych, które powinny być
wykonane przed rozpoczęciem leczenia należą:
morfologia krwi z płytkami, stężenie aminotransaminazy asparginianowej w surowicy krwi, stężenie
mocznika w surowicy krwi, stężenie beta-hCG,
oznaczenie grupy krwi i czynnika Rh.
Schematy leczenia
Podstawowym postępowaniem jest podanie
domięśniowo 50mg/m2 powierzchni ciała MTX,
co tydzień przez 1-3 tygodnie w zależności od
szybkości obniżania się stężenia beta-hcG. Nie ma
potrzeby podawania osłonowo kwasu foliowego.
Do alternatywnych schematów należą :
- MTX 1mg/kg masy ciała domięśniowo, co drugi
dzień, 3-4 dawki, na zmianę z kwasem foliowym
0,1mg/kg masy ciała doustnie
- MTX 100mg/m2 powierzchni ciała bolus
dożylny, a następnie kontynuacja 200mg/m2
we wlewie kroplowym przez 12 godzin. Kwas
foliowy, 15mg, co 12 godzin, doustnie, podając
pierwszą dawkę 12 godzin po rozpoczęciu
wlewu dożylnego.
Metotreksat jest podawany w podzielonej dawce po
połowie w każdy pośladek lub jako jedno wstrzyknięcie domięśniowe. [2-10, 13]
Badania kontrolne w trakcie terapii. [2, 3, 4, 7, 8, 10]
Kontrolne badania wykonuje się aż do zaniknięcia
beta-hcG. Może to nastąpić w różnie długim czasie,
niekiedy w ciągu miesiąca lub dłużej. Stosując
dawkę pojedynczą, stężenie beta-hCG zwykle
wzrasta przez pierwszych kilka dni po wstrzyknięciu, ze szczytem w 4 dniu. Jeśli następuje reakcja
na leczenie, stężenie hormonu zmniejsza się od 7
dnia po iniekcji . Jeżeli stężenie beta- hcG nie opada
co najmniej o 15% pomiędzy 4 a 7 dniem leczenia,
chora wymaga leczenia chirurgicznego lub drugiej
dawki metotreksatu, jeśli nie ma przeciwwskazań. W razie prawidłowej odpowiedzi na leczenie
badanie oznaczenia hormonu wykonuje się raz
w tygodniu. W przypadkach pojawienia się
znacznych zmian w stanie klinicznym chorej, takich
jak narastający ból w miednicy, krwawienie lub
niedostateczne zmniejszenie stężenia beta-hCG,
można wykonać powtórne badanie ultrasonograficzne.
Działania niepożądane związane z leczeniem
metotreksatem
Można podzielić je na trzy kategorie: objawy niepożądane zależne od leku (nudności, wymioty, stan
zapalny żołądka, biegunka, zaburzenia trawienia,
zawroty głowy, ciężka neutropenia, odwracalne
wyłysienie, zapalenie płuc), powikłania wynikłe
z leczenia (narastający ból brzucha, wzrastające
stężenie beta-hcG w ciągu pierwszych 3 dni leczenia,
krwawienie lub plamienie z dróg rodnych) [3, 4,
7-9], objawy niepowodzenia leczenia i pęknięcia
jajowodu (znacznie narastający ból brzucha,
bez względu na zmiany w stężeniu beta-hCG,
zaburzenia hemodynamiczne, stężenie beta-hCG
nie zmniejsza się co najmniej o 15% pomiędzy 4 a
7 dniem po podaniu leku, narastające lub utrzymujące się stężenia beta-hCG po pierwszym tygodniu
leczenia). [4, 7, 8]
Skuteczność leczenia
Za powodzenie leczenia uznaje się zaniknięcie
ciąży ekotopowej bez konieczności interwencji
chirurgicznej. Odsetek powodzeń ocenia się na 67100%, przy wartości średniej wyrażonej medianą
84% dla leczenia metotreksatem w jednorazowej
dawce. Zmienność odsetka powodzeń może być
wynikiem różnych kryteriów doboru chorych
oraz rodzaju stosowanego leczenia. 25% kobiet
z ciążą ekotopową leczonych z powodzeniem
farmakologicznie wymagało więcej niż jednej
dawki metotreksatu. [2, 4, 6, 11].
795
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Kwalifikacja pacjentek
Przy wyborze kandydatek do farmakologicznego
leczenia ciąży ektopowej należy wziąć pod uwagę
takie czynniki jak:
- czynniki ogólne: brak objawów niewydolności
wątroby, nerek lub układu krwionośnego
(stan hemodynamiczny stabilny, bez czynnego
krwawienia lub objawów występowania krwi
w jamie otrzewnej)
- wielkość i stan ciąży ektopowej (zmiana
niepęknięta w największym wymiarze
nieprzekracająca 3,5cm średnicy w badaniu
ultrasonografii przezpochwowej)
- chęć zachowania płodności przez pacjentkę
- poziom gonadotropiny kosmówkowej (stężenie
beta-hCG nie przekracza ustalonej wartości 600015000 mIU/ml)
Zachowanie drożności jajowodów (ustalone
na podstawie histerosalpingografii) po leczeniu
farmakologicznym występuje u podobnego odsetka
pacjentek jak po nieradykalnych zabiegach chirurgicznych. Podobne dane dotyczą następnych ciąż:
87% stanowią ciąże wewnątrzmaciczne , a 14% ciąże
ekotopowe.[1, 12] Wszystkie przypadki kliniczne
prowadzone zachowawczo w Klinice Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ (przy maxymalnym
poziomie beta-hCG wynoszącym 9524 mIU/ml)
zakończyły się powodzeniem tzn. całkowitym
zaniknięciem pęcherzyka ciążowego w obrębie
przydatków bez potrzeby interwencji chirurgicznej.
W dwóch przypadkach kobiety po niepowodzeniu
donosiły ciążę.
Wniosek
Terapia metotreksatem ma stanowić alternatywną
metodę dla leczenia operacyjnego w zakwalifikowanych przypadkach ciąż pozamacicznych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
San Filippo JS, Woodworth SH.Ectopic pregnancy.In:
Thompson JO, Rock JA,eds.TeLinde’s operative gynecology
updates.Philadelphia: Lippincott,1992 ;1:1-14 .
Corsan GH, Karacan M, Qasim S, et al.: Identification of
hormonal parameters for successful systemic single-dose
methotrexate therapy in ectopic pregnancy.Hum.Reprod.,
1995;10: 2719-2722 (II-3)
Glock JL, Johson JV, Brumsted JR: Efficacy and safety of
single-dose systemic methotrexate in the treatment of ectopic
pregnancy. Fertil. Steril., 1994; 62: 716-721 (II-3)
Gross Z, Rodriguez JJ, Stalnaker BL: Ectopic pregnancy:
nonsurgical, outpatient evaluation and single-dose
methotrexate treatment. J. Reprod. Med., 1995; 40: 371-374
Henry MA, Gentry WL: Single injection of methotrexate
treatment of ectopic pregnancies.Am. J. Obstet. Gynecol.,1994;
171: 1584-1587
Ransom MX, Garcia AJ, Bohrer M, et al.: Serum progesterone
as a predictor of methotrexate success in the treatment of
ectopic pregnancy. Obstet. Gynecol.,1994; 83: 1033-1037
Stika CS, Anderson L, Frederiksen MC: Single-dose
methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy:
Northwestern Memorial Hospital three-year experience. Am.
J. Obstet. Gynecol., 1996; 174: 1840-1846
Stovall TG, Ling FW: Single-dose methotrexate: an expanded
clinical trial. Am. J. Obstet. Gynecol.,1993; 168: 1759-1765
Wolf GC, Nickisch SA, George KE et al: Completely
nonsurgical management of ectopic pregnancies. Gynecol.
Obstet. Invest., 1994; 37: 232-235
Yao M, Tulandi T, Falcone T: Treatment of ectopic pregnancy
by systemic methotrexate, transvaginal methotrexate and
operative laparoscopy. Int. J. Fertil., 1996; 41: 470-475
Lipscomb GH, Bran D, Mc Cord ML et al.: Analysis of three
hundred fifteen ectopic pregnancies treated with single-dose
methotrexate. Am. J. Obstet. Gynecol.,1998; 178: 1354-1358
Gervaise A, Masson L, de Tayree R et al.: Reproductive
outcome after metotrexate treatment of tubal pregnancies
Fertil. Steril., 2004 Aug; 82: 304-308
Periti E, Comparetto C, Villanuci A: The use of intravenous
methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy.
J. Chemother. , 2004 Apr; 16: 211-215
796
SESJA III
New strategies of treatment of postmenopausal osteoporosis
Lucyna Papierska
Department of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw
Abstract
Lack of estrogens is the most common case of osteoporosis
in women. In the first decade after menopause bone
resorption escalates and prevails over the bone formation.
Reduced calcium absorption from gut leads to negative
calcium balance. Consequently, bone mineral density
quickly decreases anad risk of fractures augments. In
treatment of postmenopausal osteoporosis antiresorbent
agents (estrogens, bisfosfonates, SERM and calcitonin) are
employed. In older women, strontium and parathormone
can be usefull, since they increase bone formation rate.
This article remids benefits from above-mentioned
therapies and discusses various strategies of osteoporosis
treatment on different stages of disease.
Key words: menopause, postmenopausal osteoporosis, risk of
fractures, antiresorbent drugs, anabolic agents
Nowe strategie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej
Lucyna Papierska
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Streszczenie
Menopauza jest najczęstszą przyczyną osteoporozy
u kobiet. W pierwszej dekadzie pomenopauzalnej procesy
resorpcji tkanki kostnej zyskują przewagą nad procesami
kościotworzenia, a na skutek zmniejszonego wchłaniania
wapnia z przewodu pokarmowego nasila się ujemny
bilans wapniowy. Skutkiem tych zmian jest szybkie
zmniejszanie się gęstości mineralnej kości i wzrost ryzyka
złamań. W leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej
wykorzystywane są leki o działaniu antyresorpcyjnym,
takie jak estrogeny, bisfosfoniany, SERM, kalcytonina.
W II i III dekadzie po menopauzie znaczenie zyskują leki
pobudzające kościotworzenie: sole strontu i parathormon.
Artykuł przedstawia korzyści jakie możemy osiągnąć
stosując wyżej wymienione leki, omawia też różnice
w taktyce ich stosowania na różnych etapach rozwoju
choroby.
Niedobór estrogenów nasila procesy resorpcji tkanki
kostnej. Na skutek bezpośredniego „odblokowania” kościogubnej aktywności osteoklastów oraz
działania cytokin (głównie IL-6), na terenie tkanki
kostnej dochodzi do wzmożonej aktywności resorpcyjnej z uwolnieniem jonów wapniowych do krwi.
Jony wapnia hamują wydzielanie parathormonu
przez komórki przytarczyc, co z kolei zmniejsza
wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego
i nasila kalciurię. W efekcie rozwija się ujemny
bilans wapniowy, dla przełamania którego kobieta
po menopauzie powinna zwiększyć dobowe
spożycie wapnia o 50% (z 1000 mg do 1500 mg/
dobę). Jest to praktycznie nie do osiągnięcia przy
pomocy diety, dlatego też pacjentkom nie stosującym hormonalnej terapii zastępczej należy zalecać
dodatkową dawkę wapnia w postaci węglanu lub
fosforanu oraz witaminę D3. Uzupełnienie tych
niedoborów nie hamuje jednak w zadawalający
sposób postępu choroby, należy więc sięgnąć po
leki hamujące resorpcję.
Mówiąc o zapobieganiu złamaniom u kobiet po
menopauzie należy rozważyć dwie sytuacje kliniczne:
1. Po pierwsze kobieta z prawidłową masą
kostną, ale zdająca sobie sprawę
z zagrożenia (szczególnie w wypadku istnienia
dodatkowych czynników ryzyka osteoporozy)
może wyrażać chęć profilaktyki „pierwotnej”
osteoporozy.
2. Po drugie, u chorej z już stwierdzanym
obniżeniem gęstości mineralnej kości, a czasem
już ze złamaniami osteoporotycznymi, chcemy
prowadzić leczenie zapobiegające dalszym
złamaniom (prewencja „wtórna”).
Wbrew pozorom, sytuacja druga jest bardziej
klarowna,
ponieważ
wszystkie
stosowane
Dr med. Lucyna Papierska
Klinika Endokrynologii CMKP
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
797
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Słowa kluczowe: menopauza, osteoporoza pomenopauzalna,
ryzyko złamań, leki antyresorpcyjne, leki pobudzające
kościotworzenie.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w osteoporozie leki mają badania „antyzłamaniowe”
przeprowadzone jedynie na grupach kobiet z już
obniżoną masą kostną. Gdybyśmy więc standardy
postępowania chcieli opierać na badaniach
zgodnych z EBM (Evidence-Based Medicine =
Medycyna Oparta na Dowodach Naukowych), to
moglibyśmy stwierdzić, że u kobiet z prawidłową
masą kostną na początku okresu pomenopauzalnego nie mają sensu żadne interwencje terapeutyczne. Nie jest to jednak prawda.
Gęstość mineralna kości (BMD) jest czynnikiem najsilniej prognozującym ryzyko złamań,
bo odpowiada za około 60-70% jego zmienności.
Oceniamy ją badaniem densytometrycznym, którego
złotym standardem jest badanie metodą DEXA
kręgosłupa lędźwiowego lub szyjki kości udowej.
Drugim czynnikiem zwiększającym ryzyko złamań
jest przyspieszony obrót kostny, który można
stwierdzić oznaczając aktywność markerów kościotworzenia i resorpcji w surowicy (badania te na
razie nie są powszechnie dostępne). Wiadomo, że w
pierwszej dekadzie pomenopauzalnej dochodzi do
przyspieszenia tempa obrotu kostnego, co znajduje
wyraz również w szybkim zmniejszaniu się gęstości
mineralnej kości. Mikroskopowo można stwierdzić,
że beleczki kostne najpierw stają się coraz cieńsze,
a następnie pękają, co prowadzi do mikrozłamań,
a następnie złamań kości. Tak więc leki, które nie
dopuszczają do nasilenia procesów resorpcji, a w
konsekwencji zapobiegają uszkodzeniu mikroarchitektury i hamują pomenopauzalny ubytek BMD,
powinny ochronić pacjentkę przed złamaniami
w przyszłości.
Najlepiej poznanym, bo stosowanym już od
kilkudziesięciu lat, przyczynowym sposobem
zapobieganie pomenopauzalnej utracie masy
kostnej jest hormonalna terapia zastępcza.
Włączenie jej wcześnie po menopauzie zapobiega
nasileniu procesów resorpcji i utracie masy kostnej.
W pierwszych latach stosowania HTZ u wielu
kobiet obserwowany jest wręcz przyrost BMD.
Nie dochodzi również do niekorzystnych zmian
w mikroarchitekturze kości. U kobiet leczonych
estrogenami nie zwiększa się zapotrzebowanie
na wapń, rzadko więc rozwija się ujemny bilans
wapniowy z wtórną nadczynnością przytarczyc.
Według niedawno opublikowanego, europejskiego konsensusu, profilaktyka osteoporozy
pomenopauzalnej jest, obok zapobiegania objawom
wypadowym, wskazaniem do włączenia hormonalnej terapii zastępczej. Niestety, w momencie
odstawienia leczenia estrogenami, procesy resorpcji
nasilają się równie szybko jak po menopauzie.
Hormonalna terapia zastępcza nie eliminuje więc
całkowicie ryzyka osteoporozy, a jedynie odracza
ten proces o kilka – kilkanaście lat.
Raloxifen również zapobiega pomenopauzalnej
utracie masy kostnej, a nawet może zwiększać
BMD. Nie nadaje się jednak do stosowania u kobiet
798
z objawami wypadowymi, które może nasilać. Tak
więc w pierwszym roku po menopauzie znaczenie
tego leku w profilaktyce ubytku masy kostnej może
być ograniczone.
Kalcytonina ma działanie antyresorpcyjne, ale
niestety nasila ujemny bilans wapniowy. W pierwszych latach po menopauzie, stosowana donosowo
w terapii ciągłej redukuje tempo utraty masy
kostnej.
Aminobisfosfoniany, których działanie antyzłamaniowe udowodniono u kobiet z osteoporozą bądź
osteopenią (w badaniu FIT alendronianu T-score
wynosiło < -1,7) również hamują procesy resorpcji
tkanki kostnej spowodowane niedoborem estrogenów. W USA zarówno alendronian jak i risedronian
są zarejestrowane do profilaktyki osteoporozy
pomenopauzalnej. Wykazano, że stosowanie
aminobisfosfonianów (alendronianu, risedronianu
i zolendronianu) u gryzoni poddanych ovariectomii
nie dopuszcza do zmian w mikroarchitekturze
kości. Podobne badania z zastosowaniem risedronianu i alendronianu u kobiet w pierwszym roku
po menopauzie wykazało, że leki te pozwalają
na zachowanie ciągłości beleczek kostnych, które
w grupach otrzymujących placebo ulegały przerwaniu. Aminobisfosfoniany zwiększają masę kostną
u kobiet bez osteoporozy oraz zmniejszają u nich
obrót kostny. Są skuteczne w prewencji pierwotnej
i odstawiając hormonalną terapie zastępczą zawsze
warto rozważyć włączenie leczenia alendronianem
bądź risedronianem.
Lecząc kobietę po menopauzie, u której stwierdzamy już niską gęstość mineralną kości, a czasem
nawet osteoporozę z przebytymi złamaniami,
musimy przede wszystkim mieć na względzie
antyzłamaniowe działanie stosowanych leków.
Estrogeny, które przez wiele lat uważane były za
leki redukujące jedynie ryzyko złamania trzonów
kręgowych, działają jednak również antyzłamaniowo w obrębie szyjki kości udowej. Wykazało
to ponad wszelką wątpliwość badanie WHI.
W badaniu tym włączano leczenie u kobiet w wieku
do 79 roku życia, a więc wiele z nich musiało mieć
już rozwiniętą osteoporozę. Udowodniono tym
samym, że estrogeny są skuteczne w prewencji
wtórnej osteoporozy, chroniąc przed złamaniami
szyjki kości udowej. Hormonalna terapia zastępcza
zmniejsza również o około 1/3 ryzyko złamań
trzonów kręgowych.
W badaniu MORE wykazano, że raloxifen
zmniejsza ryzyko złamań trzonów kręgowych
u kobiet po menopauzie. Nie wykazano tego dla
szyjki kości udowej, ale stwierdzono, że leczenie
raloxifenem hamuje pomenopauzalny ubytek jej
gęstości mineralnej. Poza tym analizując podgrupę
pacjentek po przebytych przed leczeniem złamaniach kręgów (chore z ciężką osteoporozą) stwierdzono, że u nich leczenie zmniejszyło ryzyko
złamań pozakręgowych.
Ponieważ u zwierząt doświadczalnych stwierdzono
zwiększoną częstość występowania nowotworów
kości, czas terapii został arbitralnie ograniczony do
18 miesięcy. Stwarza to duży problem, ponieważ
po przerwaniu terapii ubytek masy kostnej jest
niezwykle gwałtowny. W związku z tym, planując
terapię rhPTH, trzeba uwzględnić konieczność
„przejścia” do leczenia antyresorbentem, zastosowanym po jej zakończeniu. Łączenie teriparatide
z innymi lekami stoi pod znakiem zapytania.
Wykazano, że równoczesne stosowanie parathormonu i alendronianu zmniejsza siłę działania obu
tych leków.
Ranelat strontu ma unikalny profil działania,
łącząc własności leku hamującego resorpcję
z wyraźnym pobudzeniem aktywności kościotwórczej osteoblastów. Zwiększa gęstość mineralną
kości w sposób zależny od dawki. Zmniejsza
również ryzyko złamań kręgów oraz złamań szyjki
kości udowej i innych pozakręgowych. W najbliższych tygodniach spodziewamy się wejścia tego
preparatu do aptek w Polsce.
Podsumowując:
Wiele leków ma udowodnione działanie w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. Nie
doszło na szczęście do wyeliminowania hormonalnej terapii zastępczej z arsenału preparatów
stosowanych w tej chorobie. Jest ona przede
wszystkim najlepszą metodą profilaktyki zmian
w układzie kostnym. W leczeniu najbardziej
przydatne są aminobisfosfoniany, stosowane
z powodzeniem już od ponad dziesięciu lat. Nowe,
dające nadzieję na udoskonalenie terapii, szczególnie u pacjentek w wieku podeszłym, preparaty
to parathormon i sole strontu. Dysponując powyższymi lekami, mamy szansę na indywidualny dobór
preparatu dla każdej pacjentki, uwzględniającego
jej wiek, status hormonalny, rodzaj osteoporozy
i choroby towarzyszące.
Opracowano na podstawie:
1.
Perry HM Endocrinology of Ageing 1999; Cli Chem 45(8):
1369-1376
2. Delmas P. D. Treatment of postmenopaual osteoporosis 2002
Lancet 359: 2018-26
3. Shah H.D. Novel agents in osteoporosis 2004 Indian J
Pharmacol 36(1): 48-49
4. Seibel M.J. Available Pharmacotherapies for Postmenopausal
Osteoporosis In: Long Term Healthcare Strategies 2003
5. Guyatt G.H. i wsp. Summary of Meta-analyses of Therapies
for Postmenopausal Osteoporosis and the Relationship
Between Bone Mineral Density and Fractures 2002 Endocrinol
Metab Clin North Am 31: 659-79
6. Burger H i wsp. Practical Recommendations for hormonal
replacement therapy in the peri and postmenopause 2004
Climacteric 7: 210-16
oraz prac oryginalnych omawiających badania: FIT, HIP, VERT,
DECALYOS, MORE, PROOF, WHI, SOTI, TROPOS
799
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Kalcytonina, stosowana w dawce 200 j dziennie,
donosowo, zmniejsza ryzyko złamań trzonów
kręgowych. Nie wywiera wpływu na złamania
szyjki kości udowej. Warto podkreślić, że efekt
antyzłamaniowy wykazano jedynie dla powyższej
dawki. Dla stosowanych często ze względów ekonomicznych dawek niższych, leczenia przerywanego,
czy wreszcie terapii preparatami domięśniowymi
nie udowodniono takiego działania.
Aminobisfosfoniany mają największą liczbę
badań zgodnych ze standardami EBM. Wiadomo, że
zmniejszają ryzyko złamań tak trzonów kręgowych
jak i szyjki kości udowej u kobiet po menopauzie
z obniżoną masą kostną. Korzyść leczenia jest
przy tym większa, jeżeli pacjentka ma ciężką
osteoporozę, to znaczy przebyła już złamania. Stąd
alendronian i risedronian są lekami pierwszego
rzutu w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej
– tak w pierwszych latach po menopauzie, jak
i u kobiet po 60 roku życia. Korzystne, addytywne
działanie obserwuje się przy stosowaniu tych leków
łącznie z hormonalną terapią zastępczą oraz lekami
z grupy SERM. Udowodniono, że jeżeli terapia
alendronianem trwała powyżej pięciu lat, to po
jej odstawieniu obrót kostny, choć nieco wzrasta,
nie wraca do poziomu sprzed leczenia, a BMD
i działanie antyzłamaniowe utrzymują się.
U pacjentek po 65 roku życia znaczenia
w rozwoju zmian kostnych nabierają nowe, utrudniające leczenie, czynniki. Po pierwsze, na skutek
niedoborów wapnia w diecie, zmniejszonego
wytwarzania witaminy D3 w skórze i upośledzenia
nerkowej hydroksylacji do 1,25(OH)2D3 dochodzi do
przewlekłego pobudzenia przytarczyc i ich drugorzędowej nadczynności ze wzmożoną resorpcją
kości. Na skutek deficytu wapnia i witaminy
D oprócz osteoporozy rozwija się osteomalacja
(„dorosły” odpowiednik krzywicy). Stąd też
u kobiet w wieku podeszłym, zwiększa się
znaczenie wapnia i witaminy D3 w leczeniu
osteoporozy. Stosowane samodzielnie, zmniejsza
ryzyko złamań szyjki kości udowej, a poza tym
jest niezbędnym uzupełnieniem każdej innej terapii
antyzłamaniowej.
Drugim problemem w leczeniu osteoporozy
starszych kobiet jest znaczące zmniejszenie liczby
i aktywności osteoblastów (osteoporoza z niskim
obrotem kostnym). W takiej sytuacji, mimo
zahamowania resorpcji, komórki kościotwórcze
nie są w stanie efektywnie odtwarzać tkanki
kostnej. Znaczenia w leczeniu nabierają wtedy
leki pobudzające kościotworzenie. Należy do nich
parathormon oraz, działające zarówno antyresorpcyjnie jak i kościotwórczo, sole strontu.
Teriparatide – 34 aminokwasowy rekombinowany fragment ludzkiego parathormonu, podawany
podskórnie, zwiększa gęstość mineralną kości
oraz zapobiega złamaniom trzonów kręgowych
i złamaniom pozakręgowym u kobiet z osteoporozą.
SESJA IV
Hormonal factors in the etiopathogenesis of preterm labor
Alina Warenik-Szymankiewicz, Błażej Męczekalski
Department of Gynecological Endocrinology, Poznań University of Medical Sciences, Poznań
Summary
It is reported, that in the well-developed countries
approximately 5-10% of women deliver before completing
37 weeks of gestation. Despite of intensive research and
improvement in perinatal care there is not important
change in the incidence of preterm labor in last 25 years.
CRH, estriol and relaxin can be regarded as possible
markers in the prediction of preterm labor. It is very
interesting, that during pregnancy CRH is secreted by
placenta, chorion, amnion and uterine deciduas. During
pregnancy CRH derived from placenta is secreted into the
maternal circulation in increasing amounts. CRH can be
viewed as the key mediator of stress-induced premature
labor. During pregnancy the linear increase (until 34 week
of gestation) of maternal serum estrogens is observed.
Estriol peak occurs approximatelly between 3-4 weeks
before delivery. Some studies showed increased serum
relaxin levels in patients with premature labor.
Key words: preterm labor, CRH, estrogens, relaxin
Czynniki hormonalne w etiopatogenezie porodu przedwczesnego
Alina Warenik-Szymankiewicz, Błażej Męczekalski
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Poród przedwczeny stanowi 8-10% wszystkich porodów.
Pomimo intensywnych badań naukowych, poprawy
opieki perinatologicznej i dużych nakładów finansowych
częstość występowania porodu przedwczesnego nie
zmieniła się w istotny sposób w ciągu ostatnich 25 lat.
Wśród potencjalnych testów służących do przewidywania porodu przedwczesnego należy wymienić
oznaczanie CRH, estriolu a także relaksyny w surowicy
krwi . Bardzo istotne znaczenie miało odkrycie, że CRH
w czasie ciąży jest również wydzielane przez łożysko,
błony płodowe/owodnia, kosmówka/ i doczesną.
Wraz z przebiegiem ciąży, w surowicy krwi matki
można zaobserwować wykładniczy wzrost wydzielania
CRH. CRH jest uważana za kluczowy mediator porodu
przedwczesnego indukowanego stresem
Wykazano, że wzrost stężenia estriolu w surowicy
i ślinie może stanowić czynnik predykcyjny porodu
Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia;
World Health Organization) mianem porodu przedwczesnego określa się przedwczesne zakończenie
ciąży w okresie między 23 a 37 tygodniem jej trwania.
Z porodów tych rodzą sie noworodki o masie 500
g do 2500 g. Poród przedwczesny dotyczy około
6-8% porodów. Wcześniactwo jest główną przyczyną
zgonów noworodków (65% zgonów noworodków
okresie okołoporodowym spowodowanych jest
wcześniactwem) a 30% dzieci urodzonych przed
29 tygodniem ciąży, które przeżyją wykazuje
800
przedwczesnego. Pik stężenia estriolu występuje około 3-4
tygodnie przed porodem. W kilku badaniach stwierdzono
podwyższone stężenia relaksyny w surowicy krwi
w przypadku porodu przedwczesnego, ale to zagadnienie
wymaga dalszych szczegółowych badań.
Słowa kluczowe: poród przedwczesny, kortykoliberyna,
estrogeny, relaksyna
Prof dr hab.med. Alina Warenik-Szymankiewicz,
Dr n.med Błażej Męczekalski,
ul. Polna 33, 60-535 Poznań
tel 0 61 8419 366, fax 0 61 8419 545
zaburzenia neurologiczne, zaburzenia słuchu
i wzroku oraz zdolności intelektualnych. (1) Pomimo
intensywnych badań naukowych, poprawy opieki
perinatologicznej i dużych nakładów finansowych
częstość występowania porodu przedwczesnego
nie zmieniła się w istotny sposób w ciągu ostatnich
25 lat. Tylko lepsze zrozumienie przyczyn i mechanizmów porodu przedwczesnego może przyczynić
się do zmniejszenia częstosci występowania porodu
przedwczesnego. Do najczęściej wymienianych
czynników ryzyka porodu przedwczesnego można
zaliczyć niski status ekonomiczny, obciążony
wywiad położniczy, używki, niewydolność
cieśniowo-szyjkowa, niektóre schorzenia ciężarnej
(np. nadciśnienie tętnicze, ciąża mnoga, wielowodzie, przedwczesne pęknięcie błon płodowych,
infekcja wewnątrzmaciczna) (2). Odpowiednio
wczesne wyselekcjonowanie kobiet znajdujących
się w grupie ryzyka może pozwolić na objęcie ich
intensywnym nadzorem oraz wczesne wykrycie
objawów porodu przedwczesnego. Uważa się,
że około 30-40% porodów przedwczesnych ma
podłoże związane z infekcją natomiast 40-50%
porodów przedwczesnych ma tło idiopatyczne.
Uważa się, że istotną rolę w mechanizmie
porodu o czasie oraz porodu przedwczesnego
ma aktywacja osi podwzgórze-przysadka-jajnik.
Według Lockwood i wsp. istnieją cztery zasadnicze
przyczyny porodu przedwczesnego: aktywacja osi
podwzgórze-przysadka-jajnik, infekcja uogólniona
lub dotycząca kosmówki i doczesnej, krwawienie
doczesnowe oraz anatomiczne zmiany w obrębie
macicy bądź szyjki macicy (3).
Jednym z hormonów, którego rola jest rozważana
w aspekcie etiopatogenezy porodu przedczesnego
jest
kortykoliberyna
/Corticotropin-releasing
hormone, CRH/. Jest peptydem, wydzielanym
w obrębie podwgórza /jądro przykomorowe/.
Bardzo istotne znaczenie miało odkrycie, że CRH
w czasie ciąży jest również wydzielane przez
łożysko, błony płodowe/owodnia, kosmówka/
i doczesną (4).
Wraz z przebiegiem ciąży, w surowicy krwi
matki można zaobserwować wykładniczy wzrost
wydzielania CRH. W I trymestrze wartości CRH
wynoszą około 5-10 pg/ml. W III trymestrze
stężenia tego hormonu są około 100x wyższe niż w I
trymestrze oraz około 1000 razy wyższe niż u kobiet
nie będących w ciąży. Wartości piku odpowiadające
2200 pg/ml są obserwowane podczas porodu.
Istotny wzrost wolnego CRH można uznać za
ważny czynnik inicjujący proces porodowy (5).
CRH jest uważana za kluczowy mediator porodu
przedwczesnego indukowanego stresem. Podwyższone stężenia CRH obserwuje się w ciążach zagrożonych porodem przedwczesnym bez podłoża
infekcyjnego. Łożyskowy CRH jest odpowiedzialny
za stymulucję produkcji prostaglandyn przez
owodnię, kosmówkę i doczesną. Jak wiadomo
prostaglandyny bezpośrednio stymulują skurcze
macicy oraz rozwieranie się szyjki macicy. Z drugiej
strony prostaglandyny stymulują także wydzielanie
CRH przez owodnię, kosmówkę i doczesną. W tym
wypadku ma miejsce pozytywne, parakrynnne
sprzężenie zwrotne doprowadzające do porodu
przedwczesnego (6). Zasadnicze znaczenie ma fakt,
że glukokortykosterydy hamują podwzgórzowe
wydzielanie CRH /ujemne sprzężenie zwrotne/,
a stymulują łożyskową produkcję CRH /dodatnie
sprzężenie zwrotne. Biologiczne działanie CRH
jest osłabiane przez globulinę wiążącą CRH (CRHBP). Białko to jest produkowane w wątrobie oraz
w obrębie łożyska (7). Rola CRH w patomechanizmie porodu oraz porodu przedwczesnego nadal
wymaga szczegółowych badań.
Rozważa się również rolę relaksyny w etiopatogenezie porodu przedwczesnego. Relaksyna
jest hormonem białkowym. Należy do rodziny
insulinopodobnego czynnika wzrostu. Jest wydzielana przez ciałko żółte, łożysko i doczesną (8).
Stężenia relaksyny są najwyższe w pierwszym
trymestrze ciąży, a nstępnie ulegają niewielkiemu
obniżeniu. W czasie drugiego i trzeciego trymestru
są i tak wyższe w stosunku do prawidłowych
wartości występujących w fazie lutelanej. Główne
miejsca oddziaływania relaksyny to tkanka łączna
w obrębie narządów rozrodczych. Wysokie stężenia
relaksyny mogą indukować również pęknięcie błon
płodowych bez związku z infekcją (9). Mechanizm
działania relaksyny w odniesieniu do opisanych
struktur wiąże się ze stymulacją rozpadu kolagenu.
W czasie ciąży dwie funkcje relaksyny wysuwają
się na pierwsze miejsce. Pierwsza to stymulacja
procesu rozwierania się szyjki macicy a druga to
synergistyczne działanie z progesteronem w celu
zahamowania skurczów macicy
Sugeruje się również rolę aktywiny A
w mechanizmach ospowiedzialnych za poród
przedwczesny. Stężenia aktywiny A w surowicy
krwi są podwyższone u kobiet zagrożonych
porodem przedwczesnym. Ponadto wykazano, że
stężenia substancji w surowicy krwi u kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym nieleczonych
jest wyższa niż u kobiet zagrożonych porodem
przedwczesnym, które stosują leki tokolityczne.
Potencjalne zastosowanie aktywiny A jako markera
porodu przedwczesnego nie zostało dotychczas
okreslonene.
Rola estrogenów w procesie porodowym
również wydaje się być bardzo istotna. Zasadniczy
wpływ estrogenów w odniesieniu do porodu
samoistnego i porodu przedwczesnego odnosi
się do wzrostu kurczliwości macicy. Estrogeny
stymulują wzrost białek kurczliwych i enzymów
oraz zwiększają zdolność komórek mięśniowych
do mobilizacji jonów wapnia. Estrogeny modulują
również kanały wapniowe w obrębie komórek
mięśniowych (10). Zasadnicze znaczenie ma
pozytywny wpływ estrogenów na produkcję
receptorów
dla
oksytocyny,
wazopresyny
i agonistów alfa-adrenergicznych. Estrogeny
odziałują również na wzrost zdolności macicy do
produkcji prostaglandyn.
Uważa się, że estrogeny odgrywają rolę
w etiopatogenezie porodu przedwczesnego.
W czasie ciąży obserwuje się wzrost stężenia
poszczególnych estrogenów. Ten wzrost występuje
głównie od początku ciąży do 24 tygodnia ciąży.
Stężenie estriolu w krwi matczynej jest najwcze-
801
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
śniej oznaczalne w 9 tygodniu ciąży. Pomiędzy 34
a 40 tygodniem ciąży stężenie estronu pozostaje
bez zmian, estradiol wzrasta o około 15% a estriol
o około 50%. Pik stężenia estriolu występuje około 34 tygodnie przed porodem (11). Prekursory estriolu
w ciąży mają prawie wyłącznie pochodzenie
płodowe. Estriol wydaje się odgrywać istotną rolę
w patomechanizmach porodu przedwczesnego.
Estriol w ślinie odzwierciedla stężenie wolnego,
niezwiązanego estriolu, czyli estriolu biologicznie
aktywnego. Zastosowanie pomiaru stężenia estriolu
w ślinie wydaje się bardzo korzystne (12). Pozwala
ono na częsty, nieinwazyjny pobór próbek. Wiąże
się duże nadzieje z zastosowaniem estriolu jako
markera porodu przedwczesnego.
Inicjacja porodu jest zależna od działania
oksytocyny. Oksytocyna odgrywa istotną rolę
w czasie ciąży w aspekcie stymulacji skurczów
mięśni macicy oraz wydzialania mleka. Rola
oksytocyny w patomechanizmie porodu przedwczesnego nie jest dokładnie określona. Badania
wykazały, że zarówno stężenia oksytocyny
w surowicy krwi matki jak i zawartość receptorów jest podzwyższona w przypadku porodu
przedwczesnego (13). Podobnie jak wiekszośc
neurohormonów podwzgórza także oksytocyna
jest wydzielana w sposób pulsacyjny charakteryzujący sie odpowiednią częstotliwością i amplitudą
pulsów. Sugeruje sie, że sposób wydzielania
oksytocyny może mieć istotne znaczenie w aspekcie
wystąpienia porodu przedwczesnego. Jedna
z nowych opcji farmakologicznych w leczeniu
porodu przedwczesnego odnosi się do zastosowania
antagonistów receptorów oksytocyny. Początek
badań nad tego typu preparatami sięga połowy lat
80-tych XX wieku. Najbardziej znanym preparatem
z opisywanej grupy jest Atosiban, który kompetycyjnie blokuje receptory oksytocyny w obrębie
doczesnej jak i mięśniówki macicy. Wykazano, że
zastosowanie Atosibanu wiązało się z istotnym 55%
obniżeniem aktywności skurczowej macicy (14).
W przypadku zastosowania placebo aktywność
skurczowa obniżyła sie tylko o 27%. Obecnie trwają
badania nad innymi nowszymi preparatami antagonistów receptorów oksytocynowych. Preparaty te
charakteryzują się lepszą dostępnością biologiczną
oraz wyższą selektywnością działania.
Według wspólczesnej wiedzy uwarunkowania hormonalne porodu przedwczesnego nie
są dokładnie poznane. Do głównych substancji,
które odgrywaja rolę w mechanizmach porodu
przedwczesnego należy zaliczyć kortykoliberynę,
relaksynę, estriol oraz oksytocynę. Konieczne
są dalsze badania w celu dokładnego określenia
uwarunkowań hormonalnych porodu przedwczesnego.
802
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Challis J.R., Lye S.J., Gibb W., Whittle W., Patel F., Alfaidy
N., Understanding preterm labor. Ann N Y Acad Sci., 2001, 943:
225-34
2. Terzidou V. and Benett P.R. Preterm labour. Curr Op Obster
Gynecol.,2002, 14:105-13
3. Lockwood C.J. Predicting premature delivery – No easy task.
N Engl J Med., 2002, 346: 282-4
Shibasaki T., Odagiri E., Shizume K., Ling N., Corticotropinreleasing factor-like activity in human placental extracts. J Clin
Endocrinol Metab. 1982, 55: 384-6.
McLean M. and Smith R. Corticotropin-releasing hormone and
human parturition. Reproduction., 2001, 121: 493-501
P.E., Lowry P.J., Vale W. Corticotropin-releasing factor-binding
protein is produced by human placenta and intrauterine tissues. J
Clin Endocrinol Metab.1993, 77: 919-24.
Fadalti M., Pezzani I., Cobellis L., Springolo F., Petrovec
M.M., Ambrosini G., Reis F.M., Petraglia F. (2000) Placental
corticotropin-releasing factor. An update. Ann N Y Acad Sci.,
900: 89-94.
Hsu S.Y., Nakabayashi K., Nishi S., Kumagai J., Kudo M.,
Sherwood O.D., Hsueh A.J., Activation of orphan receptors by
the hormone relaxin.Science.2002, 295: 671-74.
Millar L.K., Boesche M.H., Yamamoto S.Y., Killeen J.,
DeBuque L., Chen R., Bryant- Greenwood G.D., A relaxinmediated pathway to preterm premature rupture of the fetal
membranes that is independent of infection. Am J Obstet
Gynecol. 1998, 179: 126-34
Sitteri P.K., MacDonald P.C., Placental estriol biosynthesis
during human pregnanncy. J Clin Endocrinol Metab., 1996, 26:
751-57
Mauldin J.G. and Newman R.B.. Preterm birth risk assessment.
Semin Perinatol. 2001, 25: 215-22.
Heine R.P., McGregor J.A., Goodwin T.M., Artal R., Hayashi
R.H., Robertson P.A., Varner M.W., (2000) Serial salivary
estriol to detect an increased risk of preterm birth. Obstet
Gynecol. 96: 490-97.
Chibbar R., Miller F.D., Mitchell B.F., Synthesis of oxytocin in
amnion, chorion, and decidua may influence the timing of human
parturition. J Clin Invest. 1993, 91: 185-92.
Thornton S., Vatish M., Slater D. (2001) Oxytocin antagonists:
clinical and scientific considerations. Exp Physiol. 86: 297302.
Pituitary disorders and pregnancy
Wojciech Zgliczyński, Piotr Zdunowski
Department of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw
Summary
Disorders of the pituitary gland as a rule causes an
impairment of the hormonal function and lead to
menstrual irregularity and lack of ovulation. Thus,
pituitary integrity is essential for gestation. Conception
in women harboring pituitary adenoma is possible only
in case of preservation of the gonadotroph function
and maintenance of the normal level of prolactin. In
this group there is an additional risk of compression
of chiasma opticum or ocumlomotor nerves as well as
increase of pressure of the cerebrospinal fluid caused
by physiologically enlarged pituitary gland. It is
shown in present paper, that pituitary adenomas are
not contraindication for pregnancy, however patients
need to be under tight control because in 14% of
macroprolactinoma tumour size increases and evokes
neurological symptoms during pregnancy. In this cases
first-line therapy are dopamine agonists (bromocriptine).
Additionally, in 7% of prolactinoma after delivery an
infarct of the tumor or the pituitary may occur. This can
lead to tumor destruction and to spontaneous cure, but
could also cause pituitary deficiency.
In this paper we also discuss problem of the postpartum amenorrhoea. Potential causes as: pituitary tumor,
reactive hyperprolactinaemia, lymphocytic hypophysitis,
pituitary infract (Sheehan’s syndrome) and empty sella
syndrome are detaily described.
Key words: pituitary tumor, pregnancy, prolactinoma,
secondary amenorrhoea
Choroby przysadki a ciąża
Wojciech Zgliczyński, Piotr Zdunowski
Choroby przysadki z reguły prowadzą do upośledzenia
jej czynności hormonalnej i tym samym zaburzeń
miesiączkowania z brakiem jajeczkowania. Tak więc,
prawidłowa czynność przysadki jest niezbędna do zajścia
w ciążę. Zajście w ciążę u kobiet z guzami przysadki
jest możliwe jedynie przy zachowanej czynności
gonadotropowej przysadki i prawidłowym stężeniu
prolaktyny. U chorych tych podczas ciąży istnieje jednak
obawa, iż fizjologicznie powiększająca się zdrowa część
przysadki może doprowadzić do: ucisku na skrzyżowanie
nerwów wzrokowych i okoruchowych oraz wzrostu
ciśnienia śródczaszkowego. W pracy przytoczono dane,
że gruczolaki przysadki nie stanowią przeciwwskazań
do zajścia w ciążę, wymagają jednak specjalistycznej
opieki ponieważ w 14% macroprolactinoma guz w ciąży
może ulec powiększeniu, dając objawy neurologiczne.
Postępowaniem z wyboru w tych przypadkach winno
być zastosowanie bromokryptyny. Dodatkowo, w 7%
prolactinoma w okresie okołoporodowym może dojść
do udaru guza lub przysadki. Prowadzi to najczęściej
do wyleczenia z prolactinoma, ale może również
spowodować niedoczynność przysadki.
W artykule poruszono również problem braku
powrotu miesiączki po przebytym porodzie omawiając:
ujawnienie guza przysadki po przebytym porodzie,
hiperprolaktynemię reaktywną, poporodowe limfocytarne zapalenie przysadki, poporodową martwicę
przysadki i zespół pustego siodła.
Słowa kluczowe: ciąża, gruczolaki przysadki, wtórny brak
miesiączki, prolaktynoma
Dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
ul. Cegłowska 80
01-809 Warszawa
Tel/fax (22) 834 31 31
803
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Wstęp
Choroby przysadki z reguły prowadzą do upośledzenia jej czynności hormonalnej i tym samym
zaburzeń miesiączkowania z brakiem jajeczkowania. Tak więc, prawidłowa czynność przysadki
jest niezbędna do zajścia w ciążę. Po zapłodnieniu
i implantacji wpływ przysadki na przebieg ciąży
staje się niewielki. Główną rolę w utrzymaniu
ciąży początkowo odgrywa jajnikowe ciałko żółte,
a następnie łożysko, które wydziela m in.:
• neurohormony analogiczne do
podwzgórzowych (GnRH, CRH, TRH, GHRH
i somatostatynę);
• hormony analogiczne do przysadkowych
(HCG, HPL, HGH, ACTH, PRL, HCT – human
chorionic thyrotropin);
• hormony sterydowe (progesteron, estrogeny);
• czynniki wzrostowe (IGF-1, EGF, aktywina,
inhibina);
• cytokiny (interleukina 1 i 6, CSF-1) [1, 2, 3].
A
B
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 2
A. Prawidłowy obraz przysadki w badaniu MR
w projekcji czołowej
B. Symetryczne powiększenie przysadki ulegające
równomiernemu zakontrastowaniu u 22-letniej
kobiety w 32 tygodniu ciąży (stężenie PRL 180 g/ml)
Rycina 1. Potencjalne zależności między czynnością
hormonalną łożyska i przysadki ze zwróceniem uwagi na
mechanizm zwiększający wydzielanie PRL i IGF-1 w ciąży.
Łożysko jest więc gruczołem wewnętrznego
wydzielania, funkcjonującym w dużej mierze
samodzielnie, gdyż w jednym narządzie, choć
w różnych jego warstwach, skupia aktywność
neurohormonalną i tropową, imitując w pewnym
stopniu układ podwzgórzowo-przysadkowy, a w
części nawet gonadowy.
Wysokie
stężenie
wydzielanego
przez
łożysko estradiolu stymuluje: syntezę przysadkowego DNA, mRNA dla prolaktyny, aktywność
mitotyczną i syntezę prolaktyny [4, 5] Na skutek
tego dochodzi do fizjologicznego powiększenia
przysadki; zwiększa się liczba i objętość przysadkowych komórek laktotropowych [6, 7] (ryc. 1 i 2).
804
Wydzielany przez łożysko hormon wzrostu,
IGF-1, oraz prawdopodobnie GH-RH [8] wpływa
na podwyższenie stężenia krążących czynników
wzrostowych odpowiedzialnych m.in. za dostrzegalne u ciężarnych powiększenie rąk i stóp oraz
części miękkich twarzoczaszki, przypominające
somatyczne objawy akromegalii (ryc. 1).
Tak więc klinicznie oraz w oparciu o badania
laboratoryjne ciąża może imitować nawet guz
przysadki (a właściwie jej przerost), akromegalię,
a nawet nadczynność tarczycy, chorobę Cushinga
czy cukrzycę.
Guzy przysadki a ciąża
Zajście w ciążę u kobiet z guzami przysadki jest
możliwe jedynie przy zachowanej czynności
gonadotropowej przysadki i prawidłowym stężeniu
prolaktyny [9]. U chorych tych podczas ciąży
istnieje jednak obawa, iż fizjologicznie powiększająca się zdrowa część przysadki może doprowadzić
do: ucisku na skrzyżowanie nerwów wzrokowych
i okoruchowych oraz wzrostu ciśnienia śródczasz-
się, że były to chore z makrogruczolakalmi. Zastosowanie w tej grupie bromokryptyny w dawkach
od 1,25 do 7,5 mg/d doprowadziło do obniżenia
stężenia PRL i poprawy klinicznej: wyrównania
pola widzenia, ustąpienia bólów głowy, poprawy
czynności nerwów okoruchowych.
Wszystkie 110 dzieci urodzone przez chore
z prolactinoma były zdrowe i rozwijały się prawidłowo. U 6-ciu pacjentek (tj. 7%) podczas porodu
doszło do udaru guza i tym samym wyleczenia
z prolactinoma. U 19 spośród 30 chorych (63%),
u których po porodzie wykonano TK lub MR
wykazano nieznaczne powiększenie gruczolaka
przysadki. Uzyskane wyniki i zdobyte doświadczenie umożliwiły zaprezentowanie standardu
postępowania u kobiet z gruczolakami przysadki
w ciąży (ryc. 3) [15]. U obserwowanych chorych
z akromegalią w trakcie przebiegu ciąży nie stwierdzono istotnego przyrostu GH i IGF-1 oraz neurologicznych cech ekspansji guza, wykazano natomiast
nasilenie zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
kowego. Do końca nie wiadomo również, czy
łożyskowe estrogeny mogą stymulować rozrost
gruczolaka przysadki zbudowanego z komórek
laktotropowych, a GH-RH zbudowanego z komórek
somatotropowych. Z niewielkiego piśmiennictwa
na ten temat wynika, że w przypadku mikrogruczolaków (tj. guzów o średnicy mniejszej niż 10
mm) podczas ciąży jedynie w 1% dochodzi do
pogorszenia pola widzenia, a w 5% nasilenia bólów
głowy. Natomiast u chorych z makrogruczolakami
odsetek powikłań neurologicznych związanych
z ekspansją guza sięga 20% [10, 11, 12, 13].
Własne doświadczenia opieramy na retrospektywnej analizie przebiegu ciąży u 89 kobiet
z gruczolakami przysadki (w 63% wyjściowo
wielkość guza odpowiadała makrogruczolakowi)
z czego 86 chorych miało prolactinoma, a 3 akromegalię [14].
Wszystkie pacjentki z zespołem amenorrhoeagalactorrhoea w przebiegu prolactinoma zaszły
w ciążę dzięki zastosowaniu agonistów dopaminy.
Chore z czynną akromegalią
miały zaburzenia miesiączkowania, a jedna z nich zaszła w ciążę
w trakcie leczenia analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu.
U wszystkich chorych z prolactinoma po potwierdzeniu obecności
ciąży odstawiono agonistę dopaminy, a w przypadku akromegalii
zaprzestano leczenia analogiem
somatostatyny. W trakcie ciąży i po
jej rozwiązaniu poza rutynowym
postępowaniem
ginekologicznym
oznaczano stężenia PRL oraz GH
i IGF-1 w akromegalii, przeprowadzano badanie neurologiczne
i ocenę pola widzenia. U większości
chorych przed zajściem w ciążę i po
jej rozwiązaniu oceniano wielkość
guza za pomocą badania tomografii
komputerowej
lub
rezonansu
magnetycznego (MR). Spośród 86
kobiet z prolactinoma po zaprzestaniu leczenia agonistami dopaminy
u 74 (tj. 86%) przez cały przebieg
ciąży i podczas laktacji nie stwierdzono pogorszenia pola widzenia,
ani żadnych innych objawów neurologicznych, a stężenie PRL utrzymywało się w granicach od 300 do
400 µg/l. Natomiast u pozostałych
12 kobiet (tj. 14%) po zaprzestaniu
leczenia pojawiły się objawy neurologiczne: bóle głowy, pogorszenie
pola widzenia, porażenie nerwów
okoruchowych, a stężenie PRL w tej
grupie wzrosło do wartości od 480 do
840 µg/l. Retrospektywnie okazało Rycina 3
805
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Podsumowując: gruczolaki przysadki nie
stanowią przeciwwskazań do zajścia w ciążę,
wymagają jednak specjalistycznej opieki ponieważ:
• w 14% macroprolactinoma guz w ciąży może
ulec powiększeniu, dając objawy neurologiczne.
Postępowaniem z wyboru w tych przypadkach
winno być zastosowanie bromokryptyny.
• w 7% prolactinoma w okresie okołoporodowym
może dojść do udaru guza lub przysadki.
Prowadzi to najczęściej do wyleczenia
z prolactinoma, ale może również spowodować
niedoczynność przysadki (ryc. 4).
• u chorych z akromegalią ciąża najczęściej nasila
zaburzenia gospodarki węglowodanowej.
Rycina 4
Badanie MR przysadki w projekcji czołowej u 28-letniej kobiety
z zespołem częściowo pustego siodła powstałym na skutek
rozpadu makroprolaktynoma, do którego doszło w przebiegu
udaru guza w trakcie porodu. Uwidoczniony po prawej stronie
fragment części gruczołowej przysadki (strzałka) wykazuje
prawidłową czynność hormonalną.
A
B
Hormonalne przyczyny poporodowego braku
miesiączki
W praktyce położniczo-ginekologicznej wyrazem
upośledzonej czynności przysadki staje się brak
powrotu miesiączki po przebytym porodzie.
Z przyczyn należy wymienić:
1. Ujawnienie guza przysadki (najczęściej prolactinoma) po okresie ciąży i przedłużającej się
laktacji. W wywiadach z reguły okres zaburzeń
miesiączkowania poprzedzający ciążę leczony
bromokryptyną. W okresie ciąży wysokie stężenie estrogenów przyczyniło się do rozrostu mikroprolactinoma. Pierwszoplanowym leczeniem
w tych przypadkach jest zastosowanie bromokryptyny (ryc. 5).
2. Hiperprolaktynemia reaktywna – wystymulowana w czasie ciąży przez wysokie stężenie
łożyskowego estradiolu, oddziałującego na
prawidłowe komórki laktotropowe przysadki.
Charakteryzuje się umiarkowanie podwyższonym stężeniem PRL, ulegającym nadmiernemu przyrostowi po stymulacji (np. TRH lub
metoclopramidem) i brakiem cech gruczolaka
w badaniu MR. Leczeniem z wyboru jest bromokryptyna.
3. Poporodowe limfocytarne zapalenie przysadki
– zazwyczaj towarzyszy innym chorobom immunologicznym. Klinicznie objawia się hiperprolaktynemią, stopniowo rozwijającą się wtórną
niedoczynnością gonad, nadnerczy i tarczycy,
czasami moczówką prostą i objawami neurologicznymi związanymi z obecnością nacieków
limfocytarnych obejmujących przysadkę. Nacieki te w badaniu MR po podaniu kontrastu ulegają charakterystycznemu silnemu wysyceniu
(ryc. 6B). Leczenie winno zmierzać do substytucyjnego wyrównania niedoczynności przysadki,
a zastosowana kortykoterapia zwykle prowadzi
do zmniejszenia zmian naciekowo-zapalnych
i towarzyszących objawów neurologicznych.
C
Rycina 5. Badanie MR przysadki w projekcji czołowej u 22-letniej kobiety z prolaktynoma
A - obraz wyjściowy, gruczolak przysadki o średnicy 10 mm (strzałka)
B - obraz po miesiącu od porodu w trakcie laktacji - wyraźne powiększenie gruczolaka do średnicy 15 mm
C - obraz po 6 miesiącach od porodu, w trakcie leczenia bromokryptyną - znaczne zmniejszenie gruczolaka do
średnicy 3 - 4 mm
806
A
B
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Malinowski A, Wilczyński JR. Immunologiczne mechanizmy
utrzymania ciąży. Ginekol Prakt 2003; 4(73): 47-56.
Strauss JF, Martinem F, Kiriakidou M. Placental steroid
hormone synthesis: unique features and unanswered
questions. Biol Repr 1996; 54: 303.
Speroff L, Glass RH, Kase NG. The endocrinology of
pregnancy, in: Clinical Gyneacologic Endocrinology and
Infertility (ed V). Wiliams and Wilkins 1994: 25-289.
Molitch ME. Pregnancy and hyperprolactinaemic women.
N. Engl. J. Med. 1985; 312: 1364 – 70.
Stupnik MA, Baxter LA, French LR, Gorski J. In vitro effects
of estrogen on ovine pituitaries: prolactin and growth
hormone biosynthesis and messenger ribonucleic acid
translation. Endocrinology 1979; 104: 729 – 35.
Scheithauer B, Santro T, Kovacs K, Young W, Ryan N, Randall
R. The pituitary gland in pregnancy: a clinicopathologic and
immunohistochemical study of 69 cases. Mayo Clin. Proc.
1990; 65: 416-74.
Gonzalez J, Elizondo G, Saldivar D, Nanez H, Todd L,
Villareal J. Pituitary gland growth during normal pregnancy:
an in vivo study using magnetic resonance imaging. Am. J.
Med. 1988; 85: 217-20.
Marginoris AN, Brockman G, Bohler HCL, Grino M,
Venvakopulous N, Chroussos G. Expression and localization
of growth hormone – releasing hormone messenger RNA in
rat placenta: in vivo secretion and regulation of its peptide
product. Endocrinology 1990; 126: 151-158.
Bohnet HG, Dahlen HG, Wuttke W, Schneider HPG.
Hyperprolactinaemic anovulatory syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1976; 42: 132
Divers WA, Yen SSC. Prolactin – producing microadenomas
in pregnancy. Obstet. Gynecol. 1983; 61: 425 – 29.
Randeva HS, Davis M, Prelewic GM. Prolactinoma and
pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000; 107: 1064-68.
Kletzky OA, Marrs RP, Howard WF, McCornik W, Mishell
DR. Prolactin synthesis and release during pregnancy and
puerperium. Am. J. Obstet. Gynecol. 1980; 136: 545.
Abelove WA, Rupp JJ, Paschkis KE. Acromegaly and
pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1954; 14:32
Zgliczyński W, Jeske W, Zdunowski P, Stopińska-Głuszak
U, Janik J, Świerczewski D. Ciąża u kobiet z gruczolakami
przysadki. Endokrynol Pol 2002; 53(4): 475-489.
Zgliczyński W. Ocena wyników rozpoznawania i leczenia
rzadkich chorób układu podwzgórzowo-przysadkowego
– rozprawa habilitacyjna. Warszawa 2004, CMKP.
C
Rycina 6. Obraz MR okolicy siodła tureckiego w projekcji strzałkowej:
A – przysadka prawidłowa
B – przysadka powiększona, ulegająca intensywnemu zakontraktowaniu u 23-letniej kobiety za poporodowym
limfatycznym zapaleniem przysadki i chorobą Hashimoto.
C – zespół pustego siodła (brak tkanki przysadki) u 34-letniej kobiety po przebytym krwotoku okołoporodowym
prowadzącym do poporodowej martwicy przysadki (zesp. Sheehana)
807
MATERIAŁY ZJAZDOWE
4. Poporodowa martwica przysadki (zesp. Sheehana), obecnie występująca coraz rzadziej
w związku z poprawą opieki okołoporodowej, spowodowana jest udarem niedokrwiennym powiększonej i bardzo dobrze ukrwionej
w czasie ciąży przysadki na skutek poporodowego wstrząsu pokrwotocznego. Objawia się
szybko narastającymi klinicznymi cechami wtórnej niedoczynności nadnerczy, gonad i tarczycy,
a czasami również moczówki prostej. Niedobór
prolaktyny jest przyczyną braku laktacji. W badaniach obrazowych nie udaje się uwidocznić
gruczołu przysadki, a jedynie tzw. zespół pustego siodła (ryc. 6C). Leczenie polega na wyrównaniu niedoczynności przysadki.
5. Zespół pustego siodła – spowodowany jest
wtargnięciem przestrzeni podpajęczynówkowej
w obręb siodła tureckiego na skutek nieszczelności przepony siodła. Wypełniający siodło tureckie
płyn mózgowo-rdzeniowy może uciskać szypułę
i gruczoł przysadki, prowadząc najczęściej do
bólów głowy, czasami hiperprolaktynemii, rzadko do niedoczynności przysadki. Wśród czynników etiopatogenetycznych należy wymienić
wszystkie procesy prowadzące do uszkodzenia
przepony siodła: działania neurochirurgiczne,
radioterapię czy farmakoterapię prowadzącą do
zmniejszenia objętości gruczolaków przysadki.
Częste występowanie zespołu pustego siodła
spotyka się u wieloródek. Może być to związane
z wielokrotnym fizjologicznym powiększaniem
się przysadki podczas ciąży i jej okresowym
uciskiem na przeponę siodła. Leczenia bromokryptyną wymagają przypadki przebiegające
z hiperprolaktynemią, a wykazanie niedoczynności przysadki jest wskazaniem do hormonalnego leczenia zastępczego.
Influence of the thyroid pathology in mothers on the
thyreometabolic status in newborns
Katarzyna Łącka1, Joanna Szarzyńska2
1
2
Department of Endocrinology, Metabolism and internal Medicine, Poznan University of Medical Medicine
Internal Medicine Unit, ZOZ – Nowe Miasto, Poznan
Abstract
Diagnosis of the thyroid diseases in pregnant women is
difficult, but their correct treatment may give a minimal
or total regress of the thyroid pathology in newborns.
In this paper criteria of diagnosis and treatment of the
thyroid pathology in pregnancy have been presented
(including Graves’ hyperthyroidism, hypothyroidism,
iodine deficiency and iodine excess, simple goiter and
thyroid autoimmune disorders) and the influence of the
thyreometabolic status in mothers on thyroid function in
newborns have been described.
Key words: thyroid physiology in pregnant women, thyroid
diseases in pregnancy, hyperthyroidism, hypothyroidism,
iodine deficiency, iodine excess, simple goiter, thyroid
pathology in newborns
Wpływ patologii tarczycy matki na stan tyreometaboliczny
noworodka
Katarzyna Łącka1, Joanna Szarzyńska2
1
2
Katedra Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu
Oddział Internistyczny, ZOZ - Nowe Miasto w Poznaniu
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Rozpoznanie chorób tarczycy u kobiet w ciąży jest
trudne, tymczasem prawidłowe ich leczenie pozwala
na zmniejszenie lub całkowitą niwelację patologii
tego gruczołu u noworodka. W pracy przedstawiono
kryteria rozpoznania i zasady leczenia patologii
tarczycy w ciąży (nadczynności, zwłaszcza choroby
Gravesa-Basedowa, niedoczynności tarczycy, stanów
z niedoboru i nadmiaru jodu, wola obojętnego, chorób
autoimmunizacyjnych tarczycy) oraz omówiono wpływ
stanu tyreometabolicznego matki na czynność tarczycy
noworodka.
Rozpoznanie zaburzeń czynności tarczycy u kobiet
w ciąży jest trudne i wymaga dużej znajomości fizjologii i patologii tego gruczołu. Tymczasem prawidłowe leczenie chorób tarczycy w ciąży może mieć
wpływ na rozwój tarczycy u płodu i stan tyreometaboliczny noworodka.
U kobiet w ciąży fizjologicznie pojawiają
się następujące zmiany w czynności tarczycy:
1. wzrost stężenia TBG (globuliny wiążącej
tyroksynę - thyroxine binding globulin) w wyniku
hiperestrogenizmu i zwolnionego metabolizmu tego
białka; 2. wzrost stężenia całkowitych hormonów
tarczycy – tyroksyny i trijodotyroniny średnio o
25-50%; 3. spadek poziom współczynnika wiązania
trijodotyrpniny (T3I); 4. w łożysku synteza ludzkiej
gonadotropiny kosmówkowej (hCG – human
chorionic gonadotropin) wykazująca aktywność
tyreotropową (około 0.02% aktywności TSH)
i produkowana niezależnie od stężenia tyreoliberyny (TRH) i hormonów tarczycy; 5. nieznaczny
wzrost stężenia wolnej tyroksyny (fT4) w I. trymestrze ciąży i spadek w II. i III. trymestrze ciąży; 6.
wzrost zapotrzebowania na jod, spadek jego stężenie
i wzrost jodochwytności; 7. powiększenie tarczycy
w wyniku niedoboru jodu; 8. wzrost aktywności
dejodynazy typu III i wzrost stężenia odwrotnej
trijodotyroniny (rT3), 8. wzrost stężenia tyreoglobliny (TG) w III. trymestrze ciąży (1,2,3,4,5).
Z kolei u zdrowego donoszonego noworodka
stwierdza się następujące parametry tyreometa-
808
Słowa kluczowe: ﬁzjologia tarczycy w ciąży, choroby
tarczycy w ciąży, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy,
niedobór jodu, nadmiar jodu, patologia tarczycy noworodka
Dr hab. Katarzyna Łącka
Katedra Endokrynologii, Przemiany Materii
I Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego
Przybyszewskiego 49, 60 355 Poznań
email: [email protected]
Choroba Gravesa-Basedowa u kobiety ciężarnej.
Nadczynność tarczycy występuje u 0.2% ciężarnych
kobiet, a w ok. 0.05% przypadkach jest zdiagnozowana po raz pierwszy. Główną przyczyną hipertyreozy w ciąży jest choroba Gravesa-Basedowa.
Przebieg choroby jest zazwyczaj łagodny, co jest
następstwem wzrostu stężenia TBG w surowicy
oraz konwersji tyroksyny do rT3. Rozpoznanie
ustala się na podstawie wzrostu stężenia fT4
i spadku TSH w surowicy. Dla potwierdzenia
choroby Gravesa-Basedowa ważnym parametrem
jest oznaczenie stężenia przeciwciał antyreceptorowych (TRAK) (10-12).
Stan hipertyreozy jest niebezpieczny zarówno dla
matki jak i płodu. Stąd bardzo istotne jest skuteczne
leczenie objawów choroby. Stosuje się leki tyreostatyczne, z których Propylthiouracyl uważa się za mniej
toksyczny i słabiej przechodzący przez łożysko do
krwi płodu w porównaniu do Thiamazolu. Najkorzystniej byłoby uzyskać stan eutyreozy w I. trymestrze
ciąży, jednak przy nadal utrzymującej się nadczynności tarczycy w okresie późniejszym, dawki leków
tyreostatycznych zmniejsza się o połowę, z wyjątkiem
bardzo nasilonej tyreotoksykozy. W przypadku
obecności dużego wola konieczne jest wykonanie
strumektomii, najlepiej w środkowym trymestrze
ciąży. Z kolei propranolol stosuje się w małych
dawkach 10-15 mg/dobę. Niekiedy należy wykonać
plazmaferezę, zwłaszcza przy zbliżającym się terminie
porodu i współistniejącej znacznej tyreotoksykozie.
Ciążę rozwiązuje się często cięciem cesarskim (10-12).
Przeciwciała
antyreceptorowe
stymulujący
przechodząc przez łożysko od matki do płodu mogą
wywoływać cechy tyreotoksykozy. Uważa się, że co
siedemdziesiąta kobieta w ciąży z chorobą GravesaBasedowa rodzi dziecko z tyreotoksykozą. Czas
trwania nadczynności tarczycy u dziecka najczęściej
ma charakter przemijający i trwa około 2 miesiące.
Przy urodzeniu dziecko może nie wykazywać
cech hipertyreozy, bowiem leki tyreostatyczne,
które otrzymuje matka, przechodzą przez łożysko,
i równocześnie leczą nadczynność tarczycy płodu
(13,14).
Dzieci z tyreotoksykozą rodzą się małe,
z tachykardią około 200 ud./min oraz zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego. Są pobudzone, może występować wole i wytrzeszcz gałek
ocznych. Niekiedy występuje hepatosplenomegalia, żółtaczka, trombocytopenia i niewydolność krążenia. Rozpoznanie potwierdza podwyższone stężenie przeciwciał antyreceptororowych
(TRAK), wysokie stężenie fT4 i niskie stężenie TSH
w surowicy (15,16,17).
Wykazano niekorzystny wpływ na rozwój
płodu i stan noworodka leków stosowanych
w przypadkach nadczynności tarczycy u kobiet
w ciąży. Dotyczy to zarówno leków tyreostatycznych
jak i propranololu (18-26).
U noworodków matek leczonych tyreostatykami rozpoznawano niedoczynność tarczycy i wole
(21,26). U noworodków urodzonych przez matki
leczone methimazolem opisywano przypadki aplazji
skóry oraz agenezję obu nerek (20,23,24,25).
Z kolei propranolol w dużych dawkach
stosowany w kobiet w ciąży może powodować
skurcze macicy, atrofię łożyska oraz opóźnienie
wzrostu, bradykardię i hipglikemię płodu.
Długoletnie obserwacje kliniczne wskazują
wzrost liczby poronień i porodów przedwczesnych u kobiet, u których wykonano tyreidektomię
w stosunku do kobiet leczonych tyreostatykami (27)
Niedoczynność tarczycy u ciężarnych jest rzadko
spotykana, bowiem cechy niewyrównanej hipotyreozy
mogą być przyczyną niepłodności. Znacznie częściej
stwierdza się objawy wyrównanej preparatami Ltyroksyny niedoczynności tarczycy. Spośród głównych
przyczyn hipotyreozy wymienia się: tyreoidektomię
totalną lub subtotalną oraz leczenie radiojodem
w wywiadzie, a także autoimmunizacyjną niedoczynność tarczycy w przebiegu zapalenia typu Hashimoto.
U kobiety ciężarnej leczonej z powodu hipotyreozy
należy kontrolować stężenie TSH w surowicy
i utrzymać je w granicach normy (średnio- 1-2 mU/L)
odpowiednio zwiększając dawkę L-tyroksyny.
Nieprawidłowo leczona hipotyreoza w ciąży
może prowadzić do nadciśnienia tętniczego,
rzucawki, przedwczesnego oddzielenia łożyska,
niskiej wagi urodzeniowej dziecka, zwiększonej
umieralności okołoporodowej oraz wad wrodzonych
u dziecka (28-30).
Każdorazowo wskazane jest określenie stężenia
przeciwciał
przeciwtarczycowych,
zwłaszcza
przeciwciał
antytyreoperoksydazowych
(antyTPO), antytyreoglobulinowych (anty-TG) oraz
antyreceptorowych hamujących. Wyżej wymienione przeciwciała przechodząc przez łożysko
z krwi matki do płodu mogą być przyczyną trwałej
lub przejściowej hipotyreozy u noworodka, przejściowej hipertyreotropinemii czy wola (31-33).
Niedoczynność tarczycy noworodka może być
trwała lub przemijająca. Spośród głównych przyczyn
niedoczynności tarczycy przemijającej należy
809
MATERIAŁY ZJAZDOWE
boliczne: 1. stężenie tyreotropiny (TSH) około
30-50 mU/L normalizujące się w 3-5 dobie życia
noworodka, 2. wysokie stężenie TBG (normalizacja
po 12. tygodniu życia), 3. podwyższone stężenie
całkowitej tyroksyny (najwyższe w 2-3 dobie życia,
normalizacja po 12. tygodniu), 4. wysokie stężenie rT3
(normalizacja po 4. tygodniu życia noworodka) (5,6).
Choroby tarczycy u kobiety ciężarnej mogą
powodować zaburzenia rozwoju płodu, do najpoważniejszych należą m.in. poronienie, przedwczesny
poród, zaburzenia rozwoju centralnego kładu
nerwowego i układu krążenia (5,6,7,8,9)
Poniżej zostaną omówione rozpoznawanie
i leczenie chorób tarczycy u kobiet ciężarnych oraz
wpływ patologii tego gruczołu na stan tyreometaboliczny u noworodka.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wymienić: przejście antyreceptorowych przeciwciał
blokujących oraz leków tyreostatycznych podczas
życia płodowego z surowicy matki.
Leczenie preparatami L-tyroksyny stanów hipotyreozy u noworodka powinno być wdrożone jak
najszybciej, najlepiej w ciągu pierwszych dziesięciu
dni życia. Pozwala to maksymalnie zniwelować
zaburzenia rozwoju fizycznego i umysłowego dziecka.
Jednak zależy to od przyczyny wrodzonej niedoczynności tarczycy; najmniej wyrażone skutki niedoboru
hormonów tarczycy stwierdza się u chorych z ektopią
lub hipoplazją gruczołu tarczowego.
Przejściowa hipofunkcja tarczycy płodu może
już być przyczyną obniżenia ilorazu inteligencji (II)
dziecka nawet o 20%.
U noworodka może ponadto wystąpić przemijająca hipertyreotropinemia noworodka, która
charakteryzuje
się
jedynie
podwyższonym
stężeniem TSH w surowicy przez kilka tygodni po
urodzeniu. Może one być wynikiem: 1. niedoboru
i nadmiaru jodu, 2. przechodzeniu przez łożysko
przeciwciał przeciwtarczycowych (zwłaszcza TBII
– immunoglobuliny hamujące wiązanie TSH oraz
przeciwciała blokujące receptor dla TSH) i leków
tyreostatycznych, 3. niedojrzałość receptora TSH
i niedojrzałość zahamowania sprzężenia TSH przez
hormony tarczycy u wcześniaków, 4. dystrofia płodu,
5. niewydolność oddechowa, 6. ciąża patologiczna
i patologiczny poród, 7. dieta wegetariańska (37-43).
Z kolei noworodki urodzone przez kobiety
z chorobą Gravesa-Basedowa mogą wykazywać
cechy centralnej niedoczynności tarczycy (44-46).
Wole obojętne u kobiet ciężarnych częściej
występuje na obszarach o niedoboru jodu. Stąd
suplementacja jodem jest niezbędna nawet na
obszarach o średnim niedoborze jodu. Zapobiega
to powstawaniu wola u matki i płodu, zmniejsza
ryzyko niedoczynności tarczycy u matki i płodu oraz
zapobiega powstawaniu przejściowej hipotyreozy.
Wole obojętne u noworodka. Może być następstwem niedoboru jodu w pożywieniu matki, spożywaniu przez matkę leków zawierających jod (np.
preparaty amiodaronu), niewłaściwego żywienia
ciężarnej. Nadwrażliwość płodu i noworodka
na niedobór jodu jest wynikiem niedojrzałości
mechanizmu
autoregulacyjnego
chroniącego
tarczycę przed jego brakiem i występuje zarówno
w obszarze znacznego jak i lekkiego jego niedoboru
(47,48). Stężenie TSH fT4 w surowicy znajduje się
w granicach normy.
Dla prawidłowego funkcjonowania organizmu
konieczny jest m.in. prawidłowy dowóz jodu. Dzienne
zapotrzebowanie na jod wynosi około 120-150 ug
i zwiększa się w okresie ciąży do 200 ug. Niedobór
jodu w czasie ciąży może być przyczyną poronień,
martwych urodzeń oraz wad wrodzonych płodu.
Znaczny niedobór jodu poniżej 25 ug/dz prowadzi
do kretynizmu endemicznego, który można podzielić
na właściwą wrodzoną niedoczynność tarczycy oraz
810
kretynizm neurologiczny. W pierwszej postaci kretynizmu głównymi objawami są: niski wzrost, liczne
wady budowy i kośćca, objawy niedoczynności
tarczycy, wole, upośledzenie psychomotoryczne.
W przypadku kretynizmu neurologicznego stwierdza
się znaczne upośledzenie umysłowe, niedosłuch lub
głuchotę, objawy neurologiczne w postaci objawów
móżdżkowych, napadów padaczkowych, zaburzeń
czucia, omdleń; jednak bez upośledzenia wzrostu
i wad postawy. W odróżnieniu od osoby dorosłej,
już nieznaczne niedobory jodu u płodu i noworodka
prowadzą do dysfunkcji tarczycy, uszkodzenia
rozwoju czynności mózgu i obwodowego układu
nerwowego (47,49-54). Niedobór jodu obniża iloraz
inteligencji (II) średnio o 20 pkt (55). Ta nadwrażliwość płodu i noworodka na niedobór jodu jest
wynikiem niedojrzałości mechanizmów autoregulacyjnych chroniących tarczycę przez jego brakiem.
Objawy neurologiczne występujące u noworodka są
wynikiem hipotyroksynemii zarówno u matki jak
i płodu w różnych okresach ciąży. Natomiast wzrost
stężenia TSH w surowicy na skutek względnego
lub bezwzględnego niedoboru hormonów tarczycy
w życiu płodowym lub noworodka prowadzi do
powstania wola. Leczenie i zapobieganie niedoborom jodu polega na prawidłowym suplementowaniu tego pierwiastka.
Skutki niedoboru jodu są potęgowane przez
niedobór innych mikroelemetów: selenu, cynku,
miedzi, lub nadmiar fluorków. Wykazano, że
nadmiar fluorków w pożywieniu przy równoczesnym niedobrze jodu prowadzi do upośledzenia
ilorazu inteligencji do 71, podczas gdy przy prawidłowym stężeniu obu tych pierwiastków wskaźnik
ten w badaniach wynosił średnio 96 (55-57).
Niekorzystny dla rozwoju płodu i noworodka
jest również nadmiar jodu, który może prowadzić
do zaburzeń czynności tarczycy u noworodka
w postaci przemijającej hipertyreotropinemii, przejściowej niedoczynności tarczycy czy hipertyreozy
oraz wola (48).
W podsumowaniu należy podkreślić, że dla
prawidłowego rozwoju fizycznego i umysłowego
dziecka bardzo istotne jest szybkie rozpoznanie
i prawidłowe leczenie chorób tarczycy u kobiety
w ciąży jak również prawidłowe żywienie kobiet
uwzględniające adekwatne do potrzeb uzupełnianie
niedoborów mikroelementów.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways
of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev
1997; 18: 404-433
Brent GA. Maternal thyroid function: interpretation of thyroid
function tests in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1997; 40: 3-15
Drake WM, Wood DF. Thyroid dysfunction during pregnancy.
Postgrad Med J 1998; 74: 583-586
Glinoer D, de Nayer P, Robym C, Lejeune B, Kinthaert J, Meuris
S. Serum level of intact human chorionic gonadotropin (HCG)
and its free alpha and beta subunit, in relation to maternal thyroid
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
stimulation during normal pregnancy. J Endocrinol Invest 1993; 16:
881-888
Łącka K, Łakoma H: Tarczyca a ciąża – fizjologia i patologia. Wiad
Lek 2002; LV (7-8): 450-462
Nauman J, Nauman A. Wpływ ciąży na tarczycę płodu. Medipress
Gin 1997; 3: 2-4
Lazarus JH, Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregnancy: A
decade of change. Clin Endocrinol 2000; 53: 265-278
Glinoer D, Soto MF, Bourdoux P, et al. Pregnancy in patients with
mild thyroid abnormalities: maternal and neonatal repercussions. J
Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 421-427
Glinoer D, Delange F. The potential repercussions of maternal, fetal
and neonatal hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid 2000; 10:
871-887
Ghaneim A, Atkins P. Management of thyrotoxicosis in pregnancy.
Int J Clin Pract 1998; 52: 36-38
Davis LE, Lucas MJ, Hankins GDV, Roark ML, Cunningham FC.
Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989;
160: 63-70
Mortimer RH, Tyack SA, Galligan JP, Perry-Keene DA, Tan YM.
Graves’ disease in pregnancy: TSH receptor binding inhibiting
immunoglobulins and maternal and neonatal thyroid function. Clin
Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 141-152
Markham LA, Stevens DL. A case report of neonatal thyrotoxicosis
due to maternal autoimmune hyperthyroidism. Adv Neonatal Care
2003; 3(6): 272-282
Peleg D, Cada S, Peleg A, Ben-Ami M. The relationship between
maternal serum thyroid-stimulating immunoglobulin and fetal and
neonatal thyrotoxicosis. Obstet Gynecol 2002; 99: 1040-1043
Zimmerman D. Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 1999; 9:
727-733
Hojo M, Momotani N, Ikeda N, et al. Prolonged suppressed thyroidstimulating hormone levels in hyperthyroidism in a neonate born to a
mother with Graves’ disease. Acta Paediatr Jpn 1998; 40: 483-485
Cheron RG, Kaplan MM, Larsen PR, Selenkow HA, Crigler Jr JF.
Neonatal thyroid function after propylthiouracil therapy for maternal
Graves’ disease. N Engl J Med 1981; 304: 525-528
Marchant B, Brownlie BEW, Hart DM, Horton PW, Alexander
WD. The placental transfer of propylthiouracil, methimazole and
carbimazole. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: 1187-1193
Momotani N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K. Antithyroid drug
therapy for Graves’ disease during pregnancy. N Engl J Med 1986;
315: 24-28
Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. A
comparison of propylthiuracil versus methimazole in the treatment of
hyperthyroidism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 90-95
Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects of propylthiouracil
and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves’
hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3633-3636
Hayashida CY, Duarte AJ, Sato AE, Yamashiro-Kanashiro EH.
Neonatal hepatitis and lymphocyte sensitization by placental transfer
of propylthiouracil. J Endocrinol Invest 1990; 13: 937-941
Ferraris S, Valenzise M, Lerone M, et al. Malformations following
methimazole exposure in utero: an open issue. Birth Defects Res Part
a Clin Mol Teral 2003; 67: 989-992
Van Dijke CP, Heydendael RJ, De Kleine MJ. Methimazole,
carbimazole and congenital skin defects. Ann Inter Med 1987; 106:
60-61
Rodriquez-Garcia R. Bilateral renal agenesis (Potter’s syndrome) in a
girl born to a hyperthyroid mother who received methimazole in early
pregnancy. Ginecol Obstet Mex 1999; 67: 587-589
Refetoff S, Ochi Y, Selenkow HA, Rosenfield RL. Neonatal
hypothyroidism and goiter in one infant of each of two sets of twins
due to maternal therapy with antithyroid drugs. J Pediatr 1974; 85:
240-244
Borras-Perez MV, Moreno-Perez D, Zuasnabar-Cotro A, LopezSiquero JP. Neonatal hyperthyroidism in infants of mothers previously
thyroidectomized due to Graves’ disease. J Pediatr Endocrinol Metab
2001; 14: 1169-1172
Smallridge RC, Ladenson PW. Hypothyroidism in pregnancy:
consequences to neonatal health. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
2349-2353
Blazer S, Moreh-Waterman Y, Miller-Lotan R, Tamir A, Hochberg
Z. Maternal hypothyroidism may effect fetal growth and neonatal
thyroid function. Obstet Gynecol 2003; 102: 232-241
Glinoer D. Potential consequences of maternal hypothyroidism on the
offspring: evidence and implications. Horm Res 2001; 55: 109-114
Dallas JS. Autoimmune thyroid disease and pregnancy: relevance for
the child. Autoimmunity 2003; 36: 339-350
32. Radetti G, Persani L, Moroder W. et al. Transplacental passage of
anti-thyroid auto-antibodies in a pregnant woman with auto-immune
thyroid disease. Prenat Diagn 1999; 19: 468-471
33. Matsuura N, Konishi J, Harada S, et al. The prediction of thyroid
function in infants born to mothers with chronic thyroiditis.
Endocrinol Jpn 1989; 36: 865-871
34. Delange F. Screening for congenital hypothyroidism used as an
indicator of the degree of iodine deficiency and its control Thyroid
1998; 8: 1185-1192
35. Fisher DA. Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal
thyroid disorders. Clin Obstet Gynecol 1997; 40: 16-31
36. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer of thyroxine
in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or
thyroid agenesis. N Engl J Med 1989; 6: 13-16
37. Matsuura N, Harada S, Ohyama Y, et al. The mechanisms of transient
hypothyroxinemia in infants born to mothers with Graves’ disease.
Pediatr Res 1997; 42: 214-218
38. Kohler B, Schnabel D, Biebermnn H, Gruters A. Transient congenital
hypothyroidism and hyperthyrotropinemia: Normal thyroid fubction
and physical development at the ages of 6-14 years. J Clin Endocrinol
Metab 1996; 81: 1563-1567
39. Pacaud D, Huot C, Gattereau A, et al. Outcome in three sibling with
antibody-mediated transient congenital hypothyroidism. J Ped 1995;
127: 275-277
40. Grosso S, Berardi R, Cioni M, Morgese G. Transient neonatal
hypothyroidism after gestational exposure to amiodarone: a followup of two cases. J Endocrinol Invest 1998; 21: 699-702
41. Brown RS, Bellisario RL, Botero D, et al. Incidence of transient
congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptorblocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol
Metab 1996; 81: 1147-1151
42. Koga Y, Sano H, Kikukawa Y, Ishigouoka T, Kawamura M. Effect of
neonatal thyroid function of povidone-iodine used on mothers during
perinatal period. J Obstet Gynaecol 1995; 21: 581-585
43. Shaikh MG, Anderson JM, Hall SK, Jackson MA. Transient neonatal
hypothyroidism due to a maternal vegan diet. J Pediatr Endocrinol
Metab 2003; 16: 111-113
44. Hashimoto H, Maruyama H, Koshida R, Okuda N, Sato T. Central
hypothyroidism resulting from pituitary suppression and peripheral
thyrotoxicosis in a premature infant born to a mother with Graves’
disease. J Pediatr 1995; 127: 809-811
45. Lee YS, Loke KY, Ng SC, Joseph R. Maternal thyrotoxicosis causing
central hypothyroidism in infants. J Paediatr Child Health 2002; 38:
206-208
46. Kempers MJ, van Tijn DA, van Trotsenburg AS, et al. Central
congenital hypothyroidism due to gestational hyperthyroidism:
detection where prevention failed. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:
5851-5857
47. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 1994;
4: 107-128
48. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, Martino E. Effects of
amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid
function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001;
24: 116-130
49. L’Allemand D, Gruters A, Beyer P, Weber B. Iodine is the major cause
for hypothyroidism in premature infants during intensive care. Hor
Res 1987; 28: 42-45
50. Mościcka A, Gadzinowski J. The influence of iodine deficiency during
pregnancy of fetal and neonatal development. Ginekol Pol 2001; 72:
908-916
51. Glinoer D. Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency. Clin
Obstet Gynecol 1997; 40: 102-116
52. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 1994;
4: 107-128
53. Sava L, Delange F, Belfiore A e al. Transient impairment of thyroid
function in newborn from an area of endemic goiter. J Clin Endocrinol
Metab 1984; 59: 90-95
54. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, et al. Maternal thyroid
deficiency and pregnancy complications: implications for population
screening. J Med Screen 2000; 7: 127-130
55. Calaciura F, Mendorla G, Distegano M, et al. Childhood IQ
measurements in infants with transient congenital hpothyroidism.
Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43: 473-477
56. Radetti G, Gentili L, Paganini C, et al. Psychomotor and audiological
assessment of infants born to mothers with subclinical thyroid
dysfunction in early pregnancy. Minerva Pediatr 2000; 52: 691-698
57. Smit BJ, Kok JH, Vulsma T, et al. Neurologic development of the
newborn and young child in relation to maternal thyroid function.
Acta Paediatr 2000; 89: 291-295
811
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Chosen endocrine problems in pregnancy: suprarenal and
parathyroid disorders
Anhelli Syrenicz, Piotr Molęda, Barbara Bogacka*, Małgorzata Syrenicz*
Department of Endocrinology, Arterial Hypertension, and Metabolic Diseases, Pomeranian Medical University, Szczecin
* Indyvidual Department of Pediatric Propedeutics, Pomeranian Medical University, Szczecin
Abstract
Suprarenal and parathyroid glands disorders are rarely
seen in pregnant women. The authors present the
regulation of the suprarenal gland function and calcium
metabolism in pregnancy. The diagnostic and therapic
difficulties and dangers for mother and her child in
the course of Cushing disease, pheochromocytoma,
Conn syndrome, Addison disease,
hypoparathyroidism are discussed.
hyper-
and
Key words: Cushing disease, pheochromocytoma,
Conn syndrome, Addison disease, hyperparathyroidism,
hipoparathyroidism
Wybrane problemy endokrynologiczne w ciąży: choroby nadnerczy
i przytarczyc
Anhelli Syrenicz, Piotr Molęda, Barbara Bogacka*, Małgorzata Syrenicz*
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
*Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Choroby nadnerczy i przytarczyc należą do rzadko
spotykanych schorzeń u kobiet ciężarnych. Autorzy
przedstawiają regulację funkcji nadnerczy i gospodarki
wapniowej w ciąży. Omawiają trudności diagnostyczne
i terapeutyczne oraz zagrożenia dla matki i płodu
w przebiegu choroby Cushinga, pheochromocytoma,
zespołu Conna, choroby Addisona, nadczynności
i niedoczynności przytarczyc.
Choroby nadnerczy i przytarczyc w ciąży
Rozpoznawanie i leczenie chorób endokrynologicznych u kobiet ciężarnych jest utrudnione
z uwagi na nakładanie się fizjologicznych zmian
związanych z ciążą na objawy chorobowe
w poszczególnych jednostkach endokrynologicznych a także równoczesne ograniczenia diagnostyczne wynikające z obecności płodu. Lepiej
poznane i opracowane, zarówno pod względem
diagnostycznym jak i terapeutycznym, są schorzenia
gruczołu tarczowego oraz cukrzyca. Znacznie mniej
znane lekarzom praktykom są zagadnienia chorób
nadnerczy i przytarczyc w przebiegu ciąży.
Choroby nadnerczy w ciąży
Stężenia kortyzolu i innych sterydów nadnerczowych w surowicy kobiety ciężarnej są wypadkową
łożyskowej czynności hormonalnej i zmienionej
funkcji kory nadnerczy w ciąży. Łożysko produkuje
812
Słowa kluczowe: Zespół Cushinga, pheochromocytoma,
zespół Conna, choroba Addisona, nadczynność przytarczyc,
niedoczynność przytarczyc
Dr hab. n. med. Anhelli Syrenicz
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i
Chorób Przemiany Materii PAM
ul Arkońska 1 71-455 Szczecin
hormon, o budowie i działaniu odpowiadającym
podwzgórzowej kortykoliberynie (CRH – corticotropin-releasing hormon), stymulujący miejscową
syntezę i uwalnianie proopiomelanokortyny
(POMC – pro-opiomelanocortin) oraz jej pochodnych: kortykotropiny (ACTH – adrenocorticotropic
hormone) i β-endorfiny (β-END – β-endorphin) [1,2].
Łożyskowa kortykoliberyna osiąga w przebiegu
ciąży duże stężenia w surowicy nie tylko płodu, ale
także matki. Wpływa to niewątpliwie na regulację
funkcji nadnerczy kobiety ciężarnej. Stężenia
ACTH w surowicy matki rosną w trzecim trymestrze ciąży, osiągając szczyt w okresie okołoporodowym, podobnie jak β-endorfiny. Synteza sterydów
nadnerczowych jest zwiększona. Podwyższone
stężenia kortyzolu w surowicy odpowiedzialne
są za rozstępy skórne u kobiet ciężarnych oraz
przyczyniają się do rozwoju insulinooporności,
szczególnie w trzecim trymestrze ciąży [1,3].
Występowanie zespołu Cushinga w ciąży nie
jest częste, ponieważ znaczna hyperkortyzolemia
jest przyczyną niepłodności [4,5]. Najczęstszą
przyczyną zespołu Cushinga u kobiet ciężarnych
są gruczolaki nadnerczy, choć pozostałe przyczyny
należy również brać pod uwagę [4,5,6,7]. Szczególną
postacią jest zespół Cushinga zarówno ACTHzależny jak i ACTH-niezależny, rozwijający się w
czasie ciąży i ustępujący spontanicznie po porodzie.
Dotychczas opisano w literaturze zaledwie klika
przypadków takich postaci zespołu Cushinga
[6,7]. Etiologia tej formy zespołu Cushinga nie
jest poznana. W postaci ACTH-niezależnej wśród
potencjalnych czynników etiologicznych wymienia
się wysokie stężenia estradiolu i hCG w przebiegu
prawidłowej ciąży u kobiet z nadmierną lub nieprawidłową reaktywnością komórek kory nadnerczy
na te czynniki [8,9]. Wykazano podobny mechanizm
postaci ACH-niezależnej zespołu Cuhinga u nieciężarnych z nieprawidłową ekspresją receptorów
β-adrenergicznych, receptorów dla argininowazopresyny i żołądkowego peptydu hamującego
(GIP – gastric inhibitory polypeptide) na komórkach
kory nadnerczy [10,11,12].
Rozpoznanie zespołu Cushinga w ciąży jest
utrudnione, ponieważ pewne objawy hiperkortyzolemii są podobne do objawów często spotykanych
u kobiet ciężarnych: centralny charakter przyrostu
masy ciała, rozstępy skórne, obrzęki, nadciśnienie tętnicze i nietolerancja glukozy z cukrzycą
ciężarnych włącznie. Te dwa ostatnie objawy są
najczęściej występującymi powikłaniami zespołu
Cushinga w ciąży [5,6]. Nierozpoznany i nieleczony
zespół Cushinga w ciąży prowadzi do groźnych
następstw zarówno u dziecka jak i u matki. Może
dojść do samoistnego poronienia, wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu płodu, porodu przedwczesnego i rzadko do niewydolności nadnerczy
u noworodka. U matki wysokie nadciśnienie może
powodować stan przedrzucawkowy, ponadto
wysoka hiperkortyzolemia może spowodować ostrą
lewokomorową niewydolność krążenia, a nawet
śmierć [5,13]. W każdym przypadku istotnego
klinicznie podejrzenia zespołu Cushinga należy
wykonać badania biochemiczne: rytm dobowy
kortyzolu, wydalanie wolnego kortyzolu w moczu
oraz krótki test hamowania Dexamethasonem
w dawce 1mg. Zniesiony rytm dobowy kortyzolu jest
najbardziej miarodajnym potwierdzeniem zespołu
Cushinga w ciąży. Zwiększona łożyskowa synteza
steroidów powoduje, szczególnie po 14 tygodniu
ciąży, że wzrost wydalania wolnego kortyzolu
w moczu oraz brak hamowania Dexamethasonem
należy interpretować z pewną dozą nieufności
[4,14]. Diagnostyka obrazowa nadnerczowej postaci
zespołu Cushinga oparta jest na badaniu ultrasonograficznym i rezonansu magnetycznego, rzadko
tomografii komputerowej, zaś postać przysadkowa
wyłącznie na badaniu rezonansu magnetycznego
[4,5,14]. Leczeniem z wyboru zespołu Cushinga w
ciąży jest leczenie chirurgiczne, najlepiej w oparciu
o metodę laparoskopową [15]. Leczenie farmakologiczne służy do przygotowania pacjentki do
planowanej operacji i ma na celu obniżenie hiperkortyzolemii i tym samym zwiększenie bezpieczeństwa
zabiegu. W sytuacji niemożności zlokalizowania
przyczyny hiperkortyzolemii, leczenie farmakologiczne może być jedynym sposobem uratowania
dziecka i zabezpieczenia matki przed powikłaniami. Lekiem z wyboru jest Metyrapone w dawce
średnio 1,5g na dobę, maksymalnie do 2,5−3,0 g na
dobę. W odróżnieniu od Ketokenazolu i Mitotanu
lek ten nie wykazuje działania teratogennego.
Hamując 11-β hydroksylację w korze nadnerczy
obniża poziom kortyzolu. Jest możliwe niewielkie
przechodzenie leku przez łożysko z następowym
częściowym blokiem 11-β hydroksylazy u dziecka,
ale nie odnotowano obniżenia poziomu kortyzolu
i konieczności terapii substytucyjnej hydrocortisonem
u noworodka [7,16,17]. Możliwe jest też stosowanie
Cyproheptadyny, z wyłączeniem zespołu Cushinga
wystymulowanego przez estrogeny w przebiegu
ciąży, w przeciętnej dawce dobowej 12mg [7].
Występowanie guzów nadnerczy w ciąży nie
jest częste, najczęściej występują guzy chromochłonne (pheochromocytoma). Ponad dwudziestoletnia retrospektywna analiza z Mayo Clinic
wykazała
obecność
czterech
gruczolaków
nadnerczy w przebiegu 30,246 ciąż (0,013%);
w tym dwa przypadki pheochromocytoma, jeden
aldosteronoma i 1 gruczolak nieczynny hormonalnie [18]. Dotychczas w literaturze opisano około
250 przypadków pheochromocytoma w ciąży [19].
Pomimo dużej rzadkości występowania guz chromochłonny u kobiet ciężarnych zasługuje na uwagę,
z powodu dużego zagrożenia zarówno dla matki jak
i dziecka [20]. W latach sześćdziesiątych ubiegłego
wieku śmiertelność w przebiegu pheochromocytoma zarówno matki jak i dziecka przekraczała
50% przypadków. Stały postęp zarówno w diagnostyce jak i leczeniu guza chromochłonnego obniżył
śmiertelność matek do kilku, a dzieci do kilkunastu
procent [19,21]. Główne przyczyny zgonów wśród
ciężarnych to: ostra niewydolność lewokomorowa,
zawał serca, ostra niewydolność oddechowa,
rozsiane
wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe
lub krwotok mózgowy. U dziecka dochodzi do
opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego i hipoksji
a w następstwie w zależności od etapu ciąży do
spontanicznego poronienia lub wewnątrzmacicznej
śmierci płodu. Powikłania guza chromochłonnego
u matki i dziecka wynikają z nadmiernej sekrecji
katecholamin i ich naczynioskurczowego działania
na naczynia systemowe i łożyskowe [19,22,23,24].
Obraz kliniczny pheochromocytoma u ciężarnych nie różni się od przypadków niezwiązanych
z ciążą. Jednak rozpoznanie choroby jest utrudnione, bowiem takie objawy jak: skoki ciśnienia
813
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
z bólami głowy, kołatania serca, nudności,
nadmierna potliwość i niepokój są przypisywane
także prawidłowej ciąży. Obecność nadciśnienia już
w pierwszym trymestrze ciąży szczególnie, jeżeli ma
charakter napadowy i przebiega bez białkomoczu,
budzi istotne podejrzenie guza chromochłonnego,
a nie stanu przedrzucawkowego [25]. Każda sugestia
kliniczna pheochromocytoma wymaga weryfikacji
badaniami biochemicznymi i obrazowymi. Najbardziej użytecznymi badaniami laboratoryjnymi są
oznaczenia katecholamin w surowicy i ich metabolitów w moczu kobiety ciężarnej. Wysokie stężenia
katecholamin mogą prowadzić do hiperglikemii.
Nieprawidłowy test tolerancji glukozy u ciężarnej
może być skutkiem nie tylko cukrzycy ciężarnych,
ale także wynikać ze współistnienia guza chromochłonnego [25]. W badaniach lokalizacyjnych
wstępnie powinno być wykonywane badanie ultrasonograficzne nadnerczy, a następnie badaniem
z wyboru jest rezonans magnetyczny. Tomografia
komputerowa jest dopuszczalna w diagnostyce
guza chromochłonnego w ciąży, aczkolwiek
z uwagi na bezpieczeństwo płodu jej wykonywanie
nie jest zalecane [26]. Leczenie pheochromocytoma
w ciąży jest operacyjne, podobnie jak ma to miejsce
u pozostałych chorych. Przed operacją należy
ciężarną przygotować w pierwszym etapie lekami
blokującymi receptory α, a następnie dołączyć
leki blokujące receptory β. Najbardziej zalecanym
lekiem z pierwszej grupy jest phenoxybenzamina
z uwagi na brak istotnych działań ubocznych na
płód i matkę [27]. Leczenie rozpoczyna się od dawki
3 x 10mg, po czym zwiększa się aż do osiągnięcia
pożądanego efektu klinicznego. Z innych leków
blokujących receptory α można stosować prazosynę
lub doksazosynę. Wśród leków blokujących
receptory β najczęściej stosowanymi są selektywni antagoniści β-1 np. atenolol lub metoprolol,
rzadziej podawany jest nieselektywny propranolol.
Stosowanie tego ostatniego leku może powodować
wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania płodu,
a nawet poronienie [22,24,27]. Osiągnięcie prawidłowych wartości ciśnienia i normalizacja częstości
tętna są podstawowymi celami farmakologicznego
leczenia przygotowawczego i umożliwiają przeprowadzenie operacji guza nadnercza, najlepiej metodą
laparoskopową. Przy postawieniu diagnozy guza
chromochonnego i po wspomnianym wyrównaniu
klinicznym w pierwszym i drugim trymestrze
można przeprowadzić zabieg operacyjny. W trzecim
trymestrze po wyrównaniu farmakologicznym
termin operacji odracza się do czasu osiągnięcia
wystarczającej dojrzałości płodu. Większość
autorów preferuje wtedy w czasie tej samej operacji
wykonanie cięcia cesarskiego i następnie usunięcie
guza chromochłonnego [24,26].
Pierwotny hiperaldosteronizm (zespół Conna)
jest bardzo rzadkim schorzeniem endokrynologicznym spotykanym u kobiet ciężarnych
814
[28,29,30,31]. Manifestuje się klinicznie nadciśnieniem tętniczym o charakterze rozkurczowym,
bólami głowy, osłabieniem mięśniowym, parestezjami i kurczami mięśniowymi, wzmożonym
pragnieniem i wielomoczem. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się niskie stężenia potasu. Podejrzenie kliniczne powinno być poparte oznaczeniami
aldosteronu i reniny w osoczu [31,32,33].
W prawidłowej ciąży stężenia zarówno reniny
jak i aldosteronu w osoczu są podwyższone [34].
W większości jednak przypadków ciąż powikłanych pierwotnym hiperaldosteronizmem stężenia
aldosteronu w osoczu są podwyższone, podczas
gdy aktywność reninowa osocza jest obniżona
[28]. Można, zatem zastosować te same kryteria
diagnostyczne hiperaldosteronizmu jak u nieciężarnych. Większość przypadków hiperaldosteronizmu pierwotnego (60-85%) jest spowodowana
obecnością gruczolaka kory nadnerczy, u pozostałych chorych przyczyną schorzenia jest obustronny
przerost nadnerczy [33,35]. Diagnostyka obrazowa
pierwotnego hiperaldosteronizmu w ciąży polega
na wykonaniu badania ultrasonograficznego,
rezonansu magnetycznego i rzadziej tomografii
komputerowej nadnerczy [31]. Stwierdzenie
gruczolaka nadnercza jest wskazaniem do operacji,
najlepiej metodą laparoskopową, po wyrównaniu farmakologicznym [18,36]. W obustronnym
przeroście nadnerczy leczenie chirurgiczne nie
ma przewagi nad leczeniem zachowawczym
[31]. Z uwagi na ciążę przeciwwskazane jest
stosowanie spironolaktonów, a tylko wyjątkowo
można podawać leki hamujące enzym konwertujący. Lekami z wyboru u tych chorych są blokery
kanału wapniowego, których stosowanie ma na
celu normalizację wartości ciśnienia tętniczego
i obniżenie poziomów aldosteronu. W celu podwyższenia poziomów potasu w surowicy można
zastosować suplementację tym pierwiastkiem lub
włączyć amiloryd [31].
Niedoczynność nadnerczy, podobnie jak
nadczynność, należy do chorób rzadko spotykanych u kobiet ciężarnych [37,38,39]. Wtórnej niedoczynności kory nadnerczy w przebiegu chorób
podwzgórza i przysadki towarzyszą zaburzenia
miesiączki i niepłodność, stąd też tylko wyjątkowo
można ją spotkać w przebiegu ciąży. Istnieją jednak
opisy szczęśliwie donoszonych ciąż u kobiet
z niedoczynnością przysadki w zakresie wszystkich lub tylko wybranych hormonów tropowych
[40,41]. Szczególną sytuacją kliniczną może być
wtórna niedoczynność nadnerczy o charakterze jatrogennym, w następstwie zbyt szybkiego
odstawienia
długotrwałej
glikokortykoterapii
i usunięcia hormonalnie czynnego guza nadnercza
bez właściwej substytucji hydrokortyzonem [39,42].
W przeważającej części przypadków niedoczynności nadnerczy w ciąży mamy do czynienia
z chorobą Addisona, zazwyczaj rozpoznaną już
substytucyjnej sprzed porodu. Podobne zasady
obowiązują również w odniesieniu do rozwiązania
ciąży przez cięcie cesarskie [37,38,39]. Szybko rozpoznana i właściwie leczona w czasie ciąży i porodu
pierwotna niedoczynność nadnerczy nie prowadzi
do powikłań zarówno u matki jak i u dziecka.
U pacjentek z autoimmunologiczną postacią
choroby i wysokimi mianami przeciwciał przeciwnadnerczowych istnieje duże prawdopodobieństwo
przechodzenia przeciwciał przez łożysko [37,38].
Jednakże zagrożenie wystąpienia niedoczynności
nadnerczy u dziecka na tym tle jest niewielkie, na
co wskazują obserwacje kliniczne.
Choroby przytarczyc w ciąży
Ciąża jest stanem znacznie zwiększonego zapotrzebowania na wapń, co wymaga aktywacji skomplikowanego układu adaptacyjnego, zapewniającego
odpowiedni dowóz wapnia i fosforu, niezbędnych
do prawidłowej embriogenezy, wzrostu i dojrzewania płodu [46,47,48]. Najprawdopodobniej dzieje
się to dzięki peptydowi PTH-podobnemu (parathyroid hormone-related protein, PTHrP) pochodzącemu
z przytarczyc płodu oraz produkowanemu przez
łożysko. Białko to indukuje syntezę aktywnego
kanału wapniowego w łożysku. Aktywny transport
wapnia przez łożysko powoduje, że stężenie
tego pierwiastka u matki jest wyraźnie niższe niż
u płodu (gradient stężeń Ca wynosi 1 : 1,4) [46,49].
W okresie ciąży obserwuje się tendencję do
niewielkiej hipokalcemii wywołanej z jednej strony
aktywnym transportem wapnia poprzez łożysko,
a z drugiej fizjologicznym wzrostem filtracji kłębuszkowej, czego efektem jest hiperkalciuria. Kolejnym
elementem wpływającym na stężenie wapnia jest
fizjologiczne obniżenie stężenia albumin, głównego
transportera wapnia w surowicy. Nie obserwuje się
jednak obniżenia stężenia wapnia zjonizowanego
[46,47,49].
Podczas ciąży wyraźnie wzrasta wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, co
wynika ze swoistych dla tego okresu, mechanizmów regulacyjnych. Najistotniejszym z nich jest
wzrost stężenia aktywnej witaminy D3, utrzymujący się przez cały okres ciąży, przy czym
najwyższe stężenia występują przed porodem, po
którym szybko osiągają normalne wartości [49,50].
Dzieje się to prawdopodobnie dzięki indukcji αhydroksylazy przez wysokie stężenia estradiolu,
laktogenu łożyskowego (hLP) oraz wspomnianemu
już PTHrP, którego stężenie wzrasta znamiennie
w czasie ciąży [49]. PTHrP wywiera także inne
działania. Odpowiada za rozwój szkieletu płodu,
różnicowanie tkanek, transport wapnia poprzez
łożysko oraz do mleka po porodzie, a także podejrzewa się jego udział w rozpoczęciu akcji porodowej
[46,47,49]. Obserwowany wzrost stężenia kalcytoniny w okresie ciąży jest prawdopodobnie wtórny
do wpływu PTHrP na kościec. Większość badań nie
815
MATERIAŁY ZJAZDOWE
przed ciążą [37]. Świeże badania epidemiologiczne
wskazują na wzrost udziału procesów autoimmunologicznych w patogenezie pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy − obecnie 80% przypadków
tej choroby. Około 20% przypadków zależy od
tła gruźliczego [37,39]. Możliwe są także inne
przyczyny pierwotnej niedoczynności nadnerczy w
ciąży, takie jak: przerzuty nowotworowe i krwotoki
do nadnerczy, zakażenia grzybicze i wirusem HIV
oraz zmiany w nadnerczach w przebiegu hemochromatozy i amyloidozy [39,42]. Szczególny problem
diagnostyczny stanowić mogą świeżo wykryte
w ciąży przypadki choroby Addisona. Obraz
kliniczny tej choroby może przypominać przebieg
normalnej ciąży powikłany niepowściągliwymi
wymiotami ciężarnych [38,43,44,45]. W badaniu
podmiotowym pacjentki podają uczucie zmęczenia,
brak łaknienia, spadek masy ciała, nudności,
wymioty, bóle brzucha i biegunki. W badaniu
przedmiotowym zauważa się hiperpigmentację
błon śluzowych, brodawek sutkowych i bruzd
dłoniowych oraz hipotonię, szczególnie ortostatyczną. W badaniach biochemicznych stwierdza
się: hipoglikemię, hiponatremię i hiperkalemię.
Ostateczne rozpoznanie choroby opiera się na
stwierdzeniu niskich stężeń kortyzolu w surowicy,
które nie wzrastają istotnie po dożylnym podaniu
Synacthenu [42,43]. Nierozpoznana i tym samym
nieleczona choroba Addisona prowadzi do ciężkich
następstw zarówno u dziecka – śmierci wewnątrzmacicznej, jak i u matki – poporodowego przełomu
nadnerczowego [37,38,45]. Przed wprowadzeniem substytucyjnego leczenia glikokortykoidami
choroba Addisona prowadziła do wysokiej śmiertelności matek i ich dzieci [37,38,39]. Leczenie
choroby Addisona w ciąży polega na podawaniu
hydrocortisonu w dawkach substytucyjnych 2530mg/dobę w dwóch dawkach oraz fludrocortisonu
w dawce 0,1mg/dobę [37,38,39]. Dawka mineralokortykoidu zwykle może być obniżona, a nawet
odstawiona w niektórych przypadkach, z uwagi
na zwiększoną syntezę 11-dezoksykortykosteronu
poprzez obwodową 21-hydroksylację progesteronu
w ciąży [1]. Ocena adekwatności dawki substytucyjnej opiera się na stwierdzeniu ogólnego dobrego
samopoczucia ciężarnej, utrzymania i wzrostu
masy ciała oraz prawidłowej reakcji presyjnej
w próbie pionizacyjnej. Doustne dawki substytucyjne hydrocortisonu powinny być zwiększane
w sytuacjach stresowych takich jak infekcja czy
zabiegi diagnostyczno-lecznicze lub zamienione na
dawki dożylne w przypadku wymiotów i podczas
porodu [37,38,39]. O ile nie ma innych dodatkowych wskazań to ciężarne z chorobą Addisona
mogą rodzić siłami natury. W dniu porodu oraz
1-2 dni po porodzie należy stosować hydrocortison
dożylnie w dawkach 100mg co 6-8 godzin, następnie
należy przejść na zwiększone dawki doustne rzędu
60-80mg na dobę i stopniowo powrócić do dawki
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wykazuje wzrostu stężenia parathormonu (PTH)
podczas ciąży, co przeczy poglądowi, jakoby ciąża
była stanem „fizjologicznej wtórnej nadczynności
przytarczyc” [51,52].
Pierwotna nadczynność przytarczyc (HPT-P)
należy do stosunkowo rzadkich endokrynopatii.
W populacji ogólnej jej częstość ocenia się na 0,15−1,5%
[47,53], 3−4 razy częściej chorują kobiety [47,54].
W literaturze opisano dotychczas mniej niż 160
przypadków HPT-P u kobiet ciężarnych, pierwszy w
historii opis pochodzi z 1931 r. [55]. Niemniej istotne
jest uświadomienie takiej możliwości z uwagi na
potencjalne groźne powikłania zarówno dla matki,
jaki i dla płodu. Nie ma dowodów, iż hiperkalcemia
zaburza płodność i rzeczywista częstość HPT-P
u ciężarnych pozostaje nieznana.
O ile istnieją dość rozbieżne dane dotyczące
częstości HPT-P, to autorzy zgodni są, co do jej
przyczyn. Wśród nich wymienia się: pojedynczy
monoklonalny lub oligoklonanlny gruczolak
przytarczycy (80 − 90%), rzadziej rozlany przerost
przytarczyc (15 − 20%), mnogie gruczolaki (3 − 4%),
a najrzadziej rak przytarczyc (1%). Należy pamiętać,
że obecność gruczolaka przytarczyc jest jednym
z elementów składowych zespołu wielogruczolakowatości MEN 1 i MEN 2 [48,54,55].
Rozpoznanie kliniczne HPT-P u kobiety
ciężarnej jest trudne, większość pacjentek (ok. 80%)
nie zgłasza żadnych skarg, u pozostałych dominują
dolegliwości, które przypominają objawy występujące w prawidłowej ciąży [47]. Rozpoznania
dokonuje się najczęściej po przeprowadzeniu badań
biochemicznych.
Do głównych objawów opisywanych u ciężarnych z HPT-P należą:
− objawy ze strony układu pokarmowego, takie
jak nudności i niepowściągliwe wymioty, występujące dużo częściej niż w prawidłowej ciąży,
utrata łaknienia, tendencja do zaparć, z porażeniem
jelit włącznie, choroba wrzodowa XII-cy oporna
na leczenie; częstość ostrego zapalenia trzustki
u ciężarnych kobiet z HPT-P szacuje się na 7-13%
(w populacji ogólnej 1-2%),
− objawy ze strony układu moczowego − nawracające zakażenia układu moczowego, u 20-36%
chorych kamica nerkowa, rzadziej nefrokalcynoza,
przy wyższych stężeniach wapnia moczówka
nerkowa,
− objawy ze strony układu ruchu głównie pod
postacią bólów kostnych; typowe zmiany radiologiczne stwierdza się u 13-19% pacjentek, opisano
także duży guz brunatny żuchwy jako jedyną
manifestację choroby [56],
− objawy neurologiczne takie jak: zaburzenia
psychiczne, bóle głowy, apatia, stany depresyjne,
zaburzenia koncentracji, osłabienie siły mięśniowej.
U ciężarnych kobiet z pierwotną nadczynnością przytarczyc częściej występuje nadciśnienie
tętnicze. Znaczna poliuria i odwodnienie mogą
816
wynikać z wysokich stężeń wapnia (>3 mmol/l)
i zapowiadać przełom hiperkalcemiczny, który jest
najgroźniejszym powikłaniem, mogącym prowadzić
do mocznicy, śpiączki i zgonu [48]. U kobiet,
u których nie rozpoznano lub niewłaściwie leczono
HPT-P, momentem krytycznym może być poród
ze względu na zanikanie wspomnianych powyżej
„mechanizmów hipokalcemizujących” [47].
Pierwotna nadczynność przytarczyc w ciąży
stanowi bardzo poważne zagrożenie dla płodu.
Istotne zaburzenia stwierdza się aż u 80% dzieci
matek z nieleczoną HPT-P, ale także u 53% dzieci,
których matki były prawidłowo leczone zachowawczo [47]. Nadczynność przytarczyc u kobiety
ciężarnej może powodować obumarcie płodu,
wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu,
przedwczesny poród. Najczęstszym powikłaniem
u dziecka (~50% noworodków) jest jednak tężyczka
hipokalcemiczna spowodowana supresją przytarczyc płodu. Jest to najczęściej stan przejściowy,
niekiedy jednak mogący utrzymywać się przez kilka
miesięcy, opisano również przypadki trwałej niedoczynności przytarczyc [46,47,48]. Nierozpoznana,
przedłużająca się tężyczka stanowi poważne zagrożenie życia dziecka. Leczenie polega na podawaniu
preparatów wapnia oraz witaminy D3.
Jak już wspomniano znaczna większość kobiet
nie zgłasza dolegliwości, wobec czego rozpoznanie
nadczynności przytarczyc opiera się na rutynowych
badaniach biochemicznych. Typowy układ to: hiperkalcemia (>2,6 mmol/l) z towarzyszącą hipofosfatemią (<2,5 mg/dl) oraz podwyższone stężenie
PTH lub stężenie PTH mieszczące się w granicach
normy laboratoryjnej [57]. W diagnostyce należy
uwzględnić inne, niż HPT-P, przyczyny hiperkacemii.
Zaburzenia wydzielania PTH stanowią jedynie 20%
wszystkich przypadków hiperkalcemii. Znamienita
większość to hiperkalcemia związana z chorobami
nowotworowymi (70%), dotyczącymi układu
kostnego (pierwotne, przerzuty) lub wydzielającymi
substancje o działaniu podobnym do PTH. Wśród
innych przyczyn wymieniane jest przedawkowanie
witaminy D, witaminy A, choroby ziarniniakowe
(sarkoidoza, beryloza), diuretyki pętlowe, nadmierne
spożycie wapnia i łatwo wchłanianych w jelitach
zasad (zespół Burneta, milk-alkali syndrome) [58].
Diagnostyka obrazowa obejmuje przede
wszystkim badanie USG tarczycy. W sytuacjach
szczególnych możliwe jest wykonanie badania
rezonansu magnetycznego, ewentualnie tomografii
komputerowej [47,48].
Postępowanie terapeutyczne obejmuje leczenie
zachowawcze oraz operacyjne. Większość autorów
przychyla się do tej drugiej metody wskazując na
znaczną redukcję zagrożenia dla matki i płodu
[48,49,59].
Leczenie zachowawcze można zaproponować
pacjentkom z umiarkowanie podwyższonymi
stężeniami wapnia (<2,93 mmol/l), bez objawów
do tego zwiększać jej dawkę. Najczęściej stosuje
się kalcytriol [47], we wstępnej dawce 0,25 µg/d,
którą następnie należy zwiększyć w 20 tygodniu
i ponownie w 3. trymestrze ciąży (maksymalna
dawka to 1,5−3,25 µg/d). Równolegle podaje się
wapń, najczęściej w postaci węglanu wapnia.
Stężenie wapnia w surowicy powinno wynosić
2,0−2,2 mmol/l, co dowodzi odpowiedniej dawki
witaminy D3 oraz zapewnia bezpieczeństwo
zarówno matki jak i płodu. W przypadku trudności
z utrzymaniem prawidłowej kalcemii, można
dołączyć diuretyk tiazydowy lub ograniczyć
spożycie soli w diecie [64]. Zaraz po porodzie
dawka witaminy D3 powinna być zredukowana do
wyjściowej. Należy pamiętać o potencjalnym teratogennym działaniu witaminy D3. W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach wykazano, iż wysokie
dawki witaminy D wywoływały zaburzenia rozwoju
twarzoczaszki oraz ponadzastawkowe zwężenie
aorty [65]. Również hiperkalcemia stanowi zagrożenie dla rozwoju płodu. Dlatego leczenie kobiety
ciężarnej z niedoczynnością przytarczyc powinno
być prowadzone w ośrodku z odpowiednim
doświadczeniem.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że chociaż
choroby przytarczyc u kobiet ciężarnych występują
rzadko, to jednak należy mieć ich świadomość, gdyż
zaburzenia homeostazy wapnia mogą być bardzo
groźne zarówno dla matki jak i płodu. Proponujemy zatem obligatoryjnie kontrolę kalcemii oraz
fosfatemii u każdej ciężarnej w 1 trymestrze.
Piśmiennictwo
1.
Petraglia F. Endocrinology of pregnancy. In: Endocrinology and
Metabolism (Pinchera A, ed) McGraw-Hill International Ltd,
London 2001:547-558
2. Mastorakos G, Ilias I. Maternal and fetal hypothalamic-pituitaryadrenal axes during pregnancy and postpartum. Ann N Y Acad
Sci 2003; 997: 136-149
3. Chrisoulidou A, Williamson C, De Swiet M. Assessment of
adrenocortical function in woman taking exogenous glucocorticoids
during pregnancy. J Obstet Gynaecol 2003; 23:643-644
4. Doshi S, Bhat A, Lim KB. Cushing’s syndrome in pregnancy.
5. Lo KW, Lau TK. Cushing’s syndrome in pregnancy secondary to
adrenal adenoma. Gynecol Obstet Invest 1998; 45:209-212
6. Hana V, Dokoupilovat M, Marek J, Plavka R. Recurrent ACTHindependent Cushing’s syndrome In multiple pregnancies and its
treatment with metyrapone. Clin Endocrinol 2001: 54: 277-281
7. Kasperlik-Załuska AA, Szczupacka I, Leszczyńska-Bystrzanowska
J, Drus-Przybyszewska G. Pregnancy-dependent Cushing’s
syndrome in three pregnancies. Br J Obstet Gynecol 2000; 107:
810-812
8. Caticha O, Odell WD, Wilson DE et al. Estradiol stimulates cortisol
production by adrenal cells in estrogen-dependentprimary
adrenocortical nodular dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 1993;
77:494-497
9. Lacroix A, Hamet P, Boutin JM. Leuprolide acetate therapy in
luteinizing hormone – dependent Cushing’s syndrome. N Engl J
Med 1999; 341: 1577-1581
10. Lacroix A, Tremblay J, Rousseau G et al. Propranolol therapy for
ectopic beta-adrenergic receptors in adrenal Cushing’s syndrome
N Engl J Med 1997; 337: 1429-1434
11. Lacroix A, Tremblay J, Touyz RM et al. Abnormal adrenal and
vascular responses to vasopressin mediated by a V1-vasopressin
817
MATERIAŁY ZJAZDOWE
klinicznych oraz powikłań. Terapia taka obejmuje
odpowiednie nawodnienie, ograniczenie podaży
wapnia w diecie, uzupełnienie zaburzeń elektrolitowych. Inną metodą leczniczą jest podawanie fosforanów. Wykazano ich skuteczność i bezpieczeństwo
przy podawaniu kobietom w ciąży [48]. Zalecana
standardowa dawka to 1,5−3 g, chociaż opisywane
są dawki do 9g.
Leczenie operacyjne, przez wielu badaczy
uważane za leczenie z wyboru, polega na usunięciu
powiększonej przytarczycy. Zalecanym okresem
przeprowadzenia zabiegu jest 2. lub 3. trymestr
ciąży [48,60,61].
Hipokalcemia jest rzadko spotykanym zaburzeniem biochemicznym. Jej występowanie zazwyczaj
wiąże się z niedoborem PTH. Najczęstszymi
przyczynami niedoboru PTH jest pooperacyjna
i autoimmunologiczna niedoczynność przytarczyc
(hipo-PT) [58,62]. Hipokalcemia często przebiega
bezobjawowo. W ciąży, z uwagi na wspomniane
już mechanizmy prowadzące do obniżenia
poziomu wapnia, może dojść do ujawnienia się
lub zaostrzenia objawów hipokalcemii. Najbardziej typowym objawem jest tężyczka występująca
w znacznej hipokalcemii. Charakteryzuje się ona:
objawami sensorycznymi (parestezje ust, języka,
kończyn), bolesnym kurczem mięśni rąk i stóp,
kurczem mięśni twarzy oraz uogólnionymi bólami
mięśni. Niekiedy tężyczka ma charakter utajony
(objaw Trousseau oraz Chvostka) lub występują tylko
ekwiwalenty tężyczkowe (kurcze naczyniowe dające
zasinienie na obwodzie, bóle wieńcowe, naczynioruchowe bóle głowy, spazm oskrzelowy czy kurcz
głośni, bóle kolkowe brzucha) [58]. U kobiet w ciąży
hipokalcemia może zwiększać pobudliwość macicy,
redukować potencjały spoczynkowe i częstotliwość
iglic we włóknach mięśniowych i prowadzić do
nadmiernej gotowości skurczowej oraz poronienia
lub przedwczesnego porodu [62,63].
Hipokalcemia stanowi duże ryzyko dla dziecka.
Prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc u
płodu, wywołującej demineralizację kości ze złamaniami wewnątrzmacicznymi. Obserwowano także
objawy krwawienia śródczaszkowego.
Rozpoznanie niedoczynności przytarczyc opiera
się na stwierdzeniu hipokalcemii <2,2 mmol/l,
której towarzyszy hiperfosfatemia. Stężenie
PTH jest niskie lub nawet nieoznaczalne [57,58].
W diagnostyce należy uwzględnić inne przyczyny
hipokalcemii takie jak: niewydolność nerek,
hipomagnezemia, hipoproteinemia. Należy również
pamiętać o możliwych endokrynopatiach towarzyszących niedoczynności przytarczyc (choroba
Addisona, kandydiaza) [57,58,62].
Leczenie przewlekłej niedoczynności przytarczyc polega na suplementacji witaminą D3 oraz
preparatami wapnia. Przy prowadzeniu leczenia
należy pamiętać o wzrastającym w czasie ciąży
zapotrzebowaniu na witaminę D3 i adekwatnie
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
receptor in a patient with adrenocorticotropin – independent
macronodular adrenal hyperplasia, Cushing’s syndrome and
orthostatic hypotension. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 24142422
Lacroix A, Bolte E, Tremblay J et al. Gastric inhibitory
polypeptide-dependent cortisol hypersecretion – a new cause of
Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1992: 327: 974-980
Aron DC, Schnall AM, Sheeler LR. Cushing’s syndrome and
pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:244-252
Lubin V, Gautier JF, Antoine JM et al. Cushing’s syndrome during
pregnancy. Presse Medicale 2002; 31:1706-1713
Aishima M, Tanaka M, Haraoka M, Naito S. Retroperitoneal
laparoscopic adrenalectomy in a pregnant woman with Cushing’s
syndrome. J Urol 2000; 164: 770-771
Wallace C, Toth EL, Lewanczuk RZ, Siminosky K. Pregnancy
– induced Cushing’s syndrome in multiple pregnancies. J Clin
Endocrinol Metab 1996; 81: 15-21
Close CF, Mann MC, Watts JF, Taylor KG. ACTH-independent
Cushing’s syndrome in pregnancy with spontaneous resolution
after delivery: control of the hypercortisolism with metyrapone.
Clin Endocrinol 1993; 39:375-379
Harrington JI, Farley DR, Van Heerden JA, Ramin KD. Adrenal
tumors and pregnancy. Word J Surg 1999; 23:182-186
Mannelli M, Bemporad D. Diagnosis and management of
pheochromocytoma during pregnancy. J Endocrinol Invest 2002;
25: 567-571
Brunt LM. Pheochromocytoma in pregnancy. Br J Surg 2001; 88:
481-483
Almog B, Kupferminc MJ, Many A, Lessing JB. Pheochromocytoma
in pregnancy – a case report and review of the literature. Acta
Obstet Gynecol Scand 2000; 79:709-711
Harper MA, Murnaghan GA, Kennedy l et al. Pheochromocytoma
in pregnancy. Five cases and a review of the literature. Br J Obstet
Gynaecol 1989; 96: 594-606
Dahia PLM, Hayashida CY, Strunz C et al. Low cord blood
levels of catecholamine from a newborn of a pheochromocytoma
patient. Eur J Endocrinol 1994; 130: 217-221
Botchan A, Hauser R, Kupferminc M et al. Pheochromocytoma
in pregnancy: Case report and review of the literature. Obstet
Gynecol Surv 1995; 4: 321-327
Mannelli M, Ianni L, Cilotti A, Conti A. Pheochromocytoma in
Italy: a multicentric retrospective study. Eur J Endocrinol 1999;
141: 619-624.
Freier DT, Thomson NW. Pheochromocytoma and pregnancy: the
epitome of high risk. Surgery 1993; 114: 1148:1152
Ahlawat SK, Jain S, Kumari S et al. Pheochromocytoma associated
with pregnancy: case report and review of the literature. Obstet
Gynecol Sur 1999; 54:728-737
Matsumoto J, Miyake H, Isozaki T et al. primary Aldosteronism in
pregnancy. J Nippon Med Sch 2000; 67: 275-279
Solomon CG, Thiet MP, Moore F, Seely EW. Primary
hyperaldosteronism in pregnancy. J Report Med 1996; 41:255-258
Webb JC, Bayliss P. Pregnancy complicated by primary
aldosteronism. South Med J 1997; 90:243-245
Chandraharan E, Arulkumaran S. Pituitary and adrenal disorders
complicating pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 15:101-106
Fujiyama S, Mori Y, Matsubara H et al. Primary aldosteronism
with aldosterone-producing adrenal adenoma in a pregnant
woman. Intern Med 1999; 38: 36-39
Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP et al. The changing clinical
spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983; 74:641-651
Wilson M, Morganti AA, Zervoudakis I et al. Blood pressure, the
renin-aldosterone system and sex steroids throughout normal
pregnancy. Am J Med 1980; 68: 97-104
Lotgering FK, Derkx FMH, Wallenburg HCS. Primary
hyperaldosteronism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1986;
155:986-988
Baron F, Sprauve ME, Huddleston JF, Fisher AJ. Diagnostic and
surgical treatment of primary aldosteronismin pregnancy: A case
report. Obstet Gynecol 1995; 86: 644-645
Donnelly JC, O’Connell MP, Keane DP. Addison’s disease, with
successful pregnancy outcome. J Obstet Gynecol 2003; 23: 199
Ambrosi B, Barbetta L, Morricone L. Diagnosis and management
of Addison’s disease during pregnancy. J Endocrinol Invest 2003;
26: 698-702
818
39. Orth DN, Kovacs WJ. The adrenal cortex. In: Williams Textbook of
Endocrinology (Williams RH, ed). WB Saunders Co, Philadelphia
1998:517-664
40. Grimes HG, Brooks MH. Pregnancy in Sheehan’s syndrome:
Report of a case and review. Obstet Gynecol 1980; 35:481-149
41. Golan A, Abramov L, Yedwab G et al. Pregnancy in
panhypopituitarism. Gynecol Obstet Invest 1990; 35: 481-487
42. Perlitz Y, Varkel J, Markowitz J et al. Acute adrenal insufficiency
during pregnancy and puerperium: case report and literature
review. Obstet Gynecol Survey 1999; 54: 717-722
43. Gradden C, Lawrence D, Doyle PM, Welch CR. Uses of error:
Addison’s disease in pregnancy.Lancet 2001; 357: 119744. Ozdemir I, Demirci F, Yucel O et al. Acase of primary Addison’s
disease with hyperemesis gravidarum and successful pregnancy.
Eur J Obstet Gynecol Report Biol 2004; 100:102
45. Glazier MG, Waldron WM. An unusual cause of postpartum
vomiting. Arch Fam Med 2000; 9: 284-286
46. Kohlmeier L, Marcus R. Calcium disorders of pregnancy.
Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 15-39
47. Schnatz PF. Primary hyperparathyroidism in pregnancy:
Evidence-based menagement. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 365375
48. Murray J.A. Newman WA, Dacus JV. Hyperparathyreoidism in
pregnancy: Diagnostic dilemma? Obstet Gynecol Surv 1997; 52:
202-205
49. Salleh M. Ardawi M, Nasrat HAN et al. Calcium-regulating
hormones and parathyroid-related peptide in normal human
pregnancy and postpartum: a longitudal study. Eur J Endocrinol
1997, 137: 402-9
50. Hoskins DJ. Calcium homeostatsis in pregnancy. Clin Endocrinol
1996; 45: 1-6
51. Frolich A, Rudnicki M, Fischer-Rasmussen W, Olofsson K. Serum
concentation of intact parathyroid hormone levels during late
human pregnancy and postpartum. Eur J Obstet Gynaecol Reprod
Biol 1991; 42: 85-87
52. Gallacher SJ, Fraser WD, Owens OJ et al. Changes in calcitropic
hormonem and biochemical marker of bone turnover in norma
human pregnancy. Eur J Endocrinol 1994; 131: 369-374
53. Matuszkiewicz-Rowińska J, Wardyn KA. Hiperkalcemia
– przyczyny, obraz kliniczny i leczenie. Terapia 2000; 100
54. Kosowicz J. Postępy diagnostyki i terapii pierwotnej nadczynności
przytarczyc. Terapia 2003; 145
55. Hunter D, Turnbull H. Hyperparathyroidism: Generalized osteitis
fibrosa with observation upon bones, parathyroid tumors and the
normal parathyroid glands. Br J Surg 1931; 19: 203-206
56. Lehnerdt G, Metz KA, Kruger C, Dost P. A bone-destroying
tumor of the maxilla. Reparative giant cell granuloma or brown
tumor? HNO 2003; 51: 239-244
57. Misiorowski W. Choroby przytarczyc. W: Standardy
Endokrynologii (Zgliczyński S, Zgliczyński W red) ISBN
Warszawa, 2002: 86-91
58. Lewiński A. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej ze
szczególnym uwzględnieniem patologii przytarczyc. W: Zarys
Endokrynologii (Pawlikowski M red). PZWL Warszawa, 1996:
104-136
59. Shah S, Turner D, Adeyemi O, Olczak S. A metabolit complication
of pregnancy. Postgrad Med. J 2001; 77: 60-61
60. Gidiri M, Lindow W, Mason E.A, Philips K. Parathyroidectomy
in pregnancy of pirmary hyperparathoidism with successful
pregnancy outcome: a report of two pregnancies. J Obstet
Gynaecol 2004; 24: 318-9
61. Schniaz P.F. Surgical treatment of primary hyperparathyroidism
during the third trimester. Obstet Gynecol 2002; 99: 961-3
62. Callies F, Wiebke A, Scholtz HJ et al. Management of
hypoparathyroidism during pregnancy – report of twelve cases.
Eur J Endocrinol 1998; 22: 485-96.
63. Eastell R, Edmonds CJ, Chayal RCS, McFadyen IR. Prolonged
hypopparathyroidism presenting eventually as second trimester
abortion. Br Med J 1985; 291: 955-956
64. Kurtzel R, Hage R. Use of thiazide diuretics to reduse the
hypercalciuria of hypoparathyroidism during pregnancy. Am J
Perinatol 1990; 7: 333-336.
65. Friedman WF, Mills LF. The relationship between witamin D and
craniofacial and detal abnormalities of the supravalvular aortic
stenosi syndrome. Pediatrics 1969; 43: 12-18
Environmental xenoestrogens causes endocrine alterations
associated with early fetal loss
Ewa Gregoraszczuk, K. Augustowska, A. Ptak
Laboratory of Physiology and Toxicology of Reproduction, Department of Animal Physiology, Institute of Zoology, Jagiellonian
Univeristy, Kraków
Abstract
The body of a pregnant woman is the first environment
for all of us. When the world’s environment is
contaminated with industrial poisons, so too is the
ecosystem of a mother’s body. If the mother’s body is
contaminated, so too is the child who inhabits it. When
xenoestrogens evaporate from the sediments of the
river, lake and mare and seed the human food chain,
some of those molecules will eventually find their way
into the uterus of a pregnant mother where they have
the power to diminish the creation of the human mind,
retard the early growth of human immune system, and,
very likely, shorten the duration of pregnancy. I should
emphasize here that these effects are being documented
at background levels, that is, among pregnant women
without occupational exposures. These effects have
been discovered among women who are simply living
their lives — eating freely from the human food chain
as their lifestyles, food preferences, socioeconomic
conditions, local environments, and cultures dictate. The
increases early fetal loss that occurred after exposure to
xenoestrogens might reflect a toxic response initially
mediated via endocrine imbalance, leading to placenta
insufficiency, compromised embryonic circulation, and
subsequent early fetal loss.
Key words: xenoestrogeny, pregnancy
Ksenoestrogeny środowiskowe jako jedna z przyczyn zaburzeń
endokrynnych będących powodem poronień i przedwczesnych
porodów
Ewa Gregoraszczuk, K. Augustowska, A. Ptak
Pracownia Fizjologii i Toksykologii Rozrodu, Zakład Fizjologii Zwierząt, Instytut Zoologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Ciało kobiety w ciąży jest pierwszym środowiskiem,
z jakim styka się człowiek. Z kolei zanieczyszczone
środowisko, w którym żyjemy stanowi ekosystem dla
ciężarnej kobiety. Jeśli ciało kobiety zakumuluje w sobie
związki należące do czynników zaburzających czynności
endokrynne i należących do związków bardzo lipofilnych
a tym samym łatwo ulęgających bioakumulacji a nie
usuwaniu z organizmu to należy pamiętać, że przez
9 miesięcy jest środowiskiem gdzie rozwija się nowy
człowiek. Ksenoestrogeny parując z osadów rzek, jezior,
mórz i oceanów dostają się do łańcucha pokarmowego
i w końcu znajdują drogę do macicy ciężarnych kobiet,
gdzie wpływają na rozwój płodu powodując zaburzenia
rozwoju mózgu, działając immunosupresyjnie, ale
także wpływając na przebieg i długość trwania ciąży.
Należy podkreślić, że te skutki były obserwowane na
poziomach tła tych związków a nie u kobiet specjalnie
narażonych na ich działanie. Skutki działania tych
związków obserwowano u kobiet, które żyją w pozornie
normalnym środowisku - jedząc produkty ludzkiego
łańcucha żywieniowego związanego z ich stylem życia,
preferencjami żywieniowymi, warunkami społecznoekonomicznymi. Tym, co dyktuje im miejscowe
środowisko w którym żyją. Wzrastająca liczba wczesnych
poronień, notowana po ekspozycji na ksenoestrogeny
wskazuje na działanie tych związków w pierwszym
okresie ciąży na zachwianie równowagi endokrynnej
prowadzącej w konsekwencji do niewydolności łożyska,
upośledzenia krążenia embrionalnego i w konsekwencji
poronienia.
Przez ostatnie 50-60 lat, wiele związków chemicznych wyprodukowanych przez człowieka stało się
powszechnie występującymi w środowisku zanieczyszczeniami. Obecnie wzrasta zainteresowanie
tymi czynnikami do których należą pestycydy,
przemysłowe substancje chemiczne, plastiki, detergenty, farby i kosmetyki, jako czynnikami oddziaływującymi na zdrowie człowieka i zwierząt.
Słowa kluczowe: ksenoestrogeny, ciąża
Prof. dr hab. Ewa Grzegoraszczuk
Instytut Zoologii UJ
30-060 Kraków, ul. Ingardena 6
819
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
TCDF
TCDD
DDT
W związku ze stosowaniem przez ludzkość
ogromnych ilości substancji chemicznych, człowiek
i przyroda nieustannie są narażeni na ich działanie.
Substancje te mogą oddziaływać na ludzkie
zdrowie, poprzez wpływ na układ wewnątrzwydzielniczy i są one znane jako substancje chemiczne
zaburzające system endokrynny (endocrine disrupters). Większość substancji chemicznych zaburzających funkcje endokrynne to chlorowane związki
organiczne, czyli zawierające węgiel i chlor.
Wiązanie pomiędzy tymi atomami jest bardzo silne
i bardzo odporne na degradację podczas procesów
biochemicznych i fizycznych. W związku z tym,
chlorowane związki chemiczne mają długi okres
półtrwania i akumulują się w środowisku jako
trwałe organiczne związki zanieczyszczające środowisko.
Narażenie ludzi na działanie tych czynników
może odbywać się w różnorodny sposób: poprzez
jedzenie i picie, inhalację z powietrza i absorbcję
przez skórę. Dla większości tych substancji chemicznych główne źródło narażenia stanowi jedzenie. Na
przykład ponad 90 % z codziennego narażenia na
PCBs to jedzenie.
Poniżej przedstawiono dane epidemiologiczne
zebrane po licznych katastrofach ekologicznych,
które miały miejsce w różnych stronach świata.
Udowadniają one, że działanie tych związków
jest bardzo niebezpieczne dla ludzi i grozi stałym
obniżeniem ich zdolności prokreacyjnych. Narażone
Rys. 2 Droga akumulacji substancji szkodliwych przez
łańcuch pokarmowy.
EMISJA
osad
bio-akumulacja
820
Rys. 1 Wzory strukturalne związków
najbardziej
zanieczyszczających
środowisko. (TCDF – 2,3,7,8tetrachlorodibenzofuran;
TCDD
- 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioksyna;
PCB 126 – polichlorowany bifenyl
126; DDT – p,p’-dichlorodifenylotr
ichloroetan)
są przede wszystkim rozwijające się płody, dla
których łożysko nie stanowi odpowiedniego zabezpieczenia.
Dane epidemiologiczne
ŚWIAT
Agent Orange herbicyd skażony dioksynami, użyty
w Wietnamie przez wojska amerykańskie,
odpowiedzialny za deformacje płodów
1976r. Seveso we Włoszech
wypadek w fabryce chemicznej, duże ilości dioksyn
uwolnione do atmosfery, wiele lat później odsetek
poronień i deformacji płodów był bardzo wysoki
1979r. Tajwan choroba Yu-cheng
kobiety narażone na duże dawki PCB i PCDF
obecnych w skażonym oleju, akumulacja PCB
i PCDF w łożyskach (1), defekty w rozwoju płodów
(2,3)
USA stan Nowy York
stwierdzono akumulację PCDD, PCDF w łożyskach, przebadano 5 kobiet, popłód łożyska
pochodził z cesarskich cięć ciąż zakończonych
w prawidłowym czasie (4)
POLSKA
Kraków
stwierdzono obecność kongenerów PCB w łożyskach, u kobiet palących duże stężenie PCB 126
(dioksynopodobne działanie) (5)
bio-akumulacja
7000
ppg/ g
A
B
fa t
6000
C
5000
4000
2000
1000
0
P C B 77
P C B 126
P C B 169
P C B 81
P C B 105
P C B 114
P C B 118
P C B 123
P C B 156
P C B 157
P C B 167
A
402
1 ,2
20
4 6 ,8
1195
6 6 ,6
4603
119
1153
735
404
198
B
458
1 ,5
1 ,2 5
3 5 ,3
1277
395
5863
289
2879
494
818
254
C
727
2 1 ,6
2 2 ,4
5 8 ,2
1611
325
5 9 ,6 1
396
1604
316
311
179
Godnym uwagi jest fakt, że łożysko nie zabezpiecza przed przedostaniem się tych związków
do krążenia embrionalnego. Wysoką koncentrację
TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyny) obserwowano w tkankach płodów i noworodków myszy
po doustnym podawaniu ciężarnym samicom tej
najbardziej znanej i najbardziej toksycznej dioksyny
(6). Podobne efekty obserwowano w przypadku
podawania ciężarnym małpom mieszanin dioksyn
i furanów. U jednodniowych noworodków stwierdzono wysoką zawartość tych związków w
wątrobie (7). Zaznaczyć należy, że wyższe koncentracje tych związków obserwowano u noworodków
płci żeńskiej (8). W przypadku narażenia na wysokie
dawki transfer przez łożysko był mniejszy niż przy
niższych dawkach (9).
Łożysko jest gruczołem o złożonej budowie
histologicznej, produkującym szereg substancji
białkowych i steroidowych tworzących optymalne
środowisko dla rozwijającego się płodu. Szczególną rolę odgrywają hCG, estrogeny i progesteron oraz ich metabolity. We wczesnym okresie
ciąży progesteron jest produkowany głównie
przez ciałko żółte, następnie rozwijający się prawi-
TCD
D
AhR
P C B 189
Wykres 1
Akumulacja PCBs w łożyskach
kobiet A) normalny przebieg
ciąży, B) poród w 30 tygodniu
ciąży, C) kobiety palące
papierosy. (Grochowalski et al.,
Pol J Gynecol Invest, 2000(5)).
dłowo trofoblast produkuje znacząco większe ilości
tego hormonu. Przejęcie funkcji produkcji progesteronu przez łożysko jest praktycznie całkowite
około 50 dnia ciąży. W terminie porodu wartość
stężenia progesteronu w krwi dochodzi do 150 µg/
ml. Progesteron łożyskowy jest ważnym prekursorem płodowych kortykosteroidów i androgenów.
Estrogeny produkowane przez łożysko to estron,
estriol i estradiol.
Efekt toksycznego działania ksenoestrogenów
odbywa się poprzez aktywacją receptora awęglowodorów aromatycznych (AhR). Wykazano
obecność tych receptorów w łożyskach ludzi (10,11).
Receptor funkcjonuje jako aktywowany ligandem
(np. dioksyną) czynnik transkrypcji genów.
Jedną z przyczyn poronień jest niewydolność trofoblastu. Zwiększone ryzyko poronienia
występuje w okresie tzw. przejęcia funkcji lutealnej
ciążowego ciałka żółtego przez trofoblast przypadającego na 8-11 tydzień ciąży. Natomiast niewydolność łożyska bezpośrednio wpływa na wzrost
częstości późnych poronień, przedwczesnych
porodów oraz wewnątrzmacicznego zahamowania
wzrostu oraz obumarcia płodu. Płód jest narażony
hsp90
hsp90
CYTOZO
L
Rys. 3 Schemat indukcji
transkrypcji genów poprzez
aktywowany przyłączeniem
liganda receptor AhR (TCDD
– 2,3,7,8-tetrachlorodibenzop-dioksyna; hsp 90 – białka
szoku cieplnego 90; ARNTbiałko transportujące AhR
do jądra; XRE – specyficzna
sekwencja regulatorowa DNA
do której przyłącza się kompleks
AhR-ARNT tzw. xenobiotic
responsive element).
ARN
T
XRE
JĄDRO
821
MATERIAŁY ZJAZDOWE
3000
na działanie chlorowanych związków organicznych podczas procesu organogenezy, zależnego od
balansu hormonalnego.
Organochlorowane związki wchodząc do krążenia embrionalnego poprzez łożysko mogą wpływać
na przebieg ciąży powodując liczne dziedziczne
zaburzenia lub wpływając na samoczynne poronienia. Istnieje udowodniona korelacja pomiędzy
zawartością tych związków w surowicy krwi
a ryzykiem spontanicznych poronień. Ponad 20%
kobiet z powtórzonymi poronieniami ma wyższą
koncentrację organochlorowanych związków w
porównaniu z kobietami, u których poród odbywał
się w prawidłowym czasie. Koncentracja PCB
we krwi kobiet, u których występują chroniczne
poronienia są statystycznie wyższe w porównaniu z kobietami, u których poród wystąpił w 8
miesiącu ciąży lub w terminie. Wiązać się to może
bezpośrednio zarówno z niewydolnością trofoblastu jeśli chodzi o wytwarzanie hCG jak również
z zaburzeniami proporcji estrogenów do progesteronu. Jak dotąd bardzo mało jest badań dotyczących wpływu ksenobiotyków na syntezę hCG przez
łożysko. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące
stymulowania syntezy hCG w komórkach choriocarcinomy przez niektóre fungicydy (12). Chociaż
w warunkach in vivo podawanie doustne TCDD
makakom w okresie przed implantacją zarodka,
powodowało znaczne obniżenie poziomu hCG we
krwi (13).
Innym z możliwych mechanizmów przez które
PCBs wywołuje spontaniczną aborcję jest zwiększenie częstotliwości skurczów macicy poprzez
100
% w mieszaninie
%akumulacji w tkance
DIOKSYNY
90
MATERIAŁY ZJAZDOWE
stymulację jonów wapnia i kwasu arachidowego
przez fosfolipazę A2.
Podobnie, zahamowanie syntezy lub działania
progesteronu może powodować wystąpienie
poronień lub przedwczesnych porodów (14).
Obniżenie stężenia progesteronu pod wpływem
DDT obserwowano w surowicy krwi ciężarnych
królików (15). Równie ważnymi hormonami
produkowanymi przez łożysko są estrogeny,
które oprócz stymulowania wzrostu miometrium
macicy i przygotowania gruczołu piersiowego do
laktacji, w sposób autokrynny modulują również
funkcje łożyska. Stwierdzono, że estrogeny
mogą hamować syntezę hCG jak też likwidować
blokujące działanie progesteronu na aktywność
miometrium macicy (16). Z licznych badań wynika,
że wysoki poziom estrogenów w końcowym
okresie ciąży indukuje pojawianie się receptorów estrogenowych i receptorów oksytocyny
w macicy co wiąże się z rozwijaniem się aktywności
skurczowej macicy (17,18). Istnieje więc ryzyko,
że związki działające estrogennie mogą stwarzać
ryzyko poronień i przedwczesnych porodów.
Wykazano, że traktowanie małp podczas ciąży
TCDD wpływa na zmiany sekrecji hormonów i w
ten sposób zwiększa ryzyko wczesnych poronień.
TCDD może powodować zachwianie równowagi
hormonalnej, które doprowadza do niewydolności
łożyskowej, upośledzenia krążenia embrionalnego
i w konsekwencji poronienia.
Badania endogennej sekrecji hormonów steroidowych łożyska oraz wpływu badanych czynników są
możliwe dzięki wyprowadzeniu modelu hodowli
80
70
60
50
Wyk. 2 Procent
akumulacji dioksyn
w tkance łożyska w
warunkach in vitro.
(Augustowska et al.,
Reproduction, 2003(19)).
40
30
20
10
0
2,3,7,8-TCDD
1,2,37,8-PeCDD
1,2,3,4,7,8-HxCDD 1,2,3,6,7,8-HxCDD 1,2,3,7,8,9-HxCDD 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD
OCDD
(Augustowska et al., Reproduction,
100
FURANY
90
% w mieszaninie
%akumulacji w tkance
80
70
60
50
40
30
20
10
0
W k3 P
822
2,3,7,8TCDF
1,2,3,7,8PeCDF
t k
2,3,4,7,8PeCDF
l ji f
ó
1,2,3,4,7,8- 1,2,3,6,7,8- 2,3,4,6,7,8- 1,2,3,7,8,9- 1,2,3,4,6,7, 1,2,3,4,7,8,
HxCDF
HxCDF
HxCDF
HxCDF
8-HpCDF
9-HpCDF
tk
ł ż k
k hi
it
OCDF
(Augustowska et al. Reproduction,
Wyk. 3 Procent
akumulacji furanów
w tkance łożyska w
warunkach in vitro.
(Augustowska et al.
Reproduction, 2003(19))
PCB37
PCB22
PCB33
PCB28+31
PCB26+25
PCB16+32
PCB27+24
PCB17
PCB18
Estradiol (pg/ml)
823
MATERIAŁY ZJAZDOWE
PCB157
PCB156
PCB167
PCB128
PCB158
PCB138
PCB163+164
PCB130
PCB153+168
PCB149
PCB135+144
PCB151
E2(pg/ml)
PCB148
Procent akumulacji
PCB19
Procent akumulacji
DELOR 103
in vitro komórek izolowanych bezpo60
D103 w tkance
średnio z łożyska jak również komórek
50
linii choriocarcinomy wyprowadzonej z
40
pierwszego trymestru ciąży. Hodowla
izolowanych komórek stwarza możliwość
30
badania ich funkcji niezależnie od złożo20
ności struktury całego narządu. Hodowle
10
in vitro wszystkich typów komórek
występujących w łożysku, dostarczają
0
informacji o ich wzajemnym wpływie na
rodzaj i ilość wydzielanych produktów
hormonalnych. Tego typu hodowle
są bardzo czułym obiektem do testoWyk. 4 Procent akumulacji Deloru 103 w tkance łożyska w warunkach
wania aktywności biologicznej różnych
in vitro (Grabic et al., Chemospher in press(20))
czynników. Komórki reagują na nie albo
podwyższoną albo obniżoną sekrecją
DELOR 106
40
hormonów steroidowych, pobudzeD106 w tkance
35
niem lub zahamowaniem proliferacji
30
w hodowli.
25
Przeprowadzono badania in vitro stopnia
20
akumulacji ksenobiotyków w łożyskach
15
kobiet krakowskich, pochodzących z 3810
40 tygodnia ciąży. Hodowle prowadzono
5
przez 5 dni, codziennie zmieniając medium
0
i dodając mieszaninę dioksyn i furanów
w dawce 80pgTEQ/ml. Dodatkowy
wariant hodowli przeprowadzono w celu
określenia akumulacji polichlorowanych
Wyk. 5 Procent akumulacji Deloru 106 w tkance łożyska w warunkach
bifenyli, dodawane w postaci mieszanin
in vitro (Grabic et al., Chemospher in press)
o nazwie handlowej Delor 103 w skład
którego wchodzą kongenery PCB niskoschlorowane, oraz Delor 106 zawierający wysokoMIX
TCDD
600
schlorowane PCB, w dawce 200pg/dzień/6 dni.
**
500
Uzyskane wyniki pokazują, że w największym
* * *
400
stopniu akumulowane są najbardziej toksyczne
*
* ** **
300
kongenery dioksyn i furanów, mimo stosunkowo
200
niskiej zawartości tych związków w użytej mieszaninie (Wyk. 2,3). Spośród kongenerów wchodzą100
cych w skład Deloru 103 największą akumulację
0
K
10 20 40 60 80
K
10 20 40 60 80
wykazuje najtrwalszy kongener PCB28, natomiast
pgTEQ/ml
pgTEF/ml
dla Deloru 106 powszechnie występujący w
środowsku kongener PCB 153, znany ze swoich
wysoce estrogennych właściwości (Wyk. 4,5).
Wyk. 6 Wpływ wzrastających dawek mieszaniny dioksyn
Zbadany równocześnie wpływ TCDD oraz
i furanów oraz TCDD na sekrecję estradiolu (Augustowska et
mieszaniny dioksyn i furanów na zdolności
al., Endocrine Regul, 2003(21)).
wewnątrzwydzielnicze łożyska, pokazał odmienne
działanie pojedynczej dioksyny w porównaniu
14
O
*
z mieszaniną. Wzrastające dawki mieszaniny
*
*
D103
*
12
powodują istotny statystycznie spadek sekrecji
D106
**
10
estradiolu, podczas gdy odwrotny efekt obserwowany jest po działaniu TCDD (Wyk. 6).
8
**
W hodowlach in vitro z mieszniną Delor 103
6
**
**
**
**
**
podczas pierwszego dnia hodowli nie obserwo4
wano zmian w sekrecji estradiolu . Jednak podczas
2
wydłużonego czasu ekspozycji na badany związek
0
sekrecja estradiolu spadała do ok. 50%. Odwrotne
Dzień 1
Dzień 2
Dzień 3
Dzień 4
Dzień 5
Dzień 6
działanie na hodowlę łożyska wykazywał Delor
106 stymulując sekrecję E2 już od pierwszego dnia
Wyk. 7 Wpływ mieszaniny poichlorowanych bifenyli o
hodowli (Wyk. 7).
nazwie Delor 103 oraz Delor 106 na sekrecję estradiolu.
Możliwy mechanizm przez który mieszaniny
wywołują toksyczne działanie to obniżenie lub
podwyższenie aktywności aromatazy. Enzym ten
jest najbardziej narażony na działanie ze strony
różnego rodzaju ksenobiotyków. Ludzkie łożysko
wykazuje dużą ekspresję aromatazy, która bierze
udział w regulacji równowagi estrogenów w
macicy. Zaburzenia tej równowagi mają wpływ na
rozwój płodu (22).
Podsumowanie
Związki chloroorganiczne mogą powodować
zmiany w organizmach ludzkich, identyczne
z zaobserwowanymi u zwierząt. Niekorzystne
oddziaływanie może zachodzić już na bardzo
niskim poziomie ekspozycji, to jest na poziomie
uznanym przez WHO jako dopuszczalne w środowisku.
Biorąc pod uwagę, że początek narażenia
i akumulacja tych związków rozpoczyna się już
w pierwszych dniach życia płodowego, poprzez
łożysko a potem z mlekiem matki i dotyczy młodych
organizmów przyczyną tak często obserwowanych
problemów z zajściem i donoszeniem ciąży u wielu
kobiet, może być ekspozycja na te związki.
Piśmiennictwo
Lucier GW, Sunahara GI, Wong TK. Placental markers of
human exposure to polychlorinated dibenzofurans and
polychlorinated biphenyls: implications for risk assessment.
IARC Sci Publ 1990; 104:55-62.
2. Rogan WJ, Gladen BC, Hung Klet al. Congenital poisoning
by polychlorinated biphenyls and their contaminants in
Taiwan. Science 1988; 241:334-336.
3. Chen YC, Guo YL, Hsu CC. Cognitive development of
children prenatally exposed to polychlorinated biphenyls
(Yu-Cheng children) and their siblings. J Formos Med Assoc
1992;91:704-707.
4. Schecter A, Kassis I, Papke O. Partitioning of dioxins,
dibenzofurans, and coplanar PCBS in blood, milk, adipose
tissue, placenta and cord blood from five American women.
Chemosphere. 1998; 37 :1817-1823.
5. Grochowalski A, Milewicz T, Krzywda A et al. Polichlorinated
biphenyls in placental tissue from normal versus abnormal
pregnency outcomes: preliminary results. Pol. J. Gynecol.
Invest. 2000; 3: 71-74.
6. Nau H, Bass R. Transfer of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin (TCDD) to the mouse embryo and fetus. Toxicology
1981; 20: 299-308.
7. Hagenmaier H, Wiesmuller T, Golor G, Krowke R et al.
Transfer of various polychlorinated dibenzo-p-dioxins
and dibenzofurans (PCDDs and PCDFs) via placenta and
through milk in a marmoset monkey. Arch Toxicol. 1990; 64:
601-615.
8. Li X, Weber LW, Rozman KK. Toxicokinetics of 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin in female Sprague-Dawley rats
including placental and lactational transfer to fetuses and
neonates. Fundam Appl Toxicol. 1995; 27:70-76.
9.
Chen CY, Hamm JT, Hass JR et al. Disposition of
polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and nonortho polychlorinated biphenyls in pregnant long evans rats
and the transfer to offspring. Toxicol Appl Pharmacol. 2001;
173: 65-88.
10. Manchester DK, Gordon SK, Golas CL, Roberts EA, Okey AB.
Ah receptor in human placenta: stabilization by molybdate
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
1.
824
20.
21.
22.
and characterization of binding of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzop-dioxin, 3-methylcholanthrene, and benzo(a)pyrene. Cancer
Res. 1987; 47:4861-4868.
Okey AB, Giannone JV, Smart W, Wong JM et al. Binding
of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin to AH receptor
in placentas from normal versus abnormal pregnancy
outcomes. Chemosphere 1997; 34: 1535-1547.
Okey AB, Giannone JV, Smart W, Wong JM et al. Binding
of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin to AH receptor
in placentas from normal versus abnormal pregnancy
outcomes. Chemosphere 1997; 34: 1535-1547.
Chen J, Laughlin LS, Hendrickx AG, Natarajan K, et al.
The effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)
on chorionic gonadotrophin activity in pregnant macaques.
Toxicology. 2003; 186: 21-31.
Itskovitz J, Hodgen GD. Endocrine basis for the initiation,
maintenance and termination of pregnancy in humans.
Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 155- 170.
Lindenau A, Fischer B, Seiler P at al. Effects of persistent
chlorinated hydrocarbons on reproductive tissues in female
rabbits. Hum Reprod. 1994; 9:772-780
Challis JRG, Matthews SG, Gibb W, Lye SJ. Endocrine and
paracrine regulation of birth at term and preterm.. Endocr
Rev. 2000; 21: 514-550.
Mesiano S, Chan EC, Fitter JT, Kwek K et al. Progesterone
withdrawal and estrogen activation in human parturition are
coordinated by progesterone receptor A expression in the
myometrium.. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:2924-2930
Murata T, Narita K, Honda K, Matsukawa S, Higuchi T
Differential regulation of estrogen receptor alpha and beta
mRNAs in the rat uterus during pregnancy and labor:
possible involvement of estrogen receptors in oxytocin
receptor regulation. Endocr J. 2003; 50:579-587.
Augustowska K, Gregoraszczuk E EL, Grochowalski A et al.
Comparison of accumulation and altered steroid secretion by
placental tissue treated with TCDD and natural mixture of
PCDDs-PCDFs. Reproduction. 2003; 126: 681-687.
Grabic R, Hansen L.G, Ptak A, Crhova S, Gregoraszczuk
EŁ. Comparison of low-chlorinated (Delor 103) and highchlorinated (Delor 106) biphenyls action on human placental
steroidogenesis – Preliminary study. Chemosphere. In press
Augustowska K, Gregoraszczuk EL, Milewicz T et al. Effects
of dioxin (2,3,7,8-TCDD) and PCDDs/PCDFs congeners
mixture on steroidogenesis in human placenta tissue culture.
Endocr Regul. 2003; ;37:11-19.
Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, Kilgore MW et.al.
Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for
estrogen biosynthesis Endocr. Rev. 1994; 15: 342-355.
Disorders of hormonal homeostasis in neonate with sepsis –
metabolic implications
Ryszard Lauterbach
Department of Neonatology, Collegium Medicum of Jagielollonian University, Cracow
Summary
Author presents disturbances in hormonal homeostasis,
which develop in the course of sepsis in prematurely
delivered infants. Significant fluctuations in plasma
kortyzol, epinephrine and insulin concentrations, caused
by proinflammatory mediators influence the metabolic
rate and result in marked limitation of caloric, protein and
lipid intake. On the ground of own clinical observations,
author suggests beneficial effect of low dose of insulin in
the stage of recovery of disease. Also, pentoxifylline seems
to attenuate lipid tolerance and influence the outcomes.
Key words: cytokines, immaturitas, sepsis, insulin
Zaburzenia hormonalne u noworodka z posocznicą – metaboliczne
konsekwencje
Ryszard Lauterbach
Klinika Neonatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Poród kończy pewien etap rozwoju człowieka, w którym
niedojrzałość czy dysfunkcja ważnych narządów bądź
układów kompensowana jest całkowicie przez organizm
matki i stan taki uważa się za prawidłowy. Zarówno,
bowiem wymiana gazowa jak i dostawa składników
energetycznych czy budulcowych a także eliminacja
końcowych produktów ich przemian metabolicznych
zachodzi bez udziału płuc, przewodu pokarmowego
czy nerek dziecka. Okres ten charakteryzuje się
natomiast ciągłym dojrzewaniem morfologicznym
i czynnościowym tych niewykorzystywanych narządów,
po to, aby bezpośrednio po urodzeniu mogły podjąć
funkcje niezbędne do utrzymania życia człowieka. Tak
dzieje się w sytuacji, gdy rodzi się noworodek donoszony,
który odpowiednio długo przebywał w naturalnym
inkubatorze, a okres ten nie był zaburzony ani procesami
chorobowymi matki ani płodu. Jeżeli jednak z różnych
powodów dochodzi do porodu przedwczesnego, wtedy
organizm dziecka zmuszony jest do wykorzystywania
narządów czy układów, których zdolność do podjęcia
działania zależy od tego jak wcześnie wystąpił poród oraz
czy istniały czynniki sprzyjające procesom dojrzewania
morfologicznego i funkcjonalnego w łonie matki.
Jedną z najbardziej istotnych zmian zachodzących
bezpośrednio po urodzeniu jest natychmiastowe ustanie
przezłożyskowego transportu węglowodanów, białek
oraz lipidów. Powoduje to uruchomienie licznych
mechanizmów kompensacyjnych po to, aby zachować
funkcje narządów i nie hamować ważnych przemian
metabolicznych. Szanse na utrzymanie względnej
równowagi metabolicznej przy wykorzystaniu własnych
rezerw energetycznych są zależne od dojrzałości dziecka
i niekiedy wystarczają zaledwie na kilka godzin życia.
Toteż bez wyraźnej dostawy „z zewnątrz” utrzymanie
bilansu energetycznego i anabolicznych przemian
u niedojrzałego wcześniaka nie byłoby możliwe.
Aby jednak zbliżyć się zaledwie do wartości
charakterystycznych dla przezłożyskowej podaży białek
czy kalorii, stwierdzanych w okresie 25-35 tygodnia
ciąży należy zapewnić dostawę białka na poziomie
3.5 g/kg/dobę a kalorii odpowiednio 85-110 kcal/kg/
dobę. W pierwszych dobach życia jest to w przypadku
najmniejszych wcześniaków, ważących po urodzeniu
poniżej 1000g, bardzo często niemożliwe do osiągnięcia.
Każda sytuacja, która ogranicza możliwości podaży
dożylnej białek czy kalorii powoduje wyraźne zaburzenia
przemian metabolicznych w organizmie dziecka. Według
Zieglera najważniejszą przyczyną występujących w
późniejszym wieku zaburzeń neurologicznych, jest
niewystarczająca podaż składników odżywczych
w pierwszych tygodniach po urodzeniu.
Posocznica u noworodków stanowi nadal jedną
z trzech najważniejszych przyczyn umieralności
w tym okresie życia. Uważa się także, iż nadmierna
reakcja zapalna spowodowana obecnością bakterii
oraz produkowanych przez nie toksyn jest istotną
przyczyną powstania mózgowego porażenia dziecięcego.
Dodatkowo, przedstawione poniżej zmiany zachodzące
w przebiegu posocznicy, dotyczące metabolizmu
węglowodanów, białek i lipidów wymuszają znaczne
ograniczenie ich podaży, przez co zwiększają ryzyko
powstania uszkodzenia układu nerwowego u dziecka.
Jednym z najwcześniej występujących zaburzeń
metabolicznych
w
przebiegu
posocznicy
jest
hiperglikemia. Oznacza to sytuację, w której stwierdza się
poziom glukozy we krwi przekraczający 150 mg% przy
równoczesnej podaży dożylnej nie większej niż 6mg/kg/
min. Uważa się, iż przyczyną hiperglikemii w przebiegu
posocznicy jest między innymi gwałtowny wzrost
stężenia we krwi niektórych hormonów, ograniczających
działanie insuliny. Należą do nich kortyzol oraz glukagon.
Równocześnie zahamowane zostaje uwalnianie insuliny.
825
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ponadto, znacznie podwyższone poziomy adrenaliny
i noradrenaliny we krwi powodują istotne przyspieszenie
procesu glikogenolizy, co szczególnie jest wyraźne
w przypadku mięśnia sercowego. Takie zwiększenie
glikogenolizy prowadzi u noworodków urodzonych
przedwcześnie początkowo do hiperglikemii a następnie
wskutek szybkiego wyczerpania się zapasów glikogenu
do hipoglikemii. Jest ona szczególnie niebezpieczna dla
funkcji OUN noworodka, bowiem zużycie tlenu przez
mózg jest w tym okresie życia trzykrotnie większe w
porównaniu do występującego u osób dorosłych. Pod
wpływem wysokich stężeń adrenaliny i noradrenaliny
dochodzi do przyspieszenia lipolizy i uwalniania
znacznej ilości wolnych kwasów tłuszczowych do
krążenia. Przy stwierdzanym równocześnie niedoborze
insuliny prowadzić to może do uszkodzenia komórek
wątroby, zwłaszcza, że hormon ten jest odpowiedzialny
za stymulację syntezy białek „wywożących” lipidy
z wątroby. Znacznie podwyższony poziom kortyzolu
we krwi w pierwszej fazie posocznicy powoduje między
innymi przyspieszenie procesów glukoneogenezy
w wątrobie oraz w korze nerki. Występuje wtedy również
nasilenie katabolizmu białek, a uwalniane w trakcie
proteolizy aminokwasy wykorzystywane są w procesie
glukoneogenezy. Najbardziej nasilony katabolizm
dotyczy białek mięśniowych a szczególnie dotyczy
mięśni oddechowych, co przyczynia się do narastania
niewydolności oddechowej w przebiegu choroby.
Z kolei wysokie stężenie kortyzolu we krwi jest
spowodowane między innymi działaniem cytokin
prozapalnych, których wysoki poziom w pierwszej fazie
posocznicy stymuluje uwalnianie CRH i następowo
pobudzenie kory nadnerczy do produkcji kortyzolu. Jak
wiadomo, podwyższone stężenie hormonu powoduje
zahamowanie uwalniania insuliny.
Niedobór insuliny w przebiegu posocznicy jest
niezwykle ważnym czynnikiem w powstawaniu
zaburzeń metabolicznych, obserwowanych w tej jednostce
chorobowej. Zahamowaniu ulega proces glikolizy, co przy
równoczesnych zaburzeniach perfuzji i niedotlenieniu
tkanek może znacznie pogorszyć bilans energetyczny
w niedotlenionych komórkach. Niedostateczna ilość
insuliny to także mniejsza aktywność syntazy glikogenu
a zatem zmniejszenie rezerw glukozy w organizmie. Jak
wiadomo, insulina wpływa ponadto na szybkość reakcji
z udziałem takich enzymów jak dehydrogenaza kwasu
pirogronowego i kokarboksylaza acetylo-coA. Zbyt małe
stężenie tego hormonu powoduje więc zahamowanie
przebiegu cyklu Krebsa i następnie reakcji powstawania
ATP w mitochondriach. W tkankach insulino-zależnych,
na przykład w mięśniach oddechowych, z powodu
niedoboru insuliny zmniejsza się transport aminokwasów
do komórek, co może prowadzić do osłabienia funkcji
tych mięśni. Ponieważ insulina stymuluje syntezę
nośników glukozowych w komórkach, przy jej braku
dochodzi także do zaburzeń wykorzystania tego cukru.
Czynnikiem działającym synergistycznie z podwyższonym poziomem kortyzolu i amin katecholowych jest
kachektyna, czyli TNF-α. Ta podstawowa prozapalna
cytokina, powstająca w większości komórek ustroju
powoduje zarówno hamowanie funkcji insuliny jak
i zmniejszenie syntezy apoprotein transportujących
lipidy z wątroby a także osłabienie aktywności lipazy
lipoproteinowej, enzymu powodującego degradację
trójglicerydów w naczyniach krwionośnych. Efektem
tego jest występowanie w przebiegu posocznicy znacznej
826
nietolerancji na podaż lipidów i w związku z tym
ograniczenie możliwości podaży wysokoenergetycznych
składowych, poprawiających bilans kaloryczny pacjenta.
Jest to szczególnie niebezpieczne dla najbardziej
niedojrzałych wcześniaków, mających najmniejsze
rezerwy pozostałe z okresu życia wewnątrzmacicznego.
Dlatego też podejmuje się próby ograniczenia syntezy
TNF w przebiegu posocznicy na przykład poprzez
podaż nieselektywnego inhibitora fosfodiesterazy jakim
jest pentoksyfilina. Zastosowanie tego leku u osób
dorosłych pozwoliło znacznie ograniczyć niekorzystny
wpływ tej cytokiny na metabolizm zarówno lipidów jak
i węglowodanów w przebiegu posocznicy. Pentoksyfilina
podawana w trakcie leczenia posocznicy u noworodków
powodowała poprawę przeżywalności oraz łagodziła
przebieg choroby. Prawdopodobnie, korzystne działanie
leku u zakażonych noworodków było częściowo
spowodowane także jej wpływem na zachowanie
prawidłowej przemiany lipidowej i węglowodanowej.
Kolejnym, ważnym zagadnieniem w leczeniu
posocznicy jest zastosowanie egzogennej insuliny
w niewielkich troficznych dawkach, co pozwala częściowo
odwrócić niekorzystne proporcje reakcji katabolicznych
w stronę procesów anabolicznych. Jest ono uzasadnione
w fazie zdrowienia i pozwala skrócić okres zdrowienia
występujący po ostrej fazie choroby.
Słowa kluczowe: wcześniactwo, sepsa, cytokiny, insulina
Prof. dr hab. Ryszard Lauterbach
Klinika Neonatologii CMUJ
ul. Kopernika 23, Kraków
SESJA V
Functional hypothalamic amenorrhea
Błażej Męczekalski, Alina Warenik-Szymankiewicz
Department of Gynecological Endocrinology, Poznań Medical University
Summary
Normal, pulsatile GnRH secretion plays a key role in the
regulation of reproductive functions. Neurotrasmitters
and neuropeptides secreted within central nervous
system modulate GnRH secretion.
Disorders in the frequency and amplitude of GnRH
secretion a the critical cause of functional hypothalamic
amenorrhea.
There are three types of functional hypothalamic
amenorrhea: stress-related amenorrhea, weight lossrelated amenorrhea, exercise related amenorrhea.
The patophysiology of GnRH seems to be related to
corticotrophin-releasing hormone (CRH), neurosteroids
and neuropeptide Y (NPY).
CRH is the main mediator of stress response and
exerts inhibitory effect on GnRH release.
Patients with hypothalamic amenorrhea are
characterized by impaired neurosteroids pulsatile
secretion. NPY is the potent stimulator of food intake and
modulates GnRH secretion
Key words: neurohormones, GnRH, amenorrhea,
hyopothalamus
Funkcjonalny podwzgórzowy brak miesiączki
Błażej Męczekalski, Alina Warenik-Szymankiewicz
Prawidłowe, pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny
(GnRH) odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji
rozrodczych człowieka. Neurotransmitery i neuropeptydy
wydzielane w obrębie centralnego układu nerwowego
w istotny sposób modulują wydzielanie GnRH.
Zaburzenie częstotliwości i amplitudy pulsacyjnego
wydzielania GnRH leży u podłoża funkcjonalnego braku
miesiączki pochodzenia podwzgórzowego.
Wyróżnia się trzy zasadnicze typy funkcjonalnego
braku miesiączki pochodzenia podzwgórzowego:
brak miesiączki związany z utratą masy ciała, brak
miesiączki na podłożu stresu, brak miesiączki związany
z nadmiernym wysiłkiem fizycznym. Uważa się, że
istotną rolę w patomechanizmie funkcjonalnego braku
miesiączki pochodzenia może odgrywać kortykoliberyna,
neurosterydy oraz neuropeptyd Y. Kortykoliberyna jest
głównym mediatorem odpowiedzi na stres wywierając
inhibicyjne działanie na sekrecję GnRH.
Wykazano zaburzenie pulsacyjnego wydzielania
neurosterydów u pacjentek z podwzgórzowym brakiem
miesiączki. Neutopeptyd Y z jednej strony jest silnym
stymulatorem łaknienia a z drugiej strony reguluje
wydzielanie GnRH. Peptyd ten może odgrywać istotną
rolę w patofizjologii braku miesiączki pochodzenia
podwzgórzowego.
Podwzgórze jest częścią międzymózgowia, leżącą
na podstawie mózgu i tworzącą dno i dolną część
ścian bocznych komory trzeciej mózgu. Neurony
podwzgórza są skupione w kilkunastu jądrach
podwzgórzowych. Jądra te są połączone między
sobą, także z lejkiem przysadki oraz ośrodkami
ponadpodwzgórzowymi. Podwzgórze należy do
najstarszych filogenetycznie struktur mózgu. Ta
bardzo mała struktura, której masa wynosi tylko
około 10 gram pełni wyjątkowo istotną rolę w
zapewnieniu homeostazy organizmu człowieka.
W podwzgórzu skupione są ośrodki odpowiedzialne za regulację czynności rozrodczych,
regulację snu, przyjmowanie pokarmów, ośrodki
regulacji ciśnienia tętniczego krwi i oddychania,
ośrodek termoregulacji. Jedna z najistotniejszych
funkcji podwzgórza sprowadza się do zapewnienia
regulacji hormonalnej organizmu.
Słowa kluczowe: neurohormony, GnRH, brak miesiączki,
podwzgórze
Dr n. med Błażej Męczekalski,
Prof dr hab. n. med. Alina Warenik-Szymankiewicz
ul. Polna 33, 60-535 Poznań,
tel 0 61 8419 366, fax 0 61 8419 545
827
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
GnRH, dekapeptyd wydzielany przez jądro
łukowate podwzgórza, pełni kluczową rolę
w regulacji czynności rozrodczych. GnRH wydzielane jest w sposób pulsacyjny z określoną częstotliwością i amplitudą pulsów. W I fazie cyklu miesiączkowego pulsy GnRH wystepują co 60-90 minut,
natomiast w fazie lutealnej częstotliwośc pulsów
jest mniejsza i wynosi 120-360 minut (1). Wydzielanie GnRH obok regulacji opartej na systemie
sprzężeń zwrotnych jest w istotny sposób modulowane przez neurotransmitery, neuropeptydy
i neurosterydy wydzielne w obrębie centralnego
układu nerwowego. Główne substancje regulujące wydzielanie GnRH to katecholaminy (adrenalina, noradrenalina), indolaminy (serotonina,
melatonina), aminokwasy (kwas gamma-aminomasłowy), peptydy (kortykotropina [CRH], peptydy
opioidowe, neuropeptyd Y [NPY], galanina),
neurosterydy (allopregnenolon, DHEA-S), cytokiny
(interleukina 1 [IL-1], interleukina 6 [IL-6]) (2).
Tylko prawidłowe pulsacyjne wydzielanie
GnRH zapewnia prawidłowe pulsacyjne wydzielanie FSH i LH, a to z kolei zapewnia prawidłową
steroidogenezę w jajniku.
Zgodnie z definicją funkcjonalny brak miesiączki
pochodzenia podwzgórzowego jest zaburzeniem o
podłożu nieorganicznym, odwracalnym, którego
podłoże jest związane z upośledzeniem pulsacyjnego wydzielania GnRH (3).
Funkcjonalny brak miesiączki pochodzenia
podwzgórzowego mozna podzielić na 3 kategorie:
- Brak miesiączki na podłożu stresu
- Brak miesiaczki na tle nadmiernego wysiłku
fizycznego
- Brak miesiączki związany ze spadkiem masy ciała
Według Marshall i wsp częstość występowania wtórnego braku miesiączki w populacji
ocenia się na 2-5%, z tego na funkcjonalny brak
miesiączki przypada około 15-35%. Jeśli chodzi
o brak miesiączki związany z nadmiernym
wysiłkiem fizycznym to wystepuje on u 5-10 %
intensywnie ćwiczących kobiet oraz u 40-50% profesjonalnych sportsmenek.
Spektrum zaburzeń w wydzielaniu GnRH i LH
jest bardzo szerokie. Dotyczy to przede wszystkim
wydzielania pulsacyjnego określonego przez
odpowiednią czestotliwość i amplitudę pulsów.
Większość badań wykazała, że pacjentki z funkcjonalnym brakiem miesiączki pochodzenia podwzgórzowego charakteryzują się obniżoną częstotliwo
ścią pulsów LH. Reame i wsp. wykazali zupełny
brak pulsów LH u pacjentek z funkcjonalnym
brakiem miesiączki pochodznia podwzgórzowego.
Z kolei Santoro i wsp. stwierdzili, że pacjentki z tym
zaburzeniem mają prawidłowe pulsacyjne wydzielanie LH. Badanie Genazzani i wsp wykazało
wyższą pulsacyjną częstotliwość wydzielania LH
u pacjentek funkcjonalnym brakiem miesiączki
pochodzenia podwzgórzowego.
828
W
patofizjologii
funkcjonalnego
braku
miesiączki pochodzenia podwzgórzowego istotną
rolę mogą odgrywać neurosterydy, neuropeptyd Y
oraz kortykoliberyna (CRH).
Rola CRH w patofizjologii braku miesiączki
pochodzenia podwzgórzowego
Kortykoliberyna została zidentyfikowana po
raz pierwszy przez Vale i wsp. w 1981 roku (4).
Głównym miejscem wydzielania CRH jest jądro
przykomorowe podwzgórza (nucleus paraventricularis). Obwodowo CRH jest wydzielany w obrębie
jelita, gonad, łożyska i błon płodowych. Poza
regulacją czynności rozrodczych CRH bierze udział
w regulacji odpowiedzi na stres, regulacji procesów
zapalnych oraz w mechanizmach inicjacji porodu
i porodu przedwczesnego (5).
Stres stymuluje wydzielnie CRH z podwzgórza,
co powoduje wzrost wydzielania ACTH a nastepnie
glukokortykosterydów z kory nadnerczy. Zwiększone wydzielanie glukokortykosterydów działa
inhibicyjnie na sekrecję GnRH oraz gonadotropin.
Zasadnicze znaczenie ma fakt, że CRH w sposób
bezpośredni hamuje pulsacyjne wydzielanie GnRH
w jądrze łukowatym podwzgórza (6). Z drugiej
strony CRH stymuluje wydzielanie beta endorfiny
również w jądrze łukowtym podwzgórza. Beta
endorfina działa inhibicyjnie na wydzialnie GnRH.
Opisany mechanizm może stanowić patofizjologiczne podłoże wtórnego braku miesiaczki na
podłożu stresu. Badania wykazały, że pacjentki
z funkcjonalnym podwzgórzowym brakiem
miesiączki charakteryzują się osłabioną odpowiedzią ACTH i kortyzolu na stymulację CRH.
Rola NPY w patofizjologii braku miesiączki
pochodzenia podwzgórzowego
Neuropeptyd Y został wyizolowany po raz pierwszy
w 1982 (7). Jest neuropeptydem występującym
w największych stężeniach w obrębie centralnego
układu nerwowego. Głównym miejscem wydzielania NPY jest jądro łukowate podwzgórza podobnie
jak GnRH. Obwodowo sekrecja NPY jest związana
z sympatycznym układem nerwowym, trzustką.
Jedną z najważniejszych funkcji NPY jest
regulacja neuroendokrynnych mechanizmów rozrodczych poprzez modulację wydzielania GnRH (8).
W przypadku odpowiednio wysokiego stężenia estrogenów NPY działa stymulująco na wydzielanie GnRH.
Natomiast w sytuacji hypoestrogenizmu zaznacza się
inhibicyjne działanie NPY na sekrecję GnRH.
Ponadto bardzo istotne działanie GnRH odnosi
się do regulacji łaknienia na poziomie podwzgórza.
NPY jest jednym z najsilniejszych stymulatorów
łaknienia. Pacjentki z podwzgórzowym brakiem
miesiączki charakteryzują się obniżonym stężeniem
NPY w surowicy krwi. Sugeruje się również
zaburzenie pulsacyjnego wydzielania GnRH
Rola neurosterydów w patofizjologii braku
miesiączki pochodzenia podwzgórzowego
Termin neurosterydy został po raz pierwszy
wprowadzony przez Baulieu w roku 1987 (10).
Odnosi sie on do sterydów, które są syntetyzowane lub działają w obrębie centralnego układu
nerwowego. Okazuje się bowiem, że narządami
odpowiedzialnymi za syntezę sterydów są nie tylko
nadnercza, gonady i łożysko ale także mózg. Do
głównych neurosterydów należą allopregnenolon,
pregnennolon, siarczan pregnenolonu, dehydroepiandrosteron, siarczan dehydroepiandrosteronu.
Allopregnenolon jest głównym neurosterydem
występującym w wysokich stężeniach w obrębie
CNS. Steżenie tych neurosterydów w centralnym
układzie nerwowym jest dużo wyższe niż
obwodowo w surowicy krwi (11). Neurosterydy
mogą odgrywać istotną rolę w regulacji odpowiedzi
na stres, regulacji czynności rozrodczych, zespole
napięcia przedmiesiączkowego, depresji, procesach
mielinizacji i procesach pamięci.
Allopregnenolon wykazuje działanie anksjolityczne, sedatywne i w istotny sposób moduluje
funkcje osi podwzgórze-przysadka-jajnik. Wpływ
allopregnenolonu na wydzielanie GnRh nie jest
jednoznacznie określony. Z jednej strony wykazano,
że neurosteryd ten hamuje wydzielanie GnRH
poprzez wpływ na receptor GABAA, z drugiej
natomiast, że hamuje sekrecje tego neurohormonu
(12,13). Pacjentki z brakiem miesiączki pochodzenia
podwzgórzowego charakteryzują się osłabioną
odpowiedzią allopregnenolonu w teście z CRH (14).
Allopregnenolon jest wydzielany w sposób
pulsacyjny. Wykazano, że stężenia tego neurosterydu zmieniają się w zależności od fazy cyklu
miesiączkowego. Najwyższe stężenia allopregnenolonu stwierdza się w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego. Wykazano, że pacjentki z podwzgórzowym
brakiem miesiaczki charakteryzują się zaburzonym
pulsacyjnym wydzielaniem allopregnenolonu (15).
Stwierdza się u nich wyższą amplitudę pulsacyjnego wydzielania allopregenenolonu niż u kobiet
prawidłowo miesiączkujących. Ponadto częstotliwość wydzielania allopregenenolonu w fazie
lutealnej była wyższa u kobiet z podwzgórzowym
brakiem miesiączki niż u zdrowych kobiet.
Etiopatogeneza zaburzeń miesiączkowania
pochodzenia podwzgórzowego nadal nie jest
dokładnie wyjaśniona. Wiadomo, że kluczowe
znaczenie ma upośledzenie wydzielania pulsayjnego wydzielania GnRH, natomiast szczegółowych
badań wymaga określenie roli poszczególnych
neurotransmiteróow i neurohormonów.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Knobil E. The electrophysiology of the GnRH pulse
generator. J Steroid Biochem 1989, 33,669-671
Clarke IJ Control of GnRH secretion. J Reprod Fertil. 1987, 34,
1-8
Casper R.F.Disorders of the hypothalamicpulse generator:
insufficient
or
inappropriate
gonadotropin-releasing
hormone release.. Clin Obstet Gynecol. 1990, 33, 611-621
Vale W., Spiess J., Rivier C. Characterization of 41 residue
ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of
ACTH and beta-endorphin. Science 1981, 213, 1394-1397
Orth D.N Corticotropin-releasing hormone in humans.
Endocr Rev 1992, 13, 164-191
Rivier C, Rivier J., Vale W. : Stress-induced inhibition of
reproductive functions:role of endogenous CRF. Science
1986, 231, 607-702
Tatemoto K., Carlquist M., Mutt V. : Neuropeptide Y a a
novel brain peptide with structural similarities to peptide YY
and pancreatic polypeptide. Nature 1982, 296, 659-660
Kalra SP., Crowley WR Neuropeptide Y – a novel
neuroendocrine peptide in the control of pituitary hormones
secretion. Fron Neuroendocrinol. 1992, 13, 1-9
Tomaszczuk A., Simpson C, Williams G Neuroepptide Y,
the hypothalamus and the regulation of energy homeostasis.
Horm Res 1996, 46, 53-58
Baulieu EE, Robel P, Vaiter O et al. Neurosteroids :
pregnenolone and dehydroepiandrosterone in the brain. In
: Fuxe K., Agnati L.F (eds) : Receptor-receptor interaction.
Basingstoke:Mac Hilan Press, 1987, 89-104
Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human
brain and its clinical implications. Ann N Y Acad Sci. 2003
Dec;1007:64-78.
Reddy DS. The clinical potentials of endogenous neurosteroids.
Drugs Today (Barc). 2002 Jul;38(7):465-85.
Mellon SH, Griffin LD. Neurosteroids: biochemistry and
clinical significance. Trends Endocrinol Metab. 2002 JanFeb;13(1):35-43.
Meczekalski B, Tonetti A, Monteleone P, Bernardi F, Luisi S,
Stomati M, Luisi M, Petraglia F, Genazzani AR. Hypothalamic
amenorrhea with normal body weight: ACTH, allopregnanolone
and cortisol responses to corticotropin-releasing hormone test.
Eur J Endocrinol. 2000 Mar;142(3):280-5
Genazzani AD, Luisi M, Malavasi B, Strucchi C, Luisi S,
Casarosa E, Bernardi F, Genazzani AR, Petraglia F. Pulsatile
secretory characteristics of allopregnanolone, a neuroactive
steroid, during the menstrual cycle and in amenorrheic subjects.
Eur J Endocrinol. 2002 Mar;146(3):347-56.
829
MATERIAŁY ZJAZDOWE
u pacjentek z podzwgórzowym brakiem miesiączki.
Należy zwrócić uwagę na fakt, że NPY jest mediatorem działania leptyny w obrębie podwzgórza,
poprzez wpływ na wydzielanie GnRH (9).
The clomiphene citrate challenge test estimation in women with
anovulatory cycles
Anna Szumera, Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Tomasz Milewicz, Marta Żabińska, Józef Krzysiek
Department of Gynecological Endocrinology, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow
Abstract
The ability of the ovary to respond to gonadotrophin
stimulation and to develop primordial follicles is called
‘ovarian reserve’. For estimation of ovarian reserve several
tests are used but the most precise and providing the most
accurate information are clomiphene citrate challenge test
(CCCT) and exogenous FSH ovarian reserve test (EFORT). A
normal result of the CCCT do not guarantee the procreative
success but an abnormal result very strongly confirms that
pregnancy will not occur even after treatment.
The aim of this study was to evaluate potential
modification of test results by the factors like: age, weight,
body mass index, hormones’ levels, fasting glucose level
and after oral glucose tolerance test (OGTT).
Material and Methods. The study included 36 women
diagnosed and treated on Gynecological Endocrinology
Department Colegium Medicum, Jagiellonian University.
The age of patients was between 21 and 43 years
(31,05±5,23; mean±SD). The serum concentrations of
follicle-stimulating hormone, oestradiol, tertosterone,
prolactin, dihydroepiandrostendione-sulfate, thyroxine,
thyroid-stimulating hormone, adrenal steroids from 24h
urine collection, fasting glucose and glucose after 2h
of OGTT were measured. The CCCT was performed.
Transvaginal ultrasound measurement of predominant
follicle and endometrial thickness was made. To the
analysis the information from past history of patients’
was also used.
Results. Higher concentration of 3rd day FSH and
abnormal result of CCCT was correlated with worse
answer of the ovary to the clomiphene stimulation
(p<0.01). The positive correlation of test results (p<0.03),
3rd and 10th day FSH level (p<0.02), 3rd day oestradiol level
(p<0.03) to results of OGTT was found. The other factors
did not correlate with results of CCCT.
Conclusions. It has been confirmed usefulness of CCCT
in estimation of Graaf’s follicle growth and correlation
between the results of CCCT and OGTT.
Key words: clomiphene, clomiphene citrate challenge test,
infertility, ovarian reserve.
Ocena wyników testu z cytrynianem klomifenu u kobiet z brakiem
owulacji
Anna Szumera, Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Tomasz Milewicz, Marta Żabińska, Józef Krzysiek
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Streszczenie
Wstęp. Zdolność jajnika do odpowiedzi na stymulację
gonadotropinami i do pobudzenia rozwoju istniejących
pęcherzyków pierwotnych jest określana mianem rezerwy
jajnikowej. Do jej oceny wykorzystywanych jest aktualnie
kilka testów o różnej sile prognostycznej, z których
największą wartość wydaje się mieć test z cytrynianem
klomifenu oraz z egzogennym FSH (EFORT). Prawidłowy
wynik testu nie gwarantuje sukcesu prokreacyjnego
natomiast wynik nieprawidłowy jest niezwykle silnym
i czułym czynnikiem prognostycznym niepowodzenia.
Celem pracy było sprawdzenie czy czynniki takie jak
wiek, ciężar i wskaźnik masy ciała, stężenia hormonów,
glukozy na czczo i po teście obciążenia glukozą
wpływają na prognostyczną wartość testu z cytrynianem
klomifenu.
Materiał i metody. Materiał pracy stanowiło 36 kobiet
diagnozowanych i leczonych z powodu niepłodności
w Klinice Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ. Wiek
badanej grupy wynosił od 21 do 43 lat (31,05±5,23;
średnia±SD). Wykonano oznaczenia stężeń hormonów:
folikulotropiny, estradiolu, prolaktyny, testosteronu,
siarczanu dehydroepiandrostendionu, tyroksyny, tyreo-
830
tropiny, 17OH-ketosterydów i 17OH-ketogennych
sterydów z dobowej zbiórki moczu, stężenia glukozy
na czczo i po 2-ch godzinach testu obciążenia 75g
glukozy. Przeprowadzono test z cytrynianem klomifenu.
Metodą ultrasonograficzną dokonywano oceny wpływu
stymulacji klomifenem na jajniki (pęcherzyk dominujący)
oraz endometrium (grubość). Do analizy wykorzystano
również dane zebrane z wywiadu.
Wyniki. Wyższe stężenie FSH w 3 dniu cyklu oraz
nieprawidłowy wynik testu z klomifenem warunkowały
gorszą odpowiedź jajnika na stymulację klomifenem
(p<0,01). Zanotowano dodatnie zależności wyniku testu
(p<0,03), stężenia FSH w 3 i 10 dniu cyklu (p<0,02) oraz
poziomu estradiolu w 3 dniu cyklu (p<0,03) z wynikiem
doustnego testu obciążenia glukozą. Nie odnotowano
zależności z pozostałymi analizowanymi parametrami.
Wnioski. Potwierdzono przydatność badania rezerwy
jajnikowej za pomocą testu z cytrynianem klomiefenu
w ocenie skuteczności stymulacji rozwoju pęcherzyka
Graafa oraz wzajemne uwarunkowania nieprawidłowego
wyniku testu CCCT i testów obciążenia glukozą.
ul Kopernika 23, 31-501 Kraków
tel. 012/ 424 85 71, fax 012/ 424 85 70
Wstęp
Zdolność jajnika do odpowiedzi na stymulację
gonadotropinami i do pobudzenia rozwoju istniejących pęcherzyków pierwotnych jest określana
mianem rezerwy jajnikowej (1). Jej stopniowe
obniżanie się jest ściśle związane ze starzeniem się
jajnika (2). Liczba pęcherzyków pierwotnych z około
miliona przy urodzeniu ulega redukcji do około
250.000 w okresie pokwitaniowym aż do jedynie
kilku pod koniec okresu reprodukcji. Utrata pęcherzyków nasila się maksymalnie około 37 roku życia
i trwa jeszcze przez około 10-12 lat do momentu
rozpoczęcia menopauzy (3). W starzejącym się
jajniku dochodzi nie tylko do zmian ilościowych ale
także jakościowych. Obniża się znamiennie wrażliwość pęcherzyków na stymulację gonadotropinami
co limituje ich dojrzewanie (4).
W technikach wspomaganego rozrodu i w
przygotowywaniu pacjentki do zapłodnienia
pozaustrojowego niezbędne jest określenie rezerwy
jajnikowej (5). Aktualnie wykorzystywanych jest
kilka testów o różnej sile prognostycznej m.in. testy
statyczne: podstawowe stężenie folikulotropiny,
estradiolu, inhibiny-B oraz testy dynamicze m.in.:
z
cytrynianem
klomifenu,
gonadoliberyną.
Użyteczne wydają się być również mierzalne
markery ultrasonograficzne takie jak: objętość
jajnika, liczba pęcherzyków antralnych przypadających na jednostkę objętości, obecność pęcherzyka
dominującego (6, 7, 8).
Cytrynian klomifenu należy do leków z grupy
antyestrogenów. Wywiera bezpośrednie działanie
na podwzgórze, wybiórczo zapobiegając wiązaniu
się estradiolu z receptorami w podwzgórzu. Dzięki
sprzężeniu zwrotnemu prowadzi do zwiększonego wydzielania hormonów gonadotropowych,
zwłaszcza lutropiny (LH), co w efekcie w znacznej
części przypadków indukuje owulację. Test z cytrynianem klomifenu, będący jednocześnie narzędziem
diagnostycznym jak i terapeutycznym, jest obecnie
uważany za najdokładniejszy test do określenia
rezerwy jajnikowej. Prawidłowy wynik testu nie
gwarantuje sukcesu prokreacyjnego natomiast
wynik nieprawidłowy jest niezwykle silnym
i czułym czynnikiem prognostycznym mającego
nastąpić niepowodzenia (9).
Cel pracy
Celem pracy było sprawdzenie czy czynniki takie
jak wiek, ciężar i wskaźnik masy ciała, stężenia
hormonów: folikulotropiny, estradiolu, prolaktyny,
testosteronu, siarczanu dehydroepiandrostendionu,
tyroksyny,
tyreotropiny,
17OH-ketosterydów,
17OH-ketogennych sterydów, glukozy na czczo
i po teście obciążenia glukozą wpływają na prognostyczną wartość testu z cytrynianem klomifenu.
Materiał i metody
Materiał pracy stanowiło 36 kobiet diagnozowanych i leczonych z powodu niepłodności w Klinice
Endokrynologii Ginekologicznej. Wiek badanej
grupy kobiet wynosił od 21 do 43 lat (31,05±5,23;
średnia±SD).
Wykonano pomiary antropometryczne: wzrost,
ciężar i wyliczano wskaźnik masy ciała (BMI).
Wykorzystano dane uzyskane z wywiadu, które
pozwoliły na określenie: typu i czasu trwania
niepłodności, ilości poronień, informacji na temat
wykonywanych w przeszłości laparoskopii, wieku
pierwszej miesiączki, regularności cykli, występowania trądziku i hirsutyzmu.
Na początku diagnostyki wszystkim pacjentkom
wykonano pełny panel badań hormonalnych.
Badano stężenie: folikulotropiny (FSH), estradiolu,
prolaktyny (PRL), testosteronu, siarczanu dehydroepiandrostendionu (DHEAs), tyroksyny (FT4),
tyreotropiny (TSH). U badanych pacjentek wykluczono występowanie hiperprolaktynemii, która jest
niezależnym czynnikiem hamującym owulację i w
znaczący sposób zakłóca ocenę rezerwy jajnikowej.
Oznaczano ponadto stężenie 17OH-ketosterydów
i 17OH-ketogennych sterydów z dobowej zbiórki
moczu. Pobierano krew rano na czczo w celu oceny
stężenia glukozy a następnie wykonywano test
doustnego obciążenia glukozą (OGTT). Zgodnie
z obowiązującymi standardami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego polegał on na pomiarze
stężenia glukozy po 2-ch godzinach od podania 75g
glukozy rozpuszczonej w 250-300 ml wody, wypitej
w ciągu 5 minut.
Test z cytrynianem klomifenu wykonywano
w trybie ambulatoryjnym. W 3 dniu cyklu
oznaczano stężenie FSH i estradiolu. Następnie
pacjentki przyjmowały od 4 do 9 dnia cyklu 100 mg
cytrynianu klomifenu. W 10 dniu cyklu ponownie
badano poziom FSH i estradiolu. Za nieprawidłowe
testy uznawano te, w których stężenie FSH w 3 lub
w 10 dniu cyklu było powyżej 10 mIU/ml lub gdy
stężenie estradiolu w 10 dniu cyklu było poniżej
80 pg/ml. W 10 lub 11 dniu cyklu dokonywano
oceny odpowiedzi jajników oraz endometrium na
stymulację klomifenem. W tym celu wykonywano
ginekologiczne dopochwowe badanie ultrasonograficzne. Progresywny wzrost 1-2 pęcherzyków
dominujących uznawano za pozytywną odpowiedź
jajnika. Ocena endometrium obejmowała pomiar
jego grubości (w mm).
831
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Słowa kluczowe: klomifen, test z cytrynianem klomifenu,
niepłodność, rezerwa jajnikowa.
Analiza statystyczna
Wyniki przedstawione są jako wartości średnie ±
odchylenie standardowe (SD). W badaniach statystycznych do oceny rozkładu zmiennych zastosowano testy Kołmogorowa-Smirnowa i Lilieforsa.
Korelacji dokonywano z wykorzystaniem testów
nieparametrycznych Spearmana oraz statystyki
gamma. Do porównań zastosowano test dla wielu
próbek Kruskala-Wallisa lub test dla dwóch prób
Kołmogorowa-Smirnowa. Za poziom istotności
statystycznej przyjmowano każdorazowo p<0,05.
Wyniki
1. Charakterystyka badanej grupy kobiet. Dane
określające rozpoznanie, ilość poronień, czas
trwania niepłodności, charakterystykę cyklu
miesięcznego (pierwsza miesiączka i regularność
cykli), informacje na temat trądziku, hirsutyzmu
oraz wykonywanych w przeszłości laparoskopii
zawiera tabela I.
2. Wyniki pomiarów antropometrycznych i wskaźnika masy ciała (BMI) badanych przedstawia tabela
II, a rozkład ilościowy BMI w badanej grupie został przedstawiony na rysunku 1.
3. Wyniki pozostałych badań hormonalnych oraz testu obciążenia glukozą przedstawiono w tabeli III.
4. Wyniki badań hormonalnych oceniające stężenie
FSH oraz estradiolu w 3 i 10 dniu cyklu, wynik
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tabela I. Charakterystyka badanej grupy pacjentek z brakiem
owulacji.
Tab.I. Characteristics of the patients with anovulation.
Niepłodność pierwotna
Niepłodność wtórna
PCO
Laparoskopia
Regularne cykle
Nieregularne cykle
Trądzik
Hirsutyzm
N
27
9
9
15
24
12
6
17
Średnia ± SD
% całości
75
25
25
41,66
66,67
33,33
16,67
47,22
Zakres
3,42 ± 3,28
0,5-12
1,47 ± 0,53
13,79 ± 1,36
1-2
11-17
Czas trwania niepłodności
(lata)
Ilość poronień
Wiek pierwszej miesiączki
N-liczba pacjentek
PCO-zespół policystycznych jajników
Tabela II. Wiek, wzrost, ciężar ciała i wskaźnik masy ciała.
Tab.II. Age, height, weight and body mass index.
Wiek (lata)
Wzrost (m)
Ciężar ciała (kg)
BMI (kg/m2)
BMI-wskaźnik masy ciała
832
Średnia ± SD
Zakres
31,05 ± 5,23
1,66 ± 0,05
68,1 ± 14,31
24,73 ± 4,62
21-43
1,56-1,84
43-112
16,18-38-3
testu z cytrynianem klomifenu, odpowiedź jajnika
na stymulację oraz endometrium przedstawiono
w tabeli IV. Nie zanotowano różnicy istotnej
statystycznie w średnich stężeniach FSH w 3 i 10
dniu cyklu, natomiast średnie stężenia estradiolu
w 3 i 10 dniu cyklu różniły się znamiennie
(rys.2).
5. Porównanie wyniku testu z cytrynianem klomifenu z analizowanymi parametrami:
a. Nie zanotowano istotnych statystycznie zależności pomiędzy wynikiem testu z cytrynianem
klomifenu a wiekiem, pomiarami antropometrycznymi, BMI, badaniami hormonalnymi:
Tabela III. Wyniki badań hormonalnych i biochemicznych.
Tab.III. Laboratory data of hormones’ levels and biochemical
indices.
Średnia ± SD
PRL (ng/ml)
Testosteron (nmol/l)
DHEAs (µg/dl)
FT4 (ng/dl)
TSH (µlU/ml)
17OH-ketosterydy (µmol/24h)
17-OH ketogenne sterydy
(µmol/24h)
Glukoza na czczo (mmol/l)
Glukoza po 2 godzinach
OGGT (mmol/l)
Zakres
16,11 ± 7,94
2-26,6
2,02 ± 0,98
0,5-4,7
248,63 ± 86,2 68,2-390,4
1,27 ± 0,18
0,86-1,7
1,91 ± 1,25
0,9-5,67
24,13 ± 12,58 6,8-46,7
28,46 ± 11,95
14,7-49
5,45 ± 0,73
6,87 ± 1,44
4,3-7,1
3,6-9,6
PRL-prolaktyna
DHEAs-siarczan dehydroepiandrostendionu
FT4-tyroksyna
TSH-tyreotropina
OGTT-test doustnego obciążenia 75g glukozy
Tabela IV. Stężenie FSH i estradiolu w 3 i 10 dniu cyklu,
wyniki testu z cytrynianem klomifenu oraz ocena odpowiedzi
jajnika i endometrium po stymulacji w 10-11 dniu cyklu.
Tab.IV. FSH and. estradiol levels on 3rd and 10th day of
cycle, clomiphene citrate challenge test results, ovarian and
endometrium response to stimulation on 10th-11th day of cycle.
3 dzień cyklu
FSH
Estradiol
10 dzień cyklu
FSH
Estradiol
Endometrium
(grubość w mm)
Wynik testu prawidłowy
Wynik testu nieprawidłowy
Odpowiedź jajnika
Brak odpowiedzi jajnika
Ciąże
Poronienia
FSH-folikulotropina
Średnia ± SD
Zakres
7,66 ± 4,26
49,91 ± 37
1,8-26,9
15,3-200,9
7,87 ± 2,18
4,4-14,7
436,94 ± 609,67 22,5-3446
8,75 ± 4,68
4,4-22
N
% całości
26
10
14
22
7
2
72,22
27,78
38,89
61,11
19,44
5,55
stężeniem testosteronu, prolaktyny, DHEAs, hormonami tarczycy fT4 i TSH a także
z markerami nadczynności androgennej kory nadnerczy 17OH-ketosterydami
i 17OH-ketogennymi sterydami.
b. Zanotowano znamiennie statystyczną zależność: wyższe stężenie FSH w 3 dniu
cyklu oraz nieprawidłowy wynik testu
z klomifenem warunkowały gorszą odpowiedź jajnika na stymulację klomifenem (p<0,01, rys.3).
c. Średnie stężenie estradiolu w 3 dniu cyklu
koreluje silnie dodatnio z poziomem
estradiolu w 10 dniu cyklu (p<0,005) i jest
to zależność liniowa (rys.4).
d. Zanotowano dodatnie zależności wyniku
testu z cytrynianem klomifenu (p<0,03),
stężenia FSH w 3 dniu cyklu (p<0,02)
i w 10 dniu cyklu (p<0,02) oraz stężenia
estradiolu w 3 dniu cyklu (p<0,03)
z wynikiem doustnego testu obciążenia
glukozą.
6. W trakcie 4-miesięcznej obserwacji 7
pacjentek zaszło w ciążę, co stanowi 19,44%
badanej grupy. 2 ciąże uległy samoistnemu,
wczesnemu poronieniu (6 i 7 tydzień
ciąży).
Dyskusja
Określenie rezerwy jajnikowej powinno
zapewniać jak najdokładniejsze oszacowanie
możliwości zajścia w ciążę oraz być sprawnym
narzędziem do identyfikacji pacjentek, których
starania zakończą się niepowodzeniem.
Najprostszym, najdłużej znanym i niewątpliwie najtańszym testem jest wiek pacjentki.
Wiele badań wykazało silną zależność między
wiekiem i odsetkiem ciąż zarówno w grupach
Rys.2. Stężenie estradiolu w 3 i 10 dniu cyklu (p<0,005).
Fig.2. Estradiol level on the 3rd and 10th day of cycle (p<0.005).
Rys.3. Korelacja pomiędzy stężeniem FSH w 3 dniu cyklu
i odpowiedzią jajnika na stymulację klomifenem (1-pozytywna
odpowiedź, 0-brak odpowiedzi jajnika, p<0,01)
Fig.3. Correlation between concentrations of 3rd day FSH and
answer of the ovary to the clomiphene stimulation (1-posstive
answer of the ovary, 0-without answer, p<0.01).
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rys.1. Rozkład procentowy BMI w badanej grupie.
(<18,49-niedowaga,
18,5-24,49-norma,
25-29,99nadwaga, >30-otyłość).
Fig.1. Percentage of BMI in investigated group of
patients. (<18,49-hypoalimentation, 18,5-24,49-normal,
25-29,99-hyperalimentation, >30-obesity).
Rys.4. Korelacja między stężeniem estradiolu w 3 i w 10 dniu
cyklu (p<0,005).
Fig.4. Correlation between estradiol on the 3rd and 10th day of cycle
(p<0.005).
833
MATERIAŁY ZJAZDOWE
poddawanych terapii technikami wspomaganego
rozrodu jak i populacji ogólnej (10, 11). Niemniej
jednak w porównaniu z stosowanymi aktualnie
innymi testami wiek pacjentki ma mniejszą wartość
prognostyczną (12). Większą czułością charakteryzują się testy hormonalne, które w sposób pośredni
umożliwiają określenie przybliżonego wieku biologicznego pacjentki.
W grupie testów statycznych podkreśla się
znaczenie podstawowego stężenia FSH. Wzrost
stężenia FSH jest konsekwencją pobudzenia
przysadki
dzięki
uruchomieniu
sprzężenia
zwrotnego poprzez zmniejszające się stężenia
inhibiny-B oraz estradiolu produkowanych przez
jajnik. Stężenie FSH nadal pozostaje jednym
z najlepiej sprawdzających się markerów rezerwy
jajnikowej jak również koreluje z odsetkiem występujących ciąż (13, 14). Ograniczenia w wykorzystaniu FSH jako czynnika prognostycznego
wynikają przede wszystkim z dużych różnic w
oznaczeniach pomiędzy laboratoriami, znacznych
odchyleń w stężeniach w poszczególnych cyklach
jak również brakiem jednoznacznego, stałego
punktu odcięcia (15, 16).
Uzupełnienie badania stężenia FSH w 3 dniu
cyklu o pomiar stężenia estradiolu zwiększa
czułość określenia płodności (17). Przy prawidłowych stężeniach FSH stężenie estradiolu w 3 dniu
cyklu poniżej 80 pg/ml w grupie kobiet w wieku
38-42 lata jest niezależnym korzystnym czynnikiem
prognostycznym i koreluje pozytywnie z wynikami
zapłodnienia in vitro.
Dotychczasowe doniesienia na temat inhibinyB, glikoproteiny produkowanej przez komórki
ziarniste, prezentują sprzeczne wyniki a znaczenie
obniżenia jej stężenia w określaniu rezerwy jajnikowej nie zostało do końca poznane (18, 19, 20).
Najnowsze badania wydają się potwierdzać, iż
zmiany stężeń inhibiny-B są najwcześniejszym
markerem zmniejszającej się rezerwy jajnikowej.
Osobną grupę stanowią testy dynamiczne.
Należy tu m.in. test stymulacji agonistami gonadoliberyny (GAST). W tym teście badane są zmiany
stężenia estradiolu od 2 dnia cyklu do 3 dni po
podaniu agonisty gonadoliberyny. Znaczenie tego
testu jest niewielkie, dostarcza bowiem porównywalnych informacji jak badanie stężenia FSH w 3
dniu cyklu. Z tego względu test ten jest aktualnie
stosowany tylko w przypadkach równoczesnego
przygotowywania pacjentki do zapłodnienia
pozaustrojowego (21).
Zyskującym
na
popularności
jest
test
z podaniem egzogennego FSH (EFORT). Obejmuje
on pomiar po 24 godzinach od podania FSH
przyrostu stężeń estradiolu oraz inhibiny-B (22,
23). Główną udokumentowaną zaletą EFORT jest
powtarzalność jego wyników w kolejnych cyklach
(24). Połączenie wyników uzyskanych tą metodą z
wynikami testu z cytrynianem klomifenu wydają
834
się, w świetle aktualnych badań, dawać możliwie
najpełniejszy obraz rezerwy jajnikowej.
Najpopularniejszym testem dynamicznym
i jak się ocenia jednym z najbardziej wartościowch
jest test z cytrynianem klomifenu. Dotychczas
potwierdzono jego użyteczność w określaniu
rezerwy jajnikowej oraz liczne znamienne korelacje
wyniku testu z powodzeniem terapii niepłodności
oraz z ilością uzyskiwanych ciąż (25). Odnotowano również zależność z wiekiem pacjentek co
nie potwierdziło się w wykonanej przez nas pracy
(26). Zależność testu od FSH w 3 i 10 dniu cyklu
jest konsekwencją warunków koniecznych do
dyskryminacji prawidłowości testu i potwierdzają
prawidłowość wykonanych analiz. Badania Tobar
Hicksa AB et al. wykazały korelację pomiędzy
niższym wskaźnikiem masy ciała a nieprawidłowym wynikiem testu (27). W naszej pracy
odnotowano również taką tendencję jednakże
mała liczebność grupy badanej nie pozwoliła na
uwzględnienie tej zależności w wynikach. Nową,
nie opisywaną jak dotąd, zauważoną przez
nas zależnością jest wpływ stężenia glukozy w
2-giej godzinie po teście doustnego obciążenia
glukozą na wynik testu, stężenia FSH oraz estradiolu. Aktualne prace potwierdzają, iż insulina
i insulinopodobne czynniki wzrostu pełnią istotną
rolę w modulacji funkcji pełnionych przez jajnik.
Prawdopodobnie już nieznacznego stopnia nietolerancja glukozy, jak wykazała nasza praca, może
wywierać wpływ na wyżej wymienione parametry
i ograniczać rezerwę jajnikową. Wymaga to
dalszych badań; są one przez nas kontynuowane
na większej grupie pacjentek.
Wnioski
Potwierdzono przydatność badania rezerwy jajnikowej za pomocą testu z cytrynianem klomiefenu
w ocenie skuteczności stymulacji rozwoju pęcherzyka Graafa oraz wzajemne uwarunkowania
nieprawidłowego wyniku testu CCCT i testów
obciążenia glukozą.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
Lass A. Assessment of ovarian reserve – is there a role of
ovarian biopsy? Hum Reprod. 2001; 16: 1055-1057
Navot D, Drews MR, Bergh PA et al. Age related decline
in female fertility is not due to diminished capacity of the
uterus to sustain embryo implantation. Fertil Steril. 1994; 61:
97-101
Faddy MJ, Gosden RG, Gourgeon A et al. Accelerated
disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications
for forecasting menopause. Hum Reprod. 1992; 7: 1342-1346
Lass A, Croucher C, Duffy S et al. 1000 initiated cycles of in
vitro fertilization in women of 40 years old or more. Fertil
Steril. 1998; 70:1030-1034
Kwee J, Elting MW, Schats R et al. Comparison of endocrine
tests with respect to their predictive value on the outcome
of ovarian hyperstimulation in IVF treatment: results of a
prospective randomized study. Hum Reprod. 2003; 18: 14221427
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Bukulmez O, Arici A. Assessment of ovarian reserve. Curr
Opin Obstet Gynecol. 2004; 16: 231-237
Morreti C, Toscano V. Dynamic evaluation of ovarian reserve
and abnormal androgen excess in women. J Endocrinol
Invest. 2003; 26(7 Suppl): 114-123
Ozkaya O, Kaya H, Sezik M et al. The value of laboratory
tests and ultrasonography in evaluating ovarian response to
ovulation induction treatment with low dose recombinant
follicle- stimulating hormone. Int J Fertil Womens Med. 2004;
49: 83-87
Csemiczky G, Harlin J, Fried G. Predictive power of
clomiphene citrate challenge test for failure of in vitro
fertilization treatment. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002; 81:
954-961
Nader S, Berkowitz AS. Use of the hormonal response
to clomiphene citrate as an endocrinologiczl indicator of
ovarian aging. Hum Reprod. 1991; 6: 931-933
Maragelli PC, Pearlstone AC, buyalos RP. Discrimination
between chronological and ovarian age in fertile women
aged 35 years and older: predicting pregnancy using basal
follicle stimulating hormone, age and number of ovulation
induction/intra-uterine insemination cycles. Hum Reprod.
1996; 11: 1214-1219
Hofmann GE, Sosnoaski J, Khoury J et al. Obstetric
implications for identification of womea with a normal
clomiphene citrate challenge test result who have poor
response to gonadotropinn. Fertil Steril. 2004; 82: 908-912
Jain T,Soules MR, Collins JA. Comparison of basal folliclestimulating hormone versus the clomiphene citrate challenge
test for ovarian reserve screening. Fertil Steril. 2004; 82: 180185
Loverro G, Nappi L, Mei L et al. Evaluation of functional
ovarian reserve in 60 patients. Reprod Biomed. 2003; 7: 200204
Scott RT, Hofmann GE. Prognostic assessment of ovarian
reserve. Fertil Steril. 1995; 63: 1-11
Wallach EE. Pitfalls in evaluating ovarian reserve. Fertil
Steril. 1995; 63: 12-14
Buyalos RP, Daneshmand S, Brzechffa PR. Basal oestradiol
and follicle-stimulating hormone predict fecundity in
women in advanced reproductive age undergoing ovulation
induction therapy. Fertil Steril. 1997; 68: 272-277
Corson SL, Gutmann J, Batzer FR et al. Inhibin-B as a test of
ovarian reserve for infertile women. Hum Reprod. 1999; 14:
2818-2821
Hall JE, Welt CK, Cramer DW. Inhibin A and inhibin B reflect
ovarian function in assisted reproduction but are less useful
at predicting outcome. Hum Reprod. 1999; 14: 409-415
Creus M, Panarrubia J, Fabregues F et al. Day 3 serum inhibin
B and FSH and age as predictors of assisted reproduction
treatment outcome. Hum Reprod. 2000; 15: 2341-2346
Van der Stege JG, van der Linden PJ. Useful predictors of
ovarian stimulation response in women undergoing in vitro
fertilization. Gynecol Obstet Invest. 2001; 52:43-46
Coussieu C. Inhibuns in woman’s hypofertility: practical
interest. Gynecol Obstet Fertil. 2004; 9: 760-766.
Dzik A, Lambert-Messerlian G, Izzo VM et al. Inhibin B
response to EFORT is associated with the outcome of oocyte
retrieval in subsequent in vitro fertilization cycle. Fertil Steril.
2000; 6: 1114-1147.
Kwee J, Schats R, McDonneell J et al. Intercycle variability
of ovarian reserve tests: results of prospective randomized
study. Hum Reprod. 2004; 3: 590-595.
Toner JP. Ovarian reserve, female age and chance for
successful pregnancy. Minerva Ginecol. 2003; 55:399-406
Yanushpolsky EH, Hurwitz S, Tikh E et al. Predictive
usefulness of cycle day 10 follicle-stimulating hormone level
in a clomiphene citrate challenge test for in vitro fertilization
outcome in women younger than 40 years of age. Fertil Steril.
2003; 80: 111-115
Tobar Hicks AB, Fox MD, Sanchez-Ramos L. Clinical
characteristics of patients with abnormal clomiphene citrate
challenge test. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189: 348-352
MATERIAŁY ZJAZDOWE
6.
835
Metoclopramid test (MCT) in obese and lean women with
menstrual disturbances
Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Anna Szumera, Józef Krzysiek,
Magda Rybak-Krzyszkowska, Olga Kacalska
Ginecological Endocrinology Department, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow.
Abstract
Excess of prolactin is one of the most frequent cause of
menstrual disturbances that include delay of menarche,
inefficiency of corpus luteum, oligoovulation, anovulation
or secondary amenorrhea.
The aim of this study was to compare MCT resuls
between obese and lean women all of whom had
functional hyperprolactinemia.
Results. MCT was performed in 351 patients. Patients
were divided into 4 groups according to BMI: underweight
(BMI<18.5), normal (BMI: 18.5-24.9), overweight (BMI: 2529.9), obesity (BMI>30).
We found that among women with functional
hyperprolactinemia and BMI above 30, the growth of
prolactin level, in MCT test, is statistically lower.
Conclusions. Body mass does influence the results of
dynamic test with metoclopramide.
Key words: hyperprolactinemia, functional
hyperprolactinemia, metoclopramide test
Ocena testu z metoklopramidem (MCT) u szczupłych i otyłych
kobiet z zaburzeniami cyklu
Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska, Anna Szumera, Józef Krzysiek,
Magda Rybak-Krzyszkowska, Olga Kacalska
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Nadmiar prolaktyny stanowi jedną z najczęstszych
przyczyn różnego stopnia zaburzeń cyklu od opóźnienia
pierwszej miesiączki, niewydolności ciałka żółtego,
oligoowulacji lub braku owulacji aż do braku miesiączki.
Nawet przejściowy wzrost stężenia prolaktyny może
spowodować zaburzenia owulacji i sterydogenezy, zatem
diagnostyka hiperprolaktynemii czynnościowej ma
znaczenie u kobiet z zaburzeniami cyklu.
było znamiennie niższe niż w pozostałych grupach
(p<0,02, <0,035, <0,005, <0,01). Ponadto średnie stężenia
prolaktyny w teście z MCP były znamiennie niższe
w grupie kobiet z niedowagą.
Celem pracy było porównanie wyników testu
z metoklopramidem u szczupłych i otyłych kobiet
z hiperprolaktynemią czynnościową oraz z zaburzeniami
cyklu.
Porównano wyniki testu z 10 mg metoklopramidu
podanego doustnie u 351 kobiet podzielonych na 4
grupy zgodnie z wskaźnikiem masy ciała tj. niedowaga
BMI<18.5, norma BMI: 18.5-24.9, nadwaga BMI: 2529.9, otyłość BMI>30. Porównano podstawowy poziom
prolaktyny oraz jej wzrost po 1 i 2 godzinach testu.
Stwierdzono, że u kobiet z otyłością zarówno stężenie
wyjściowe jak i po 1 oraz po 2-ch godzinach testu
Słowa kluczowe: hiperprolaktymenia, hiperprolaktynemia
czynnościowa, test z metoklopramidem
836
Wnioski. Uzyskane wyniki pozwalają wnioskować, że
masa ciała ma wpływ na przebieg testu z metoklopramidem u kobiet z hiperprolaktynemią czynnościową.
ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków
tel./fax 12/ 424-85-70
Cel pracy
Celem pracy było porównanie przebiegu testu
z metoklopramidem u szczupłych i otyłych kobiet
z hiperprolaktynemią czynnościową.
Materiał i metody
Materiał stanowiło 351 kobiet – leczonych w
Klinice Endokrynologii Ginekologicznej oraz w Poradni Endokrynologii Ginekologicznej Collegium
Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
w 2004 roku, u których stwierdzono hiperprolaktynemię czynnościową. Badane kobiety podzielono
na 4 grupy zależnie od wskaźnika masy ciała (Body
Mass Index-BMI) uznając zgodnie z wytycznymi
WHO: BMI<18.49 jako niedowagę, 18,5 – 24,99 jako
wagę prawidłową, 25 – 29,99 jako nadwagę, >30
jako otyłość.
U wszystkich badanych występowały różnego
stopnia zaburzenia cyklu: od zaburzeń owulacji
po wtórny brak miesiączki. Wszystkie kobiety
miały wykonany test stymulacji metoklopramidem,
który podawano doustnie w dawce 10 mg oznaczając stężenie prolaktyny przed oraz 1 i 2 godziny
po podaniu leku. Z badania wykluczono pacjentki
u których wyjściowy poziom prolaktyny przekraczał normę tj 29,9 ng/ml.
W badanych grupach porównano wyjściowe
stężenie prolaktyny oraz stężenia prolaktyny po
1 i 2 godzinach po podaniu 10 mg metoklopramidu.
Wzięto pod uwagę jedynie te kobiety u których
wzrost stężenia prolaktyny po metoklopramidzie
spełniał kryteria rozpoznania hiperprolaktynemii
czynnościowej tzn. ponad sześciokrotny wzrost
stężenia prolaktyny po 1 godzinie po podaniu
metoklopramidu.
Obliczono w każdej grupie wzrost stężenia
prolaktyny w teście dynamicznym w stosunku do
jej wartości wyjściowej.
Analiza statystyczna
Znamienność stastystyczną zależności badanych
parametrów od masy ciała oceniono testem Chikwadrat oraz Kruskala- Wallisa.
Wyniki
Charakterystykę badanej grupy przedstawiono
w tabeli I. Wyniki badań stężenia prolaktyny
wyjściowej oraz po teście z metoklopramidem
w poszczególnych grupach przedstawiono
w tabeli II.
Porównując poziomy prolaktyny wyjściowe
oraz po stymulacji metoklopramidem stwierdzono
statystyczne różnice w grupach różniących się
wskaźnikiem masy ciała. Stężenia prolaktyny
we wszystkich punktach testu w grupie kobiet
otyłością o BMI>35,0 były znamiennie niższe niż w
pozostałych grupach. Stężenie prolaktyny po 1 i 2
godzinie stymulacji były również niższe u pacjentek
z niedowagą BMI<18,5 (tab.II, rys.1, rys.2, rys.3).
837
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Wprowadzenie
Prolaktyna poza działaniem mammotropowym
i regulacją reprodukcji bierze udział w osmoregulacji, moduluje zachowanie oraz ma silny wpływ na
układ immunologiczny [1].
Wydzielanie prolaktyny pozostaje pod kontrolą
wielu czynników. Na jej wydzielanie pobudzająco działają: tyreoliberyna (TRH), gonadoliberyna (GnRH), estrogeny, serotonina, wazoaktywny
peptyd jelitowy (VIP), hipoglikemia, opioidy oraz
interleukiny: IL-1, IL-2 i IL- 6.
Czynnikami hamującymi wydzielanie prolaktyny poza dopaminą, somatostatyna, kwasem
gammaaminomasłowym (GABA), (GAP) są progesteron a także czynnik martwicy nowotworów
gamma (TNF-γ) i endotelina 3 [2].
Ze wzrostem poziomu prolaktyny związane są
pewne stany fizjologiczne jak ciąża, okres noworodkowy, zmiany rytmu dobowego, stymulacja
brodawki sutkowej oraz stymulacja szyjki macicy,
sen, wysiłek fizyczny, dieta zawierająca białka
i tłuszcze oraz stres.
Hiperprolaktynemię
stwierdza
się
także
w niektórych stanach patologicznych m.in. otyłości,
oporności insulinowej, zespole policystycznych
jajników (PCO), stwardnieniu rozsianym, endometriozie, infekcji wirusem brodawczaka (HPV), czy
wadach serca [3, 4, 5].
Hiperprolaktynemia może wynikać z przyczyn
organicznych w wypadku obecności gruczolaków i mikrogruczolaków przysadki wydzielających prolaktynę a także innych guzów przysadki
z towarzyszącym rozrostem laktotropów (akromegalia), uszkodzeniu ośrodków dopaminergicznych
podwzgórza lub przerwaniu szypuły. Hiperprolaktynemia może być też spowodowana upośledzoną
degradacją prolaktyny, do której prowadzi niewydolność nerek lub marskość wątroby.
Szczególny rodzaj zaburzeń stanowi hiperprolaktynamia czynnościowa obserwowana w.in.
w zespole Chiari-Frommela, w pierwotnej niedoczynności tarczycy, polekowa czy psychogenna..
Nadmiar prolaktyny stanowi jedną z najczęstszych przyczyn różnego stopnia zaburzeń cyklu
od opóźnienia pierwszej miesiączki, niewydolności
ciałka żółtego, oligoowulacji lub braku owulacji do
pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki. Nawet
przejściowy wzrost stężenia prolaktyny może
spowodować zaburzenia owulacji i sterydogenezy,
zatem diagnostyka hiperprolaktynemii czynnościowej nabiera szczególnego znaczenia u kobiet
z zaburzeniami cyklu.
Rozpoznanie
hiperprolaktynemii
czynnościowej polega na oznaczeniu stężeń prolaktyny w
warunkach dynamicznych po zablokowaniu receptorów dopaminergicznych np. w teście z metoklopramidem, gdzie za prawidłowy uważa się wzrost
stężenia prolaktyny o 400 – 600 % w stosunku do
wartości wyjściowej.
Tab. I. Ogólna charakterystyka
grupy badanej.
BMI
Liczba kobiet (N)
Średni wiek (lat)
SD
Średnia waga (kg)
SD
Średni wzrost (m)
SD
Średni BMI (kg/m2)
SD
Tab. I. Characteristics of the
patients.
Tab. II. Średnie stężenia prolaktyny (ng/ml)
w teście dynamicznym z metoklopramidem (MCP)
w zależności od wskaźnika masy ciała (BMI).
Tab. II. Mean prolactin concentrations (ng/ml)
after metoclopramide according to Body Mass
Index.
BMI
PRL-0
SD
PRL-1
SD
PRL-2
SD
wzrost 0-1
SD
wzrost 0-2
SD
18,5 – 24,9
225
27,7
7,54
58,6
5,66
1,65
0,05
21,4
1,66
< 18,49
13,7
6,69
175,4*
81,25
125,3*
48,89
12,80
15,55
9,14
13,71
34
600
28
500
22
400
16
15,6
13,7
14,8
15,2
PRL-1 (ng/ml)
PRL-0 (ng/ml)
PRL-0 – wyjściowe stężenie prolaktyny
PRL-1 – po 1 godzinie testu z MCP
PRL-2 – po 2-ch godzinach testu z MCP
wzrost 0-1 – przyrost PRL po 1 godzinie testu z MCP
wzrost 0-2 – przyrost PRL po 2 godzinie testu z MCP
SD – odchylenie standardowe
*- znamienna istotność statystyczna
< 18,49
40
23,2
4,8
47,8
4,96
1,66
0,06
17,2
1,16
*
12,5
25,0 – 29,9
52
33,1
11,11
73,2
6,76
1,65
0,06
26,9
1,21
18,5-24,9
15,6
6,38
213,3
93,00
158,7
66,41
13,67
67,62
10,17
42,56
> 30,0
34
29,3
10,1
91,5
8,12
1,67
0,06
33,6
1,37
25,0-29,9
14,8
5,45
191,05
89,42
141,2
58,99
12,91
16,44
9,54
12,37
> 30,0
14,6
5,73
159,9
82,34
116,7
52,73
10,95
6,27
7,99
6,03
ogółem
351
28,3
10,13
62,8
13,67
1,66
0,06
22,1
4,29
ogółem
14,36
6,23
174,29
83,39
126,52
58,86
12,13
12,57
8,81
9,93
300
*
10
200
4
100
*
213,3
191,05
175,4
170,7
121
-2
MATERIAŁY ZJAZDOWE
1
2
3
4
5
Min-Max
25%-75%
Median value
0
1
2
3
BMI
BMI
p<0,02
p<0,035
4
5
Min-Max
25%-75%
Median value
Rys. 1. Porównanie stężeń prolaktyny przed podaniem 10
mg metoklopramidu. w zależności od BMI. Różnice pomiędzy
grupami o istotności statystycznej p<0,02.
Rys. 2. Porównanie stężeń prolaktyny po 1 godzinie od
podania 10 mg metoklopramidu. w zależności od BMI. Różnice
pomiędzy grupami o istotności statystycznej p<0,035.
Fig. 1. Comparison of mean concentration of prolactin
before administration of metoclopramide according to BMI.
Diffenrences between groups on the statistic level p<0.02.
Fig. 2. Comparison of mean concentration of prolactin in 1st
hour after administration of metoclopramide according to BMI.
Porównano także wzrost prolaktynemii w teście
dynamicznym, stwierdzając statystycznie znamienne
różnice w pierwszej i w drugiej godzinie po obciążeniu metoklopramidem w grupie kobiet otyłych
BMI>30,0 wzrost był znamiennie niższy niż w
pozostałych grupach.
tynemii czynnościowej jest w codziennej praktyce
klinicznej niedoceniane [6]. Kostal i Reinthalter
udowodnili, że utajona hiperprolaktynemia
sięgająca powyżej 150 ng/ml koreluje z niższymi
poziomami LH i wyższymi testosteronu w środku
fazy folikularnej i zaburza dojrzewanie oocyta [7, 8].
Farkas potwierdził wyższe poziomy progesteronu
i estradiolu u kobiet niepłodnych leczonych bromokryptyną, a Vetr udowodnił wpływ tego leczenia
na normalizację owulacji u kobiet z PCO u których
stwierdzono hiperprolaktynemię czynnościową [9,
10]. Wuttke wykazał korelacje utajonej hiperprolaktynemii z niewydolnością lutealną II fazy cyklu
[11]. Własne obserwacje kliniczne dotyczące różnic
Dyskusja
Pomimo klinicznych dowodów hamującego wpływu
podwyższonych stężeń prolaktyny na owulację
i sterydogenezę, nawet w przypadkach gdy hiperprolaktynemia ma jedynie przejściowy charakter
i pojawia się tylko w pewnych sytuacjach klinicznych
lub życiowych, wydaje się, że zjawisko hiperprolak-
838
8.
550
450
PRL-2 (ng/ml)
350
250
*
158,7
150
125,3
141,2
*
126,1
81,300003
50
-50
1
2
3
4
5
Min-Max
25%-75%
Median value
Reinthaller A, Neunteufel W, Bieglmayer C et al. The
metoclopramide provocation test for prediction of transient
hyperprolactinemia during cycle stimulation. Fertil Steril.
1990; 2: 368-371.
9. Farkas M, Tarczy C, Toth E. The orgin of hyperprolactinemia
associated with infertility and its treatment with BromocriptinRichter tablets. Acta Pharm Hung. 1991; 5: 262-276.
10. Vetr M, Talas M, Sobek A et al. Metoclopramide test in women
with PCO syndrome after ovarian wedge resection. Acta Univ
Palacki Olomuc Fac Med. 1991; 130: 257-264.
11. Wuttke W, Pitzel L, Seidlova-Wuttke D et al. LH pulses and
the corpus luteum: the luteal phase deficiency LPD. Vitam
Horm. 2001; 63: 131-158.
BMI
p<0,005
Rys. 3. Porównanie stężeń prolaktyny po 2-ch godzinach od
podania 10 mg metoklopramidu. w zależności od BMI. Różnice
pomiędzy grupami o istotności statystycznej p<0,005.
Fig. 3. Comparison of mean concentration of prolactin in 2nd
hour after administration of metoclopramide according to BMI.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w reaktywności prolaktyny w teście z metoklopramidem oraz różnej skuteczności zastosowania
bromokryptyny u kobiet z prawidłową masą ciała
i otyłych skłoniły nas do porównania wyników
testu dynamicznego z metoklopramidem w obu
tych grupach.
Nie stwierdziliśmy statystycznie znamiennych
różnic w stężeniu podstawowym prolaktyny w
badanych grupach kobiet, ale zaobserwowano
zmniejszającą się reaktywność prolaktyny w
teście dynamicznym z metoklopramidem wraz
ze wzrostem masy ciała. Podobnie u kobiet z
niedowagą wzrost stężenia prolaktyny był mniejszy
niż wśród kobiet z prawidłową masą ciała. Wyniki
obserwacji pozwalają wnioskować o ogólnym
związku zaburzeń masy ciała z przebiegiem testu
z metoklopramidem, co może rzutować na różną
skuteczność terapii preparatami bromokryptyny
u kobiet o prawidłowej masie ciała i otyłych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Vera-Lastra O, Jara LJ, Espinoza LR. Prolactin and
autoimmunity. Autoimmun Rev. 2002; 6: 360-364.
Chikanza IC. Prolactin and neuroimmunomodulation: in vitro
and in vivo observations. Ann N Y Acad Sci. 1999; 876: 119-130
Limas CJ, Kroupis C, Haidaroglou A, Cokkinos DV.
Hyperprolactinaemia in patients with heart failure: clinical and
immunogenetic correlations. Eur J Clin Invest. 2002; 2: 74-78.
Vishnevskii AS, Strukov EL, Novik VI et al. Association of
papillomavirus infection and latent hyperprolactinemia in
patients with dysplasia and preinvasive cancer of cervix uteri.
Vopr Onkol. 1994; 1-3: 53-59.
Kira J, Harada M, Yamaguchi Y et al. Hyperprolactinemia in
multiple sclerosis. J Neurol Sci, 1991; 1: 61-66
Aisaka K, Kaneda S, Tsuzuki H et al. A study with diagnostic
standard of occult hyperprolactinemia (OHP) and the effect
of bromocriptine administration. Nippon Naibunpi Gakkai
Zasshi. 1993; 9: 1017-1027.
Kostal M., Tosner J.. The influence of latent hyperprolactinaemia
on the levels of LH, FSH, E2 and T in midfollicular of the cycle.
Arch Gynecol Obstet. 1997; 2: 65-68.
839
Selected hormonal and immunological aspects of male ageing
1
1
2
Katarzyna Łącka, 2Waldemar Herman
Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine, Poznan University of Medical Sciences, Poznan
Outpatient Unit of Endocrine Diseases, Wschowa
Abstract
Changes in endocrine and immune system of aging have
been presented. There have been described changes in the
function of both systems and their clinical consequences.
Key words: ageing, hormones, androgens, immune system,
cytokines, osteoporosis, atherosclerosis, geriatric cachexia
Wybrane hormonalne i immunologiczne aspekty w procesie
starzenia się mężczyzn
1
1
2
Katarzyna Łącka, 2Waldemar Herman
Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna im. Karola
Marcinkowskiego w Poznaniu
Poradnia Endokrynologiczna SP ZOZ we Wschowie
Streszczenie
W pracy przedstawiono zmiany w układzie endokrynnym
i immunologicznym w miarę starzenia się, ze szczególnym
uwzględnieniem mężczyzn. Opisano zmiany w zakresie
czynności obu układów oraz ich następstwa kliniczne.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Słowa kluczowe: starzenie się, hormony, androgeny, układ
immunologiczny, cytokiny, osteoporoza, miażdżyca, kacheksja
starcza
Proces starzenia się organizmu prowadzi do
postępujących zmian czynności i struktury wielu
narządów, zwłaszcza gruczołów dokrewnych
i układu immunologicznego.
W pracy zostaną przedstawione zmiany w zakresie
układu dokrewnego i immunologicznego i ich konsekwencje kliniczne, zwłaszcza u starszych mężczyzn.
Układ endokrynny
Zmiany w sekrecji hormonów w miarę starzenia się
w zależności od płci przedstawia tabela 1.
Podwzgórze-przysadka
W miarę starzenia się pojawiają się zmiany
czynności wydzielniczej podwzgórza (obniżenie
produkcji wszystkich podwzgórzowych liberyn),
którym towarzyszy upośledzenie neurotransmisji,
szczególnie dopaminergicznej, cholinergicznej oraz
adrenergicznej.
Niedobór tyreoliberyny (TRH) negatywnie
wpływa na trofikę neuronów oraz pogarsza
parametry immunologiczne z powodu braku
adekwatnej stymulacji sekrecji IL-2 [1].
840
Dr hab med K. Łącka
Katedra Endokrynologii, Przemiany Materii
i Chorób Wewnętrznych AM w Poznaniu im. Karola
Marcinkowskiego
ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań
Wśród mechanizmów promujących zespoły
otępienne na uwagę zasługują bardzo często występujące u starszych ludzi zaburzenia sekrecji hormonu
antydiuretycznego (ADH). Jak wiadomo wazopresyna (lub jej prekursor) per se poprawia procesy
pamięciowe, korzystnie wpływając zarówno na
zapamiętywanie, jak i reprodukcję śladów pamięciowych [2]. Jest to działanie zupełnie niezależne od
efektu antydiuretycznego tego hormonu. Znaczna
ADH-zależna hiponatremia może mieć poważne
konsekwencje kliniczne (demielinizacja mostu oraz
wielozawałowa encefalopatia). Mózg adaptuje się
bardzo powoli do obniżonej osmolarności osocza,
a wytworzony nowy gradient osmotyczny
powoduje przesunięcie wody do wnętrza neurocytów powodując ich uszkodzenie. Sekrecję ADH
wzmaga często spotykane u starszych mężczyznnadużywanie alkoholu i palenie tytoniu. Ponadto
wiele powszechnie używanych leków (np. diuretyki,
fluoksetyna), w dodatku często stosowanych
w polipragmazji, nasila obniżenie stężenie sodu
w surowicy.
Upośledzenie aktywności osi somatotropinowej (średnio o 1,5% rocznie) rozpoczyna się
Table 1. Hormones secretion in adults depending on sex.
β - ENDORFINA
CRH
DOPAMINA
GH - RH
NPY
TRH
VIP
AVP = ADH
SS
LH – RH
OKSYTOCYNA
GH
IGF-1 (wątroba)
TSH
ACTH
PRL
FSH
LH
T4
T3
NIS
PTH
KALCYTONINA
DHEA
DHEA-S
KORTYZOL
ALDOSTERON
INHIBINA
ESTRADIOL
ESTRON
PROGESTERON
↓
↑
↔
↓↓
↔
↓
↔
↓
↑↑
↑
↑↑
↔ ↓
↓
↓↓
↓
↓
↓
↓ ↓
↓
↓
↓
CAŁKOWITY TESTOSTERON
WOLNY TESTOSTERON
↓
↓
↓ ↓
↑
DIHYDROTESTOSTERON
-
↑ ↔
↑ ↔
↓ ↓
↓
↓
↓↓
↓
↓
↓
↓ ↓
TESTOSTERON BIODOSTĘPNY
SHBG
↑
↑
↔
↓
↓
ANDROSTENEDION
↑
↑↑
↔
↓
↓↓
↓
↓
↓
↑
wzrost stężenia
znaczący wzrost
stężenia
bez zmian
zmniejszone stężenie
znaczące zmniejszenie stężenia
już w trzeciej dekadzie życia, szczególnie dobrze
widoczne w testach stymulacyjnych [3]. Uważa
się, że główną przyczyną somatopauzy są zmiany
w ekspresji somatoliberyny (GHRH), somatostatyny (SST), oraz ghreliny. Potwierdza to normalizacja wydzielania hormonu wzrostu (GH)
u starszych ludzi po równoczesnym podaniu
GHRH i argininy, która hamuje wydzielanie
endogennej SST. Podobny efekt obserwowano po
zneutralizowaniu działania somatostatyny metodą
immunologiczną. Dodatkowe znaczenie może
przypadać niedoborowi interleukiny-2, obniżeniu
tonusu adrenergicznego podwzgórza [4] oraz
względnej hyperkortyzolemii [5]. Somatopenia
pogarsza funkcje kognitywne [6].
Wzmożonemu wydzielaniu gonadotropin (LH,
FSH) towarzyszy zanik pulsacyjnego charakteru
ich sekrecji oraz pogorszenie właściwości biologicznych [7]. Gonadotropiny nasilają wydzielanie
cytokin, szczególnie interleukiny 1 oraz interleukiny 6, generując w ten sposób szereg schorzeń o
etiologii zapalnej [8].
Szyszynka
Melatonina poprzez receptor 1a (MT1) wpływa
na regulację krążenia krwi w mózgu. Wykazano
podwyższoną gęstość receptorów MT1 w hipokampie
pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera, którą
interpretuje się jako efekt adaptacyjny do zmniejszonego stężenia melatoniny i zaburzeń ukrwienia
w obrębie układu limbicznego [9]. Melatonina
jest też bardzo silnym i specyficznym inhibitorem
fibrylogenezy, czyli tworzenia w cytoplazmie
neuronu nierozpuszczalnych agregatów białka τ,
które upośledza przepływ aksonalny, a następnie
prowadzi do rozpadu błony komórkowej neuronu.
Skutkiem fibrylogenezy jest powstawanie zwyrodnienia włókienkowego w strukturach śródneuronalnych NFT (neurofibrillary tangles) oraz nici
neuropilowych NT (neuropil threads). Melatonina
hamuje też autooksydację dopaminy.
Deficyt melatoniny zmniejsza potencjał antyoksydacyjny ustroju oraz negatywnie wpływa na
funkcjonowanie układu immunologicznego - szczególnie na czynność komórek NK (natural killers),
które wykazują dobrą korelację z rytmem dobowym
melatoniny [10].
Melatonina stymuluje wydzielanie prolaktyny (PRL) i insulinopodobnego czynnika wzrostu
(IGF-1), korzystnie wpływając na funkcje immunologiczne ustroju. Nieprawidłowe nocne stężenia
melatoniny u hypogonadalnych mężczyzn ulegają
normalizacji po suplementacji testosteronu [11].
Tarczyca
Zależnemu od wieku ubytkowi rezerwy wydzielniczej przysadki w zakresie sekrecji tyreotropiny nie
towarzyszą zazwyczaj zmiany w stężeniu wolnej
tyroksyny w surowicy. Obserwuje się natomiast
obniżenie stężenia trójjodotyroniny (euthyroid
sick syndrome) oraz spadek aktywności symportera (NIS), co powoduje obniżenie jodochwytności
tarczycy.
Upośledzenie konwersji obwodowej tyroksyny
spowodowane jest zmniejszeniem aktywności 5’dejodynazy typu I (z selenocysteiną w centrum
katalitycznym enzymu), która jest hamowana
przez wrastające stężenia TNF [12], zmniejszenie
beztłuszczowej masy ciała, pobudzenie receptorów
adrenergicznych α-1 oraz hipotyreozę per se.
841
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tabela 1. Wydzielanie hormonów u osób starszych
w zależności płci.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Analizując przyczyny często występującej u
seniorów subklinicznej hipotyreozy należy również
wziąć pod uwagę niedobory mikroelementów (jod,
selen, żelazo, cynk) [13]. Ewentualne suplementowanie deficytu selenu powinno się poprzedzić
wyrównaniem niedoborów jodu (celem uniknięcia
ryzyka pogłębienia niedoczynności tarczycy).
Obserwuje się znaczne różnice w klinice
tyreotoksykozy u starszych ludzi [14], zaś niektóre
tyreostatyki mogą negatywnie wpływać na funkcję
komórek Leydiga [15].
Zagrożenie nowotworami tarczycy jest znacznie
wyższe u starszych mężczyzn, z nierzadko współistniejącą dodatkowo tyreotoksykozą [16].
Zarówno tyreotoksykoza, jak i hipotyreoza
pogarszają funkcje poznawcze. Z kolei liczba
komórek C (parafolikularnych) w tarczycy jest
podobna u obu płci do 30 roku życia, a następnie
wzrasta u mężczyzn, a maleje u kobiet [17].
Przytarczyce
Stężenie PTH wzrasta wraz z wiekiem, bardziej
wyraźnie u kobiet.
Osteoporoza u starzejących się mężczyzn, kiedyś
niedoceniana, obecnie stała się jednym z głównych
problemów geriatrycznych. Szczytowa masa kostna
jest zależna między innymi od czynników dietetycznych, genetycznych, aktywności fizycznej,
negatywnie wpływa też na nią nawet niewielkie
opóźnienie dojrzewania u chłopców [18].
Płodowe mezenchymalne komórki myszy ze
znokautowanym jednym z genów dla PPARγ nie
przekształcały się w adipocyty, lecz w osteoblasty. Wydaje się więc, że między ich rozwojem może
zachodzić „konflikt” morfogenetyczny. Dalsze
badania tego problemu mogą otworzyć nowe pola
terapeutyczne dla terapii osteoporozy.
U starszych ludzi na gęstość kości w obrębie
szyjki kości udowej negatywnie może wpływać też
niedobór witaminy B 12, szczególnie u kobiet [19].
Gęstość mineralna kośćca starzejących się
mężczyzn wykazuje słabą korelację ze stężeniem
androgenów oraz globuliny wiążącej hormony
płciowe (SHBG) [20]. Znacznie lepszą korelację
intensywności osteoporozy u mężczyzn wykazano
dla biodostępnego estradiolu niż dla androgenów
[21]. Uważa się, że niedobór steroidów gonadalnych
upośledza głównie gęstość struktury beleczkowej
(gąbczastej), zaś niedobór GH w większym stopniu
wpływa na strukturę kompartmentu korowego
kości. Brak aktywności fizycznej u starszych ludzi
nie tylko obniża mechaniczną stymulację kościotworzenia, lecz również zmniejsza stężenie IGF-1
oraz białka wiążącego IGF (IGF-BP 3).
Częstą przyczyną osteoporozy u mężczyzn
w polskiej populacji jest nadużywanie alkoholu,
które toksycznie działa na osteoblasty, powoduje
zaburzenia
wchłaniania
wapnia,
metabolizmu witaminy D oraz syntezy osteokalcyny,
842
a ponadto inicjuje lub nasila istniejący hipogonadyzm. Negatywny wpływ ma też współistnienie
u alkoholików marskości wątroby, hemosyderozy,
dysfunkcji przytarczyc oraz ewentualne palenie
tytoniu. Beleczki kostne u alkoholików ulegają
ścieńczeniu, ale nie zmniejsza się ich ilość [22].
Nadnercza
W procesie starzenia dochodzi do zaniku warstwy
siatkowej nadnerczy z wyrównawczym przerostem
warstw kłębkowatej i pasmowatej oraz do zatarcia
granicy pomiędzy poszczególnymi warstwami.
Jednocześnie obserwuje się rearanżację struktury
histologicznej warstwy siatkowatej, polegającą na jej
guzkowej przebudowie („remodelling nadnerczy”)
[23]. Konsekwencją kliniczną opisanych zmian
jest deficyt androgenów nadnerczowych (adrenopauza).
Obserwuje się nasilenie infiltracji kory nadnerczy
przez limfocyty pomocnicze z ekspresją receptorów
dla IL-2 [24]. W korze nadnerczy są bogato reprezentowane komórki prezentujące antygen (APC),
produkujące najważniejsze cytokiny prozapalne.
Komórki warstwy siatkowatej wykazują natomiast
dodatkowo ekspresję antygenów klasy II MHC
(zmniejszającą się wraz z wiekiem) oraz molekuł Fas
(CD 95) i Fas-L. Udowodniono istnienie apoptozy w
inwolucji warstwy siatkowej w procesie starzenia.
Wykazano również zdolność komórek warstwy
siatkowatej do produkcji cytokin prozapalnych.
Hiperinsulinizm, somatopenia, hipotestosteronemia (poprzez inhibicję 11-β oraz 21-α hydroksylazy), nadmierna stymulacja β-adrenergiczna
oraz upośledzenie stymulacji VIP-ergicznej niekorzystnie wpływają na biosyntezę androgenów
nadnerczowych u starzejących się mężczyzn [25].
Sieć cytokinowa odgrywa bardzo ważną rolę w
regulowaniu aktywności steroidogenezy: u starszych
ludzi wykazano odwrotną korelację pomiędzy stężeniami osoczowymi IL-6 a dehydroepiandrosteronem/
siarczanem
dehydroepiandrosteronu
(DHEA/
DHEAS) (głównie u mężczyzn), oraz IL-6 a androstendionem (głównie u kobiet) [26].
Cytokiny prozapalne (np. IL-1, TNF, IFN γ) nie
tylko indukują proces zapalny per se, lecz dodatkowo
hamując wszystkie etapy steroidogenezy nadnerczowej nasilają jego aktywność poprzez hamowanie
immunosupresyjnej odpowiedzi ustroju, w której
biorą udział androgeny oraz glikokortykoidy.
Wzrastające wraz z wiekiem stężenie IL1 powodują nasiloną 17-alfa-hydroksylację, co
powoduje wzrost syntezy kortyzolu, czasami
trudnego do uchwycenia klinicznie i laboratoryjnie.
Zależną od wieku hiperkortyzolemię obserwuje
się głównie w godzinach późnopopołudniowych
i wieczornych, łącznie ze zniesieniem fizjologicznego
rytmu sekrecji tego hormonu [27]. Udział w dysregulacji dobowego rytmu kortyzolu zmian w sekrecji
ACTH wydaje się być mniej istotny.
Region limbiczny mózgu, a szczególnie
hipokamp, są predysponowane do neurotoksycznego działania glikokortykoidów [28], który może
być łagodzony m.in. przez podawanie RU-486
będącym antagonistą receptora glikortykoidowego.
W stanach hyperkortyzolemii (np. w zespołach
depresyjnych, w zespole Cushinga) obserwuje się
w badaniach neuroobrazujących znaczące ubytki
objętości hipokampa z towarzyszącymi objawami
dementywnymi [29].
Zachwianiu równowagi pomiędzy sekrecją
androgenów i glikokortykoidów nadnerczowych (tzw. „szyft hormonalny”) towarzyszy
nasilenie syntezy cytokin typu Th2 (odpowiedź
typu humoralnego) oraz osłabienia produkcji
cytokin typu Th 1 (odpowiedź typu komórkowego). Zjawisko to nazwano przez analogię „szyftem
immunologicznym”.
W przewlekłych chorobach zapalnych obserwuje
się nieadekwatnie niską sekrecję glikokortykoidów
i DHEA (także w odpowiedzi na stymulację ACTH).
Przyczyną tego może być hamowanie aktywności
17-α-hydroksylazy oraz blokowanie aktywności
sulfotransferazy
(fizjologicznie
aktywowanej
przez ACTH) i sulfatazy przez TNF, co powoduje
deficyt substratu do produkcji obwodowej androgenów i estrogenów, nasilając deprywację funkcji
gonadalnej [30].
Substytucja dehydroepiandrosteronem zmniejsza
produkcję IL-6 przez monocyty i makrofagi, nasila
sekrecję IL-2 przez limfocyty [31], normalizuje
również podwyższone wartości IL-10. Hormon
ten wybitnie poprawia również cytotoksyczność
komórek NK. Korzystne właściwości immunotropowe mają przede wszystkim metabolity DHEA:
AED (androstendiol) oraz AET (androstentriol)
powstające między innymi w skórze [32]. DHEA (w
przeciwieństwie do testosteronu) posiada również
właściwości antyoksydacyjne.
Rola
oraz
jego
siarczanu w patogenezie choroby wieńcowej u
mężczyzn nie jest jednoznacznie ustalona. Zależnie
od rodzaju badania epidemiologicznego (niektóre
retrospektywne potwierdzają jego korzystną rolę
[33]), liczebności badanej grupy oraz „twardości”
przyjętego punktu końcowego - wyniki są sprzeczne
(np. Helsinki Heart Study) i nie pozwalają na
ostateczne wnioski.
Jądra
Strukturalne zmiany w obrębie starzejącego się jądra
obejmują pogrubienie i włóknienie błony naczyniowo-kanalikowej, zmniejszenie liczby komórek
śródmiąższowych (Leydiga) i komórek podporowych (Sertolego) z wtórnymi zmianami degeneracyjnymi. Dodatkowo wzrost oporu naczyniowego
w tętnicy jądrowej powoduje spadek perfuzji
gonady. Komórki Leydiga wykazują zmniejszenie
gęstości receptorów dla hCG oraz spadek produkcji
c-AMP w odpowiedzi na stymulację LH [34]. Spada
też produkcja inhibiny B i aktywiny [35].
Upośledzenie steroidogenezy w starzejących się
jądrach dotyczy głównie szlaku ∆-5, prowadzącego
przez 17-α-pregnenolon, DHEA oraz androstendiol
do testosteronu. Szlak ∆-4 wydaje się być mniej
dotknięty procesem starzenia [36].
Kluczowe znaczenie wydają się mieć zmiany
we wczesnych etapach steroidogenezy, zwłaszcza
inhibicja desmolazy cholesterolowej SCC (Cholesterol
Side-Chain Cleavage Enzyme) katalizującej hydroksylację cholesterolu z odszczepieniem fragmentu
łańcucha bocznego. Choć mRNA dla białka regulujące steroidogenezę natychmiastowo StAR (Steroidogenesis Acute Regulatory protein) oraz transkrypt
SCC w starzejących się jądrach są zmniejszone
w równym stopniu, upośledzenie odpowiedzi stymulacyjnej na lutropinę dotyczy tylko desmolazy [37].
Wytwarzanie wolnych rodników ROS (reactive
oxygen species) jest procesem zachodzącym per se
podczas steroidogenezy. Czasowe zablokowanie jej
wysokimi, powodującymi efekt antykoncepcyjny,
dawkami testosteronu wywiera protekcyjny wpływ
na komórki Leydiga [38].
Zmniejszająca się wraz z wiekiem objętość
gonad, oceniana w ml jako BVT (bilateral testicular volume), pozostaje w dodatniej korelacji ze
stężeniem inhibiny i biodostępnego testosteronu
oraz wskaźnikami testosteron/LH (ocena funkcji
komórek Leydiga – tzw. wskaźnik andropauzy) [39]
oraz inhibina /FSH (miara aktywności biologicznej
komórek Sertolego). Uważa się, że wartości BVT
poniżej 14 ml wyznaczają (z 50% czułością i 80 %
swoistością) progi odcięcia dla andropenii [40].
Endokrynna i parakrynna modulacja czynności
komórek Leydiga odbywa się przy współudziale
cytokin, pochodzących zarówno z limfocytów
krążenia obwodowego jak i z rezydualnej populacji
makrofagów jądrowych, komórek nabłonka
plemnikotwórczego oraz produkowanych w
komórkach Leydiga i Sertolego [41]. Większość
cytokin, których osoczowe stężenie wzrasta wraz
z wiekiem, wywiera hamujący wpływ na produkcję
podstawową i stymulowaną testosteronu.
Przeciwstawnym działaniem wykazała się
natomiast inna substancja, którą zidentyfikowano
później jako 25-hydroksycholesterol, produkowany
również przez makrofagi jądrowe i działający na
syntezę testosteronu szlakiem niezależnym od
białka StAR. W badaniach in vitro zwiększał on
nawet 20-krotnie produkcję testosteronu przez
komórki Leydiga, czyli więcej niż lutropina. Długotrwała ekspozycja komórek śródmiąższowych na
ten oksysterol powoduje zmniejszenie ich wrażliwości na LH [42]. Ponadto ekspresja mRNA dla
25-hydroksylazy jest hamowana przez testosteron.
Intrygująca i niewyjaśniona do końca rola 25hydroksycholesterolu w procesie starzenia gonady
męskiej wymaga dalszych badań.
843
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Prozapalne cytokiny (łącznie z czynnikami
wzrostowymi) stymulują produkcję estrogenów
poprzez aktywujący wpływ na 17-β-dehydrogenazę oraz kompleks aromatazy. Może to mieć
znaczenie u starzejących się mężczyzn jako
dodatkowy czynnik zmniejszający stężenie androgenów [43].
Prawidłowa spermatogeneza podlega mechanizmom kontrolnym, szczególna rola przypada
tu genom pro- (Bax, Bcl-xS, p 53, ced 3, ced 4)
i antyapoptotycznym (np. Bcl-xL, Ced 9/bcl-2) [44].
W analizie przyczyn starzenia na poziomie
molekularnym szczególnie ważny wydaje się
udział mitochondriów, biorących udział w steroidogenezie. Na zewnętrznej i wewnętrznej błonie
mitochondrialnej zlokalizowane są białka błonowe
z rodziny bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2) oraz
bax (bcl-2 associated protein X). Wpływają one na
przepuszczalność błony mitochondrialnej, blokują
aktywację kaspaz poprzez hamowanie uwalniania
cytochromu C z wnętrza mitochondrium do
cytoplazmy. Zaburzenia w syntezie tych białek
(kodowane są one jednak w genomie jądrowym,
a nie w mitochondrium) mogą inicjować tak ważne
w starzeniu procesy apoptotyczne [45].
Gonadotropiny i androgeny również pełnią
rolę inhibitorów apoptozy. Przeciwnie działają
ksenoestrogeny środowiskowe oraz ekspozycja na
podwyższoną temperaturę (w tym wnętrostwo)
i pole elektromagnetyczne.
Komórki Sertolego, jako uprzywilejowane
immunologicznie, posiadają na swojej powierzchni
molekułę CD 95L (FasL), będącą cytokiną należącą
do nadrodziny TNF. Jej biologiczną rolą jest zapewnienie obrony przed infiltrującymi jądro aktywowanymi (np. przez infekcje wirusowe) limfocytami
– posiadającymi receptor Fas (CD 95). W wyniku
indukowanej przez FasL apoptozy limfocytów
dochodzi do wygaszenia reakcji immunologicznej,
dzięki czemu gonada jako narząd strategiczny dla
przetrwania gatunku jest chroniony [46]. Receptor
Fas (podobnie jak receptor kachektyny) posiadający
w odcinku cytoplazmatycznym domenę śmierci
- znajduje się również na spermatocytach, biorąc
udział w sprawowanej przez komórki Sertolego
kontroli procesu spermatogenezy [47].
Choć płodność może być nie zaburzona
u mężczyzn nawet w bardzo podeszłym wieku
generalnie czynność plemnikotwórcza ulega wraz
z wiekiem osłabieniu (oligospermia, azoospermia).
Spermocytogramy obecnie oceniane są również
w sposób automatyczny, np. w systemie CASA
(Computer Assisted Semen Analysis System).
Bonitację morfometryczną plemników uzupełnia
się oceną parametrów zaburzeń ruchliwości
plemników (astenozoospermia), za szczególnie
wartościowe uważa się ocenę amplitudy bocznych
wychyleń główki plemnika ALH (amplitude of
lateral head displaecement) oraz całkowitej drogi
844
odbytej przez plemnik w jednostce czasu VCL
(curvilinear velocity).
Deprywacja wartości biologicznej nasienia
starzejących się mężczyzn w znacznym stopniu
zależy od zmniejszenia potencjału antyoksydacyjnego jego plazmy [48].
Odrębnym problemem są powszechnie występujące u starzejących się mężczyzn zaburzenia
wzwodu ED (erectile dysfunction). Aczkolwiek
etiologia ED u starszych pacjentów jest bardzo
zróżnicowana, za jedną z ważniejszych przyczyn
uznaje się zaburzenia tolerancji glukozy, będące
jednym z elementów zespołu metabolicznego
(ZM).
Testosteron obniża (podobnie jak statyny)
ekspresję indukowanej przez kachektynę molekuły
adhezyjnej VCAM-1; niezbędnym mediatorem jego
działania okazał się lokalnie wytwarzany estradiol
[49], aktywność którego nie koreluje ze stężeniem
tego hormonu ocenianym we krwi obwodowej.
W badaniach własnych nie wykazano ponadto
znaczących różnic w stężeniu estradiolu w poszczególnych grupach wiekowych starzejących się
mężczyzn [50].
Testosteron wykazuje działanie tonizujące na
układ sercowo-naczyniowy, korzystnie wpływając
na napięcie układu cholinergicznego, co poprawia
zmienność rytmu serca [51]. Choć udowodniono jego wazodylatacyjny wpływ w krążeniu
wieńcowym nie wykryto jak dotychczas (w przeciwieństwie do DHEA) swoistych receptorów dla
testosteronu w mięśniu sercowym.
Mężczyźni z podwyższonymi wartościami
ciśnienia tętniczego krwi wykazują większe
nasilenie andropenii, korelujące z BMI [52].
W materiale własnym przeprowadzonym na
populacji wielkomiejskiej stwierdzono ujemną
korelację pomiędzy stężeniem estradiolu a ciśnieniem tętniczym badanych mężczyzn [50].
Testosteron poprawia regionalny przepływ
mózgowy [53], zaś dodatkowa suplementacja estrogennna hipogonadalnym mężczyznom poprawiała
pamięć długotrwałą (najprawdopodobniej poprzez
wpływ na indukowanie fenotypu cholinergicznego
hipokampa). Niedobór steroidów gonadalnych
powoduje nadekspresję indukowalnej syntazy
tlenku azotu (NOS) w komórkach gleju i astrocytach
oraz zwiększa neurotoksyczność blaszek amyloidowych [54]. Pamięć robocza (krótkotrwała), za
która odpowiada kora przedczołowa, oraz pamięć
długotrwała-nadzorowana przez hipokamp- jest w
znacznym stopniu upośledzona w andropenii [55].
Osteoprotegeryna
(OPG),
rozpuszczalny
receptor-„wabik”, należący do nadrodziny receptorów TNF, jest produkowana w wielu narządach,
m. innymi przez preosteoblasty. Blokując dostęp
TRANCE (TNF related activation-induced cytokine)
zwanego inaczej RANKL (Receptor activator of
nuclear factor-κB ligand) do receptora zlokalizo-
Inne
Rozpowszechnienie
zespołu
metabolicznego
w populacji polskiej wg badań NATPOL PLUS
2002 dotyczy 17,7 % ogółu mężczyzn, zaś w wieku
powyżej 65 lat już ponad 37 % populacji [57].
Wraz z wiekiem narasta insulinooporność oraz
hyperinsulinemia. Oprócz czynników genetycznych („oszczędny genotyp”) dużą rolę w rozwoju
insulinooporności odgrywają czynniki środowiskowe („oszczędny fenotyp”).
Adipocyt jest bardzo aktywny metabolicznie
(wydziela między innymi leptynę, rezystynę adiponektynę, TNF, FFA i IL-6), w tkance tłuszczowej
aktywny jest układ RAA (renina-angiotensynaaldosteron), dochodzi tam również do konwersji
steroidów płciowych. U ludzi otyłych głównym
źródłem IL-6 jest nie układ monocytarno-makrofagowy, lecz adipocyty). TNF i leptyna produkowana przez tkankę tłuszczową pobudzają sekrecję
IL-6, która zwrotnie indukuje powstawanie otyłości
trzewnej poprzez aktywację osi podwzgórzeprzysadka-nadnercza [58].
Ważną rolę w kreowaniu insulinooporności
odgrywa leptyna. Leptyna w warunkach prawidłowych hamuje wydzielanie insuliny, natomiast
w insulinooporności może pobudzać jej sekrecję.
Synteza leptyny jest nasilana przez kortyzol,
endotoksyny i prozapalne cytokiny. U osób
z otyłością trzewną hiperleptynemię nasilają
dodatkowo insulina i glikokortykoidy, zaś oś
podwzgórze-przysadka-nadnercze jest zwrotnie
hamowana przez leptynę.
U kobiet stężenie leptyny jest większe niż
u mężczyzn przy tym samym wskaźniku BMI.
Androgeny zmniejszają (tylko u mężczyzn), zaś
estrogeny zwiększają stężenie leptyny [59]. Po
menopauzie stężenie leptyny zmniejsza się, ale
nadal jest wyższe jak u mężczyzn, u których
w miarę nasilania się andropenii stężenie leptyny
stopniowo wzrasta. Leptyna stymuluje odporność,
ale może również promować procesy autoimmunologiczne [60]. Ponadto ze względu na swoje
właściwości mitogenne jest uważana jest za czynnik
wzrostowy niektórych nowotworów, na przykład
raka prostaty [61].
Adiponektyna (Acrp 30) ma właściwości
przeciwzapalne (m.in. poprzez antagonizowanie
produkcji TNF) i przeciwmiażdżycowe. Stężenie
adiponektyny jest podwyższone u hipogonadalnych
mężczyzn oraz w różnych klinicznie manifestujących się postaciach insulinooporności (przejaw
autoregulacji), zaś substytucja androgenna wywiera
niekorzystny wpływ na stężenie adiponektyny [62].
W rozwoju insulinooporności ważna rola
przypada TNF, który hamuje autofosforylację
kinazy tyrozynowej oraz 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej w receptorze insulinowym [63]. Istotną
rolę odgrywają też interleukina 1 oraz interleukina 6, szczególnie u osobników z fenotypem
G/G, związanym z polimorfizmem genu dla IL-6
w pozycji 174 [64].
Insulinooporność spowodowana jest między
innymi zmniejszeniem beztłuszczowej masy ciała
(sarcopenia), deficyt GH oraz androgenny nasila
więc to niekorzystne metabolicznie zjawisko.
Z drugiej strony insulina modulując aktywność
17-α-hydroksylazy i 3-β-dehydrogenazy (skutkiem
czego jest zmniejszenie stosunku DHEA/kortyzol
w tkance nadnerczowej) [65] oraz zwiększając
klirens metaboliczny androgenów nadnerczowych
[66] nasila andropenię. Deficyt androgenny nasila
z kolei sekrecję cytokin prozapalnych. Powstaje
więc circulus vitiosus współzależnych zjawisk
patogenetycznych.
Układ immunologiczny
Mechanizmy obronne organizmu ulegają stopniowemu upośledzeniu wraz z wiekiem. Zmiany te
określa się mianem ARID (ang. age-related immune
deficiency). Najważniejsze z nich zostały przedstawione w tabeli 2.
Ważną rolę w utrzymaniu integralności
systemu immunologicznego pełnią komórki NK
(natural killers), których aktywność i proliferację silnie stymuluje interleukina 2 (jej stężenie
znacząco obniża się w starszym wieku). Długość
życia jest pozytywnie skorelowana z aktywnością
NK i w znacznym stopniu jest uwarunkowana
genetycznie, choć podlega naturalnie modyfikacjom środowiskowym (dieta, aktywność fizyczna,
stres) [67].
Zmniejszenie aktywności NK u starszych ludzi
spowodowane jest między innymi upośledzeniem
transdukcji sygnału immunologicznego (najczęściej
defekt szlaku inozytolowego ze zmniejszeniem
aktywności kinazy białkowej C) [68]. Restytucję
funkcji immunologicznych komórek NK, a szczególnie zwiększenie ich cytotoksyczności, można
osiągnąć w trakcie substytucji testosteronem,
hormonem wzrostu, melatoniną oraz DHEA-S,
który działa poprzez miejscowo indukowaną
syntezę IGF-1 [69].
Interleukina 6, nazywana czasami ”cytokiną
dla gerontologów” [70], jest niewykrywalna
w surowicy młodych osób bez istnienia stanu
zapalnego w organizmie. W starszym wieku
może być dobrym wyznacznikiem ogólnego stanu
zdrowia. Jej zwiększone stężenie koreluje dodatnio
ze zwiększoną śmiertelnością, nie tylko z przyczyn
sercowo-naczyniowych. Podobną, ale jednak
słabszą korelację wykazano dla białka C-reaktyw-
845
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wanego na pre-osteoklastach hamuje osteoklastogenezę i resorpcję kostną. Stężenie OPG wzrasta
wraz z wiekiem, korelując dodatnio ze stężeniem
wolnego testosteronu i wolnego estradiolu u starzejących się mężczyzn [56].
Tabela 2. Zmiany morfologiczne i czynnościowe układu immunologicznego w procesie starzenia.
Table 2. Morphological and functional changes of immune system in aging.
SKŁADOWE HUMORALNE:
(humoral compartment)
Układ dopełniacza
complement complex
↑ stężenia
C1q C3 C4 C5 C9
increased concentration
↑ stężenia properdyny
increased concentration of properdin
Białka ostrej fazy
acute phase proteins
↑↑ (proporcjonalnie do ↑ IL-6)
high increased (in proportion to IL-6)
Cytokiny
cytokines
Immunoglobuliny
immunoglobulines
↓ stężenia: IL-2, IL-8, IFNγ, GM-CSF
decreased concentration
↑ stężenia: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, TNF
increased concentration
↑ produkcji: IgG1, IgG2 , IgG3, IgA
increased production
↓ produkcji: IgM, IgE, IgD
supressed production
SKŁADOWE KOMÓRKOWE:
(cellular compartment)
Neutrofile
neutrophiles
Monocyty/makrofagi
monocytes/macrophages
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Komórki NK
natural killers
Komórki prezentujące antygen (APC)
antigen presenting cells
846
↓ adhezja, fagocytoza i chemotaksja
decreased adhesion, phagocytosis and chemotaxis
↑ sekrecji prostaglandyn (PGE2)
increased PGE2 secretion
↓ aktywności proliferacyjnej
decreased proliferation
osłabienie transdukcji sygnału
decreased signal transduction
zmieniona charakterystyka antygenów powierzchniowych (CD 69)
changed characteristic of superficial antigens CD69
↓ zdolności do ekspresji antygenów klasy II MHC
decreased abbility to antigen II class MHC expression
↓ transportu antygenów do węzłów chłonnych
decreased antigen translocation to lymph nodes
Limfocyty T
T-lymphocytes
↑ limfocytów CD 4, ↓ limfocytów CD 8,
increased CD4, decreased CD8
przeprofilowanie Th 1Th 2
immunological shift Th1Th2
↓ limfocytów dziewiczych (CD 45 RA+)
decreased virgin T-cells
↑ limfocytów pamięci (CD 45 RO+)
increased memory T-cells
zmiana charakteru receptora TCR,
changes of T-cell receptor
↓ limfocytów gammadelta
decreased γ-δ lymphocytes
pojawienie się limfopoezy pozagrasiczej
appearance of extrathymic T-cells production
Limfocyty B
B-lymphocytes
↓ odpowiedź na stymulację antygenową
decreased antigen stimulation response
↑ wytwarzania autoprzeciwciał
increased production of autoantibodies
zmieniony profil sekrecji immunoglobulin
changed profile of immunoglobuline secretion
nego (CRP), syntetyzowanego głównie w hepatocytach pod wpływem IL-6.
Natomiast CRP bardzo dobrze koreluje
z ogólną zawartością tłuszczu (nawet u nie-otyłych
mężczyzn) i jest uważane za wykładnik toczącego
się stanu zapalnego o niskiej aktywności indukowanego zaburzeniami metabolicznymi [71].
Stężenie IL-6 jest podwyższone w zespole
metabolicznym, subklinicznych infekcjach, przewlekłym stresie, u palaczy tytoniu, wreszcie w
niedoborze androgenów, które fizjologicznie
hamują promotor dla IL-6 poprzez czynnik transkrypcyjny NF-κ B.
Stężenie IL-6 wzrasta podczas fazy snu
o szybkich ruchach gałek ocznych REM (rapid eyes
movement). W starszym wieku (szczególnie przy
współistnieniu zaburzeń depresyjnych) stwierdzono wzrost wolumenu fazy REM, co przynosić
może jak się wydaje zwiększone ryzyko przewlekłych chorób zapalnych oraz powikłań naczyniowych [72].
W starszej grupie wiekowej częsta jest kolonizacja błon śluzowych górnych dróg oddechowych bądź też dolnych dróg moczowych przez
patogenne drobnoustroje, szczególnie często przez
pałeczki Gram ujemne. Infekcje (zwłaszcza pochodzenia endogennego) zdarzają się również częściej,
ich przebieg klinicznego jest mniej pomyślny
(konieczność hospitalizacji), a rokowanie gorsze.
U starszych pacjentów obserwuje się nieadekwatne
dużą humoralną reakcję prozapalną w warunkach
klinicznych, a równocześnie miernie lub słabo
wyrażoną odpowiedź komórkową w badaniach
stymulacyjnych in vitro [73]. Obniżona adaptacja na
sytuacje wstrząsowe częściowo zależy od redukcji
komórkowego stężenia chaperonów (tzw. białek
opiekuńczych) i prowadzić może do ciężkiej niewydolności wielonarządowej [74].
Jednocześnie skuteczność immunoprofilaktyki obniża się (np. w trakcie szczepień starszych
ludzi przeciwko grypie uzyskuje się o wiele
niższe stężenia interferonu gamma w porównaniu
z młodymi) [75]. Fakt ten ma ważne implikacje
kliniczne. Korzystnym i zupełnie nieoczekiwanym
efektem w trakcie szczepienia przeciwko pneumokokom okazała się stymulacja przeciwciał klasy
IgM skierowanych przeciwko utlenionej frakcji
cholesterolu LDL (oxLDL), której wspólnym
epitopem z antygenami otoczki bakteryjnej okazała
się fosforylocholina. Immunizacja blokowała dostęp
oxLDL do receptora makrofagów [76].
Zmniejszenie wydolności immunologicznej
(spowodowane przez obniżenie odpowiedzi typu Th
1) powoduje zwiększoną zapadalność na schorzenia
nowotworowe. Niewłaściwie prowadzona substytucja hormonalna również może przyczynić się
do indukcji nowotworów androgenozależnych
(rak prostaty oraz rak krtani) [77]. Poważnym
problemem klinicznym, ekonomicznym i etycznym
jest zjawisko nadwykrywalności (ang. overdiagnosis) nowotworów prostaty – niemych klinicznie
i bez większego wpływu na długość dalszego życia
mężczyzny [78]. Stężenie PSA, podobnie jak testosteronu, wykazuje rytm z akrofazą około godziny
5 rano, co jest istotne z punktu widzenia chronofarmakologii raka prostaty [79].
Nadreaktywność odpowiedzi typu Th 2
tłumaczy zwiększoną częstość allergii, dyskrazji
komórek plazmatycznych oraz schorzeń limfoproliferacyjnych u ludzi w podeszłym wieku. Wykazano
też bardzo dobrą korelację niektórych objawów
klinicznych (nocne poty, gorączka, utrata wagi),
zaawansowania choroby oraz śmiertelności ze
stężeniem IL-6 [80].
U starszych ludzi obserwuje się częściej występowanie schorzeń autoimmunologicznych. Spowodowane jest to zwiększeniem ilości autoreaktywnych
limfocytów (limfocyty pamięci oraz limfocyty
generowane poza grasicą) oraz niedoborem cytokin
posiadających właściwości wygaszania reakcji
immunologicznej.
Generalnie na schorzenia autoimmunologiczne częściej zapadają kobiety (wpływ leptyny?)
i sytuacja ta nie zmienia się w starszym wieku.
Dominują schorzenia autoimmunologiczne tarczycy
oraz narządu ruchu [81].
Uważa się, że niedobór dehydroepiandrosteronu oraz testosteronu (androgeny posiadają
właściwości immunosupresyjne) usposabia do
zwiększonej zapadalności na schorzenia autoimmunologiczne u starszych mężczyzn. Potwierdzeniem
powyższych obserwacji mogą być hypogonadalni
pacjenci z zespołem Klinefeltera reagujący poprawa
parametrów immunologicznych na substytucję
androgenną [82].
Pozornie lepsze parametry lipidowe u najstarszych mężczyzn w badaniach przekrojowych (crosssection) [83] nie znajdują jednak potwierdzenia
w badaniach longitudinalnych (przedwczesne
wymieranie mężczyzn z niskim stężeniem cholesterolu HDL). Stężenie cholesterolu całkowitego
u ludzi w podeszłym wieku ma małą wartość
predykcyjną w ocenie ryzyka zgonu z powodu
procesu miażdżycowego naczyń wieńcowych,
a nawet nie wykazuje żadnego związku statystycznego z ogólną śmiertelnością [84]. Na lepszą ocenę
zasługują indeksy aterogenności (na przykład
wskaźnik Castelli) lub równoczesna ocena stężenia
albumin z frakcjami cholesterolu [85].
Kliniczna manifestacja procesów miażdżycowych
u starszych ludzi była bardzo dobrze pozytywnie
skorelowana ze stężeniem TNF, podczas gdy
równocześnie oceniane inne czynniki ryzyka aterogenezy wykazywały o wiele słabszą korelację [86].
Ponadto leczenie antycytokinowe adalimumabem
(przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko
TNF) powoduje wzrost frakcji HDL cholesterolu
oraz obniżenie stężeń CRP oraz IL-6 [87].
847
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
W trakcie starzenia produkcja RANKL przez
aktywowane limfocyty T w blaszkach miażdżycowych zwiększa się. Osteoprotegeryna (OPG) jest
produkowana również przez komórki endothelium oraz miocyty ściany naczyniowej. Uważana
jest za ważny czynnik hamujący kalcyfikację
naczyń. Jej produkcja również zwiększa się wraz
z wiekiem i nasileniem intensywności procesu
aterogenezy, co jest traktowane jako naturalny
czynnik obronny [56].
Nadmierna ekspresja prozapalnych cytokin
odgrywa też bardzo istotną rolę w patogenezie
niewydolności serca. W badaniu SOLVD udowodniono, że obniżają one frakcję wyrzutową lewej
komory serca [88]. Ważną rolę w utrzymaniu
integralności OUN odgrywają cytokiny. Interleukina 6 łącznie z IL-11, LIF (leukemia inhibitory factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor)
są uważane za czynniki poprawiające trofikę
neuronów oraz nasilające ich różnicowanie, co
odgrywa dużą rolę w zwalczaniu neuroinfekcji
oraz w procesach reparacyjnych w ośrodkowym
układzie nerwowym.
Szczególnie ważnym problemem polityki
zdrowotnej, również w naszym kraju, stają się
zaburzenia dementywne: wskaźnik rozpowszechnienia się otępienia podwaja się po 60–tym roku
życia co 5,1 roku [89]. Szacuje się, że w Polsce rozpoznawane jest najwyżej 10 % przypadków choroby
Alzheimera; pośrednio świadczy o tym również
niskie zużycie leków poprawiających funkcje
kognitywne [90]. Łagodne zaburzenia poznawczeMCI (Mild Cognitive Impairment) są etapem przejściowym pomiędzy osłabieniem pamięci i innych
funkcji poznawczych nie przekraczających normy
dla wieku i poziomu wykształcenia (fizjologiczne
starzenie się OUN), a zaburzeniami spełniającymi
już kryteria diagnostyczne otępienia.
W Europie i Ameryce Północnej za główną
przyczynę otępień uważa się obecnie chorobę
Alzheimera. Za jedyny pewny czynnik ryzyka
wystąpienia tego schorzenia uznaje się wiek.
Ochronny wpływ wykształcenia nie został
ostatecznie potwierdzony. Czynniki ryzyka
choroby naczyniowej, będące elementami zespołu
metabolicznego, zwiększają równocześnie ryzyko
wystąpienia choroby Alzheimera.
Mechanizmy genetyczne dotyczą 10-40% zachorowań na chorobę Alzheimera (zachorowania
rodzinne), pozostałe mają charakter sporadyczny.
Wśród mechanizmów genetycznych na podkreślenie zasługuje polimorfizm genu apolipoproteiny E (allel ε-4 oraz ε-2) [91]. Ważna rola przypada
także mutacjom genu dla prekursora białka
beta-amyloidu APP (βAPP), α-synukleiny czy też
nonsensownym mutacjom genu preseniliny (PS1
i PS 2) oraz w obrębie genu kodującego α-2 makroglobulinę, enzymu biorącego udział w degradacji
βAPP [92].
848
Poszukuje się nowych genów, których identyfikacja i powiązanie aspektów fenotypowych
z symptomatologią kognitywną może zaowocować
postępami w genetyce choroby Alzheimera, szczególnie w jej postaci późno występującej.
Wśród mechanizmów promujących zespoły
otępienne na uwagę zasługują bardzo często występujące u starszych ludzi zaburzenia w obrębie
układu dokrewnego: nadczynność i niedoczynność tarczycy, hiperkalcemia, ADH-zależna hiponatremia, deficyt dehydroepiandrosteronu będącego
neurotransmiterem
syntetyzowanym
lokalnie
w OUN.
Natomiast nadmierna sekrecja IL-6 oraz TNF jest
zgodnie uważana bądź za czynnik sprawczy, bądź za
marker schorzeń neurodegeneracyjnych. W złogach
amyloidowych w chorobie Alzheimera stwierdzono obecność IL-1, IL-6,TNF, α1-antytrypsyny
oraz α2-makroglobuliny [93]. Prozapalne cytokiny
są produktem aktywowanych komórek mikrogleju
(monocytów i makrofagów) oraz astrocytów.
W blaszkach starczych dochodzi do aktywacji
dopełniacza drogą alternatywną (bez udziału
przeciwciał) i rozwija się samopodtrzymujący
proces zapalny [94]. Skutkiem rozwoju reakcji
ostrej fazy jest nasilenie syntezy wątrobowej białek
(między innymi CRP, surowiczego amyloidu A,
haptoglobiny, ceruloplazminy, transferyny, fibronektyny i wielu innych), przy czym głównym
stymulatorem ich wytwarzania jest interleukina 6.
Istnieje korelacja pomiędzy stężeniem cytokin
prozapalnych, niedoborem melatoniny i androgenów a nasileniem aktywności choroby Parkinsona oraz demencji z powstawaniem ciałek
Lewy’ego [95].
Psychoneuroimmunologia zajmuje się wpływem
czynników psychologicznych i psychospołecznych na funkcjonowanie układu odpornościowego,
zwanego czasami szóstym zmysłem. Często występujące u starszych ludzi zaburzenia afektu (okres
starości nazywany jest „okresem strat”) powodują
wyraźną immunodeprywację [96], zaś często
spotykany u starszych prozapalny profil immunologiczny wywiera negatywny wpływ na nastrój [97].
Oprócz
systemu
OPG/RANKL/RANK
w proces mineralizacji kośćca oraz indukcji
osteoporozy zaangażowana są również inne
cytokiny. Interleukina-1β oraz TNF działają na kość
w sposób zbliżony do parathormonu, dając sygnał
osteoblastom do produkcji IL-6, która pobudza
czynność resorpcyjną osteoklastów. Natomiast TGF
β pobudza dojrzewanie osteoblastów, wzmacnia
produkcję kolagenu oraz powoduje przyrost masy
kostnej. Charakterystyczna dla starszych mężczyzn
wzmożona sekrecja gonadotropin nasila produkcję
IL-1 oraz IL-6 sprzyjając demineralizacji kośćca.
Polimorfizm promotora IL-6 (allele 572/174)
wydaje się istotny w promocji osteoporozy, ale
tylko u kobiet [98].
- na ośrodkowy układ nerwowy : wzmożenie
sekrecji CRH (corticotropin - releasing hormone),
serotoniny, katecholamin i innych neuromediatorów, cholecystokininy, NPY (neuropeptide Y)
oraz
- bezpośrednie oddziaływanie na tkanki metabolicznie czynne (wzrost lipolizy oraz syntezy
FFA, obniżenie aktywności LPL oraz lipogenezy,
wzrost proteolizy białek mięsni szkieletowych
powodujący sarkopenię, wzrost utleniania białek
z jednoczesnym wzmożeniem ich syntezy wątrobowej).
Cytokiny wywierają też efekt termogeniczny (IL1, IL-6, TNF), sprzyjający większemu wydatkowi
energetycznemu. Ponadto IL-1 oraz TNF są zaangażowane w metabolizm tryptofanu i serotoniny [104].
Lepsze poznanie biologicznych uwarunkowań
procesu starzenia oraz wpływu czynników środowiskowych może otworzyć drogę do nowych
obszarów interwencji terapeutycznych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Pawlikowski M, Komorowski J, Stępień H, Winczyk
K. Thyroliberin (TRH) and thyreotropin (TSH) as
immunopotentializing hormones. Int J Thymol 1996; 4: 36-42
Alescio-Lautier B, Soumireu-Mourat B. Role of vasopressin
in learning and memory in hippocampus. Prog Brain Res
1998; 119: 501-521
Ceda GP, Dall’Aglio E, Magnacavallo A, Vargas N, Fontana
V, Maggio M, Valenti G, Lee PD, Hintz RL, Hoffman AR.The
insulin-like growth factor axis and plasma lipid levels in the
elderly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 499-502
Meites J. Role of hypothalamic catecholamines in aging
processes. Acta Endocrinol 1991; 125: 98-103
Gusenoff JA, Harman SM, Veldhuis JD et al. Cortisol and GH
secretory dynamics, and their interrelationships, in healthy
aged women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;
280: 616-625.
Dik MG, Pluijm SM, Jonker C et al. IGF-1 and cognitive
decline in older persons. Neurobiol Aging 2003; 24: 573-581
Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypothalamopituitar-testicular axis in men. Horm Res 1995; 43: 25-28
Komorowski J, Pawlikowski M, Stępień H. Pituitary
glycoprotein hormones and interleukins secretion. Ann NY
Acad Sci 1995; 762: 429-432
Savaskan E, Olivieri G, Brydon L et al. Cerebrovascular
melatonin MT1-receptor alterations in patients with
Alzheimer’s disease. Neurosci Let 2001; 308: 9-12
Arendt J. Melatonin, circadian rhythms, and sleep. N Egl J
Med 2000; 343: 1114-1116
Luboshitzky R, Wagner O, Lavi S, Herer P, Lavie P.
Abnormal melatonin secretion in hypogonadal men: the
effect of testosterone treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;
47: 669-670
Pekary AE, Hershman JM. Tumor necrosis factor, ceramide,
transforming growth factor-beta1, and aging reduce Na/I
symporter messenger ribonucleic acid levels in FRTL-5 cells.
Endocrinology 1998;139: 703-712
Zimmermann MB, Kohre J. The impact of iron and selenium
deficiencies on iodine and thyroid metabolism: biochemistry
and relevance to public health. Thyroid 2002; 12: 867-878
Bolko P, Łakoma H, Ruchała M, Łącka K. Odrębności
w przebiegu nadczynności tarczycy w starszym wieku.
Gerontol Pol 2001; 9: 22-27
Chiao YC, Cho WL, Wangs PS. Inhibition of testosterone
849
MATERIAŁY ZJAZDOWE
W wielu chorobach zapalnych stawów obserwowane jest podwyższenie stężenia prozapalnych
cytokin. Ostatnio podkreśla się aspekt zapalny
w generowaniu schorzeń zwyrodnieniowych
stawów. Ponieważ proces chorobowy toczy się w
pozbawionej dobrego ukrwienia chrząstce, powoduje
to nieobecność klinicznych i laboratoryjnych objawów
uogólnionej choroby zapalnej. Jednakże w obrębie
stawu stwierdza się obecność nacieku zapalnego nie
różniącego się jakościowo od zmian stwierdzanych
np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów [99]. Na
chondrocytach stawów objętych choroba zwyrodnieniową wykryto również zwiększoną ekspresję Fas,
zależną od wzrostu produkcji lokalnej tlenku azotu,
indukującą proces ich apoptozy. Podejmuje się też
już próby terapii genowej tego schorzenia wprowadzając do stawu gen dla antagonisty receptora IL-1
oraz gen dla IL-10 [100].
W patogenezie „zwyrodnieniowego zapalenia
stawów” (ang. osteoarthritis) duża rolę odgrywa
również leptyna, której stężenie w płynie stawowym
korelowało dodatnio z BMI [101].
Choć umiarkowane ograniczenie kaloryczności
diety korzystnie wpływa na parametry immunologiczne oraz pozytywnie koreluje z prognozowaną
długością życia, jednakże nadmierna (powyżej
4%) niezamierzona utrata wagi ciała u starszych
ludzi wiąże się z dwukrotnym zwiększeniem
ryzyka śmierci (Framingham Heart Study), wzrostem
zapadalności na infekcje, występowaniem odleżyn
oraz zaburzeń poznawczych [102]. Podobne wyniki
uzyskano w badaniu Italian Group of Pharmacoepidemiology in the Elderly (GIFA).
Należy odróżnić zmiany metaboliczne występujące w starczej kacheksji od tych, które są powodowane przez głodzenie. W geriatrycznej kacheksji
przemiany oksydacyjne są nasilone (łącznie
z podstawowa przemianą materii), zaś hipermetaboliczna wątroba powiększa się. Dochodzi
do nasilenia spalania tkanki tłuszczowej, zaniku
mięśni oraz wzmożonego katabolizmu białkowego
i węglowodanowego. Cechy te odróżniają GC
(geriatric cachexia) od stanów niedostatecznego
dowozu kalorii (spadek PPM, zmniejszenie katabolizmu białek oraz wymiarów wątroby) [103].
Za główne mediatory kacheksji związanej
z wiekiem uważa się cytokiny. Z uwagi na proponowane podłoże zapalne procesu oraz współistniejące zmiany naczyniowe zaproponowano dla niego
akronim MIA (ang. malnutrition, inflammation,
atherosclerosis). Pękające blaszki miażdżycowa
mogą być również źródłem prozapalnych cytokin.
Wpływ cytokin: głównie TNF, IL-1, IL-6,
IFN-γ oraz czynnika hamującego białaczkę (LIF
=leukemia inhibiting factor) realizowany jest na
wielu poziomach:
- działanie na przewód pokarmowy (nudności,
wymioty, zmniejszenie motoryki i sekrecji
żołądka i jelit),
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
production by propylthiouracil in rat Leydig cells. Biol
Reprod 2002; 67: 416-422
Bolko P, Łącka K, Manuszewska E, Sowiński J. Czy
nadczynność tarczycy często współistnieje ze zróżnicowanym
rakiem tarczycy? Pol Arch Med. Wewn 2002; 107: 555-559
Harach HR. Age, Sex and C Cells: What about the human
thyroid follicle with acid mucin and solid cell nests? J Clin
Endocrinol Metab. 1997;82:4274
Olszynski WP, Shawn Davison K, Adachi JD et
al.Osteoporosis in men: epidemiology, diagnosis, prevention,
and treatment. Clin Ther 2004; 26: 15-28
Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, Cummings SR. Low serum
vitamin B-12 are associated with increased hip bone loss in
older women: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab
2004; 89: 1217-1221
Rapado A, Hawkins F, Sobrinho L et al. Bone mineral density
and androgen levels in elderly males. Calcif Tissue Int 1999;
65: 417- 421
Barret-Connor E, Mueller JE, von Muhlen DG et al. Low
levels of estradiol are associated with vertebral fractures in
older men, but not women: the Rancho Bernardo Study. J
Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 219-223
Kim MJ, Shim MS, Kim Mk et al. Effect of chronic alcohol
ingestion on bone mineral density in males without liver
cirrhosis. Korean J Intern Med 2003; 18: 174-180
Parker CR, Mixon RL, Brissie RM, Grizzle WE. Aging alters
zonation in the adrenal cortex of men. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 3898-3901
Hayashi Y, Hiyoshi T, Takemura T et al. Focal lymphocytic
infiltration in the adrenal cortex of the elderly:
immunohistological analysis of the infiltrating lymphocytes.
Clin Exp Immunol 1989; 77:101-105
Alesci S, Bornstein SR. Intraadrenal mechanism of DHEA
regulation: a hypothesis for adrenopause. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 2001; 109: 75-82
Straub RH, Konecna L, Hrach S et al. Serum DHEA and
DHEA sulfate are negatively correlated with serum Il-6,
and DHEA inhibits IL-6 secretion from mononuclear cells in
man in vitro: possible link between endocrinosenescence and
immunosenescence. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 20122017
Van Cauter E, Leproult R, Kupfer DJ. Effects of gender and
age on the levels and circadian rhytmicity of plasma cortisol.
J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2468-2473
Sapolsky RM. Potential behavioral modification of
glucocorticoid damage to the hippocampus. Behav Brain Res
1993; 57: 175-182
Axelson DA, Doraiswamy PM, Mc Donald WM et al.
Hypercortisolemia and hippocampal changes in depression.
Psychiatry Res 1993; 47: 163-173
Hennebold JD, Daynes RA. Regulation of macrophage
sulfate
metabolism
by
inflammatory cytokines. Endocrinology 1994; 135:67-75
Daynes RA, Araneo BA, Ershler WB et al. Altered regulation
of IL-6 production with normal aging. Possible linkage to the
age-associated decline in dehydroepiandrosterone and its
sulfated derivative. J Immunol 1993;150: 5219-5230
Padgett DA, Loria RM. Endocrine regulation of murine
macrophage function: effects of dehydroepiandrosteronu,an
drostendiolu, and androstenetriol. J Neuroimmunol 1998; 84:
61-68
Słowińska-Srzednicka J, Zgliczyński S, Ciświcka-Sznajderman
M et al.. Decreased plasma dehydroepiandrosterone sulfate
and dihydrotestosterone concentrations in young men after
myocardial infarction. Atherosclerosis 1989; 79: 197-203
Zirkin BR, Chen H. Regulation of Leydig cell steroidogenic
function during aging. Biol Reprod 2000; 63: 977-981
Bohring C, Krause W. Serum levels of inhibin B in men of
different age groups. Aging Male 2003; 6: 73-78
Kurpisz M, Fiszer D.Wybrane aspekty starzenia się komórej
gonady męskiej. Post Biol Kom 1999; 26: 47-56
Luo L, Chen H, Zirkin BR. Leydig cell aging: steroidogenic
acute regulatory protein (StAR) and cholesterol side-chain
cleavage enzyme. J Androl 2001; 22: 149-156
850
38. Chen H, Zirkin BR. Long-term supression of Leydig cell
steroidogenesis prevents Leydig cell aging. Proc Natl Acad
Sci USA 1999; 96: 14877-14881
39. Zgliczyński S, Rabijewski M, Wiktorowicz-Dudek A.
Wskaźnik andropauzy w rozpoznawaniu i leczeniu
ujawniającego się wraz z wiekiem hipogonadyzmu.
Endokrynol Pol 2003; 54:148-154
40. Mahmoud AM, Goemaere S, El-Garem Y et al. Testicular
volume in relation to hormonal indices of gonadal function
in community-dwelling elderly men. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 179-184
41. Haider SG. Cell biology of Leydig cells in the testis. Int Rev
Cytol 2004; 233: 181-241
42. Lukyanenko YO,Chen JJ, Hutson JC. Production of 25hydroxycholesterol by testicular macrophages and its effects
on Leydig cells. Biol Reprod 2001; 64: 790-796
43. Herrmann M, Scholmerich J, Straub RH. Influence of
cytokines and growth factors on distinct steroidogenic
enzymes in vitro. Ann NY Acad Sci 2002; 966: 166-186
44. Hsueh AJ, Eisenhauer K, Chun SY et al. Gonadal cell
apoptosis. Recent Prog Horm Res 1996; 51: 433-455
45. Marzo
I,
Brenner
C,
Zamzami
N
et
al.
The permeability transition pore complex: a target for
apoptosis regulation by caspases and bcl-2-related proteins. J
Exp Med 1998,187: 1261-1271
46. Gołąb J, Jakubisiak M, Lasek W (red). Cytokiny. In:
Immunologia. PWN, Warszawa, 2002:198-248
47. Gosden R, Spears N. Programmed cell death in the
reproductive system. Br Med Bull 1997; 53: 644-661
48. Miesel R, Jedrzejczak P, Sanocka D, Kurpisz MK. Severe
antioxidase deficiency in human semen samples with
pathological spermiogram parameters. Andrologia 1997; 29:
77-83
49. Mukherjee TK, Dinh H, Chaudhuri G, Nathan L. Testosterone
attenuates expression of vascular cell adhesion molecule-1
by conversion to estradiol by aromatase in endothelial cells:
Implications in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2002;
99: 4055- 4060
50. Łącka K, Kaczmarek M, Skrzypczak M, Gradecka-Kubik
I. Ocena stężenia testosteronu, estradiolu, siarczanu
dehydroepiandrosteronu i gonadotropin oraz gospodarki
lipidowej u 50- i 60-letnich mężczyzn w populacji
wielkomiejskiej. Pol Arch Med Wewn 2003; 3: 959-966
51. Wranicz JK, Rosiak M, Cygankiewicz I et al. Steroidy
płciowe a zmienność rytmu serca u mężczyzn z chorobą
wieńcową po zawale serca. Pol Arch MedWewn 2003; 2:157163
52. Svartberg J, von Muhlen D, Schirmer H et al. Association
of endogenous testosterone with blood pressure and left
ventricular mass in men. The Tromso Study. Eur J Endocrinol
2004; 150: 65-71
53. Azad N, Pitale S, Barnes WE, Friedman N. testosterone
treatment enhances regional brain perfusion in hypogonadal
men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3064-3068
54. Licinio J, Prolo P, McCann SM, Wong ML. Brain iNOS:
current understanding and clinical implications. Molec
Medicine Today 1999; 5:225-232
55. Almeida OP, Waterreus A, Spry N et al. One year follow-up
study of the association between chemical castration, sex
hormones, beta-amyloid, memory and depression in men.
Psychoneuroendocrinology 2004; 29:1071-1981
56. Szulc P, Hofbauer LC, Heufelder AE et al. Osteoprotegerin
serum levels in men: correlation with age, estrogen, and
testosterone status. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 31623165
57. Zdrojewski T, Szpakowski P, Bandosz P et al. Arterial
hypertension in Poland 2002. J Hum Hypertens 2004; 18: 557562
58. Bullo M, Garcia-Lorda P, Megias I, Salas-Salvado J. Systemic
inflammation, adipose tissue tumor necrosis factor, and
leptin expression. Obes Res 2003; 11: 525-531
59. Behre HM, Simoni M, Nieschlag E. Strong association
between serum levels of leptin and testosterone in men. Clin
Endocrinol 1997; 47: 237-240
60. La Cava A, Matarese G. The weight of leptin in immunity.
Nat Rev Immunol 2004; 4: 371-379
61. Somasundar P, Frankenberry KA, Skinner H et al. Prostate
cancer cell proliferation is influenced by leptin. Surg Res
2004; 118: 71-82
62. Lanfranco F, Zitzmann M, Simoni M, Nieschlag E. Serum
adiponectin levels in hypogonadal males: influence of
testosterone replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf)
2004; 60: 500-507
63. Uysal KT, Wiesbrock SM, Hotamisligil GS. Functional
analysis of TNF-receptor in TNF-α-mediated insulin
resistance in genetic obesity. Endocrinology 1998; 139: 48324838
64. Fernandez-Real JM, Broch M, Vendrell J et al. Interleukin 6
gene polymorphism and insulin sensitivity. Diabetes 2000;
49: 517-520
65. Kristiansen SB, Endoh A, Casson PR et al. Induction od
steroidogenic enzyme genes by insulin and IGF-1 in cultured
adult human adrenocortical cells. Steroids 1997; 62: 258-265
66. Lavallee B, Provost PR, Kahwash Z et al. Effect of insulin on
serum levels of dehydroepiandrosteronu metabolites in men.
Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 93-100
67. Solana R, Alonso MC, Pena J. Natural killers cells in healthy
aging. Exp Gerontol 1999, 34: 435- 443
68. Mariani E, Mariani AR, Meneghetti A et al. Age-dependent
decreases of NK cell phosphoinositide turnover during
spontaneous but not Fc mediated cytolytic activity. Int
Immunol 1998; 10: 981-989
69. Solerte SB, Fioravanti M, Vignanti G et al.
Dehydroepiandrosterone sulfate enhances natural killer cells
cytotoxicity in humans via locally generated immunoreactive
insulin-like growth factor I. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:
3260-3267
70. Ershler WB. Interleukin 6: a cytokine for gerontologists. J Am
Geriatr Soc 41:176-181
71. Bo M, Raspo S, Morra F et al. Body fat and C-reactive protein
levels in healthy non-obese men. Nutr Metab Cardiovasc Dis
2004; 14: 66-72
72. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO et al. Circadian
IL-6 secretion and quantity and depth of sleep. J Clin
Endocrinol Metab 1999 , 84:2603-2607
73. Krabbe KS, Brunsgaard H, Hansen CM et al. Ageing
is associated with prolonged fever response in human
endotoxemia. Clin Diagn Lab Immunol 2001, 8: 333 –338
74. Verbeke P, Fonager J, Clark BF, Rattan SI. Heat shock
response and ageing: mechanism and applications. Cell Biol
Int 2001; 25: 845-857
75. Krakauer T, Russo C. Serum cytokine levels and
antibody response to influenza vaccine in the elderly.
Immunopharmacol Immunotoxicol 2001; 23: 35- 41
76. Binder CJ, Horkko S, Dewan A et al. Pneumococcal
vaccination decreases atherosclerotic lesion formation:
molecular mimicry between Sreptococcus pneumoniae and
oxidized LDL. Nat Med 2003; 9: 736-743
77. Mędraś M, Jóźków P, Kręcicki T, Zalewska-Kręcicka M.
Analogies between laryngeal and prostatae cancers-frequent
malignancies of the elderly. The Aging Male 2001;4: 57-61
78. Herman WA, Łącka K. Ocena częstości występowania
nieprawidłowych stężeń PSA w populacji zdrowych
mężczyzn powyżej 40 roku życia-implikacje kliniczne i
terapeutyczne. Gerontol Pol 2004; 12:144-148
79. Mermall H, Sothern RB, Kanabrocki EL et al. Temporal
(circadian) and functional relationship between prostatespecific antigen and testosterone in healthy men. Urology
1995; 46: 45-53
80. Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased IL-6 gene
expression, late-life diseases, and frailty. Annu Rev Med
2000; 51: 245-270
81. Mariotti S, Chiovato L, Franceschi C, Pinchera A. Thyroid
autoimmunity and aging. Exp Gerontol 1998; 33: 535-541
82. Kocar ICH, Yesilova Z, Ozata M et al. The effect of
testosterone replacement treatment on immunological
features of patients with Klinefelter’s syndrome. Clin Exp
Immunol 2000; 121: 448- 452
83. Herman WA, Łącka K. Ocena profilu lipidowego, ciśnienia
tętniczego krwi oraz otyłości w populacji polskich mężczyzn
zamieszkałych na terenie małych miast i wsi. Antyaging
2003; 5: 66-67 (Abstract)
84. Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS et al. Lack association
between cholesterol and coronary heart disease mortality
and morbidity and all-cause mortality in persons older than
70 years. JAMA 1994; 2: 1335-1340
85. Volpato S, Leveille SG, Corti MC et al. The value of serum
albumin and high-density lipoprotein cholesterol in defining
mortality risk in older persons with low serum cholesterol. J
Am Geriatr Soc 2001; 49:1142-1147
86. Brungaard H, Skinhoj P, Pedersen An et al. Ageing, TNF alfa
and atherosclerosis. Clin Exp Immunol 2000; 121:255-260
87. Popa C, Netea MG, Radstake T et al. Influence of anti-TNF
treatment on the cardiovascular risk factors in patients with
active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004 (in press)
88. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict c et al. Proinflammatory
cytokine levels in patients with depressed left ventricular
ejection fraction: a report from the Studies of left Ventricular
Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27: 12011026
89. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of
dementia: A quantitative integration of the literature. Acta
Psychiatr Scand 1987; 76: 456- 479
90. Barcikowska M. Przeciwdziałanie starzeniu się mózgu a
rozwój choroby Alzheimera. Antyaging 2003; 5: 40-43
91. Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA et al. Apolipoprotein E
epsilon 4 allele, AD pathology, and the clinical expression of
Alzheimer’s disease. Neurology 2003; 60: 246-252
92. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genes, proteins and therapy.
Physiol Rev 2001; 81: 741-766
93. Licastro F, Caputo L, Annoni G et al. Increased plasma
levels of IL-1, IL-6 and α-1-antichymotrypsin in patients with
Alzheimer’s disease: peripheral inflammation or signal from
brain? Neuroimmun 2000; 103: 97-102
94. Shen Y, Lue LF, Yang LB et al. Complement activation by
neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Neurosci Let
2001; 305:165-168
95. Dobbs RJ, Charlet A, Purkiss AG et al. Association of
circulating TNF and IL-6 with ageing and parkinsonism.
Acta Neurol Scand 1999; 100: 34-41
96. Barrett-Connor E, Von Muhlen DG, Kritz-Silverstein D.
Bioavailable testosterone and depressed mood in older men:
the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84: 573-577
97. Trzonkowski P, Mysliwska J, Godlewska B et al. Immune
consequences of the spontaneous pro-inflammatory status
in depressed elderly patients. Brain Behav Immun 2004; 18:
135-148
98. Ferrari SL, Karasik D, Liu J et al. Interactions of IL-6 promoter
polymorphism with dietary and lifestyle factors and their
association with bone mass in men and women from the
Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2004; 19:
552-559
99. Elson CJ, Mortuza FY, Perry MJ et al. Cytokines and focal
loss of cartilage in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37:
106-107
100.Zhang X, Mao Z, Yu C. Supression of early experimental
osteoarthritis by gene transfer of interleukin-1 receptor
antagonist and interleukin-10. J Orthop Res 2004; 742- 750
101.Dumond H, Presle N, Terlain B et al. Evidence for a key role
of leptin in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 31183129
102.Harris T, Cook EF, Garrison R et al. BMI and mortality
among non smoking older persons. The Framingham Heart
Study. JAMA 1988; 259: 1520-1524
103.Plata-Salaman CR.Anorexia during acute and chronic
disease. Nutrition 1996; 12: 69-78
104.Yeh SS, Schuster MW. Geriatric cachexia: the role of
cytokines.Am J Clin Nutr 1999; 70: 183-197
851
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Hipogonadyzm u mężczyzn i inne niedobory hormonalne związane
z wiekiem
Jarosław Kozakowski
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Dr Jarosław Kozakowski
Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80
01-809 Warszawa
Starzenie jest okresem postępującego pogarszania
się czynności narządów, prowadzącego do utraty
zdolności utrzymania homeostazy, początkowo
w warunkach stresowych, a następnie w spoczynku.
W tym okresie dochodzi do apoptozy komórek
ważnych dla życia tkanek i narządów. Zmniejszeniu
ulega masa i siła mięśni, co wraz z uczuciem stałego
zmęczenia, jest przyczyną ograniczenia aktywności
fizycznej. Obniżeniu ulega gęstość mineralna kości.
Zwiększa się masa tłuszczu. Towarzyszą temu
zaburzenia metabolizmu węglowodanów i lipidów,
które sprzyjają rozwojowi miażdżycy. Zmniejsza się
libido. Starzenie objawia się również zmianami w
psychice: zmniejszeniem energii życiowej, chwiejnością emocjonalną, trudnością w koncentracji
uwagi, zaburzeniami pamięci. Procesy te prowadzą
do postępującego niedołężnienia psychicznego
i fizycznego, utraty samodzielności i zgonów
z powodu chorób układu krążenia, nowotworów
i otępienia. Ponieważ wiele zmian towarzyszących starzeniu przypomina objawy niedoborów
hormonalnych, zwłaszcza androgenów, wprowadzono pojęcie andropauzy, którą definiuje się jako
zaburzenia erekcji, impotencję, uderzenia gorąca,
pogorszenie libido, jakości snu, uczucie stałego
zmęczenia i utratę pewności siebie wskutek spadku
wraz z wiekiem stężenia testosteronu w surowicy
≤ 4 ug/L i wskaźnika andropauzy T/LH ≤ 1.
Stężenie testosteronu całkowitego u 75 letniego
mężczyzny stanowi jedynie ok. 1/3, a wolnego i tzw.
„biodostępnego” (wolnego i związanego z albuminami krwi) jedynie ok. 40% stężenia u mężczyzn
młodych. Zmiany te nie dotyczą jednak w tym
samym stopniu wszystkich mężczyzn. Na częstość
i nasilenie objawów hipogonadyzmu związanego ze
starzeniem duży wpływ mają czynniki genetyczne,
a także środowiskowe: nadmiar alkoholu, palenie
tytoniu, stresy. Problem andropauzy, a więc
spadku stężenia testosteronu, któremu towarzyszą
objawy kliniczne dotyczy jak się szacuje, ok. 10-20%
mężczyzn po 50 r ż do 40-50% mężczyzn po 80-tce.
Niedobór testosteronu może być powodem
wystąpienia wielu objawów. Uważa się, że
852
spadek jego stężenia może być przynajmniej po
części powodem zmniejszenia masy i siły mięśni,
obniżenia gęstości mineralnej kości z następowym
wzrostem ryzyka złamań, zmniejszenia wydolności fizycznej i utraty energii życiowej, spadku
libido i pogorszenia sprawności funkcji płciowych,
osłabienia pamięci i pogorszenia jakości życia.
Wykazano istnienie ujemnej korelacji między
stężeniem wolnego lub całkowitego testosteronu
a nasileniem wymienionych objawów. Stwierdzono także istnienie dodatniej korelacji między
stężeniem testosteronu, a stężeniem HDL-cholesterolu i ujemnej zależności dotyczącej stężenia
tkankowego inhibitora aktywatora plazminogenu
(PAI-1) i fibrynogenu. Te zaburzenia są prawdopodobnie przyczyną większego gromadzenia się
blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych
u mężczyzn z hipogonadyzmem.
Badania wykazały, że mężczyźni z dużą aktywnością seksualną mają wyższe stężenie bioaktywnego testosteronu i przeciwnie, mała aktywność
płciowa wiąże się z niższymi stężeniami testosteronu. Obserwacje te były podstawą wniosku,
że do spadku libido u części starszych mężczyzn
z pewnością przyczynia się niedobór testosteronu.
Może on być też w tej grupie istotnym, choć nie
najważniejszym czynnikiem zaburzeń erekcji.
Rozpoznawanie andropauzy jest ciągle przedmiotem dyskusji, z uwagi na trudności w ustaleniu
jednoznacznych kryteriów hormonalnych oraz
na polietiologiczny charakter wielu objawów
towarzyszących starzeniu. Wydaje się, że zarówno
obniżenie stężenia testosteronu całkowitego na
czczo (różni autorzy proponują wartości od 3,2
do 4,0 ng/ml), jak i hormonu wolnego a także
biodostępnego nie koreluje w sposób zadowalający
z nasileniem objawów klinicznych i nie pozwala
na ścisłe rozróżnienie mężczyzn z andropauzą
od pozostałych. Publikowane niedawno doniesienia pozwalają przypuszczać, że wspomniany
wcześnej wskaźnik andropauzy (T/LH≤ 1) może
stanowić hormonalne kryterium pozwalające na
jednoznaczne wyodrębnienie populacji starszych
mężczyzn, u których leczenie uzupełniające może
prowadzić do uzyskania największych korzyści
zdrowotnych.
Leczenie uzupełniające polega zwykle na
podawaniu testosteronu, najczęściej w postaci jego
estru - enantanu, w dawce 200 mg im co 2 tyg.
Hormon dostępny jest również w postaci doustnej,
podpoliczkowej, implantów podskórnych a także w
formie plastrów i żelu w systemie transdermalnym
(nie w Polsce). Przeciwwskazaniem do leczenia
jest rak gruczołu krokowego, rak sutka i czerwienica prawdziwa. Przed rozpoczęciem terapii
obowiązują więc badanie urologiczne z oceną
gruczołu krokowego oraz oznaczenie stężenia
swoistego antygenu stercza (PSA) i morfologii
krwi obwodowej. Wskaźniki te należy następnie
monitorować w trakcie leczenia. Umiarkowany
przerost gruczołu krokowego nie stanowi przeciwwskazania do leczenia. Nie wykazano bowiem, aby
uzupełnianie niedoboru testosteronu wywierało
niekorzystny wpływ na mężczyzn z łagodnym
przerostem gruczołu krokowego.
Starzenie się jest okresem, w którym dochodzi
do zmniejszania się wydzielania hormonu wzrostu
(GH) Zjawisko to określane bywa mianem somatopauzy. Produkcja GH i wydzielanie zależnego od
niego insulinopodobnego czynnika wzrostowego
pierwszego (IGF-1) będącego mediatorem wielu
działań GH zaczyna się zmniejszać już od ok. 40 r. ż.
Oblicza się, że każda kolejna dekada życia przynosi
redukcję wydzielania GH o ok. 14%. Przyczyną
tego zjawiska są zmiany zachodzące w podwzgórzu, polegające na obniżeniu jego reaktywności
na bodźce docierające z wyższych poziomów
mózgowia, na wzroście hamującego działania
somatostatyny lub na ograniczeniu produkcji
czynników stymulujących: GHRH i ghreliny. Ilość
wydzielanego hormonu wzrostu, oraz poziom IGF1 zależą także od obecności hormonów płciowych.
U mężczyzn można wykazać dodatnią korelację
między stężeniem testosteronu a ilością wydzielanego GH.
W latach dziewięćdziesiątych opisany został
zespół niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych
(Growth Hormone Deficiency Syndrome in Adults
- GHDA), który charakteryzuje się zmniejszonym
wydzielaniem GH z następowym obniżeniem
się stężenia IGF-1 i związanym z tym zanikiem
ważnych dla życia narządów tworzących tzw.
beztłuszczową masę ciała, obniżeniem siły
mięśniowej i wydolności fizycznej oraz zastępczym
rozrostem tkanki tłuszczowej, szczególnie w jamie
brzusznej (otyłość brzuszna).
Skutkiem zaburzeń metabolicznych związanych z niedoborem GH jest podwyższony poziom
cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL, a także
apolipoprotein B i E we krwi, czemu towarzyszy
obniżenie poziomu frakcji HDL, w tym HDL2 cholesterolu. Sprzyja to przyspieszonemu rozwojowi
miażdżycy tętnic. U osób z niedoborem GH
stwierdza się zwiększoną liczbę blaszek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych.
Hormon wzrostu jest ważnym czynnikiem
utrzymania masy kostnej, bowiem sam, a także
pośrednio poprzez aktywację lokalnych czynników
wzrostowych pobudza replikację prekursorów
osteoblastów i ich dojrzewanie, oraz przyczynia
się do wzrostu produkcji kolagenu i proteoglikanów, a także zapobiega ich degradacji hamując
aktywność kolagenazy macierzy kostnej. Na drodze
pobudzania aktywności 1-α-hydroksylazy nasila
syntezę 1,25(OH)2D3, zwiększając dostępną dla
kości pulę wapnia i fosforanów. Wzrost masy i siły
mięśni pod wpływem GH umożliwiający większą
aktywność fizyczną jest również istotnym czynnikiem sprzyjającym utrzymaniu odpowiedniej
gęstości mineralnej kości. Wiadomo, że starzenie
prowadzi do stopniowej utraty masy kostnej, co
w świetle opisanych mechanizmów jest przypuszczalnie także skutkiem niedoboru GH.
Niedobór GH może być jedną z przyczyn zmian
pojawiających się w psychice: obniżonego nastroju,
braku energii życiowej, zaburzeń pamięci, które
wiodą do pogorszenia jakości życia (quality of
life). Analogiczne objawy obserwuje się w trakcie
starzenia.
Możliwość pozyskiwania rekombinowanego,
ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) na drodze
inżynierii genetycznej umożliwiło przeprowadzenie wielu badań nad uzupełnianiem braku tego
hormonu. Wskazują one na możliwość normalizacji
wielu zaburzeń związanych z niedoborem GH.
Już w 1990 roku przedstawiono pierwsze wyniki
leczenia mężczyzn po 60 r. ż. przez okres sześciu
miesięcy. Uzyskano trzykrotny wzrost stężenia IGF1 oraz przyrost beztłuszczowej masy ciała o 8,8%,
z towarzyszącym obniżeniem masy tłuszczu
o 14,4%. Choć od tego czasu korzystne rezultaty
leczenia potwierdzili także inni autorzy to uzupełnianie niedoboru GH u ludzi starszych pozostaje
nadal przedmiotem kontrowersji. Wynikają one
z braku ustalonych kryteriów rozpoznawania
somatopauzy, konieczności wykonywania codziennych iniekcji podskórnych i ciągle wysokich kosztów
leczenia. Od kilku lat zwraca się także uwagę na
wyniki badań na zwierzętach, które wskazują na
możliwość niekorzystnych działań GH, a nawet na
możliwość skrócenia czasu przeżycia pod wpływem
tego hormonu.
Leczenie uzupełniające polega na wykonywaniu
codziennie przed snem iniekcji podskórnych rhGH
w takiej dawce, aby stężenie IGF-1 pozostawało
w granicach normy. Leczenie wymaga monitorowania czynników, na które wpływa hormon
wzrostu. Przeciwwskazania bezwzględne do
leczenia stanowią: czynny proces nowotworowy,
retinopatia cukrzycowa oraz łagodne nadciśnienie
śródczaszkowe.
Wcześnie, bo już od ok. 30 r ż. u mężczyzn
zaczyna zmniejszać się wydzielanie dehydroepiandrosteronu (DHEA) - słabego androgenu produkowanego głównie w nadnerczach, a w niewielkich
ilościach również w jądrach. Dołączenie grupy
siarczanowej do nietrwałego DHEA nadaje stabilizację cząsteczce i powoduję, że głównym steroidem
853
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
anabolicznym oznaczanym w krążeniu jest siarczan
DHEA (DHEAS). DHEA jest w zasadzie hormonem
prekursorowym, który w tkankach obwodowych
ulega przemianie do testosteronu, androsteronu,
a także estrogenów. Produkcja DHEA wraz
z wiekiem obniża się najbardziej spośród wszystkich hormonów: ok. 75 r. ż. jego stężenie zmniejsza
się o 80% w stosunku do stężenia u ludzi
młodych.
Fizjologiczne znaczenie DHEA oceniano
w wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach,
a także wśród ludzi. Stwierdzono, że hormon ten
wywiera korzystny wpływ na układ immunologiczny zwiększając odporność na zakażenia
wirusowe i być może hamując rozwój nowotworów. Przeciwdziała zwiększonemu katabolizmowi
w zakresie skóry, mięśni i kości wywołanemu działaniem glikokortykoidów. Inne badania wykazały, że
DHEA pełni rolę neuroprzekaźnika w niektórych
regionach mózgu (np. hippokamp), uczestnicząc w
procesach zapamiętywania i wywierając wpływ na
stan nastroju. Badania prowadzone wśród starszych
mężczyzn ujawniły, że niektóre funkcje życiowe
u badanych z obniżonym stężeniem DHEA przebiegały gorzej, niż u mężczyzn z zachowanym wydzielaniem tego hormonu. Inni autorzy stwierdzili, że
starsi mężczyźni z wyższymi stężeniami DHEA
odznaczali się lepszym zdrowiem i byli szczuplejsi
niż rówieśnicy z niską produkcją tego androgenu.
Wykazano również, że niskie stężenie DHEA wiąże
się z większym ryzykiem zgonu z powodu chorób
układu krążenia w okresie następnych lat prowadzonych obserwacji.
Leczenie uzupełniające prowadzono początkowo
wśród osób z niedoczynnością kory nadnerczy,
jednak później wskazania do podawania DHEA
zostały rozszerzone i objęły także przypadki
niedoboru związanego ze starzeniem. Wykazano,
że u mężczyzn z koronarograficznie potwierdzoną
miażdżycą tętnic wieńcowych leczenie substytucyjne prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu
całkowitego i frakcji LDL. W innej grupie leczonych
obserwowano zmniejszanie się insulinooporności i stężenia insuliny na czczo pod wpływem
DHEA. Jeszcze inni autorzy wykazali korzystne
zmiany składu ciała: wzrost beztłuszczowej masy
ciała i spadek masy tłuszczu. Istotnym problem
okresu starzenia jest obniżenie nastroju i depresja.
Wykazano, że DHEA, który jak wspomniano
pełni funkcję neuroprzekaźnika w ośrodkowym
układzie nerwowym i wykazuje powinowactwo do
receptorów benzodwuazepinowych (GABA) może
u mężczyzn w podeszłym wieku zwiększać uczucie
dobrostanu psychicznego i przeciwdziałać występowaniu depresji. Stwierdzono wreszcie korzystny
wpływ leczenia uzupełniającego niedobór DHEA na
libido i sprawność seksualną starszych mężczyzn.
Leczenie DHEA jest stosunkowo bezpieczne:
stosowane zwyczajowo dawki (25-50 mg dz)
854
prowadzić mogą spowodować nieistotny wzrost
stężenia estradiolu u mężczyzn, nie prowadzą do
kumulowania się hormonu we krwi i przekroczenia
granic fizjologicznej normy.
Już od okresu pokwitania, a wyraźniej po 40-50
r. ż. obniża się u mężczyzn produkcja melatoniny,
hormonu wydzielanego przez szyszynkę. Uważa
się, że zjawisko to również odgrywa rolę w procesie
starzenia. Melatonina należy do związków indolowych, wywodzących się z tryptofanu. Jej wydzielanie wykazuje charakterystyczny rytm dobowy,
z wyraźnym szczytem w godzinach nocnych.
Melatonina bierze udział w szeregu procesach fizjologicznych. Wiele badań wykazało jej istotny udział
w regulacji ciepłoty ciała Stwierdzono także wpływ
na czynność układu immunologicznego, w wyniku
regulacji wzrostu limfocytów T i komórek natural
killers (NK). Wykazano, że melatonina jest jednym
z najbardziej efektywnych wymiataczy wolnych
rodników a także, że stymuluje ekspresję genów lub
zwiększa aktywność głównych enzymów procesów
antyoksydacyjnych. Wolne rodniki stanowią ważny
czynnik w patogenezie wielu chorób, takich jak
nowotwory, miażdżyca, zaćma, reakcje zapalne
w wyniku infekcji wirusowych i bakteryjnych,
procesy niedokrwienia tkanek i choroby degeneracyjne układu nerwowego: choroba Alzheimera,
czy choroba Parkinsona. Uważa się, że znaczenie
melatoniny w procesie starzenia związane jest ze
spadkiem zdolności antyoksydacyjnych w ustroju
i istotnym pogorszeniem czynności układu
immunologicznego.
Zwierzęta doświadczalne otrzymujące melatoninę wykazywały dłuższe przeżycie w porównaniu
z grupą kontrolną. Z badań wśród ludzi wynika,
że istnieje wyraźna korelacja między zmniejszonym wydzielaniem melatoniny a obniżoną
zdolnością do neutralizowania wolnych rodników.
Stwierdzono także, że stosowanie melatoniny
może mieć korzystny wpływ na przebieg chorób
zwyrodnieniowych OUN, na drodze zapobiegania cytotoksycznemu działaniu β-amyloidu
w chorobie Alzheimera. Istnieją doniesienia
o hamowaniu postępu tej choroby pod wpływem
melatoniny. Udowodniono także jej zdolnośc
do redukowaniu stopnia uszkodzenia komórek
nerwowych w wyniku autooksydacji dopaminy
w chorobie Parkinsona. Ważnym działaniem
melatoniny jest jej udział w regulacji snu. Hormon
ten zwiększa łatwość zasypiania i synchronizuje
zegar wewnętrzny, a więc reguluje procesy, które
często ulegają zaburzeniom w podeszłym wieku.
Z uwagi na poprawę jakości snu i obserwowaną
poprawę samopoczucia pod wpływem melatoniny
wydaje się, że istnieją przesłanki do uzupełniania jej
niedoborów w podeszłym wieku.
Jako leczenie uzupełniające w podeszłym wieku
zalecane jest podawanie melatoniny w dawce 23 mg na godzinę przed snem. Nie stwierdzono
przeciwwskazań bezwzględnych do jej stosowania,
jednak zalecana jest ostrożność u osób ze schorzeniami autoimmunologicznymi i alergicznymi,
a także poważnymi chorobami psychicznymi, uszkodzeniem wątroby i u leczonych kortykostroidami.
Starzenie się jest prosem fizjologicznym
i nieuniknionym, którego tempo i symptomatologia
są bardzo indywidualne. Ponieważ wiele cech
starzenia przypomina objawy stwierdzane w niedoborach hormonalnych wydaje się, że uzupełnianie
tych niedoborów, w uzasadnionych przypadkach, po właściwym zakwalifikowaniu leczonych
i uwzględnieniu przeciwwskazań może przeciwdziałać postępowi starzenia i poprawiać jakość tego
okresu życia.
Piśmiennictwo
MATERIAŁY ZJAZDOWE
1. Tenover JS Androgen administration in aging man.
Endocrinol Metab Clin 1994; 23: 877-889
2. Vermeulen A. Androgen Replacement Therapy In the Aging
Male – A Critical Evaluation J Clin Endocrinol Metab 2001;
86: 2380-2390
3. Zgliczyński S, Rabijewski M, Wiktorowicz-Dudek A
Wskaźnik andropauzy w rozpoznawaniu i leczeniu
ujawniającego się wraz z wiekiem hipogonadyzmu
– doniesienie wstępne. Endokrynol Pol 2003, 54: 149 - 154
4. Zgliczyński S. Andropauza – definicja, rozpoznawanie i
leczenie Endokrynol Pol 2003; 54: 709-711
5. Corpas E, Herman S, Blackman M Human Growth Hormone
and Human Aging Endocrinol Rev 1993; 14: 20-39
6. Rudman D, Feller A, Nagraj H. et al Effect of human growth
hormone in men over 60 years old New Engl J Med. 1990;
323, 1-6
7. Cummings DE, Merriam GR Age-Related Changes in
Growth Hormone Secretion: Should the Somatopause Be
Treated? Semin Reprod Med 1999; 17: 311-326
8. Ravaglia G, Forti P, Maioli F et al The realtionship of
dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) to endocrine
metabolic prameters and functional status in the oldest old.
Results from an Italian study on healthy free living over
ninty years old. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1173-78
9. Morales A J et al Effects of replacement dose of
dehydroepiandrosterone in men and women of advancing
age J Clin Endocrinol Metab 1994; 76: 1360-67
10. Karasek M, Lewiński A, Reiter R J Melatonina: znaczenie
kliniczne i zastosowanie terapeutyczne Endokrynol Pol 2001;
52: 81-100
855
Znaczenie interakcji międzykomórkowych w aspekcie starzenia się
gonady męskiej
Barbara Bilińska
Pracownia Endokrynologii i Hodowli Tkanek, Instytut Zoologii, Uniwersytet Jagielloński
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Zdolność komórek do interakcji i wzajemnego
komunikowania się jest niezwykle istotną cechą układów
biologicznych. Steroidogeneza i spermatogeneza to
dwie podstawowe funkcje komórek gonady męskiej,
realizowane w przedziale interstycjalnym i kanalikowym
jądra. W okresie dojrzałości płciowej stała biosynteza
hormonów steroidowych pozwala na utrzymanie funkcji
reprodukcyjnych samca, a prawidłowa ekspresja genu
AR zapewnia obecność receptorów androgenowych
we wszystkich komórkach somatycznych jądra. Dzięki
ich obecności dochodzi do bezpośredniego, autoi parakrynowego oddziaływania testosteronu na komórki
Leydiga, Sertoliego i okołokanalikowe, manifestujacego
się proliferacją i różnicowaniem komórek gonady oraz
nasileniem syntezy wielu białek androgeno-zależnych.
Pomimo braku receptorów androgenowych w komórkach
plemnikotwórczych, hormony te działają poprzez
komórki Sertoliego, będąc niezbędnymi do stabilizacji
funkcji komórek plemnikotwórczych i utrzymania
prawidłowego przebiegu spermatogenezy.
W gonadzie męskiej mechanizmy regulacyjne są
szczególnie złożone z dużą możliwością samosterowania
opartego
głównie
na
sprzężeniach
ujemnie
zwrotnych. Dzięki prawidłowemu wydzielaniu GnRH
i synergistycznemu działaniu gonadotropin, FSH
i LH, pobudzających syntezę testosteronu i estradiolu
oraz wielu lokalnie produkowanych białek, dochodzi
do zwiększonej odpowiedzi biologicznej komórek
docelowych, co prowadzi do zwiększenia efektywności
procesu spermatogenezy. Z uwagi na strukturalną
odrębność obu przedziałów jądra od dawna zakładano
istnienie oddziaływań chemicznych między nimi.
Głównymi parakrynowymi regulatorami funkcji komórek
jądra są IGF-I, IGF-II, EGF, TGFα i TGFβ oraz aktywina
i inhibina. Najnowsze badania wskazują znaczący
wpływ hormonu wzrostu produkowanego lokalnie w
jądrze na różnicowanie się komórek plemnikotwórczych,
a także rolę witaminy A, greliny i leptyny w regulacji
steroidogennej funkcji gonady.
W świetle najnowszych badań, molekularna
architektura połączeń międzykomórkowych w kanaliku plemnikotwórczym ma wpływ na modulację
funkcji komórek gonady męskiej. Dynamicznym
zmianom strukturalnym białek, będących składowymi
tych
połączeń,
przypisuje
się
znaczącą
rolę
w regulacji procesów steroidogenezy i spermatogenezy.
Zahamowanie ekspresji okludyny, klaudyny i białek
adhezyjnych połączeń między-komórkowych prowadzi
bezpośrednio do zaburzeń bariery krew/jądro, obniżenia
ilości i jakości komórek plemnikotwórczych, a tym samym
obniżenia płodności. Znane są nowe markery połączeń
między komórkami jądra, a wśród nich sertolina, której
obecność wskazuje na połączenia komórek Sertoliego
i komórek germinalych w stadium spermatyd.
W czasie starzenia się organizmu dochodzi do
spadku poziomu testosteronu, syntetyzowanego i
856
wydzielanego przez komórki Leydiga, co świadczy
o obniżeniu wydolności funkcjonalnej tych komórek.
Równocześnie, może dochodzić do zaburzeń w poziomie
hormonów gonadotropowych, co sugeruje osłabienie
czynności regulacyjnej przysadki mózgowej lub zaburzeń
funkcjonalnych
osi
podwzgórzowo-przysadkowej.
Niewydolność bariery krew/jądro w okresie starzenia się
wywołana jest stopniową utratą integralności połączeń
międzykomórkowych zwanych bazalną i apikalną
specjalizacją powierzchniową. Zmiany te, uwarunkowane
stanem strukturalnym gonady prowadzą do wielu
nieprawidłowości w przebiegu spermatogenezy. Wraz
z wiekiem dochodzi również do obniżenia ekspresji
antyoksydantów w komórkach Leydiga, co prowadzi do
nasilenia stresu oksydacyjnego i nadmiernej peroksydacji
lipidów.
Słowa kluczowe: jądro, starzenie się, interakcje międzykomórkowe
Barbara Bilińska
Pracownia Endokrynologii i Hodowli Tkanek,
Instytut Zoologii UJ
ul. Ingardena 6,
30-060 Kraków
tel. 012/ 663 24 18
SESJA VI
Estrogen and diseases of central nervous system
Radosław Słopień, Alina Warenik-Szymankiewicz
Department of Gynecological Endocrinology, Poznań Medical University, Poznań
Summary
The article summarizes current knowledge of the role
of estrogen in central nervous system. It provides
also information about implications for treatment
and prophylactics of depression, Alzheimer disease,
schizophrenia, migraine, brain stroke, Parkinson disease,
epilepsy and multiple sclerosis.
Key words: estrogen, depression, Alzheimer disease,
schizophrenia, migraine, brain stroke, Parkinson disease,
epilepsy and multiple sclerosis
Estrogeny a choroby ośrodkowego układu nerwowego
Radosław Słopień, Alina Warenik-Szymankiewicz
Słowa kluczowe: estrogeny, depresja, choroba Alzheimera,
schizofrenia, migrena, udar mózgu, choroba Parkinsona,
padaczka, stwardnienie rozsziane
Dr med. Radosław Słopień
Prof. dr hab. Alina Warenik-Szymankiewicz
Ul. Polna 33, 60-535 Poznań
Ośrodkowy układ nerwowy jest jednym z narządów
docelowych dla estrogenów. Estrogeny wywierają
wpływ na strukturę mózgu regulując powstawanie połączeń między neuronami - to działanie
zaczyna się już w okresie prenatalnym i trwa do
pokwitania (1). Równocześnie estrogeny aktywują
różnorodne funkcje różnych obszarów mózgu – to
działanie występuje w każdym okresie życia (2).
Na poziomie mózgu podobnie jak na poziomie
innych tkanek estrogeny działają na poziomie
receptorów wewnątrzkomórkowych, na poziomie
jądra komórkowego (3). W obrębie hipokampa
i kory mózgowej dominują receptory estrogenowe
beta (4). Oprócz receptorów jądrowych estrogeny
działają też na poziomie receptorów błonowych
w błonie komórkowej neuronów. Za pośrednictwem tych receptorów estrogeny regulują pobudliwość neuronów i uwalnianie neurotransmiterów.
W obrębie hipokampa - części mózgu odpowiedzialnej za procesy uczenia się i pamięci tylko część
neuronów ma wewnątrzkomórkowe receptory dla
estrogenów (5). Terminem neurosterydy określa
się sterydów które są syntetyzowane lub działają
w obrębie centralnego układu nerwowego. Okazuje
się bowiem, że narządami odpowiedzialnymi za
syntezę sterydów są nie tylko nadnercza, gonady
i łożysko ale także mózg. Do głównych neurosterydów należą allopregnenolone, pregnennolon,
siarczan pregnenolonu, dehydroepiandrosteron,
siarczan dehydroepiandrosteronu. Allopregnenolon jest głównym neurosterydem występującym
w wysokich stężeniach w obrębie CNS. Steżenie
tych neurosterydów w centralnym układzie
nerwowym jest dużo wyższe niż w obwodowo
w surowicy krwi (11). Neurosterydy mogą
odgrywać istotna rolę w regulacji odpowiedzi na
stres, regulacji czynności rozrodczych, zespole
napięcia przedmiesiączkowego, depresji, procesach
mielinizacji i procesach pamięci.
Estrogeny wywierają wpływ na mózg poprzez
bezpośredni wpływ na neurony jak i pośredni
wpływ na te komórki poprzez wpływ na komórki
gleju (astrogleju), komórki immunokompetente,
wpływ na mózgowy przepływ krwi i zużycie
glukozy w obrębie mózgu (6).
Depresja
Częstość występowania choroby afektywnej
dwubiegunowej u mężczyzn i kobiet jest podobna,
ale depresja występuje dwa razy częściej u kobiet
niż u mężczyzn (7). O związku między występowaniem depresji a obniżeniem poziomu estrogenów świadczy częste występowanie objawów
tej choroby w okresie połogu (8). Wielu badaczy
podaje również, że częstość występowania depresji
zwiększa się w okresie okołomenopauzalnym.
857
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rozpoznanie depresji postawić można u ponad 50%
kobiet zgłaszających się do poradni menopauzy
(9). Objawy depresji mają największe nasilenie 2-3
lata przed menopauzą, a czas ich trwania wynosi
średnio 1-2 lata. Niedobór estrogenów powoduje
wzrost aktywności monoaminooksydazy enzymu
rozkładającego serotoninę i noradrenalinę, a tym
samym obniżenie nastroju i napędu życiowego (10).
Stosowanie estrogenów przywraca prawidłowe
relacje w układzie serotoninergicznym i noradrenergiczmym mózgu, co wiąże się ze zmniejszeniem nasilenia objawów depresji. Estrogeny były
stosowane z korzystnym efektem nawet u chorych
z ciężką depresją (11). Stosowanie HTZ u kobiet
po menopauzie jest związane z poprawą nastroju,
samopoczucia psychicznego oraz ze zmniejszeniem
niepokoju.
Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyna
otępienia i odpowiada za 2/3 wszystkich
przypadków tego stanu. Zwiększone ryzyko
choroby Alzheimera jest związane z występowaniem
tak zwanych alelli ε 4, a ryzyko wystąpienia choroby
Alzheimera związane z występowaniem tych alelli
jest większe u kobiet niż u mężczyzn (12).
Częstość występowania choroby Alzheimera
w większości badań jest większa u kobiet niż
u mężczyzn, co wynika po części prawdopodobnie
z tego, że średnia długość życia kobiet jest większa
niż mężczyzn. Przebieg choroby jest inny u kobiet
niż u mężczyzn. U kobiet zwykle występuje większe
upośledzenie pamięci semantycznej (nazywania)
niż u mężczyzn.
Wiadomo, że blokada układu cholinergicznego
upośledza pamięć epizodyczną, a zmiany zlokalizowane w podstawnej części przodomózgowia są
patognomiczne dla choroby Alzheimera (13). Poza
tym estrogeny mogą odgrywać ochronną rolę przed
apoptozą, która odgrywa ważna rolę w patomechaniźmie choroby Alzheimera. Estrogeny pobudzają
syntezę białka tau, proces ten współwystępuje
z pobudzeniem wzrostu neurytów i dendrytów.
Estrogeny zmniejszają też syntezę beta-amyloidu.
Estrogeny powodują spadek poziomu apolipoproteiny E w surowicy, ale w niektórych
obszarach mózgu estrogeny zwiększają ekspresję
tego białka. W badaniach eksperymentalnych, w
których zablokowano przewodzenie cholinergiczne
w obrębie hipokampa obserwowano wzrost
poziomu apoliproteiny E w odnerwionych
obszarach. W chorobie Alzheimera upośledzenie
przewodzenia cholinergicznego nie jest związane
z wzrostem poziomu apoliproteiny E, z drugiej
strony poziom tej apoliproteiny jest obniżony
w płynie mózgowo-rdzeniowym i w obrębie
hipokampa. Co ciekawe obniżenie poziomu apolipoproteiny E jest większe u homozygot ε 4 niż
w przypadku innych genotypów. Uważa się, że
858
podawanie estrogenów może ułatwiać procesy
naprawcze dotyczące neuronów w chorobie Alzheimera przez zwiększanie ekspresji apoliproteiny E
w mózgu (14).
Inne mechanizmy ochronnego działania estrogenów w stosunku do choroby Alzheimera to
ich hamujący wpływ na procesy zapalne, syntezę
wolnych rodników i poziom kortyzolu (15). Procesy
zapalne biorą udział w tworzeniu blaszki typowej
dla choroby Alzheimera. Wolne rodniki uszkadzają
cząsteczki lipidów, białek i kwasów nukleinowych,
mogą zwiększać toksyczny wpływ beta-amyloidu
na mózg. W stężeniu fizjologicznym estrogeny
maja działanie antyoksydacyjne. Podawanie
estrogenów zmniejsza wydzielanie kortyzolu
w następstwie stresu. W chorobie Alzheimera
wydzielanie kortyzolu jest zwiększone, istnieje
związek między stopniem zwiększenia poziomu
kortyzolu a stopniem nasilenia otępienia i stopniem
atrofii struktur hipokampa. Stres upośledza
pamięć, a stres wywołany eksperymentalnie może
prowadzić do atrofii neuronów lub ich śmierci w
obrębie hipokampa. Możliwe, że estrogeny działają
korzystnie na pamięć poprzez hamowanie szkodliwego wpływu stresu (16).
W licznych badaniach obserwuje się zmniejszenie
ryzyka choroby Alzheimera u kobiet stosujących
HTZ. W dużym badaniu uzyskano zmniejszenie
ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera o
35% u kobiet stosujących estrogeny po menopauzie.
Istnieją pewne badania prospektywne, w których
uzyskano zmniejszenie ryzyka zachorowania
na chorobę Alzheimera nawet o 50%. Korzystny
wpływ dotyczy zarówno kobiet z alellem ε4 apoliproteiny E jak i kobiet bez tego alellu. Ponadto
rozpoznanie otępienia jest stawiane w starszym
wieku u kobiet, które stosowały estrogeny niż
u kobiet, które nigdy estrogenów nie stosowały.
Wykazano również, że ryzyko zachorowania na
chorobę Alzheimera zmniejsza się wraz ze wzrostem
dawki i czasu stosowania estrogenów. Stosowanie
estrogenów u chorych na chorobę Alzheimera
poprawia u tych chorych wyniki testów oceniających czynności poznawcze. Stwierdzono poprawę
w zakresie nazywania czynności, która jest zwykle
bardziej upośledzona u kobiet z chorobą Alzheimera
niż u mężczyzn z tą chorobą. Stwierdzono również
poprawę w zakresie innych czynności poznawczych
ujętych w takie skale oceny czynności poznawczych jak: Hasegawa Dementia Scale, New Scale for
Dementia i Mimi-Mental State Examination.
Odnoga badania WHI poświęcona wpływowi
HTZ na ryzyko demencji (badanie WHIMS)
obejmowało 4532 kobiet po 65 roku życia bez
demencji, które monitorowano średnio przez 4
lata. W badaniu wykazano, że stosowanie HTZ
zwiększa ryzyko demencji u kobiet po 65 roku
życia. Ryzyko względne demencji u kobiet stosujących HTZ wynosiło 2,05 (45 vs 22 na 10 000 kobiet/
Udar mózgu
Ryzyko udaru mózgowego rośnie wraz z wiekiem.
Występowanie udarów jest częstsze u mężczyzn niż
u kobiet, ale po menopauzie te proporcje ulegają
odwróceniu.
Teoretycznie estrogeny powinny zmniejszać
ryzyko udaru poprzez wpływ na profil lipidowy
i zmniejszanie ryzyka miażdżycy oraz zwiększanie mózgowego przepływu krwi. Na poziomie
krążenia mózgowego stwierdzono istnienie
wszystkich mechanizmów, które prowadzą do
wzrostu przepływu naczyniowego, a które zostały
najpierw stwierdzone w odniesieniu do krążenia
wieńcowego. Dodatkowo w odniesieniu do tętnicy
szyjnej stwierdzono, że stosowanie HTZ powoduje
zmniejszenie grubości warstwy wewnętrznej
ściany naczyniowej (tunica intima), a pogrubienie
warstwy środkowej ściany naczyniowej (tunica
media) zawierającej włókna mięśniowe gładkie,
kolagenowe i elastyczne. Warstwa środkowa ściany
naczynia spełnia rolę odżywczą w stosunku do
warstwy wewnętrznej, a działanie estrogenów na
jej poziomie powoduje hamowanie powstawania
blaszki miażdżycowej.
Badania epidemiologiczne wykazały, że częstość
występowania kończącego się zgonem udaru
mózgu u kobiet stosujących HTZ jest zmniejszona
o 20-60% (17). Natomiast badania dotyczące
wpływu stosowania HTZ na częstość udarów dają
sprzeczne wyniki.
Istnieją dowody na to, że stosowanie estrogenów
może mieć działanie ochronne w stosunku do udaru
niedokrwiennego . Udary niedokrwienne są zwykle
mniej rozległe u samic niż u samców zwierząt
doświadczalnych. W badaniach doświadczalnych
wykonanie owariektomii zwiększa rozmiary udaru
niedokrwiennego, podczas gdy podawanie estrogenów zwierzętom doświadczalnym po owariektomii przed lub tuż po doświadczalnej okluzji
naczyń mózgowych w sposób znaczący zmniejsza
zarówno rozmiary udaru jak i umieralność
w następstwie udaru. Estrogeny mają działanie
ochronne w stosunku do tkanki mózgowej
w warunkach ostrego niedokrwienia.
W badaniu WHI stwierdzono, że stosowanie
HTZ zwiększa ryzyko udaru mózgu o 41% po 5
latach leczenia. Ryzyko względne udaru niedokrwiennego w grupie stosującej HTZ wynosiło 1,44,
a krwotocznego 0,82. Częstość udarów w grupie
stosującej HTZ wynosiła 1,8% (151 przypadków),
a w grupie stosującej placebo 1,3%. Udary niedokrwienne stanowiły 83% udarów, które wystąpiły
w trakcie stosowania HTZ, a 76% udarów mózgu
u kobiet stosujących placebo. Ryzyko udaru mózgu
w trakcie HTZ nie zależy od występowania innych
czynników ryzyka udaru. Jest to ważna informacja
kliniczna. Decyzja o podjęciu HTZ według autorów
badania nie zależy od występowania czynników
ryzyka udaru mózgu.
Choroba Parkinsona
W skład układu pozapiramidowego wchodzą
neurony istoty czarnej, które uwalniają dopaminę w
obrębie prążkowia. Istota czarna zawiera niewiele
receptorów estrogenowych. Istnieją jednak dowody
na to, że estrogeny wywierają wpływ na receptory
dopaminowe, aktywność neuronów układu dopaminergicznego i zachowanie ruchowe regulowane
za pośrednictwem dopaminy.
Związek między estrogenami, a zaburzeniami
ruchowymi nie jest jasny. Młode kobiety z choroba
Parkinsona czasami podają nasilanie objawów
choroby przed i w czasie miesiączki. U kobiet przyjmujących neuroleptyki stwierdzono natomiast,
że występowanie objawów Parkonsonizmu może
być wywołane przez podawanie estrogenów.
W badaniach doświadczalnych stwierdzono,
że estradiol zmniejsza uszkodzenie neuronów
dopaminergiczych wywołane przez neurotoksyny. Jednakże dotychczasowe badania świadczą
o tym, że stosowanie estrogenów po menopauzie
nie ma wpływu na ryzyko zachorowania na
chorobę Parkinsona. Natomiast stosowanie estrogenów zmniejsza ryzyko wystąpienia otępienia
w przebiegu choroby Parkinsona.
Padaczka
Estrogeny mogą mieć niekorzystny wpływ na
przebieg padaczki. W jednym badaniu doświadczalnym stwierdzono, że podawanie estrogenów
dożylne lub miejscowe na powierzchnię kory
mózgowej u zwierząt doświadczalnych powoduje
występowanie
nieprawidłowych
wyładowań
podobnych do obserwowanych w padaczce.
Estrogeny obniżają próg pobudliwości drgawkowej.
Estrogeny zwiększają pobudliwość neuronów
hipokampa. Podawanie estrogenów powoduje
wzrost liczby dendrytów i tym samym synaps
w okolicach mózgu odpowiedzialnych za pobudzenie, a tym samym w pewnych stanach patologicznych za występowanie drgawek.
Ciążą jest stanem zwiększonej podatności na
padaczkę. Część badaczy uważa, że jest to związane
ze zmianami poziomu hormonów w czasie ciąży,
część natomiast uważa, że w czasie ciąży występuje
859
MATERIAŁY ZJAZDOWE
rok) (p<0,05). Wykazano, że ryzyko demencji
rośnie już w rok po rozpoczęciu HTZ. W liczbach
bezwzględnych wzrost ryzyka choroby Alzheimera
był niewielki i wynosił 23 na 10 000 kobiet.
Najnowsze badania dotyczące wpływu estrogenów na demencję wykazały, że okres czasu
w którym możliwe jest odwrócenie upośledzenia
pamięci spowodowane niedoborem estrogenów jest
ograniczony. U kobiet po 65 roku życia, u których
okres niedoboru estrogenów był dłuższy niż 10
lat stosowanie HTZ nie daje korzyści z punktu
widzenia czynności poznawczych.
szereg czynników predysponujących do wystąpienia padaczki jak bezsenność, nadciśnienie
indukowane ciążą czy zmniejszenie poziomu leków
przeciwpadaczkowych.
Stosowanie OC u kobiet z padaczka nie zwiększa
częstości napadów drgawkowych. Dotychczasowe
badania nie wykazały wpływu menopauzy na
częstość występowania napadów drgawkowych
w padaczce.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Migrena
Częstość występowania migreny jest trzy razy
większa u kobiet niż u mężczyzn (18). U niektórych
kobiet występowanie migreny jest związane ze
spadkiem poziomu estradiolu - wtedy dolegliwości
występują w czasie miesiączki lub bezpośrednio
po niej. Podawanie estrogenów może opóźnić
lub zapobiec wystąpieniu migreny związanej
z miesiączką. W jednym badaniu wykazano, że
podjęzykowe podanie estradiolu znosi występowanie migreny wraz z wywoływaniem wzrostu
mózgowego przepływu krwi potwierdzonego
w badaniu dopplerowskim.
U niektórych kobiet pierwszy w życiu ból
migrenowy występuje w czasie ciąży. Bardziej
typowe jest jednak zmniejszenie częstości występowania migreny w czasie ciąży szczególnie
u kobiet, u których migrena występowała w
związku z miesiączką.
Częstość występowania migreny jest największa
między 35 a 45 rokiem życia. Potem częstość
migreny zmniejsza się wraz z wiekiem, ale nie
wykazano wpływu menopauzy na częstość występowania migreny.
Schizofrenia
U kobiet w wieku reprodukcyjnym z rozpoznaną
schizofrenią równoczesne podawanie etynyloestradiolu w dawce 50 µg/dobę poprawia efekt terapii
antypsychotycznej. W innych badaniach stwierdzono, że efekt ten jest zależny od dawki etynyloestradiolu. Podobne wyniki badań uzyskano
w odniesieniu do estradiolu, natomiast podawanie
estrogenów skoniugowanych nie ma wpływu na
efekt terapii antypsychotycznej u kobiet w wieku
reprodukcyjnym. W odniesieniu do terapii estrogenno-progestagennej u chorych na schizofrenię
w wieku reprodukcyjnym stwierdzono, że takie postępowanie nie ma wpływu na czynności poznawcze
i stopień nasilenia objawów klinicznych.
Stwardnienie rozsiane
Estrogeny mają właściwości przeciwzapalne
i
modulujące
odpowiedź
immunologiczną.
Estrogeny hamują produkcję leukocytów w szpiku
kostnym, odpowiedź immunologiczną typu
opóźnionego, produkcję przeciwciał oraz modulują
produkcję cytokin przez limfocyty T. Stosowanie
OC zdaje się nie zwiększać ryzyka SM, podobnie
860
jak ciąża. Wpływ menopauzy na częstość występowania SM jest nieznany.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
41.
McEwen BS i wsp. Oestrogens and the structural and
functional plasticicty of neurons: implications for memory,
ageing and neurodegenerative processes. In: Non
reproductive actions of sex steroids (Bock GR, Goode JA, ed).
Ciba Foundation Symposium: Chichester 1995
Dorner R. Sex hormone dependent brain organisation, sexual
behaviour and ovarian function. In: Neuroendocrinology of
sex steroids (Rossmanith WG, Scherbaum WA, ed). Berlin:
Walter de Gruyter 1992: 67-76.
Padwick ML i wsp. Demonstration of an oestogen ralated
protein in female tissues. In: The menopause (Studd JWW,
Whitehead MI ed). Oxford: Blackwell Scientific 1988: 227-33
Levy A i wsp. A new organotropic culrture method to study
the actions of steroid hormones on the nervous system. J
Neuroscience Res 1996; 43: 719-25
McEwen BS. Steroid hormones are multifunctional
messengers to the brain. Trends Endocrinol Metab 1991; 2:
62-7
Paul SM i wsp. Neuroactive steroids. FASEB J 1992; 6: 231122
Schmidt PJ i wsp. Menopause-related affective disorders: a
justification for further study. Am J Psychiatr 1991;148: 844
Donnerstein L i wsp. Hormone therapy and affect. Maturitas
1979; 1: 247-59.
Zweifel JE i wsp. A meta-analysis of the effect of
hormone replacement therapy upon depressed mood.
Psychoneurology 1997; 22: 189-212.
Blum I i wsp. The effect of estrogen replacement therapy on
plasma serotonin and catecholamines of postmenopausal
women. Isr J Med Sci 1996; 32: 1158-62
Klaiber EL i wsp. Estrogen therapy for severe persistent
depression in women. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 123133
Greene RA. International Congress on Alzheimer Disease.
Amsterdam 1998.
Fink G i wsp. Sex steroid control of mood, mental state and
memory. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25: 764-75
Jaffet AB i wsp. Estrogen regulates metabolism of Alzheimer
amyloid beta precursor protein. J Biol Chemistry 1994; 269:
13065
Henderson VW. The epidemiology of estrogen replacement
therapy and Alzheimer disease. Neurology 1997; 48 (Suppl
7): 27-35
Ditkoff EC i wsp. Estrogen improves pychological function
in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynecol
1991; 78: 991-5
Okura T i wsp. Estrogen increases cerebral and cerebellar
blood flows in postmenopausal women. Menopause 1995; 2:
13-18
Stewart WF i wsp. Prevalence of migraine headeche in the
United States J Am Med. Assoc 1992; 267: 64-9
Influence of hormonal replacement therapy on cardioprotective heat
shock proteins 72
Agnieszka Rajtar-Ciosek, Joanna Korabel, Tomasz Bereza, Tomasz Milewicz, Józef Krzysiek,
Department of Ginecological Endocrinology, Collegium Medicum of Jagiellonian University, Cracow
Summary
It is observed in menopausal women the leading cause
of morbidity and mortality because of cardiovascular
diseases in many countries. The positive influence of
estrogenotherapy on the heart was weaken recently.
There was not paid attention on cardioprotective role of
heat shock proteins 72 during ischaemia. The heat shock
proteins (HSP) are expressed almost in all normal cells.
They play important roles in proper function of cells and
whole body.
Key words: heat shock proteins, hormonal replacement
therapy, cardioprotection
Wpływ estrogenoterapii na kardioprotekcyjne białka szoku
cieplnego HSP 72
Agnieszka Rajtar-Ciosek, Joanna Korabel, Tomasz Bereza, Tomasz Milewicz, Józef Krzysiek,
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
W okresie po menopauzie obserwuje się wzrost
zachorowalności oraz śmiertelności z powodu chorób
układu krążenia w wielu krajach. W ostatnich latach
podważono protekcyjne działanie estrogenoterapii
na mięsień sercowy, nie zauważając jej pozytywnego
wpływu na białka szoku cieplnego 72, które to są jednym
z protekcyjnych czynników kardiomyocyta w wyniku
jego niedotlenienia. Białka szoku cieplnego znajdują
się prawie we wszystkich organellach komórkowych
i cytoplazmie. Są one niezbędne do prawidłowego
funkcjonowania komórki oraz zdrowia organizmu.
Słowa kluczowe: białka szoku cieplnego, hormonalna terapia
zastępcza, kardioprotekcja
Wprowadzenie
Od przeszło ponad pół wieku wzrastała wiara
wśród kobiet i ich lekarzy dotycząca estrogenoterapii. Wierzono wówczas, iż hormonalne leczenie
zastępcze to „panaceum na wszystkie choroby”, to
ochrona przed procesem starzenia się i zmianami
ogólnoustrojowymi. Terapię tę stosowano celem
protekcji organizmu przed schorzeniami serca
i naczyń, osteoporozą, złamaniami, zaburzeniami
w sferze uczuć psychicznych i fizycznych. Ten atrakcyjny i wiarygodny punkt widzenia doprowadził
do szerokiego stosowania hormonoterapii u kobiet
w okresie menopauzy, kiedy to brak było randomizowanych badań klinicznych z określonymi
punktami końcowymi. Przełomem w stosowaniu
substytucji hormonalnej było opublikowanie w 1980
roku badania dotyczącego jej skutków ubocznych,
a mianowicie wzrostu częstotliwości raka endometrium. Kolejne randomizowane badania to badania
HERS, ERA, WHI, WISDOM. Również w Klinice
Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ prowadzono liczne badania nad wpływem estrogenów
na układ sercowo naczyniowy. Do jednych
z nielicznych osiągnięć należy wykazanie zależności pomiędzy obniżeniem poziomu estrogenów
a spadkiem sekrecji insuliny z trzustki z towarzyszącym wzrostem czasu jej półtrwania we krwi
i insulinoopornością oraz zmniejszeniem liczby
obwodowych receptorów dla insuliny. Kolejne
prace z powyższej Kliniki dotyczą korelacji stężenia
estrogenów do czynników układu krzepnięcia oraz
udowodniono, iż długotrwałe podawanie estrogenów wiąże się z obniżeniem poziomu reniny
i endoteliny 1 oraz zwiększeniem stosunku tlenku
ul. Kopernika 23
31-501 Kraków
Tel/fax. /12/ 424-85-70, tel.424-85-71
861
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
azotu do endoteliny 1 w osoczu. Obecnie prowadzone jest badanie nad wzajemnymi korelacjami
pomiędzy stężeniem kardioprotekcyjnych białek
szoku cieplnego HSP 72 a estrogenoterapią.
HSP72, estrogenoterapia a praktyka kliniczna
Najnowsza praca z 2003 roku profesora Voss
z Włoch odkrywa nowe światło w tunelu hormonalnej terapii zastępczej i jej wpływu na układ
sercowo-naczyniowy. W okresie po menopauzie
obserwuje się gwałtowny wzrost śmiertelności
z przyczyn sercowonaczyniowych. Liczne
badania sugerują, iż jedną z komponent składowych powyższych zdarzeń jest spadek stężenia
kardioprotekcyjnego białka szoku cieplnego
HSP 72, którego wzrost tworzenia obserwuje się
w organizmie ludzkim w wyniku stresu [1,2,3].
W prezentowanej pracy zwrócono uwagę, iż 17
beta estradiol prowadzi do znacznego wzrostu
poziomu HSP 72 w szczurzych kardiomyocytach,
pozostając bez wpływu na inne HSP, takie jak:
HSP 27, HSP 60 czy HSP 90. Badanie to przeprowadzono na szczurach płci żeńskiej po ovariectomii podając 17 beta estradiol drogą przezskórną.
Wyniki porównywano do wartości stężeń HSP 72
u szczurów płci męskiej. Badanie przeprowadzono
metodą Western Blot. Konkluzja z powyższego
badania jest następująca. Obserwuje się dwukrotny
wzrost stężenia HSP 72 u szczurów płci żeńskiej
stosujących estrogenoterapię w porównaniu do
stężenia HSP 72 u szczurów płci męskiej [4].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ogólna charakterystyka białek szoku cieplnego
(HSP-heat shock proteins)
Białka szoku cieplnego to białka znajdujące się
prawie we wszystkich organellach komórkowych
i cytoplazmie. Pomagają one prawidłowo pofałdować i ukształtować końcową konformację dla
innych białek i dlatego są istotne dla prawidłowego
funkcjonowania komórki i zdrowia organizmu [5].
Rolą HSP, normalnie syntetyzowanych w komórce
i będących populacją heterogenną (c.cz. 60,65,70,90
kD), jest, jak już wspomniano, kontrola właściwego zwijania przestrzennego innych białek w
sposób najbardziej korzystny energetycznie, ich
wewnątrzkomórkowej dystrybucji i transportu.
Służą więc one jako „molekularni opiekunowie”
(molecular chaperones). Białka chaperonowe
działają przede wszystkim dzięki wiązaniu z reaktywnymi powierzchniami polipeptydów, np.
z powierzchniami hydrofilowymi, faworyzując
w ten sposób właściwy szlak fałdowania. Znaczny
wzrost transkrypcji i translacji białek szoku
cieplnego, w odpowiedzi na ochronne działanie
struktury białek komórkowych w sytuacjach
zagrażających ich denaturacją, jest obserwowany w
komórkach, w warunkach nagłego podwyższenia
temperatury, a także w wyniku działania wielu
862
innych czynników stresowych, np. etanolu, jonów
metali ciężkich, cytokin (głównie TNF alfa), przeciążenia hemodynamicznego, niedokrwienia, wolnych
rodników, stresu chirurgicznego, sił ścinających czy
infekcji. Ten wzrost stężenia białek szoku cieplnego
może doprowadzić do odpowiedzi immunologicznej ustroju, albowiem białka te są cząsteczkami immunodominującymi. HSP są białkami
o znacznym konserwatyzmie strukturalnym,
w związku z tym istnieje podobieństwo antygenów
między HSP różnych bakterii, a także HSP ustroju
wyższego, co w tym ostatnim przypadku pociąga
za sobą ryzyko reakcji autoimmunologicznych [6].
Uważa się, że oprócz innych białek (ceruloplazminy, ferrytyny) do białek szoku cieplnego należą
głównie białka opiekuńcze oraz proteazy. Białka
opiekuńcze odpowiadają za prawidłową konformację tworzących się łańcuchów polipeptydowych,
ochronę innych białek przed denaturacją, oraz
zapewniają renaturację białek częściowo denaturowanych. Z kolei rolą proteaz jest degradacja białek
całkowicie zdenaturowanych, których renaturacja
nie jest możliwa nawet w wyniku działania białek
opiekuńczych. Białka szoku cieplnego często
współistnieją ze sobą jako maszyny białkowe, stąd
też nazwa danego kompleksu pochodzi od masy
cząsteczkowej głównego białka w danym systemie,
np. HSP 90, HSP 70, HSP 60.
Charakterystyka poszczególnych rodzin białek
szoku cieplnego
Obecnie znanych jest pięć rodzin białek szoku
cieplnego, których funkcje i zadania w organizmie
są odmienne, lecz służą jednemu, prawidłowemu
funkcjonowaniu organizmu jako całości. Wyróżniamy następujące rodziny białek szoku cieplnego
HSP 90, HSP 70, HSP 60, HSP o średniej masie
cząsteczkowej (np. HSP 56), oraz HSP o niskiej
masie cząsteczkowej (np. HSP 27). Rodzina białek
szoku cieplnego HSP 90 jest grupą heregogenną,
w skład której wchodzi HSP110, znajdujące
się w okolicy jądra komórek eukariotycznych,
odpowiadające za jego prawidłową aktywność
[7]. Natomiast HSP90 jest mediatorem biologicznych skutków działania estrogenów, po ich
połączeniu się z wewnątrzkomórkowym, cytoplazmatycznym receptorem. Kompleks taki następnie
transportowany jest do jądra komórkowego, gdzie
reguluje ekspresję genów. Stwierdzono istnienie
dwóch podklas receptorów estrogenowych: ERalfa, ER-beta. Pierwsze stwierdzono głównie
w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń tętnic
i żył oraz w mięśniu sercowym. Natomiast ER-beta
jest również zlokalizowany w innych komórkach
ustroju (układ rozrodczy, mózg, płuca, pęcherzyk
żółciowy). Prawidłowa struktura i funkcjonowanie
powyższych receptorów uzależniona jest od białek
szoku cieplnego, takich jak: HSP 90, 70 oraz 56.
Dwie molekuły HSP 90, jedna cząsteczka HSP
70 oraz HSP 56 stabilizują receptor estrogenowy
utrzymując go w nieaktywnej, lecz „przyjaznej
dla liganda” konformacji. Kiedy ligand wiąże
się z receptorem, hsp jest uwalniane. Ponadto
związek pomiędzy HSP 90 a estrogenami obserwowany jest również na poziomie komórek
śródbłonka naczyń. Estrogeny oraz odpowiednie
stężenie HSP 90 zwiększają ekspresję genu eNOS
w śródbłonku, nasilając syntezę tlenku azotu [8].
Druga z kolei rodzina białek szoku cieplnego to
HSP 70, w skład której wchodzi 21 białek. Stabilizują one receptor estrogenowy celem prawidłowej
odpowiedzi komórki na działanie estrogenów,
co przedstawiono powyżej. Ponadto HSP 70
moduluje „plastykę dendrytów” celem prawidłowego przekazu impulsów nerwowych. HSP
73 odpowiada za prawidłową ekspresję genomu
zygoty, inne- HSP 72 bierze udział w ochronie
organizmu w wyniku transformacji onkogennej
komórek i tkanek oraz wykazuje silne działanie
kardioprotekcyjne. Inna rodzina białek szoku
cieplnego to HSP 60, która rozgłos zawdzięcza
zapalno-immunologicznej
teorii
miażdżycy.
W wyniku stresu białko to nie tylko pozostaje
w cytoplazmie komórek śródbłonka naczyń, ale
również ulega ekspresji na powierzchni błony
komórkowej endotelium, stając się antygenem dla
układu immunologicznego, prowadząc do lizy
komórek śródbłonka [9]. Rodzina białek HSP o
niskiej masie cząsteczkowej – HSP 27 wraz z ubikwityną to białka będące „pocałunkiem śmierci”
dla poszczególnych struktur komórkowych, bądź
całej komórki w mechanizmie apoptozy [10].
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
M. R. Voss, J. N. Stallone, Min Li, R. N. M. Cornelussen, P.
Knuefermann, and A. A. Knowlton. Gender differences in
the expression of heat shock proteins: the effect of estrogen
Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H687-H692, 2003. First
published April 24, 2003.
G. Schett, Xu. Autoantibodies against heat shock protein
mediate endothelial cytotoxity. J. Clin. Invest 1995;96: 25692577.
W. Ptak, M. Ptak. Podstawy immunologii, wyd. I, Kraków
1999.
Latchman D.S. Heat shock proteins and cardiac protection.
Cardiovas. Res. 2001, 51, 637.
Russell, K.S., Haynes, M. P., Caulin-Glaser, T., Rosneck, J.,
Sessa, W. C., and Bender, J. R. (2000) J. Biol. Chem. 275, 50265030.
G. Schett, B. Matzler. Macrophagelisis mediated by
autoantibodies to hsp60/65. Atherosclerosis 1997; 128:27.
Lind L. Circulating markers of inflammation and
atherosclerosis. Atherosclerosis 2003, 169, 203.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Podsumowanie
Podsumowując wpływ hormonalnej terapii zastępczej na układ sercowo-naczyniowy należy podkreślić, iż nie została jeszcze „postawiona kropka nad
i”. Nadal ciągle trwają badania nad wpływem
substytucji estrogenami na układ krążenia, o czym
dowodzi praca prof. Voss. Również i nasza Klinika
bierze udział w podobnych badaniach a wyniki
zostaną zaprezentowane w ciągu najbliższych
dwóch lat.
Bibliografia
1.
2.
3.
Hutter JJ, Mestril R, Tam EKW, Sievers RE, Dillmann WH,
and Wolfe CL. Overexpression of heat shock protein 72 in
transgenic mice decreases infarct size in vivo. Circulation 94:
1408–1411, 1996.
Knowlton AA, Brecher P, and Apstein CS. Rapid expression
of heat shock protein in the rabbit after brief cardiac ischemia.
J Clin Invest 87: 139–147, 1991.
Marber MS, Mestril R, Chi SH, Sayen MR, Yellon DM, and
Dillmann WH. Overexpression of the rat inducible 70-kD
heat stress protein in a transgenic mouse increases the
resistance of the heart to ischemic injury. J Clin Invest 95:
1854–1860, 1995.
863
The role of hormonal replacement therapy in urogynecology
Tomasz Rechberger, Jacek Tomaszewski, Beata Kulik-Rechberger*
II Department of Gynecology of Medical University of Lublin
* Department ot Paediatrics, Medical University of Lublin
Abstract
Estrogens play a pivotal role in proper functioning of female
urogenital tract. The common embryonic origin, close
anatomical relationship accompanied by the presence of
steroid receptors in micturition centers in central nervous
system as well as in urethra and the bladder explain the
regulatory role of steroid hormones in urogynecology. The
article presents the evidence based data concerning the
clinical usefulness of hormonal replacement therapy in the
treatment of urogenital atrophy and the common symptoms
associated to it. According to current algorithm local estrogen
replacement therapy is obligatory in postmenopausal women
with recurrent urinary tract infections as well as before any
planned urogenital surgery if atrophy is present.
Key words: urogynecology, systemic and local estrogen
replacement therapy
Znaczenie hormonalnej terapii zastępczej w uroginekologii
Tomasz Rechberger, Jacek Tomaszewski, Beata Kulik-Rechberger*
II Katedra i Klinika Ginekologii Akademii Medycznej im. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie
*Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej im. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Estrogeny odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu
dolnego odcinka (pęcherz moczowy i cewka moczowa)
żeńskiego układu moczowego. Wynika to ze wspólnego
pochodzenia w rozwoju embrionalnym, ścisłych powiązań
anatomicznych warunkujących prawidłową statykę
żeńskiego układu moczowo-płciowego oraz obecności
receptorów steroidowych zarówno w ośrodkowym
układzie nerwowym, w obszarach odpowiedzialnych za
inicjację i kontrolę mikcji, jak też w pęcherzu moczowym
i cewce moczowej, co jednoznacznie wskazuje na udział
hormonów sterydowch w kontroli funkcji tych narządów.
W artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy na
temat roli hormonalnej terapii zastępczej w prewencji
Kobiety w wieku około i pomenopauzalnym
stanowią jedną z większych zbiorowości populacyjnych naszego kraju. Wiele z tych pań ma lub
będzie się w przyszłości uskarżało na najczęstszą
formę patologii dolnego odcinka dróg moczowych
jaką jest wysiłkowe nietrzymanie moczu. Nietrzymanie moczu nie jest śmiertelną chorobą, ale jej
przewlekły charakter sprawia, że ma ona istotny
wpływ na kondycję zdrowotną oraz psychoemocjonalną populacji żeńskiej. Jest to schorzenie, którego
kobiety się wstydzą, nie wiedząc, że można i trzeba
je leczyć metodami farmakologicznymi, chirurgicznymi lub rehabilitacją. Niekiedy pacjentki czekają
kilka – kilkanaście lat zanim zdecydują się powiedzieć o swoich kłopotach lekarzowi.
Z drugiej strony lekarze także nie posiadają
pełnej i aktualnej wiedzy umożliwiającej efektywne
leczenie tych schorzeń. W chwili obecnej dysponu864
i leczeniu zaburzeń uroginekologicznych. W świetle
obowiązujących zaleceń estrogenowa terapia miejscowa
jest obligatoryjna u pacjentek z objawami atrofii
w przypadku nawracających stanów zapalnych cewki
moczowej i pęcherza jak również przed planowanymi
zabiegami uroginekologicznymi.
Słowa kluczowe: uroginekologia, systemowa i lokalna
estrogenowa terapia substytucyjna
Prof. dr hab. Tomasz Rechberger
Klinika Ginekologii Operacyjnej AM w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, Lublin
jemy wiarygodnymi narzędziami diagnostycznymi
(kwestionariusze, próby czynnościowe oraz badania
urodynamiczne) jak również metodami leczniczymi
(ćwiczenia mięśni dna miednicy, elektrostymulacja,
duloksetyna, leki antycholinergiczne, estrogeny
stosowane ogólnie i miejscowo oraz chirurgia
korekcyjna) pozwalającymi na likwidację objawów
czynnościowych (nietrzymanie moczu, gazów
stolca) u zdecydowanej większości pacjentek.
U kobiet embriogeneza, anatomia i funkcja
układu moczowego i płciowego są ze sobą
tak ściśle powiązane, że zaburzenia w jednym
z tych układów z reguły wywierają niekorzystny
wpływ w drugim z nich. Podobnie ma się sprawa
z procedurami chirurgicznymi, gdzie interwencja
w układzie rozrodczym często wywiera negatywny
wpływ na funkcjonowanie układu moczowego
i odwrotnie.
Za pioniera nowoczesnej uroginekologii uważa
się Mariona Simsa, który w roku 1852 opublikował
pierwszą pracę na temat leczenia przetok pęcherzowopochwowych (1). Miedzynarodowe Towarzystwo
Uroginekologiczne powstało w roku 1976 w Meksyku
podczas zjazdu FIGO. W Polsce Sekcja Uroginekologii
Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego powstała w
roku 2002, a zjazd założycielski odbył się w Lublinie.
Z powodów czysto formalnych specjalności
medyczne podzielono wzdłuż „granic anatomicznych”
a nie czynnościowych. Dlatego też mamy w naszym
kraju zarówno Sekcję Uroginekologii Polskiego
Towarzystwa Ginekologicznego jak i Polskie Towarzystwo Urologiczne, które wspólnie wypracowują
optymalne procedury w dziedzinie uroginekologii i
chirurgii rekonstrukcyjnej miednicy mniejszej.
Estrogeny odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu dolnego odcinka (pęcherz moczowy
i cewka moczowa) żeńskiego układu moczowego.
Wynika to z faktu ich wspólnego pochodzenia
w rozwoju embrionalnym jak też ścisłych powiązań
anatomicznych warunkujących prawidłową statykę
żeńskiego układu moczowo-płciowego. Receptory
steroidowe zostały zlokalizowane w ośrodkowym
układzie nerwowym w obszarach odpowiedzialnych za inicjację i kontrolę mikcji oraz w pęcherzu
moczowym i cewce moczowej, co jednoznacznie
wskazuje na udział hormonów sterydowch
w kontroli funkcji tych narządów. Dodatkowym
empirycznym potwierdzeniem tego faktu są zmiany
w nasileniu objawów dyzurycznych, potwierdzone badaniami urodynamicznymi, występujące
w przebiegu cyklu płciowego oraz w ciąży.
Bezsporny jest również fakt, że w okresie menopauzy
wzrasta częstość występowania zaburzeń dotyczących funkcjonowania układu moczowego, ze
szczególnym nasileniem częstości wysiłkowego
nietrzymania moczu, parć naglących czy wreszcie
nawrotowych infekcji układu moczowego.
Estrogeny od dawna wykorzystywane są do
leczenia wspomnianych objawów dyzurycznych,
jakkolwiek znikoma ilość dobrze zaprogramowanych
badań, w chwili obecnej, nie pozwala na jednoznaczne
potwierdzenie lub zanegowanie ich rzeczywistej
użyteczności klinicznej w leczeniu tych zaburzeń.
Rola sterydów płciowych w uroginekologii
Cykliczne zmiany stężeń hormonów sterydowych w
cyklu płciowym u kobiety powodują istotne zmiany
w symptomatologii objawów dyzurycznych. W
badaniach urodynamicznych wykazano zwiększoną
funkcjonalną długość cewki moczowej u nieródek w
fazie okołoowulacyjnej cyklu płciowego (2). Z kolei
badania przeprowadzone na grupie kobiet premenopauzalnych wykazały, że prawie 40% pacjentek
uskarża się na nasilenie objawów dyzurycznych w
okresie poprzedzającym krwawienie miesięczne (3).
Interesującym spostrzeżeniem jest także fakt nasilenia
objawów niestabilności mięśnia wypieracza w fazie
lutealnej cyklu, co najprawdopodobniej spowodowane jest zwiększonym stężeniem progesteronu
w tym okresie. Bardzo wysokie stężenia tego hormonu
w okresie ciąży są również, obok oczywistego
wzrostu ciśnienia śródbrzusznego, przyczyną
zaburzeń dyzurycznych u ciężarnych (4,5). Częstsze
występowanie objawów niestabilności wypieracza przed porodem, w stosunku do objawów
po porodzie, jest dodatkowym potwierdzeniem
udziału progesteronu w mediowaniu objawów
niestabilności. Ponadto z badań doświadczalnych
jednoznacznie wynika, że progesteron antagonizuje hamujący wpływ estradiolu na kurczliwość mięśnia wypieracza pęcherza moczowego.
U kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą
w sposób cykliczny wykazano, że dodanie progestagenu nasila objawy nietrzymania moczu oraz
parć naglących, podczas gdy sam estrogen takich
objawów nie powoduje (6). W badaniach epidemiologicznych wielokrotnie podnoszono fakt istotnego
udziału niedoborów hormonalnych w etiopatogenezie różnych objawów dyzurycznych. Odnotowano gwałtowne nasilenie objawów związanych
z zaburzeniami funkcji układu moczowo-płciowego
w okresie menopauzy (7). Częstość występowania
nietrzymania moczu u kobiet pomenopauzalnych
waha się do 19 do nawet 70% w zależności od
badanej populacji (11,12). Cardozo i wsp. (8) stwierdzili, że niemal połowa pacjentek po menopauzie
uskarża się na wysiłkowe nietrzymanie moczu zaś
około 20% cierpi na naglącą formę nietrzymania.
W badaniach przeprowadzonych w naszym ośrodku
wykazaliśmy, że objawy nietrzymania moczu
występują aż u 33 % kobiet w okresie menopauzy
i jest to okres życia, gdzie problemy te występują
najczęściej (13). Większość doniesień potwierdza,
że właśnie w okresie pomenopauzalnym problemy
urologiczne występują zdecydowanie częściej,
jednakże są również doniesienia wskazujące na
największą częstość występowania nietrzymania
moczu u kobiet w okresie perimenopauzalnym,
a nawet na 10 lat przed wystąpieniem ostatniego
krwawienia miesięcznego (11,14 ).
Niedobory hormonalne mogą również wpływać na
trudności z prawidłowym trzymaniem moczu u kobiet
młodszych. Hypoestrogenizm towarzyszący jadłowstrętowi psychicznemu nasilał objawy dyzuryczne
u tych pacjentek i wpływał istotnie na jakość ich życia
(9). U pacjentek z zespołem Steina-Leventhala stwierdzono występowanie objawów dyzurycznych zwiazanych z nieprawidłową czynnością zwieracza (10).
Hormonalna terapia zastępcza w prewencji
i leczeniu zaburzeń uroginekologicznych
Zastosowanie egzogennych estrogenów powoduje:
- podwyższenie ciśnienia zamykającego cewkę
moczową z powodu wzrostu przepływu krwi
przez podśluzówkowe sploty naczyniowe, zmiany
w indeksie dojrzewania komórek nabłonka cewki
865
MATERIAŁY ZJAZDOWE
moczowej oraz wzrost wrażliwości receptorów αadrenergicznych w mięśniówce cewki moczowej
- aktywację ekspresji genu kolagenu i stymulację
produkcji kolagenów włókienkowych będących
składnikami powięzi łonowo-cewkowej, głównej
struktury anatomicznej zapewniającej stabilność
połączenia pęcherzowo-cewkowego
- podwyższenie progu wrażliwości pęcherza
moczowego na rozciąganie – zwiększenie
objętości przy której pacjentka odczuwa pierwszą
potrzebę oddania moczu
- poprawę ogólnego samopoczucia i samooceny
pacjentki
Rycina 1.
Postępowanie wstępne
w przypadku nietrzymania
moczu u kobiet.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
PVR – objętość moczu zalegająca
po mikcji
Rycina 2.
Postepowanie specjalistyczne
w przypadku nietrzymania
moczu u kobiet.
PVR – objętość moczu zalegająca
po mikcji
VCUG - wideocystouretrografia
866
- redukcję częstości występowania nawracających
infekcji dróg moczowych, co w sposób oczywisty
wpływa również na zmniejszenie objawów
dyzurycznych
W 1998 roku na konferencji w Monaco opracowano wytyczne dotyczące zasad postępowania w
przypadku nietrzymania moczu oraz zaburzeń
statyki narządu rodnego z uwzględnieniem oceny
estrogenizacji pochwy jako istotnego parametru
ocenianego już w pierwszych etapach postępowania diagnostyczno – terapeutycznego (Rycina
1), (Rycina 2) (15).
Rycina 3. Wpływ estrogenów na funkcję seksualną pochwy
pięć randomizowanych badań dotyczących tego
problemu (19). W największym ze wspomnianych
badań zastosowanie dopochwowego systemu
uwalniającego 7,5µg estradiolu/24 godziny (Estring)
autorzy, po 36 tygodniach obserwacji stwierdzili
w grupie pacjentek stosujących estrogen, ponad
dwukrotnie mniejsze prawdopodobieństwo infekcji
w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.
Podobne spostrzeżenia odnotowano po zastosowaniu dopochwowego kremu z estriolem (20).
Powyższe informacje spowodowały, że komitet
nadzorujący badania nad stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej w leczeniu zaburzeń uroginekologicznych (HUT - Hormones and Urogenital
Therapy Committee) podjął decyzję, że stosowanie
dopochwowe estrogenów jako terapii uzupełniającej w leczeniu nawracających infekcji dróg
moczowych w okresie menopauzy jest efektywne
i w pełni uzasadnione naukowo.
Badania epidemiologiczne wskazują, że w
krajach wysoko rozwiniętych ponad 8% całej
populacji kobiet ma nasiloną atrofię urogenitalną
powodującą istotne pogorszenie jakości życia (21).
Rzeczywista częstość występowania tych zmian jest
oczywiście bardzo trudna do ocenienia, ponieważ
duża część kobiet akceptuje występujące zmiany
i objawy jako nieodłączną część procesu starzenia
się i dlatego nie szuka w tym względzie pomocy
medycznej. Badania wskazują jednoznacznie, że aż
3/4 pacjentek w wieku 75 lat ma nasilone objawy
urogenitalne, ze szczególną akcentacją objawów
pochwowych (22). Badania przeprowadzone w
Skandynawii u 1200 kobiet 60 letnich wykazały,
Tabela I. Indeks zdrowotności pochwy (wg. 16)
Indeks Elastyczność Sekrecja i charakter wydzieliny pH
1
2
Brak
Zła
Brak
Skąpa, żółtawa
3
4
5
Dostateczna
Dobra
Doskonała
Skąpa, biaława
Mierna, biaława
Prawidłowa, kłaczkowanie
Śluzówka pochwy
>6,1
Wybroczyny przed badaniem
5,6-6,0 Krwawienie przy delikatnym
badaniu
5,1-5,5 Krwawienie tylko po zadrapaniu
4,7-5,0 Nie krwawi, śluzówka cienka
<4,6
Nie krwawi, śluzówka
prawidłowa
Nawilżanie
Brak, zapalenie
Brak, ale bez
cech zapalenia
Minimalne
Mierne
Prawidłowe
867
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Jak wynika z przedstawionego algorytmu,
poza oceną statyki narządu rodnego przy pomocy
obowiązującej klasyfikacji POPQ (ang. Pelvic
Organ Prolapse Qualification), podczas badania
fizykalnego powinno się ocenić zmiany atroficzne
sromu i pochwy mogące być wynikiem hypoestrogenizmu (Tabela I) (16). Pośrednim, obiektywnym
wykładnikiem hypoestrogenizmu, wykazującym
bardzo dobrą korelację z odsetkiem komórek
przypodstawnych w rozmazie cytohormonalnym
jest pH pochwy. Wartości powyżej 6,0 odpowiadają
z reguły 20% zawartości komórek parabazalnych,
a to z kolei świadczy o dużym miejscowym niedoborze estrogenów (17). Odpowiednia estrogenizacja
pochwy i cewki moczowej odgrywa istotną rolę
w prawidłowej funkcji tych narządów. Dlatego
niedobór estrogenów powinien być uzupełniony
terapią systemową lub miejscową i dopiero po
przywróceniu
prawidłowego
estrogenowego
statusu hormonalnego powinno się ponownie
oceniać objawy czynnościowe. Nie należy nigdy
kwalifikować do operacji pochwowych pacjentek
zaliczanych do pierwszych 3 klas indeksu zdrowotności pochwy.
Nawracające infekcje dróg moczowych u kobiet
w okresie menopauzy dotyczą niemal co piątej
pacjentki (18). Tak duża częstość tego rodzaju infekcji
spowodowana jest najprawdopodobniej nieprawidłowym opróżnianiem pęcherza moczowego
i związanym z tym zjawiskiem zaleganiem moczu
oraz niedostateczną higieną związaną pośrednio
z nietrzymaniem moczu i stolca. Ponadto zmiany w
ekosystemie pochwy prowadzące do podwyższenia
pH, a wynikające ze zmniejszenia liczby pałeczek
kwasu mlekowego w następstwie hypoestrogenizmu prowadzą, szczególnie u aktywnych seksualnie kobiet, do podwyższenia ryzyka stanów
zapalnych cewki moczowej i pęcherza moczowego
(Ryc. 3). Zmniejszenie liczby pałeczek kwasu
mlekowego implikuje wzrost ilości bakterii Gram
dodatnich, które są uznanymi uropatogenami.
Estrogeny stosowane w hormonalnej terapii zastępczej doprowadząją do przywrócenia prawidłowego
ekosystemu pochwy. Jest to teoretyczną podstawą
ich stosowania w prewencji nawracających stanów
zapalnych dróg moczowych w okresie menopauzy.
Do dzisiaj w literaturze przedmiotu opublikowano
MATERIAŁY ZJAZDOWE
że aż 48,8% z nich uskarżało się na takie dolegliwości jak suchość pochwy, dyspareunia, miejscowe
dolegliwości bólowe oraz nieprawidłowa wydzielina z pochwy, a objawy te bezpośrednio wynikały
z nasilonej atrofii urogenitalnej (23). Z klinicznego
punktu widzenia bardzo istotny jest fakt, że zastosowanie systemowej terapii substytucyjnej nie
likwiduje objawów atrofii urogenitalnej u dość
znacznego odsetka leczonych – 10 do 25%, co
z kolei implikuje konieczność stosowania dodatkowej terapii miejscowej (24).
W świetle istotnego zmniejszenia odsetka
kobiet przyjmujących systemową hormonalną
terapię zastępczą wzrasta zainteresowanie terapią
miejscową, pozbawioną działania na tkanki estrogenozależne, takie jak endometrium czy sutek.
Częstość występowania atrofii urogenitalnej
w późnej menopauzie, z towarzyszącymi zaburzeniami czynnościowymi (różne postacie kliniczne
nietrzymania moczu) powoduje, że terapia
miejscowa odtwarzająca prawidłową trofikę
pochwy i pęcherza moczowego stanowi bezpieczną
i interesującą opcję terapeutyczną dla kobiet
w tym przedziale wiekowym. Terapia taka przy
zastoswaniu ultraniskich dawek estradiolu (25 µg
– Vagifem - NovoNordisc) czy też estriolu (0,5 mg
– Ovestin - Organon), zazwyczaj stosowanych dwa
razy tygodniowo (25, 26), jest niezwykle efektywna
w likwidowaniu uciążliwych objawów atrofii
urogenitalnej i w świetle aktualnie obowiązujących
zaleceń jest obligatoryjna u pacjentek z zaburzeniami czynnościowymi (różne formy kliniczne
nietrzymania moczu u kobiet), szczególnie
w sytuacji kiedy planowany jest u nich zabieg
operacyjny (15).
Reasumując można stwierdzić, że hormonalna
terapia zastępcza (przy uwzględnieniu przeciwwskazań do terapii systemowej) jest interesującą
opcją terapeutyczną w przypadkach zaburzeń
uroginekologicznych u kobiet starszych. Ponadto jej
forma miejscowa pozbawiona jest niekorzystnych
efektów długotrwałej terapii systemowej (wzrost
ryzyka wystąpienia raka piersi czy też choroby
zakrzepowej). Dlatego też wdrożenie takiej terapii
powinno być rozważane u pacjentek z umiarkowanyym stopniem zaawansowania wysiłkowej formy
nietrzymania moczu, jako uzupełnienie kinezyterapii, u pacjentek z naglącą formą nietrzymania
moczu oraz u kobiet cierpiących na nawrotowe
infekcje dróg moczowych w okresie menopauzy.
Ponadto w świetle aktualnie obowiązującego
algorytmu diagnostyczno-terapeutycznego jest to
postępowanie obligatoryjne przed planowanymi
zabiegami operacyjnymi korygującymi statykę
narządu rodnego, zwłaszcza jeżeli w ocenie
wstępnej stwierdzamy występowanie zamian
atroficznych pochwy.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
868
Sims JM. On the treatment of vesico-vaginal fistula. Am J Med
Sci 1852;23:59-82
van Geelen JM, Doesburg WH, Thomas CMG. Urodynamic
studies in the normal menstrual cycle: the relationship between
hormonal changes during the menstrual cycle and the urethral
pressure profile. Am J Obstet Gynecol 1981;141:384-392
Hextall A, Bidmead J, Cardozo L, Hooper R. Hormonal
influences on the human female lower urinary tract: a
prospective evaluation of the effects of the menstrual cycle on
symptomatology and the results of urodynamic investigation.
Neurourol Urodyn 1999;18:363-364
Cutner A, Burton G, Cardozo LD, Wise BG, Abbot D, Studd JW.
Does progesteroine cause an irritable bladder? Int Urogynecol J
1993;4:261
Cutner A, Carey A, Cardozo LD. Lower urinary tract symptoms
in early pregnancy. J Obstet Gynaecol 1992;12:75-78
Benness C, Gangar K, Cardozo LD, Cutner A. Do progestogens
exacerbate urinary incontinence in women on HRT? Neurourol
Urodyn 1991;10:316-318,
Barlow DH, Cardozo LD, Francis RM. Urogenital ageing and
its effect on sexual health in older British women. Br J Obstet
Gynaecol 1997;104:87-91
Cardozo LD, Rekers H, Tapp A. Oestriol in the treatment
of postmenopausal urgency: a multicenter study. Maturitas
1993;18:47-53
Hextall A, Majid S, Cardozo L, Hooper R, Boos K. A prospective
controlled study of urinary symptoms in women with severe
anorexia nervosa. Neurourol Urodyn. 1999;18:398-399
Fowler CJ. Christmas TJ. Chapple CR. Parkhouse HF. Kirby RS.
Jacobs HS. Abnormal electromyographic activity of the urethral
sphincter, voiding dysfunction, and polycystic ovaries: a new
syndrome?. BMJ.1988; 297:1436-1438
Jolleys JV. Reported prevalence of urinary incontinence in
general practice. Br Med. J 1988;296:1300-1302.
Vetter NJ, Jones DA, Victor CR. Urinary incontinence in the
elderly at home. Lancet 1981;2:1275-1277.57
Płachta Z, Mazur P, Walaszek P, Skorupski P, Adamiak A,
Tomaszewski J, Rechberger T. Nietrzymanie moczu u kobbiet
– epidemiologia i czynniki ryzyka. Przegląd Menopauzalny
2002;1:28-32
Burgio KL, Matthews KA, Engel B. Prevalence, incidence and
correlates of urinary incontinence in healthy, middle aged
women. J Urol 1991;146:1255-1259
Thuroff JW. Clinical guidelines for the management of incontinence.
w Incontinence. Red. Paul Abrams, Saad Khoury, Alen Wein. 1st
International Consultation on Incontinence. Monaco 1998:931-969
Bachmann G. Urogenital ageing: an old problem newly
recognized. Maturitas 1995; 22:S1-S5
Brizzolara S., Killeen J., Severino R.: Vaginal pH and parabasal
cells in postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 1999, 94 (5 Pt
1), 700–703
Sandford JP. Urinary tract symptoms and infection. Ann Rev
Med. 1975;26:485-905
Hextall A. Oestrogens and lower urinary tract function.
Maturitas 2000;36:83-92
Kirkengen AL, Anderson P, Gjersoe E, Johannessen GR, Johnsen
N, Bodd E. Oestriol in the prophylactic treatment of recurrent
urinary tract infections in postmenopausal women. Scan J Prim
Health Care 1992;10:139-142
Barlow D, Samsioe G, van Geelen H. Prevalence of urinary
problems in European countries. Maturitas 1997;27:239-248
Samsioe G, Jansson I, Mellstrom D, Svanborg A. The occurence,
nature and treatment of urinary incontinence in a 70 year old
population. Maturitas 1985;7:335-343
Iosif CS, Bekassy Z. Prevalence of genito-urinary symptoms in
the late menopause. Acta Obstet Gynecl Scand 1984;63:257-260
Smith RJN, Studd JWW. Recent advances in hormone
replacement therapy. Br J Hosp Med 1993;49:799-809
Rechberger T. Miejscowe stosowanie 17β-estradiolu w leczeniu
zmian zanikowych w narządzie moczowo-płciowym u kobiet.
Ordynator Leków 2004:4;22-25
Rechberger T, Kulik-Rechberger B. Zmiany zanikowe w
narządzie moczowo-płciowym u kobiety – terapeutyczne
zastosowanie estriolu. Ginekologia po Dyplomie 2004;6:41-45.
Sexual problems in menopause and andropause period.
Violetta Skrzypulec, Agnieszka Drosdzol
Women Health Chair, Health Care and Education Faculty; Medical University of Silesia, Katowice; Poland
Summary
This article describes the classification, etiopathogenesis,
diagnosis and treatment of sexual problems in menopause
and andropause period. The American Psychiatric
Association (DSM-IV) developed a new classification
system for female sexual dysfunction that included
psychogenic and organic causes of desire, arousal, orgasm
and sexual pain disorders. Female sexual dysfunction
is a multicausal and multidimensional problem
combining biological, psychological and interpersonal
determinants. It is caused by decrease in hormones
level, especially in estrogens and androgens, systemic
chronic diseases, urological, gynaecological, neurological
diseases and medicines used. According to the Society of
Obstetricians and Gynaecologists of Canada, hormonal
and non-hormonal treatment is recommended for sexual
dysfunctions. In men, gonadal function is affected in
a slow, progressive way as part of the normal ageing
process after the age of 50. Recently, however, significant
interest has developed on the importance of this
condition, which is variously known as male climacteric,
andropause or, more appropriately, Partial Androgen
Deficiency in the ageing Male (PADAM). Subsequently,
it leads to cardiovascular problems, hypertension,
osteoporosis, sexual dysfunctions and depression. The
patient’s routine physical examination is a key aspect
of the screening process to detect possible PADAM and
sexual dysfunction. A routine examination includes:
medical history of a patient, physical examination
with sexuological one and diagnostic investigations.
Pharmacological methods, psychotherapy, physical
and surgical treatment are recommended for erectile
dysfunction.
Key words: menopause, andropause, androgen deficiency,
sexual dysfunctions
Zaburzenia seksualne w okresie menopauzy i andropauzy
Violetta Skrzypulec, Agnieszka Drosdzol
Katedra Zdrowia Kobiety, Wydział Opieki i Oświaty Zdrowotnej Śląskiej Akademii Medycznej, Katowice
Artykuł przedstawia klasyfikację, etiopatogenezę,
diagnostykę
i
leczenie
zaburzeń
seksualnych
pojawiających się w okresie menopauzy i andropauzy.
Zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa
Psychiatrycznego (DSM-IV), do typowych zaburzeń
seksualnych u kobiet w okresie perimenopauzalnym
zalicza się zaburzenia pożądania seksualnego, podniecenia
seksualnego, zaburzenia orgazmu oraz zaburzenia
seksualne związane z bólem. Za etiopatogenezę zaburzeń
seksualnych w okresie okołomenopauzalnym uznaje
się spadek poziomu hormonów, głównie estrogenów
i androgenów, przewlekłe choroby ogólnoustrojowe,
schorzenia uro-ginekologiczne, neurologiczne jak
i zażywane leki. Zgodnie ze standardami Kanadyjskiego
Towarzystwa Menopauzy, w leczeniu zaburzeń
seksualnych
stosuje
się
metody
hormonalne
i niehormonalne.
Andropauza jest definiowana jako okres życia
mężczyzny po pojawieniu się postępujących wraz
z wiekiem niedoborów hormonów androgennych,
hormonu wzrostu i melatoniny, które to zjawiska
rozwijają się zwykle stopniowo po 50 roku życia. Niedobór
androgenów u starzejącego się mężczyzny powoduje
zaburzenia somatyczne i psychiczne. Pojawiają się
schorzenia układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie
tętnicze, zmniejszenie masy kostnej, cukrzyca, zaburzenia
seksualne i depresyjne zaburzenia nastroju. Rozpoznanie
częściowej niedoczynności androgennej opiera się na
badaniu podmiotowym i przedmiotowym w połączeniu
ze stwierdzonymi zmianami stężeń hormonów
przysadkowych,
gonadalnych
i
nadnerczowych.
W leczeniu zaburzeń erekcji stosuje się metody
farmakologiczne, psychoterapię, metody fizyczne oraz
metody chirurgiczne.
Słowa kluczowe: menopauza, andropauza, andropenia,
zaburzenia seksualne
Prof. dr hab. n. med. Violetta Skrzypulec
Katedra Zdrowia Kobiety
Wydział Opieki i Oświaty Zdrowotnej Śląskiej Akademii
Medycznej
ul. Medyków 12
40-752 Katowice
tel./fax. +48 (32) 20 88 730
869
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Wiek XXI będzie wiekiem osób starszych. Populacja
osób powyżej 65 roku życia wykazuje niezwykle
szybki przyrost w krajach wysoko uprzemysłowionych. W roku 2020 globalna populacja wzrośnie
o około 52%, w tym populacja osób po 65 roku
życia o 115%, a powyżej 80 rż. aż o 134%. Światowa
Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że w ciągu
najbliższych 50 lat globalna populacja mężczyzn po
50 roku życia potroi się. Oznacza to, że za kilkanaście
lat, co trzeci mieszkaniec Europy będzie miał ponad
65 lat. Również i co trzecia kobieta zamieszkująca
kraje wysoko rozwinięte jest w wieku pomenopauzalnym, przeżywając ponad 1/3 swojego życia po
okresie menopauzy. Okres klimakterium i andropauzy będzie stanowić problem cywilizacyjny w
XXI wieku, zatem zapewnienie odpowiedniego
poziomu życia populacji osób starszych stało się
wielkim wyzwaniem współczesnej medycyny [1,2].
Przekwitanie u kobiet oraz andropauza
u mężczyzn ogniskuje wiele niekorzystnych zjawisk
psychologicznych, socjospołecznych i biologicznych.
Te trzy grupy czynników są w różnym stopniu
odpowiedzialne za gorsze funkcjonowanie psychospołeczne jak i za znaczny wzrost zaburzeń psychologicznych w tym okresie życia. Podejście dojrzałych
kobiet i mężczyzn do zagadnień dotyczących funkcji
płciowych zależy od zmiany ich ogólnego stanu
zdrowia, stanu zdrowia partnera, partnerki czy
pojawienia się nowego partnera, a także czynników
kulturowych, społecznych i religijnych [1,2]. Próba
głoszenia, iż „dojrzałe kobiety” i „dojrzali mężczyźni”
mają prawo do satysfakcjonującego życia seksualnego musi budzić mieszane nastroje, gdyż poza
uznaniem prawa do realizacji swojej seksualności,
narusza lansowaną przez masową kulturę normę,
iż prawo do seksu mają wyłącznie ludzie młodzi
[3]. W artykule postaramy się przybliżyć problemy
seksualne dojrzałych kobiet i mężczyzn, z którymi
spotkaliśmy się w praktyce klinicznej.
Analizując seksualność kobiet w okresie klimakterium jak i mężczyzn w okresie andropauzy,
należy przybliżyć definicję zdrowia seksualnego.
WHO definiuje je jako połączenie fizycznych,
emocjonalnych, intelektualnych i społecznych
aspektów danej osoby poprzez pozytywne wzmacnianie zachowań, które rozwijają osobowość,
porozumienie i miłość. Zaburzenia seksualne mogą
być zdefiniowane jako utrzymujące się niedostosowanie prawidłowych i typowych wzorców
zachowań lub reakcji seksualnych [4].
Prawidłowa reakcja seksualna kobiety
W prawidłowej odpowiedzi seksualnej kobiety
wyodrębniono trzy fazy: fazę podniecenia (przekrwienie naczynioruchowe i miotonia), plateau
i orgazmu oraz fazę ustępowania podniecenia
(model Kaplana) [5]. Za prawidłową reakcję
seksualną odpowiedzialne jest współdziałanie
hormonów: estrogenów, progesteronu oraz testo-
870
steronu, które aktywując syntazę NO (NOS)
i zwiększając syntezę NO, pobudzają wewnątrzkomórkową kaskadę zmian, co daje w konsekwencji
zwiotczenie mięśni gładkich naczyń krwionośnych
i zwiększenie przepływu krwi przez łechtaczkę.
Znamienną rolę w regulacji odpowiedzi seksualnej
odgrywają androgeny, a głównie testosteron. Fizjologicznemu wzrostowi popędu płciowego u kobiet
w okresie okołoowulacyjnym towarzyszy wzrost
stężenia testosteronu i androstendionu w surowicy.
Testosteron wywiera działanie ośrodkowe poprzez
modulację równowagi układu serotoninergicznego
i dopaminergicznego w podwzgórzu, układzie
limbicznym i obszarze przedwzrokowym. Ponadto,
działa obwodowo poprzez receptory androgenowe
(RA) zlokalizowane w proksymalnej i dystalnej
części pochwy. Wykazano, iż najlepsze efekty
w leczeniu zaburzeń seksualnych (zwiększenie
popędu płciowego) u kobiet po przebyciu obustronnej
owarektomii uzyskuje się, stosując hormonalną
terapię zastępczą w wkładką androgenną (wzrost
aktywności RA zarówno w części proksymalnej
i dystalnej pochwy). Androgeny działają miejscowo
w tkankach pochwy, zwiększając ekspresję mRNA
NOS, aktywując układ niecholinergiczno-nieadrenergiczny, a powyższy efekt jest potęgowany przez
estrogeny [6]. W przypadku niedoboru androgenów u kobiet pojawia się zespół objawów, który
został sklasyfikowany jako zespół niedoboru androgenów u kobiet (Androgen Deficiency Syndrome).
Do osiowych objawów zalicza się: spadek
pożądania seksualnego, czucia w okolicy łechtaczki
i brodawek sutkowych, spadek napięcia mięśniowego oraz witalności, samopoczucia, zcieńczenie
i utrata owłosienia łonowego jak również problemy
z osiągnięciem orgazmu [7].
Zmiany fizjologii seksualnej kobiet w okresie
okołomenopauzalnym
W organizmie dojrzałej kobiety po 40 roku życia
obserwuje się fizjologiczne zmiany ogólnoustrojowe, które mogą negatywnie wpływać na
seksualność poprzez zmianę dotychczasowych
doznań natury intymnej. Ujawnia się zmniejszenie
przekrwienia piersi i skóry w czasie podniecenia jak
i zmniejszenie nabrzmienia łechtaczki i zdolności
podnoszenia warg sromowych. Wymiar podłużny
i poprzeczny pochwy ulega redukcji, opóźnia się
lubricatio, trzon i szyjka macicy kurczą się oraz
następuje obniżenie czucia w strefach erogennych
i skrócenie fazy orgazmu [1,2]. Starzejąca się kobieta
przeżywa kryzys egzystencjalny, a wiele czynników
natury psychospołecznej jak poczucie starzenia się,
negatywny wizerunek własnego ciała, utrata atrakcyjności mogą wpływać na zachowania seksualne.
Pojawiające się problemy powodują ucieczkę
w świat wspomnień, romansowych lektur, pracoholizm lub wyłania się obraz depresji inwolucyjnej.
Kobieta dokonuje idealizacji obecnego związku lub
Etiopatogeneza zaburzeń seksualnych
Za etiopatogenezę zaburzeń seksualnych w okresie
okołomenopauzalnym uznaje się spadek poziomu
hormonów, głównie estrogenów i androgenów.
Spadek estrogenów powoduje zmniejszenie częstości
współżycia, a brak testosteronu zmniejsza zainteresowanie seksem. Obniżenie stężenia testosteronu
powoduje spadek NO, oksytocyny i dopaminy,
brak progesteronu redukuje przekaźnictwo
w układzie GABA-ergicznym. W konsekwencji
obniża się motywacja seksualna i odpowiedź
seksualna ulega zaburzeniu [6]. Maleje przepływ
krwi w pochwie i sromie, co jest przyczyną ograniczenia dopływu estrogenów, które podnoszą
poziom stymulacji seksualnej oraz wilgotności
pochwy i sromu. Jest to, w połączeniu z suchością
pochwy i zanikiem organów płciowych, przyczyną
dyskomfortu odczuwanego podczas stosunku.
Wykazano znamienną korelację pomiędzy występowaniem suchości pochwy a miejscowym
stężeniem estrogenów w pochwie mniejszym od 50
pg/ml [10]. Hipoestrogenizm powoduje wzrost pH
w pochwie, co z kolei sprzyja infekcjom bakteryjnym
i grzybiczym (Gardnerella vaginalis, E. Coli, Enterococcus faecalis, Candida spp.) [11,12]. Zanikowe
zapalenie pochwy powoduje m.in. podrażnienia,
krwawienia z organów płciowych i bolesne owrzodzenia. Pomimo, iż estrogenowa terapia zastępcza
przywraca prawidłową czynność błony śluzowej
pochwy, poprawia ukrwienie, to jednak zupełnie
nie gwarantuje prawidłowego funkcjonowania
płciowego po menopauzie. Wiąże się to z niższą
aktywnością seksualną, lękiem przed seksualnością oraz wiązaniem erotyzmu z negatywnymi
odczuciami, co sprzyja pojawianiu się zaburzeń
seksualnych. Ponadto, kobiety w okresie klimakterium chorują na schorzenia ogólnoustrojowe jak
i narażone są na inne czynniki, które niejednokrotnie
wywołują lub nasilają pojawiające się dysfunkcje
seksualne. Poszukując przyczyny tych zaburzeń,
należy wykluczyć schorzenia uro-ginekologiczne
takie jak: nietrzymanie moczu, zapalenie dolnych
odcinków dróg moczowych, zapalenie narządów
miednicy mniejszej, choroby przenoszone drogą
płciową (STD), zespoły bólowe miednicy mniejszej.
W przypadku nietrzymania moczu pojawia się
objaw oddawania moczu w trakcie współżycia
(orgazm moczowy), który zniechęca do współżycia
i obniża poczucie atrakcyjności w roli kobiecej [13].
Zaburzenia neurologiczne mogą również zaburzać
prawidłowe funkcjonowanie seksualne. Uszkodzenie rdzenia kręgowego poniżej poziomu Th1
może prowadzić do anorgazmii. Wywiad lekarski
powinien wykluczać w głównej mierze takie
schorzenia jak: urazy głowy, padaczka, choroba
Parkinsona, stwardnienie rozsiane. Przewlekłe
choroby ogólnoustrojowe jak: cukrzyca, choroby
serca, otyłość, hiperlipidemia (impotencja naczyniopochodna), zaburzenia czynności hormonalnej
tarczycy są również istotnym czynnikiem ryzyka
dysfunkcji seksualnych [14]. Nie bez znaczenia
pozostaje styl życia pacjentki (palenie tytoniu,
spożycie alkoholu, narażenie na toksyny, aktywność
fizyczna), zażywane leki (w szczególności benzodiazepiny, przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne,
diuretyki i p/histaminowe) [1,2], relacje partnerskie
(zaburzenia seksualne partnera) i czynniki natury
psychologicznej (depresja, zmęczenie, niedobór snu,
stres, brak edukacji seksualnej, negatywny obraz
ciała, rygoryzm religijny i obyczajowy). Uważa
się, iż aktywności seksualnej w okresie okołomenopauzalnym sprzyjają: udany związek małżeński,
atrakcyjność partnera, wysoki poziom uświadomienia seksualnego, dobra wyobraźnia seksualna
oraz niski poziom lęku [15]. Warto zwrócić uwagę
na grupę pacjentek po operacji ginekologicznej.
Obserwuje się u nich wybitne nasilenie zaburzeń
sfery seksualnej. Wynika to nie tylko z niedomogi
hormonalnej
spowodowanej
chirurgiczną
menopauzą, ale również zaburzeń statyki narządu
rodnego, które prowadzą do skrócenia pochwy,
powstania wewnętrznych blizn. Konsekwencją jest
zmniejszenie przekrwienia i obrzmienia pochwy
oraz brak skurczu macicy w trakcie stymulacji.
Istnieją sugestie się, iż nadpochwowa resekcja
macicy pozwoliłaby na lepsze zachowanie funkcji
seksualnych [16].
Podział zaburzeń seksualnych u kobiet
Zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV), do typowych
zaburzeń seksualnych u kobiet w okresie perimenopauzalnym zaliczamy: zaburzenia lub brak
pożądania seksualnego, zaburzenia podniecenia
seksualnego, zaburzenia orgazmu oraz zaburzenia
seksualne związane z bólem (dyspareunia) [13,17].
Z raportów socjoseksuologicznych wynika, że
w wieku pomenopauzalnym obniżenie libido
dotyczy 94%, aktywności seksualnej 88%,
dyspareunia 39%, natomiast utrata satysfakcji
z kontaktów intymnych aż 100% badanych kobiet
[12]. Zaburzenia pożądania seksualnego dotyczą
obniżonego popędu płciowego (30-50%) - określane
są jako trwały lub nawracający brak fantazji
seksualnych i pragnienia aktywności seksualnej
oraz dotyczą awersji seksualnych (np. awersja
na nasienie) i definiowane są jako utrwalona lub
nawracająca niechęć i unikanie kontaktu płciowego
z partnerem seksualnym. Pojawiają się w wyniku
dysregulacji układu dopaminergicznego (ośrodek
pobudzenia) i serotoninergicznego (ośrodek
hamowania) w ośrodkowym układzie nerwowym.
871
MATERIAŁY ZJAZDOWE
poszukuje idealnego partnera, by realizować nowe
potrzeby. W praktyce klinicznej spotykamy „zespół
wdowy”, który dotyczy kobiet z dłuższą przerwą
w aktywności seksualnej i głównie objawia się jako
dyspareunia lub zaburzenia czucia [1,2,4,8,9].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Za utrzymanie harmonii tych ośrodków jest
odpowiedzialny testosteron [6,7]. Zaburzenia
fazy podniecenia definiujemy jako częściowy lub
całkowity brak fizycznych objawów podniecenia.
W prawidłowo przebiegającej fazie podniecenia
dochodzi do aktywacji układu przywspółczulnego,
który powoduje rozszerzenie tętniczek okołopochwowych i zwiększenie przekroju łechtaczki. Za
zaburzenia tej fazy w głównej mierze odpowiedzialny jest hipoestrogenizm, który powoduje
zmniejszenie przesięku, nawilżenia i rozpulchnienia
górnej połowy pochwy [1,2]. Zaburzenia orgazmu,
czyli utrzymujące się lub nawracające trudności,
opóźnienie lub niemożność osiągnięcia orgazmu
w wyniku wystarczającej stymulacji seksualnej,
występują u 10 % kobiet przez całe życie, a w 50
% stanowią problemy przejściowe lub sytuacyjne.
Wśród zaburzeń seksualnych związanych z bólem
wyróżniamy: dyspareunię i pochwicę. Dyspareunia,
czyli nawracający ból narządów płciowych przed, w
trakcie czy po stosunku, dotyczy 10-15% młodych,
aktywnych seksualnie kobiet oraz 39% kobiet po
menopauzie [12]. Zgodnie z wytycznymi American
Urological Association, dyspareunia została podzielona ze względu na lokalizację na powierzchowną,
środkowopochwową i głęboką oraz ze względu na
etiopatogenezę i występowanie na trzy typy: typ A
– utrwalona, typ B – sytuacyjna i typ C – organiczna,
o nieznanej przyczynie lub psychogenna [12,13].
Pochwica jest definiowana jako nawracający się
lub utrzymujący się mimowolny skurcz mięśni
zewnętrznej jednej trzeciej części pochwy utrudniający penetrację [13,17].
Diagnostyka dysfunkcji seksualnych
Przedstawione wyżej problemy seksuologiczne
okresu przekwitania skłaniają kobiety do poszukiwania pomocy medycznej u lekarzy ginekologów.
Lekarz ginekolog odgrywa niezmiernie ważną
rolę w zakresie trafnej i wczesnej diagnostyki
zaburzeń seksualnych pacjentek, oceny dynamiki
ich przebiegu oraz profilaktyki. W zakres prawidłowo przeprowadzonej diagnostyki wchodzi
badanie podmiotowe (wywiad), przedmiotowe
pacjentki (fizykalne i ginekologiczne) oraz badania
dodatkowe. Wywiad lekarski powinien dostarczać
istotnych informacji dotyczących schorzeń ogólnoustrojowych, przebytych chorób, operacji, stosowanych leków. Następnie precyzyjnie zebrany wywiad
ginekologiczny powinien być poszerzony o aspekty
psychologiczne
(wykorzystywanie
seksualne,
kazirodztwo, gwałt, przymuszanie do współżycia, depresja, lęk). Pomocniczym narzędziem
badawczym są specyficzne inwentarze samooceny
– skale samooceny, które pomagają w rozpoznaniu
patologii seksualnej (Sexual Function Inventory for
Women (SFIW), Sexual Function Scale (SFS), Index
of Sexual Satisfaction (ISS), Female Sex Functioning
Index (FSFI), Body Satisfaction Scale (BSS), Impact
872
of Female Sexual Dysfunction) [18,19,20]. Kolejnym
etapem diagnostycznym jest całościowe badanie
przedmiotowe łącznie z badaniem ginekologicznym.
W dwuręcznym badaniu ginekologicznym należy
w głównej mierze ocenić: przedsionek pochwy (ze
szczególnym uwzględnieniem zmian zanikowych,
zapalnych), wędzidełko tylne (jego podrażnienie,
wzmożone napięcie – odpowiedzialne za występowanie pochwicy). Ponadto, należy zbadać palpacyjnie okolicę gruczołu Bartholina, cewki moczowej,
pęcherza moczowego, odbytu, żeby wyeliminować
opory patologiczne. Powinna być również oceniona
ruchomość szyjki macicy i jej stopień tkliwości
podczas badania. Należy także zwrócić uwagę na
bolesność mięśnia dźwigacza odbytu (jego części
boczno-tylnej) w trakcie palpacji, stopień obniżenia
narządu rodnego, obecność blizn, zwężeń, zrostów
pooperacyjnych lub popromiennych w okolicy
krocza i kikuta pochwy.
Proponowany zakres badań dodatkowych
powinien być ustalony na podstawie wcześniejszego wywiadu i badania przedmiotowego
i powinien obejmować: badanie gruczołów piersiowych, mammografię, USG głowicą dopochwową,
badanie cytologiczne, wymaz z kanału szyjki,
badania hormonalne (estrogeny, progesteron,
FSH, LH, PRL, TSH i ewentualnie testosteron), jak
również morfologię krwi obwodowej, OB, hemoglobinę A1C, obecność toksyn we krwi (Pb, Hg) oraz
analizę moczu [14].
Leczenie dysfunkcji seksualnych u kobiet
Wybór metody leczenia zaburzeń seksualnych
u kobiet w okresie okołomenopauzalnym powinien
uwzględniać etiopatogenezę i stopień nasilenia
dysfunkcji, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających ze stosowanej terapii
nigdy nie powinno przewyższać jej korzyści. W
leczeniu zaburzeń seksualnych stosuje się metody
hormonalne i niehormonalne. Do farmakoterapii hormonalnej zaliczamy hormonalną terapię
zastępczą (droga podania: doustna, przezskórna,
dopochwowa) oraz hormonalną terapię zastępczą
ze wstawką androgenną [21]. Do zalecanych
preparatów testosteronu (zatwierdzonych przez
American Food and Drug Administration) należą:
metylotestosteron (np. Metandren) stosowany
doustnie w dawce dobowej - 1,25-2,5 mg, preparat
estrogenowo-progestagenny
z
testosteronem
– Tibolone (stosowany doustnie); preparat estrogenowy z testosteronem – Climacteron i testosteron
(Delatestryl) podawany domięśniowo w dawce
0,5 ml co 4-6 tygodni oraz testosteron w dawce
podskórnej - 300 µg/d w połączeniu z estrogenową
terapią zastępczą (ETZ) [22,23]. Należy pamiętać,
iż terapia testosteronem może wywoływać
działania niepożądane (hirsutyzm, zmiana barwy
głosu, przerost łechtaczki, zaburzenia gospodarki
lipidowej, hepatotoksyczność), dlatego pacjentki
poddane takiej terapii powinny znajdować się pod
stałą opieką lekarską. Zalecane jest wykonywanie
testów oceniających wydolność wątroby i lipidogram (co 3-6 miesięcy). W przypadku wystąpienia
działań niepożądanych lub pojawienia się zaburzeń
w lipidogramie należy zmodyfikować terapię [22].
Spośród metod niehormonalnych w leczeniu
dysfunkcji seksualnych stosuje się: małe dawki
leków p/depresyjnych (w przypadku spadku
libido), selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) (w zaburzeniach orgazmu) [24], utrzymywanie regularnej aktywności seksualnej, metody
treningowe (masturbacyjne, partnerskie, metoda
ułożenia ginekologicznego, trening seksualny
według Kratochvila) oraz psychoterapię indywidualną, partnerską, grupową. Ponadto zaleca
się odpowiednią dietę, różne formy aktywności
fizycznej, zmianę rytmu aktywności seksualnej jak
i niepalenie papierosów [14]. Najnowsza literatura donosi, iż terapia Sildenafilem nie powoduje
poprawy w zaburzeniach seksualnych kobiet
(ośrodkowe randomizowane badania), jedynie w
połączeniu z SSRI poprawia osiąganie orgazmu (50
mg Sildenafilu na dobę) [25].
Kanadyjskie Towarzystwo Menopauzy opublikowało w 2002 roku standardy postępowania
w zaburzeniach seksualnych. Zgodnie z wytycznymi, kobiety z atrofią pochwy powinny być
leczone miejscową estrogenoterapią a w przypadku
obniżenia libido (obustronna oopherectomia)
– hormonalną terapią zastępczą ze wstawką androgenną. Nie wskazane jest stosowanie samych androgenów – stosuje się je tylko w połączeniu z ETZ.
Ponadto, nie zaleca się rutynowego oznaczania
stężenia
hormonów
(głównie
androgenów
w surowicy) u kobiet z zaburzeniami psychoseksualnymi oraz nie zaleca się stosowania Sildenafilu,
z wyjątkiem spadku libido (łącznie z SSRI) [22].
W wielu społeczeństwach dominują mity i stereotypy wiążące się z erotyzmem w okresie klimakterium: kobiety są wtedy mniej zmysłowe, kobieta
chce wypocząć od seksu, starzejąca się kobieta
zaczyna mieć męskie cechy. Utarł się pewien kanon,
według którego „wszystko, co związane z seksem,
jest nie na miejscu u kobiety w okresie klimakterium”. Uważa się powszechnie, że kobiety w tym
czasie „najlepsze lata mają za sobą”. Te trudne do
odwrócenia atawistyczne poglądy spowodowały,
że kobieta po 40 lub 50 roku życia, która pragnie się
cieszyć swoją seksualnością, spotyka się z potępieniem [26].
Andropauza – niedobór testosteronu u starzejącego
się mężczyzny
W połowie XX wieku średnia długość życia
mężczyzn w skali naszego globu nie przekraczała
46 lat; większość umierała nie doczekawszy 50 roku
życia. Dopiero ograniczenie palenia, nadużywania
alkoholu, zmiana diety i trybu życia oraz postępy
cywilizacji i nauk medycznych drugiej połowy
XX wieku, przyczyniły się do wzrostu długości
i poprawy jakości życia mężczyzn.
Polskie Towarzystwo Menopauzy i Andropauzy
definiuje andropauzę jako okres życia mężczyzny
po pojawieniu się postępującego wraz z wiekiem
niedoboru hormonów androgennych: testosteronu
i dehydroepiandrosteronu (DHEA), a także
hormonu wzrostu i melatoniny, które to zjawiska
rozwijają się zwykle stopniowo po 50 roku życia.
W przeciwieństwie do kobiet, u których zawsze
występuje wygaśnięcie czynności jajników, co wiąże
się z gwałtownym spadkiem stężenia estradiolu w
surowicy krwi (około 48-50 roku życia), u mężczyzn
nie dochodzi do gwałtownych i nieodwracalnych
zmian w funkcji komórek Leydiga, a zatem do
ustania funkcji rozrodczych i czynności hormonalnej jąder. Duża zmienność osobnicza zjawiska
powolnego zmniejszenia wydzielania wszystkich
frakcji aktywnych metabolicznie androgenów
jądrowych jak i nadnerczowych spowodowana jest
zarówno czynnikami zewnętrznymi jak i wewnętrznymi regulującymi czynność gonad (wolne rodniki,
pogorszenie ukrwienia jąder, czynniki toksyczne).
Andropenia jest głównej mierze uwarunkowana
genetycznie, natomiast bardzo duży wpływ mają
czynniki psychospołeczne jak: sposób odżywiania
się, skrajnie duża bądź mała masa ciała, rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, nadużywanie alkoholu,
nikotynizm, aktywność fizyczna, stres, stany depresyjne, czynniki socjoekonomiczne - wykształcenie,
status majątkowy. Obok pierwotnej dysfunkcji
wydzielania testosteronu przez jądra, równie
ważnym mechanizmem odpowiedzialnym za
rozwój andropauzy jest upośledzenie funkcji
podwzgórza i przysadki, czyli regulatorów funkcji
gonad. W andropauzie pojawiają się wielonarządowe cechy starzenia się męskiego organizmu
z pogorszeniem funkcjonowania osi podwzgórze
– przysadka – jądra.
Wielu autorów wciąż nie uznaje pojęcia męskiego
klimakterium czy andropauzy twierdząc, iż spadek
poziomu testosteronu dotyczy tylko części populacji
męskiej i jest odmienny w różnych regionach świata
(dotyczy około 8% mężczyzn w wieku 40-60 lat
i 20% w wieku 60-80 lat). Pojęcie męskiego klimakterium – andropauzy zostało przedstawione po
raz pierwszy jako niedobór testosteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEA), hormonu wzrostu (GH),
insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF–1),
melatoniny przy jednoczesnym wzroście stężenia
gonadotropin, globuliny wiążącej hormony płciowe
(SHBG) oraz względnym lub bezwzględnym hiperestrogenizmie.
Pojęcie andropauzy posiada wiele synonimów
takich jak: andropenia, męski psychoendokrynologiczny zespół wieku średniego, wiropauza, męskie
klimakterium, Low - Testosterone Syndrome. Nowy
termin opisujący męskie klimakterium to zespół
873
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
częściowego niedoboru androgenów u starzejącego się mężczyzny (Partial Androgen Deficiency
of Ageing Male - PADAM). Ze względu na fakt,
że wraz z wiekiem u mężczyzn obniża się nie tylko
stężenie androgenów jądrowych i nadnerczowych,
ale i melatoniny, GH, zaproponowano termin
– zespół częściowych niedoborów hormonalnych
u starzejącego się mężczyzny (Partial Endocrine
Deficiency in Ageing Male - PEDAM) [27].
Zaburzenia
hormonalne
w
andropauzie
prowadzą do redukcji masy i siły mięśniowej,
zmniejszenia gęstości tkanki kostnej i wzrostu
ryzyka złamań kości, otyłości (zwłaszcza brzusznej),
zaburzeń funkcjonowania śródbłonka naczyniowego, przyspieszenia progresji miażdżycy,
zwiększonej zapadalności na choroby układu
sercowo-naczyniowego; ponadto promują rozwój
insulinooporności, cukrzycy typu 2 oraz dyslipidemii. W zakresie czynności podwzgórza i przysadki
w andropauzie dochodzi do wzrostu stężeń FSH
i LH, upośledzenia funkcji podwzgórza i przysadki,
natomiast w jądrach do redukcji sekrecji testosteronu przez komórki Leydiga i inhibiny przez
komórki Sertoliego. W efekcie doprowadza to do
upośledzenia czynności endokrynnej i egzokrynnej
jąder. W grupie mężczyzn z niedoborem testosteronu obserwuje się pogorszenie jakości życia pod
postacią obniżonego nastroju, stanów depresyjnych,
zmniejszenia poczucia własnej wartości, zmniejszenia funkcji poznawczych, orientacji przestrzennej, zdolności abstrakcyjnego myślenia, spadku
aktywności seksualnej, zaburzeń erekcji, zmniejszenia libido oraz zaburzeń snu [28,29,30,31].
Zaburzenia reakcji seksualnych u starzejącego się
mężczyzny
Zaburzenia
przebiegu
reakcji
seksualnych
u mężczyzn w okresie andropauzy są naturalną
i fizjologiczną odpowiedzią na postępujące w miarę
upływu czasu starzenie się organizmu. Erekcja
- jedna z wielu fizjologicznych reakcji organizmu
- traktowana jest jako wykładnik zdrowia.
Zaburzenia erekcji uzyskują wiodące miejsce
wśród chorób cywilizacyjnych. W Polsce, co drugi
mężczyzna po 35 roku życia obserwuje u siebie
zaburzenia wzwodu [40]. Objawy zaburzeń reakcji
seksualnych u mężczyzny w okresie andropauzy
wynikające ze zmniejszenia stężenia testosteronu
to lęk, panika, obniżenie nastroju, depresja, krótszy
orgazm, mniejsza objętość ejakulatu, mniejsza siła
wytrysku (czasem wyciek nasienia), zanik wzwodu
zaraz po ejakulacji oraz osłabienie potrzeby
wytrysku [27,2943,44].
Testosteron
Stężenie testosteronu w surowicy krwi mężczyzn
zmniejsza się wraz z wiekiem. Nie towarzyszy
temu jednak adekwatny wzrost stężenia LH,
lecz wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony
874
płciowe (SHBG); prowadzi to do znacznego zmniejszenia frakcji aktywnej metabolicznie – wolnego
testosteronu. Rytm dobowy produkcji testosteronu
ulega zaburzeniu, ze szczególnym zmniejszeniem
wydzielania w godzinach porannych. Badania
wykazały, że średnie stężenie testosteronu obniża się
o 1%, a bioaktywnego testosteronu o 1,2% rocznie
(pomiędzy 40 a 70 rokiem życia) [29,31,32]. Hipogonadyzm męski może mieć pochodzenie ośrodkowe
(podwzgórzowo – przysadkowe) albo obwodowe
(gonadalne). Niedobór testosteronu wynika
w głównej mierze ze zmniejszenia liczby komórek
Leydiga i upośledzenia funkcji komórek Sertoliego
(redukcja syntezy inhibiny). Ponadto przyczyną
tego zjawiska jest zaburzona stymulacja przysadki
przez podwzgórzową gonadoliberynę (GnRH), jak
i zaburzona stymulacja gonad przez przysadkową
gonadotropinę – LH. Oceniając stężenie testosteronu (T), normotestosteronemię określa się przy
jego dolnej granicy wynoszącej 12 nmol/l. Za
kryterium andropenii andropauzalnej przyjmuje
się stężenie testosteronu całkowitego poniżej 3
ng/ml i wskaźnika andropauzy poniżej jedności
(T/LH ≤1) [29,31,32]. Czasem przy pozornie
prawidłowym stężeniu testosteronu w surowicy
pojawiają się objawy sugerujące jego niedobór.
Rozpoznanie andropauzy powinno zatem opierać
się nie tylko na stwierdzeniu nieprawidłowych
poziomów różnych frakcji testosteronu, ale również
na obserwacji objawów klinicznych związanych
z jego niedoborem.
Dehydroepiandrosteron (DHEA)
Dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz siarczan
dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) uważane są
za słabe androgeny i wytwarzane są głównie przez
nadnercza, w mniejszym stopniu przez gonady,
a także w komórkach tkanek obwodowych, na które
wywierają bezpośrednie działanie. Ponadto DHEA
jest wytwarzany w tkance nerwowej (neurosteroid);
jego duże stężenie stwierdzono w hipokampie,
co wskazuje na udział tego neuroprzekaźnika
w procesach zapamiętywania. Badania wykazały
istotne działanie DHEA na poprawę stanu psychicznego i czynnościowego stanu układu nerwowego,
wpływ na poszczególne fazy snu (wydłużenie
okresu REM) i zapis EEG. DHEA uczestniczy
w reakcjach odpornościowych, wywierając działanie
immunostymulujące
i
immunomodulujące.
Najwyższe stężenia DHEA i DHEA-S stwierdza się
w okresie dojrzewania płciowego oraz u mężczyzn
między 20 i 30 rokiem życia. W latach późniejszych
– po 10-letnim okresie plateau następuje powolny
spadek stężeń DHEA. Okres wygasania czynności
warstwy siatkowatej kory nadnerczy określa się
jako adrenopauza. Wydaje się, iż adrenopauza
może poprzedzać wygaśnięcie czynności jajników
(menopauzę) u kobiet, jak i jąder (andropauzę).
U mężczyzn niedobory DHEA wiążą się z wyższą
Hormon wzrostu (GH)
Spadek hormonu wzrostu zaczyna się od 20-30 roku
życia. Jest to jeden z głównych zwiastunów andropauzy. Działanie GH na wzrost i rozwój odbywa
się pośrednio przez pobudzanie insulinopodobnego
czynnika wzrostu (IGF–1). Aktywność somatotropów
przysadki jest więc zegarem biologicznym procesu
starzenia. Zmniejszenie sekrecji GH zostało określone
jako somatopauza. Fizjologiczny niedobór hormonu
wzrostu pociąga za sobą zaburzenia dotyczące
tkanek budulcowych organizmu - zwiększenie
o 7-10% tkanki tłuszczowej, głównie w obszarze
trzewnym ciała, androidalny typ otyłości. Występuje
również zwiększone ryzyko chorób układu sercowonaczyniowego, cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia
tętniczego. Zmniejsza się masa mięśni szkieletowych,
mięśnia sercowego, grubość ściany lewej komory
jak i pojemność wyrzutowa serca. Niedobór GH
powoduje zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu (o około 20%), cholesterolu frakcji LDL,
zwiększenie trójglicerydów oraz zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL. Niedobór hormonu wzrostu
wywołuje spadek wydolności fizycznej, zmniejszenie
zużycia tlenu o około 20-30% (jako efekt zmniejszenia
masy ciała, pojemności wyrzutowej serca i objętości
krwinek czerwonych). Zmniejszanie sekrecji GH
wywołuje również zmiany strukturalne skóry; skóra
staje się gruba, sucha i zimna (utrudnienie przepływu
żylnego) następuje też zmniejszenie wydzielania
potu. Ponadto, wyżej przedstawiony profil hormonalny prowadzi do obniżenia energii życiowej, witalności i samooceny [29,31,35].
Melatonina
Szyszynka – wytwarzająca melatoninę - obecnie
uważana jest za gruczoł neuroendokrynny
wrażliwy na bodźce świetlne, podlegający oscyla-
cjom okołodobowym i sezonowym. Rola melatoniny – to koordynacja rytmów biologicznych
oraz udział w regulacji wydzielania hormonów
przysadki (kontrola dobowego rytmu wydzielania
prolaktyny). Natomiast bardzo istotnym faktem
jest, iż melatonina pełni funkcje zmiatacza wolnych
rodników (w szczególności hydroksylowych).
Posiada silniejsze działanie antyoksydacyjne niż
powszechnie znane antyoksydanty (witamina C
i E). Teoria dotycząca udziału melatoniny w procesie
starzenia sugeruje, iż stopniowy spadek melatoniny
powoduje uszkodzenia przez wolne rodniki - teoria
powstawania niektórych chorób (nowotwory,
choroba Alzheimera, choroba Parkinsona) [36].
Korzystne działanie melatoniny w walce z andropauzą i starzeniem się organizmu jest związane nie
tylko z działaniem antyoksydacyjnym, ale również
z synchronizacją rytmów dobowych.
Czynność hormonalna tarczycy a PADAM
Objawy PADAM mogą przypominać niedoczynność lub nadczynność tarczycy. Po 50 roku życia,
podobnie jak w niedoczynności tarczycy, występuje
otyłość i dyslipidemia, nadmierna senność,
spowolnienie psychomotoryczne oraz zaburzenia
depresyjne. W okresie andropauzy, podobnie
jak w nadczynności tarczycy, mogą pojawiać się
nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, nerwowość,
bezsenność i nadpotliwość. Na uwagę zasługuje
fakt, iż zespół andropauzalny może maskować
dysfunkcje tarczycy. Natomiast pacjenci, których
objawy mogą wskazywać na zaburzenia czynności
hormonalnej tarczycy w istocie wkraczają lub są
w okresie andropauzy. W okresie andropauzy
najczęstszą postacią nieprawidłowej czynności
hormonalnej tarczycy jest hipotyreoza. Zatem,
wartościowym krokiem w schemacie diagnostycznym pacjenta po 50 roku życia jest oznaczenie
stężenia TSH w surowicy krwi [35,37].
Diagnostyka i leczenie zespołu PADAM
W zakres prawidłowo przeprowadzonej diagnostyki częściowej niedoczynności androgennej
u starzejącego się mężczyzny (PADAM) wchodzi
badanie podmiotowe (wywiad), przedmiotowe
pacjenta oraz badania dodatkowe. Wywiad lekarski
powinien dostarczać istotnych informacji dotyczących schorzeń ogólnoustrojowych, przebytych
chorób, operacji, stosowanych leków. Następnie
precyzyjnie zebrany wywiad powinien być poszerzony o aspekty psychologiczne. Pomocniczym
narzędziem badawczym są specyficzne inwentarze
samooceny – skale samooceny, które pomagają
w rozpoznaniu objawów andropauzy. Do oceny
niedomogi androgennej służą trzy podstawowe,
standaryzowane kwestionariusze: Kwestionariusz
Morleya (rekomendowany przez Kanadyjskie
Stowarzyszenie Andropauzy), Test Samooceny
i Skala Heinemanna (skala objawów chorobowych
875
MATERIAŁY ZJAZDOWE
zapadalnością na choroby układu krążenia, insulinooporność i otyłość. Stężenie DHEA w surowicy
mężczyzn koreluje dodatnio ze stężeniem frakcji
HDL cholesterolu, a ujemnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. DHEA może
hamować proliferację mięśniówki gładkiej naczyń
we wczesnej fazie powstawania płytki miażdżycowej. W układzie krążenia DHEA wywiera działanie
naparstnicopodobne. U osób stosujących lecznicze
preparaty DHEA obserwuje się: zwiększenie
poczucia sprawności fizycznej i uczucia zadowolenia z życia, wzrost zdolności zapamiętywania,
wzrost libido, korzystny wpływ na skórę (poprawę
uwodnienia i grubości naskórka, zwiększenie ilości
melatoniny i wytwarzania łoju), korzystny wpływ
na układ kostny. Natomiast nie stwierdza się jednoznacznego związku między stężeniem DHEA-S w
surowicy a ryzykiem rozrostu stercza. Jednakże
należy traktować DHEA jako androgen i przy
długotrwałym stosowaniu realizować zalecenia
typowe dla testosteronu [33,34,35].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
starzejącego się mężczyzny) [38,39]. Kolejnym
etapem diagnostycznym jest całościowe badanie
przedmiotowe łącznie z badaniem andrologicznym.
Precyzyjnie przeprowadzone badanie przedmiotowe powinno obejmować ocenę budowy ciała,
ogólnej kondycji fizycznej i tętna na kończynach
dolnych, badanie narządów płciowych: prawidłowości anatomicznej członka, kształtu, wielkości,
konsystencji jąder i gruczołu krokowego, występowania żylaków powrózka nasiennego, przepuklin.
Ponadto powinny podlegać ocenie reakcje neurologiczne takie jak: odruch opuszkowo - jamisty,
czucie w okolicy okołoodbytniczej, napięcia mięśnia
zwieracza odbytu [29,34,40].
Proponowany zakres badań dodatkowych
powinien być ustalony na podstawie wcześniejszego wywiadu i badania przedmiotowego
i powinien obejmować badania hormonalne (FSH,
LH, testosteron - pobrany w godzinach między 8
a 10 rano, DHEA, DHEA-S, GH lub IGF-1, SHBG,
PRL) oraz stężenie w surowicy krwi swoistego
antygenu sterczowego (PSA – prostatic specific
antigen) [40,41]. Pomocne może być też określenie
stosunku całkowitego testosteronu – T (ng/ml) do
LH (IU/L). Za nieprawidłowy uważamy wskaźnik
T/LH poniżej jedności. Należałoby wykonać
dopplerowskie badania przepływów krwi w prąciu,
arteriografię, kawernozografię oraz dodatkowo
pełne monitorowanie nocnych wzwodów [2934,40].
Rozpoznanie hipogonadyzmu hipergonadotropowego jest wskazaniem do rozpoczęcia suplementacji androgennej. Celem leczenia niedoboru
androgenów jest przywrócenie prawidłowego
funkcjonowania seksualnego, libido i dobrego
samopoczucia. Ponadto terapia androgenna może
zapobiegać osteoporozie optymalizując gęstość
kości, utrzymuje wirylizację, poprawia funkcje
kognitywne. Jednakże rozpoczęcie terapii powinno
być poprzedzone monitoringiem diagnostycznym,
wykluczającym przeciwwskazania do podawania
egzogennych androgenów. W obecnie stosowanej
terapii używać można form doustnych, długo
i krótko działających preparatów domięśniowych,
a także plastrów i żeli skórnych na okolicę worka
mosznowego i inną lokalizację. Rekomendowana
doustna dawka dobowa wynosi od 80 do 120
mg (dawki podzielone) i jest zależna od stopnia
niedoboru testosteronu, otyłości i odpowiedzi
klinicznej pacjenta; system terapii transdermalnej
zapewnia wchłanianie testosteronu w dawce 2,5 lub
5 mg na dobę. Pacjenci objęci suplementacją testosteronem powinni być prawidłowo monitorowani.
Podczas leczenia należy regularnie, początkowo
po upływie 3 miesięcy, a następnie - co 6 miesięcy
wykonywać badania kontrolne: badanie per rectum,
PSA, hematokryt, profil lipidowy. Ograniczeniem
stosowania androgenów u starszych mężczyzn
jest obecność dokuczliwych efektów ubocznych
i ewidentnych przeciwwskazań do terapii hormonal-
876
nej. Testosteron podawany starszym mężczyznom
może w niewielkim stopniu powodować wzrost
objętości gruczołu krokowego. Łagodny przerost
gruczołu krokowego bez objawów uciskowych nie
jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia
substytucyjnego androgenami; terapia DHEA może
nawet powodować zmniejszenie jego objętości.
Natomiast bezwzględnym przeciwwskazaniem
do substytucji testosteronem jest rak gruczołu
krokowego (ze względu na wrażliwość tego
nowotworu na androgeny) jak i nowotwór sutka.
Dodatkowo szczególnej uwagi wymagają pacjenci
ze współistniejącą patologią układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, gdyż podawaniu androgenów może towarzyszyć zatrzymywanie wody
i sodu w organizmie, a często obserwuje się również
wzrost hematokrytu mogącego prowadzić nawet
do policytemii. Osoby z obturacyjnymi chorobami
płuc lub nadwagą powinny być szczególnie monitorowane ze względu na wzrost ryzyka wystąpienia
bezdechu sennego podczas terapii, a u mężczyzn
otyłych zaobserwować można ginekomastię
związaną z obwodową konwersją androgenów do
estrogenów w tkance tłuszczowej [29,40,42].
Duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem do
terapii leków działających selektywnie, takich jak
modulatory receptorów androgennych (SARM),
stymulujących
wybiórczo
niektóre
narządy
docelowe dla męskich hormonów płciowych (17αmetylo-19-nortestosteron jest pierwszym reprezentantem grupy SARM) [42].
Kolejnym preparatem zalecanym w okresie
andropauzy jest dehydroepiandrosteron (DHEA)
zalecany w dawce 25 – 50 mg na dobę. Egzogenny
DHEA wywiera korzystny efekt na poprawę
nastroju, łagodzenie objawów depresji, zwiększenie
siły mięśniowej, jak i przeciwdziała osteoporozie
oraz chorobom układu krążenia [33,34,35,43,44].
Leczenie zaburzeń erekcji
Wybór metody leczenia zaburzeń seksualnych
u mężczyzn w okresie andropauzy powinien
uwzględniać etiopatogenezę 1. i stopień nasilenia
dysfunkcji, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających ze stosowanej terapii nigdy
nie powinno przewyższać jej korzyści. W leczeniu
zaburzeń erekcji stosuje się metody farmakologiczne (selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu
5 - PDE 5, leki uspokajające i przeciwdepresyjne,
preparaty testosteronu, Bromokryptyna), psychoterapię (metody treningowe, psychoterapia indywidualna, partnerska, grupowa), metody fizyczne
(prostaglandynowe iniekcje do ciał jamistych - PGE1
- Alprostadil) oraz metody chirurgiczne [40,45].
Ponadto zaleca się odpowiednią dietę, różne formy
aktywności fizycznej, zmianę rytmu aktywności
seksualnej jak i zaprzestanie palenia papierosów
[34,40].
Do lat 60-tych XX wieku nie zajmowano się
seksualnością starszych kobiet i mężczyzn. Nie
sprzyjała temu atmosfera społeczna wobec seksu,
a pozaprokreacyjne znaczenie seksualności nie
było traktowane jako wartość w jakości życia.
Zmiana obyczajowości, emancypacja, wydłużenie
średniego czasu trwania życia, promocja zdrowia
i poziom lecznictwa przyczyniły się do wzrostu
badań i publikacji poświęconych seksualności
w wieku okołomenopauzalnym i andropauzy [26].
Okazuje się, iż problem „damskiego i męskiego
przekwitania” jak i zaburzeń seksualnych w tym
okresie nabrały wymiaru rosnącego problemu
społecznego, którego rozpoznanie i ewentualne
wdrożenie terapii substytucyjnej powinno leżeć
w gestii lekarza ginekologa, endokrynologa,
seksuologa. Niebagatelną rolę odgrywa również
lekarz pierwszego kontaktu, który ma największą
możliwość wczesnego rozpoznania rozpoczynających się symptomów zaburzeń reakcji seksualnych,
przebiegających niejednokrotnie pod maską wielu
schorzeń somatycznych.
Należy dążyć do tego, aby dla kobiet i mężczyzn
XXI wieku czas „dojrzałości i starości” stał się
okresem niewiele zmieniającym jakość ich życia,
zarówno w sferze psychicznej jak i w zakresie
aktywności seksualnej.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Kaunitz AM, Lentz G, Sherwin B, et al. Seksualność po menopauzie.
Ginekologia po Dyplomie 1999; 1(4): 6-16.
Lew-Starowicz Z. Seksualność w okresie menopauzy. Przewodnik
Lekarza Ginekologa 2000; 4(4): 2-8.
Tannachil R. Historia seksu. Książka i Wiedza, Warszawa, 2001: 445449.
Clinical challenges of perimenopause: consensus opinion of The
North American Menopause Society. Menopause 2000; 1: 5-13.
Kaplan HS. Hypoactive sexual desire. J Sex Marital Ther 1977; 3: 3-9.
Hijji JA, Larsson B, Batra S. Nitric oxide synthase in the rabbit uterus
and vagina: hormonal regulation and functioning. Biol Reprod 2000;
62(5): 1387-1392.
Traish A, Kim N, Min K, et al. Role of androgens in female genital
sexual arousal: receptor expression, structure and function. Fertility
and Sterility 2002; 77(4):12-18.
Avis N, Stellato R, Crawford S, et al. Is there an association between
menopause status and sexual functioning? Menopause 2000; 7(5):
297-309.
Bachmann GA. Menopayse and female sexuality. J Women’s Health
Gend Based Med 2000; 9: 1-3.
Rioux JE, Devlin MC, Gelfand MM, et al.17-beta estradiol vaginal
tablets versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve
menopausal atrophic vaginitis. Menopause 2000; 7: 156-61.
Caillouette JC, Sharp CF, Zimmerman GJ, et al. Vaginal pH as a
marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet
Gynecol 1997; 176(6): 1270-1277.
Graziottin A. Dyspareunia: clinical approach in the perimenopause.
In: The management of the menopause (Studd J, ed). Parthenon
Publishing Group, London, 2003: 229-41.
Basson R, Berman J, Burnett A, et al. Report of the International
Consensus Development Conference on Female Sexual Dysfunction:
definitions and classification. Journal of Urology 2000; 163: 888–893.
Bernhard LA. Sexuality and Sexual health care for women. Clinical
Obstetrics and Gynecology 2002; 45: 1089-1098.
Deeks AA, McCabe MP. Menopausal stage and age and perceptions
of body image. Psychol and Health 2001; 16: 367-79.
Meston CM. The Effects of Hysterectomy on Sexual Arousal in
Women With a History of Benign Uterine Fibroids. Archives of
Sexual Behavior 2004; 33(1): 31-42.
17. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual
of mental Disorders. Washington, DC: American Psychiatric
Association; 2000.
18. Dennerstein L, Helmes E. The menopausal transition and quality of
life: Methodologic issues. Qual Life Res 2000; 9: 721–31.
19. Rosen R, Brown C, Heinman J, et al. The female sexual function index
(FSFI): a multidimensional selfreport instrument for the assessment
of female sexual function. Journal of Sex and Marital Therapy 2000;
26: 191-208.
20. Mazer NA, Leiblum SR, Rosen RC. The brief index of sexual
functioning for women (BISF-W): a new scoring algorithm and
comparison of normative and surgically menopausal populations.
Menopause 2000; 7(5): 350-363.
21. Maartens LW, Leusink GL, Knottnerus JA, et al. Hormonal
substitution during menopause: what are we treating? Maturitas
2000; 34(2): 113-118.
22. The Canadian Consensus Conference on Menopause and
Osteoporosis. Menopause and sexual function. Canada: The Society
of Obstetricians and Gynaecologists of Canada; 2002.
23. Sarrel PM. Effects of hormone replacement therapy on sexual
psychophysiology and behavior in postmenopause. J Women’s
Health and Gender-Based Med 2000; 9: 25-32.
24. Saks BR, Gillespie MA. Psychotropic medication and sexual function
in women: an update. Arch Women’s Ment Health 2002; 4: 139-44.
25. Basson R, Brotto LA. Sexual psychophysiology and effects of
sildenafil citrate in oestrogenised women with acquired genital
arousal disorder and impaired orgasm: a randomised controlled
trial. International Journal of Obstetrics & Gynaecology 2003; 110(11):
1014.
26. Blumel JE, Castelo-Branco C, Binfa L, et al. Quality of life after the
menopause: a population study. Maturitas 2000; 34: 17-23.
27. Wyllie MG. ADAM and the andropause. BJU Int 2003; 91(9): 883-4.
28. Delhez M, Hansenne M, Legros JJ. Andropause and
psychopathology: minor symptoms rather than pathological ones.
Psychoneuroendocrinology 2003; 28(7): 863-74.
29. Hafez B, Hafez ES. Andropause: endocrinology, erectile dysfunction,
and prostate pathophysiology. Arch Androl 2004; 50(2): 45-68.
30. Seidman SN. Testosterone deficiency and mood in aging men:
pathogenic and therapeutic interactions. World J Biol Psychiatry
2003; 4(1): 14-20.
31. Tan RS, Pu SJ. Is it andropause? Recognizing androgen deficiency in
aging men. Postgrad Med 2004; 115(1): 62-6.
32. Mędraś M, Rogucka E, Jankowska E. Age-related changes of total
and free testosterone levels among Polish adult males. Med Sci Monit
1999; 5: 1158-1162.
33. Frajese G, Pozzi F. New achievements and pharmacotherapeutic
approaches to impotence in the elderly. Aging Clin Exp Res 2003;
15(3): 222-33.
34. T‘Sjoen G, Feyen E, De Kuyper P, et al. Self-referred patients in an
aging male clinic: much more than androgen deficiency alone. Aging
Male 2003; 6(3): 157-65.
35. T’Sjoen G, Goemaere S, De Meyere M, et al. Perception of males’
aging symptoms, health and well-being in elderly communitydwelling men is not related to circulating androgen levels.
Psychoneuroendocrinology 2004; 29(2): 201-14.
36. Morales H, Heaton JP, Carson CC. Andropause: a misnomer for a
true clinical entity. J Urol 2000; 54(17): 705-712.
37. Jannini MA, Ulisse S, D’Armiento M. Thyroid hormone and male
gonad function. Endocr Rev 1995; 16: 443-458.
38. Heinemann LA, Zimmermann T, Vermeulen A, et al. A new „aging
male symptoms“ rating scale. The Aging Male 1999; 2(2): 105-114.
39. Morley JE, Charlton E, Patrick P, et al. Validation of a screening
questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism
2000; 49(9): 1239-42.
40. Peate I. The male menopause: possible causes, symptoms and
treatment. Br J Nurs 2003; 12(2): 80-4.
41. Vance ML. Andropause. Growth Horm IGF Res 2003; 13 Suppl: 902.
42. Morley JE, Perry HM. Androgen treatment of male hypogonadism in
older males. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 85(2-5): 367-73.
43. Rosen RC, Seidman SN, Menza MA, et al. Quality of life, mood, and
sexual function: a path analytic model of treatment effects in men
with erectile dysfunction and depressive symptoms. Int J Impot Res
2004; 10(2): 15-20.
44. Stas SN, Anastasiadis AG, Fisch H, et al. Urologic aspects of
andropause. Urology 2003; 61(2): 261-6.
45. Chen J, Sofer M, Kaver I, et al. Concomitant use of sildenafil and a
vacuum entrapment device for the treatment of erectile dysfunction.
J Urol 2004; 171(1): 292-5.
877
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Hormonal contraception in perimenopause
Małgorzata Bińkowska
Department of Obstetrics and Gynecology, The Medical Centre of Postgraduate Education, Warsaw
Summary
Hormonal contraception, that has been developed just
for a few last decades, is the most reliable method of
preventing unwanted pregnancy. The main two methods
of hormonal contraception include administration of
estrogen and progestin, which results in inhibition
of ovulation and regular withdrawal bleedings; and
continuous administration of progestin alone, which
makes ovulation less frequent as well as exerts some
effects on cervical mucus and endometrium thereby
increasing contraceptive efficacy although control of the
menstrual cycle can not achieved with this method.
Low doses of ethinyl estradiol and selected progestins
with antigonadotropic properties that are used in the
most novel contraceptive products enable reduction of
side effects provided all contraindications for estrogencontaining contraception are thoroughly considered.
Moreover, especially long-term use of hormonal
contraception provides variety of health benefits which
are of growing importance in perimenopause. The
several-year transitional period of time in women’s
life between reproductive age and menopause is called
perimenopause. It manifests with irregular and heavy
menstrual bleedings and estrogen deficiency symptoms.
Although fertility is markedly reduced getting pregnant
is still possible. In view of growing menstrual cycle
irregularities calendar method and determination of
fertile period are particularly unreliable. For women at
this age pregnancy is usually unwanted and often results
in abortion.
First of all combined contraceptive pill can be used by
non-smoking women with no typical medical contraindications until their menopause. Except for contraception
the pill provides variety of extra benefits: it regulates
the cycle, makes menstrual bleeding less heavy and less
painful, maintains high bone mineral density, alleviates
vasomotor symptoms, reduces the risk of endometrial
and ovarian cancer, reduces the need for hospitalisations because of uterine haemorrhage, reduces the risk
of ovarian functional cysts as well as cures acne-like skin
lesions.
Polish nation-wide study that was conducted in April
2004 and involved representative sample of 1083 women
aged 45-54, revealed that 28% of sexually active women
over 40 years old did not use any contraception. As few
as 12% used combined contraceptive pill, 37% used other
reliable contraception methods (condoms, intrauterine
devices).
Key words: hormonal contraception, oral contraceptive,
perimenopause, unwanted pregnancy
Antykoncepcja hormonalna w okresie perimenopauzy
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Małgorzata Bińkowska
Klinika Położnictwa i Ginekologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Streszczenie
Antykoncepcja hormonalna, opracowana i rozwinięta
w ciągu zaledwie kilkudziesięciu ostatnich lat, jest
najskuteczniejszą metodą zapobiegania niepożądanej
ciąży. Dwie zasadnicze metody antykoncepcji hormonalnej to podawanie estrogenu z progestagenem, co
prowadzi do zablokowania owulacji i występowania
regularnych krwawień z odstawienia oraz ciągłe stosowanie samego progestagenu, dzięki czemu owulacje
są rzadkie, a skuteczność antykoncepcyjną zwiększa
dodatkowo wpływ na śluz szyjkowy i endometrium, co
jednak uniemożliwia osiągnięcie kontroli cyklu.
Niskie dawki etynyloestradiolu i wybranych progestagenów o działaniu antygonadotropowym, obecne
w
najnowszych
preparatach
antykoncepcyjnych,
pozwoliły na zmniejszenie częstości występowania
objawów niepożądanych pod warunkiem przestrzegania
zalecanych przeciwwskazań do stosowania antykoncepcji
zawierającej estrogen.
Zwłaszcza kilkuletnie stosowanie złożonej antykoncepcji hormonalnej wywołuje jednocześnie szereg
korzystnych działań zdrowotnych, których znaczenie
878
rośnie w okresie perimenopauzy. Kilkuletni okres przejściowy w życiu kobiety, od wieku reprodukcyjnego do
wystąpienia menopauzy, nosi miano perimenopauzy.
Charakteryzuje się on występowaniem zaburzeń rytmu
i nasileniem krwawień miesiączkowych oraz pojawieniem się objawów wypadowych. Mimo znacznego
ograniczenia płodności zajście w ciążę jest nadal możliwe.
Wobec narastających zaburzeń cyklu miesiączkowego
kalendarzyk małżeński czy ocena dni płodnych stają się
szczególnie zawodne. Ciąża w tym wieku jest z reguły
ciążą niechcianą i w wielu przypadkach kończy się
zabiegiem przerwania ciąży.
Przede wszystkim złożona tabletka antykoncepcyjna
może być stosowana przez kobiety niepalące, u których
nie stwierdza się typowych przeciwwskazań medycznych, do czasu menopauzy. Oprócz skutecznej antykoncepcji tabletka zapewnia szereg dodatkowych korzyści:
przywraca regularne cykle, zmniejsza obfitość i bolesność
krwawień, utrzymuje wysoką gęstość masy kostnej, znosi
objawy naczynioruchowe, zmniejsza ryzyko zachorowania na raka endometrium i raka jajnika, ogranicza
częstość hospitalizacji z powodu krwawień oraz powstawania torbieli czynnościowych jajnika, leczy zmiany
skórne o charakterze trądziku.
W ogólnopolskim badaniu reprezentatywnej próby
1083 kobiet w wieku od 45 do 54 lat, które przeprowadzono w kwietniu 2004 roku, stwierdzono, że 28% kobiet,
które prowadziły regularne życie seksualne, nie stosowało
żadnej antykoncepcji po 40. roku życia. Zaledwie 12%
kobiet stosowało złożoną tabletkę antykoncepcyjną, a
37% − inne skuteczne metody antykoncepcyjne (prezerwatywa, wkładka wewnątrzmaciczna).
Słowa kluczowe: antykoncepcja hormonalna, antykoncepcja
doustna, perimenopauza, ciąża niepożądana
Antykoncepcja hormonalna jest nie tylko najskuteczniejszą metodą zapobiegania ciąży, lecz
jednocześnie pociąga za sobą szereg skutków
korzystnych dla zdrowia, które mogą być niezwykle
cenne zwłaszcza w okresie perimenopauzy. Kilkadziesiąt lat rozwoju antykoncepcji hormonalnej
doprowadziło do wypracowania różnorodnych
form i sposobów jej stosowania, a równocześnie
zmniejszyło częstość i nasilenie ewentualnych
działań niepożądanych. Dwie zasadnicze kategorie
antykoncepcji hormonalnej to podawanie estrogenu
wraz z progestagenem, co pozwala na wywoływanie regularnych krwawień z odstawienia, oraz
stosowanie samego progestagenu o silnych właściwościach antygonadotropowych w sposób ciągły,
co jednak nie prowadzi do kontroli czasu i nasilenia
występujących okresowo krwawień.
Najczęściej stosowana jest złożona tabletka
antykoncepcyjna, która zawiera niskie dawki etynyloestradiolu (od 20 do 35 µg) oraz jeden z wielu
progestagenów o działaniu antygonadotropowym
(drugiej generacji: lewonorgestrel, noretisteron,
trzeciej generacji: dezogestrel, gestoden, norgestimat, czwartej generacji: dienogest, drospirenon).
Istnieją również formy złożonej antykoncepcji
domięśniowej do comiesięcznych wstrzyknięć,
pierścień dopochwowy uwalniający etynyloestradiol i etonogestrel przez 21 dni oraz wprowadzony
rok temu system przezskórny, z którego uwalnia się
etynyloestradiol i norelgestromin, z trzech plastrów
zmienianych co tydzień.
Antykoncepcja oparta o podawanie samego
progestagenu dostępna jest w formie tabletki
doustnej, wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej
lewonorgestrel, okresowych wstrzyknięć domięśniowych oraz implantów.
Wszystkie rodzaje antykoncepcji hormonalnej
cechuje bardzo wysoka skuteczność. Teoretyczny
wskaźnik Pearle’a wynosi od 0,1 do 0,5. Tam, gdzie
w grę wchodzi błąd ludzki (zapomnienie o tabletkach czy odklejenie się plastra, wydłużenie przerwy
między opakowaniami) wskaźnik jest nieco wyższy,
gdyż zależy od dokładności i odpowiedzialności
kobiety.
Perimenopauza trwa przeciętnie kilka lat
i charakteryzuje się wystąpieniem endokrynolo-
gicznych, biologicznych oraz klinicznych objawów,
które poprzedzają menopauzę, a kończy się rok po
ostatniej miesiączce. Średni wiek kobiet, w którym
rozpoznaje się menopauzę, nie zmienił się w ciągu
ostatnich stu lat i wynosi 50 lat. Do czynników
przyspieszających wystąpienie menopauzy o dwa
do nawet czterech lat należy palenie papierosów,
poza tym leczona depresja endogenna, stres oraz
wywiad rodzinny.
We wczesnym okresie perimenopauzy coraz
częściej pojawiają się cykle bezowulacyjne, co
manifestuje się początkowo jedynie zaburzeniem
rytmu cykli miesiączkowych, które ulegają skróceniu
bądź wydłużeniu i stają się nieregularne, a różnice
między nimi przekraczają siedem dni. Obserwuje się,
że im wcześniej zaczynają się zaburzenia miesiączkowania, tym dłużej trwa perimenopauza [1].
W późnej perimenopauzie dochodzi do wypadania
pojedynczych cykli miesiączkowych, tak że przerwy
pomiędzy miesiączkami mogą przekraczać nawet
60 dni i jeszcze bardziej nieprzewidywalne staje się
nasilenie krwawień [2]. U części kobiet pojawiają
się, początkowo rzadkie, objawy naczynioruchowe
− uderzenia gorąca i nocne poty. Kobiety uskarżają
się na tkliwość piersi, kłopoty ze snem, bóle głowy,
kołatania serca i zaburzenia dysforyczne, szczególnie w okresach spodziewanej miesiączki. Wiele
kobiet uważa błędnie, że te objawy perimenopauzy
są jednocześnie dowodem ich niepłodności. Choć
płodność kobiety obniża się już od 30 roku życia,
a spadek szans na zajście w ciążę dziesięć lat później
jest szczególnie gwałtowny ze względu nie tylko na
rzadkie owulacje, ale przede wszystkim z powodu
złej jakości komórek jajowych, to okres burzliwych
zmian hormonalnych nie wyklucza ciąży [3]. Jest
to z reguły ciąża niechciana, która w większości
przypadków kończy się zabiegiem przerwania
ciąży. W dodatku ciąża w okresie perimenopauzy
wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością matek, dużo wyższym odsetkiem samoistnych poronień i wad wrodzonych.
W kwietniu 2004 roku przeprowadzono ogólnopolskie badanie ankietowe reprezentatywnej próby
1083 kobiet w wieku od 45 do 54 lat. Kobiety
dobierano do badania metodą random-route. Próba
badania została rozpisana z uwzględnieniem nastę-
Dr n. med. Małgorzata Bińkowska
Klinika Położnictwa i Ginekologii,
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
Ul. Czerniakowska 231
00-416 Warszawa
tel/fax: (4822) 6287271
e-mail:[email protected]
879
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
pujących zmiennych kontrolowanych: wiek kobiet,
typ i wielkość miejsca zamieszkania, województwo.
Standaryzowany kwestionariusz zawierał między
innymi pytania dotyczące stosowania antykoncepcji
po 40 roku życia.
28% kobiet aktywnych seksualnie po 40 roku
życia nie stosowało żadnych metod antykoncepcji.
Były to częściej mieszkanki wsi − 41%, w mniejszym
stopniu mieszkanki małych / średnich miast −
27%, a w znacząco mniejszym mieszkanki dużych
miast − 14%. Wśród kobiet nie stosujących żadnej
antykoncepcji dominowały kobiety z wykształceniem podstawowym / zawodowym − 61%, dużo
mniej było kobiet z wykształceniem średnim − 29%,
a najmniej z wykształceniem wyższym − 10%.
Do najpopularniejszych metod antykoncepcji
należały: stosunek przerywany (32%), prezerwatywy
(30%), kalendarzyk małżeński (26%). Antykoncepcję
hormonalną stosowało 12%, a wkładkę wewnątrzmaciczną − 7%.
Korzystanie z metod wysoce skutecznych
(prezerwatywa, tabletka antykoncepcyjna, wkładka
wewnątrzmaciczna) jest dużo częstsze wśród mieszkanek dużych miast. Dwukrotnie więcej kobiet z
dużych miast niż ze wsi stosuje tabletkę antykoncepcyjną − 16% wobec 8%, przy 12% kobiet z małych /
średnich miast. Kobiety z wykształceniem wyższym
ponad trzykrotnie częściej stosowały tabletkę
antykoncepcyjną (16% wobec 5%). Zróżnicowane
jest również korzystanie z prezerwatywy − od 42%
w dużym mieście do 26−27% na wsi oraz w małym
/ średnim mieście. Tylko wkładkę wewnątrzmaciczną stosowano równie rzadko, niezależnie od
miejsca zamieszkania i wykształcenia.
Dane te są niezwykle niepokojące i świadczą
o niewiedzy kobiet oraz bagatelizowaniu problemu
antykoncepcji już po 40 roku życia.
Wiek sam w sobie nie stanowi przeciwwskazania
do stosowania którejkolwiek z metod antykoncepcyjnych.
Złożona tabletka antykoncepcyjna
Do lat dziewięćdziesiątych uznawano, że wysokodawkowa złożona tabletka antykoncepcyjna może
być stosowana jedynie do 35. roku życia, gdyż
później zwiększa istotnie ryzyko rozwoju chorób
układu krążenia. Dopiero upowszechnienie
niższych dawek etynyloestradiolu w tabletce
antykoncepcyjnej oraz kolejne reanalizy danych
epidemiologicznych doprowadziły do zmiany
stanowiska Food and Drug Administration (FDA)
w 1991 roku. Zniesiona została górna granica wieku
stosowania złożonej tabletki antykoncepcyjnej.
Podwyższone ryzyko chorób naczyń tętniczych
ogranicza się bowiem głównie do kobiet palących
papierosy. Według zaleceń Światowej Organizacji
Zdrowia (WHO) stosowanie złożonej tabletki
antykoncepcyjnej po 40. roku życia należy do drugiej
z czterech kategorii wskazań i przeciwwskazań do
880
stosowania antykoncepcji, gdzie korzyści znacząco
przeważają nad potencjalnym ryzykiem [4].
Oprócz wyeliminowania obecności bezwzględnych
przeciwwskazań, które w każdym wieku obejmują
żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, choroby
naczyń tętniczych (chorobę wieńcową, przejściowy
atak niedokrwienny, udary, migreny z aurą),
raka piersi oraz upośledzenie czynności wątroby,
u kobiet po 40 roku życia należy wnikliwie rozważyć
obecność czynników ryzyka chorób naczyń tętniczych i żylnych. Te najważniejsze czynniki ryzyka
to palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze,
zaburzenia lipidowe, cukrzyca i znaczna otyłość.
Stosowanie złożonej tabletki antykoncepcyjnej
należy ograniczyć w okresie perimenopauzy do
zdrowych niepalących kobiet [5].
Zgromadzone na przestrzeni wielu lat dane
świadczą o tym, że najpoważniejszym działaniem
niepożądanym złożonej tabletki antykoncepcyjnej
jest zakrzepica żylna. Ryzyko wystąpienia żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej rośnie trzy-czterokrotnie w porównaniu z ryzykiem kobiet nie
stosujących antykoncepcji doustnej, która zawiera
estrogen. Nieznacznie wyższe ryzyko towarzyszy
stosowaniu progestagenów trzeciej generacji.
Ryzyko jest najwyższe w pierwszym roku stosowania tabletki antykoncepcyjnej, po czym maleje
dwukrotnie, ale nadal jest większe od ryzyka
charakterystycznego dla danej populacji wiekowej
[6]. W liczbach bezwzględnych są to trzy-cztery
przypadki zakrzepicy żylnej na 10 000 kobiet
w ciągu roku, a ich przebieg jest z reguły niepowikłany [7].
Najnowsze publikacje zwracają uwagę, że
tabletki antykoncepcyjne, które zawierają progestageny trzeciej generacji, nie zwiększają ryzyka
zawału mięśnia sercowego OR=1,3 (0,7-2,5)
w przeciwieństwie do tabletek z progestagenem
drugiej generacji OR=2,5 (1,5-4,1) [8]. Na podstawie
przeglądu badań obserwacyjnych wykazano, że
ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego
podczas stosowania tabletek trzeciej generacji jest
takie samo jak u kobiet, które nie stosują antykoncepcji hormonalnej [9].
Najważniejszym czynnikiem ryzyka chorób
naczyń tętniczych jest palenie tytoniu. Dołączenie
antykoncepcji doustnej wywołuje dalszy, w sumie
trzynastokrotny wzrost względnego ryzyka zawału
serca. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym rośnie
względne ryzyko zawału serca oraz udaru niedokrwiennego, podobnie dzieje się w przypadku
kobiet chorych na cukrzycę oraz cierpiących na
zaburzenia lipidowe [10]. We wszystkich tych
sytuacjach antykoncepcja doustna prowadzi do
dalszego wzrostu ryzyka powikłań naczyniowych.
Złożona tabletka antykoncepcyjna powinna być
przepisywana w okresie perimenopauzy po wykluczeniu klasycznych przeciwwskazań i przeprowadzeniu badań, które pozwolą ocenić obecność
rzadko stosowany, a jego dawka wynosi wówczas
zaledwie 5 µg.
Sugerowano, że cenną wskazówką może być
pomiar stężenia FSH w ostatnim, siódmym dniu
przerwy pomiędzy opakowaniami tabletek. Tak
krótka przerwa może jednak nie być wystarczająca, by doszło do odblokowania hamowania FSH
przez etynyloestradiol. Należy wówczas powtórzyć
badanie po kolejnym tygodniu, rezygnując
z jednego opakowania tabletek, dodatkowo ujawni
to ewentualne objawy wypadowe. Jeśli stężenie
FSH przekracza 30 IU/L, rozpoznanie niepłodności
jest już bardzo prawdopodobne. Przy niższych
wartościach zaleca się kontynuację antykoncepcji.
Wyniki innych oznaczeń biochemicznych są mało
przydatne. Stężenia estradiolu bywają bardzo
zmienne, a pomiary inhibiny B są niedostępne
w codziennej praktyce.
Inne metody złożonej antykoncepcji hormonalnej
W
charakterystyce
przezskórnego
systemu
antykoncepcyjnego zwraca uwagę informacja, że
skuteczność i bezpieczeństwo preparatu określono
jedynie w odniesieniu do kobiet do 45 roku życia.
Inne formy antykoncepcji złożonej, jak okresowe
wstrzyknięcia
domięśniowe
czy
pierścienie
dopochwowe, są na razie zbyt krótko i rzadko
stosowane, by doczekały się ogólnych opracowań.
Są niedostępne w Polsce.
Antykoncepcja oparta o same progestageny
Stosowanie metod antykoncepcji hormonalnej,
które zawierają sam progestagen, jest zalecane
przede wszystkim kobietom, u których występują
przeciwwskazania medyczne do podawania
estrogenów. Wśród nich znaczącą grupę stanowią
kobiety palące papierosy po 35 roku życia.
Tabletka zawierająca małą dawkę progestagenu, zwana minipigułką, tylko w części cykli
(40−90%) hamuje owulację. Efekt antykoncepcyjny
w dużym stopniu jest wynikiem oddziaływania
na śluz szyjkowy, który ulega silnemu zagęszczeniu, co uniemożliwia przenikanie plemników,
oraz efektem supresyjnego wpływu na endometrium. Niska dawka progestagenu powoduje, że
zmiany śluzu szyjkowego utrzymują się zaledwie
dobę, stąd też tabletka musi być przyjmowaną
codziennie z dokładnością co do jednej godziny.
Skuteczność antykoncepcji jest wysoka, ale zależy
przede wszystkim od systematyczności kobiety.
Głównym problemem klinicznym są nieprzewidywalne, nieregularne krwawienia i plamienia, co
jest najczęstszą przyczyną rezygnacji z tej formy
antykoncepcji. Może to zniechęcać zwłaszcza
kobiety w okresie perimenopauzy. Poza tym mogą
powstawać torbiele czynnościowe jajników oraz
może dochodzić do pogorszenia cery z powodu
nieznacznego obniżenia stężenia SHBG.
881
MATERIAŁY ZJAZDOWE
czynników ryzyka chorób naczyń tętniczych
i żylnych.
Oprócz antykoncepcji skutecznej i prostej
w użyciu stosowanie złożonej tabletki antykoncepcyjnej zapewnia szereg efektów pozaantykoncepcyjnych, które w okresie perimenopauzy mogą pełnić
rolę profilaktyki medycznej. Oto najważniejsze
z nich:
• regularne występowanie comiesięcznych
krwawień;
• zmniejszanie obfitości krwawień, a tym samym
częstości niedokrwistości wtórnej;
• ograniczenie badań ultrasonograficznych,
zabiegów biopsji, wyłyżeczkowania jamy macicy
czy histeroskopii dzięki regulacji cyklu;
• zmniejszenie bolesności miesiączek, w tym
również w przypadkach endometriozy;
• ograniczenie występowania i nasilenia zespołu
napięcia przedmiesiączkowego;
• rzadsze powstawanie torbieli czynnościowych
jajnika, w efekcie ograniczenie częstości
hospitalizacji i zabiegów operacyjnych;
• ograniczenie wzrastania mięśniaków macicy;
• eliminacja objawów naczynioruchowych;
• zapobieganie utracie masy kostnej;
• zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka
endometrium i raka jajnika, prawdopodobnie
również raka jelita grubego;
• zmniejszenie częstości występowania łagodnych
zmian piersi;
• prawdopodobnie zmniejszenie częstości
rozpoznań reumatoidalnego zapalenia stawów.
Skracanie przerwy pomiędzy opakowaniami
tabletek albo przedłużone stosowanie złożonej
tabletki antykoncepcyjnej (kilka opakowań bez
przerw) pozwala na zmniejszenie obfitości i uciążliwości krwawień lub ograniczenie epizodów
krwawień do kilku w roku. Postępowanie takie
eliminuje również nieprzyjemne doznania wynikające z odstawienia hormonów [11].
Niezwykle ważną rolę odgrywa rozmowa
z kobietą, pozwalająca rozwiać wątpliwości i mity,
jakie towarzyszą doustnej antykoncepcji i mogą
być przyczyną niepokoju, a nawet rezygnacji z jej
stosowania.
Złożona antykoncepcja doustna wszechstronnie
poprawia jakość życia kobiet w perimenopauzie.
Obok niezawodnej antykoncepcji zapewnia komfort
życia bez objawów wypadowych, eliminuje obawy
i lęk przed nagłym krwotokiem i niespodziewanym
krwawieniem, co pozwala na normalną aktywność
domową i zawodową.
Trudnym problemem jest określenie czasu,
kiedy złożoną tabletkę antykoncepcyjną można
zastąpić preparatem hormonalnej terapii zastępczej,
który, jak wiadomo, nie zapobiega zajściu w ciążę.
Najmniejsza dawka etynyloestradiolu w tabletce
antykoncepcyjnej to 20 µg, natomiast w hormonalnej terapii zastępczej estrogen ten jest bardzo
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Nie wykazano, by stosowanie samego progestagenu zapewniało podobne korzyści zdrowotne,
jakie daje złożona antykoncepcja doustna. Zmiany
w śluzie szyjkowym niewątpliwie zmniejszają
jedynie ryzyko rozwoju stanów zapalnych
w miednicy małej.
Domięśniowe podawanie progestagenu (150 mg
octanu medroksyprogesteronu co trzy miesiące)
zdobyło sobie popularność głównie w krajach
Trzeciego Świata. Dzięki wysokiemu stężeniu
progestagenu mechanizm działania polega,
w odróżnieniu od minipigułki, na zablokowaniu
piku LH, a w efekcie braku owulacji. Zaletą tej
metody jest niski koszt, prostota stosowania
i wysoka skuteczność. Największe problemy
stwarzają nieregularne krwawienia, których
częstość w pierwszym roku stosowania przekracza
70%, oraz częste objawy uboczne. Wzrost masy
ciała, tkliwość piersi, bóle głowy, wzdęcia, trądzik
oraz depresje są źle tolerowane zarówno przez
kobiety bardzo młode, jak i te, które w okresie
perimenopauzy niejednokrotnie uskarżają się na
podobne dolegliwości. Dodatkowo obserwuje się,
już po roku stosowania octanu medroksyprogesteronu, spadek gęstości masy kostnej (BMD) o
2,74%, podczas gdy przyjmowanie złożonej tabletki
antykoncepcyjnej prowadzi, w zależności od dawki
i składu, do wzrostu gęstości kości lub co najmniej
utrzymuje ją na niezmienionym poziomie [12].
Implanty podskórne, z których przez okres
pięciu lat uwalnia się lewonorgesterel, działają
podobnie jak inne formy antykoncepcji zawierające progestagen. Zbliżone są również najczęściej
występujące objawy uboczne. Wprowadzenie,
a zwłaszcza usunięcie sześciu plastikowych pojemniczków wymaga drobnego zabiegu chirurgicznego. Ta forma antykoncepcji nie zdobyła sobie
popularności w Europie, a już tym bardziej wśród
kobiet w okresie perimenopauzy.
Najciekawszą propozycją antykoncepcji progestagenowej dla kobiet w perimenopauzie jest
wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca lewonorgestrel w ilości 20 µg dziennie przez okres pięciu
lat. Wewnątrzmaciczne działanie lewonorgestrelu
wywołuje supresję endometrium, zagęszcza śluz
szyjkowy, a w części cykli blokuje owulację. Już
po kilku tygodniach dochodzi do atrofii gruczołów
endometrium i wystąpienia pseudodoczesnowych
zmian zrębu, a endometrium staje się cienkie i nieaktywne. Stałe uwalnianie niewielkiej ilości progestagenu prowadzi do spadku liczby receptorów
estrogenowych i w efekcie do braku odpowiedzi
na estrogeny. Jednocześnie nie obserwuje się
ogólnoustrojowych skutków podawania progestagenu. W przeciwieństwie do klasycznych
wkładek wewnątrzmacicznych następuje szybkie
zmniejszenie obfitości i bolesności miesiączek[13].
Z czasem krwawienia stają się skąpe, a nawet
zanikają. Zastosowanie wkładki z LNG może być
882
formą leczenia uciążliwych krwawień w okresie
perimenopauzy, jak również sposobem zapobiegania lub leczenia patologicznych rozrostów
endometrium. Wreszcie w połączeniu z estradiolem
może być metodą hormonalnej terapii zastępczej.
Ważną zaletą ostatnich trzech prezentowanych
metod antykoncepcji jest również uwolnienie
kobiety od codziennej troski o antykoncepcję.
Arystoteles zalecał kobietom jako antykoncepcję jedzenie wybranych gatunków pająków [14].
Dzisiejsza medycyna ma bardzo wiele do zaoferowania. Od niedawna kładzie nacisk na objęcie
rzetelną antykoncepcją kobiet w okresie perimenopauzy. Antykoncepcja hormonalna, a zwłaszcza
złożona tabletka antykoncepcyjna, oferuje tej grupie
zdrowych, niepalących kobiet szereg dodatkowych
korzyści zdrowotnych, które w istotny sposób mogą
poprawiać jakość ich życia.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Dennerstein L., Dudley E., Hopper J. et al. A prospective
population-based study of menopausal symptoms. Obstet
Gynecol 2000;96:351-8.
Soules M.R., Sherman S., Parrott E. et al. Executive summary:
Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW).
Climacteric 2001;4:267-72.
Williams J.K. Contraceptive needs of the perimenopausal
woman. Obstet Gynecol Clin N Am 2002;29:575-88.
World Health Organization Working Group. Medical
Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Third Edition.
www.who.int./reproductive-health/July 2004
The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal
contraception: what is new? Hum Reprod Update 2002;8:
359-71.
Lidegaard Ø., Edström B., Kreiner S. Oral contraceptives and
venous thromboembolism: a five-year national case-control
study. Contraception 2002;65:187-96.
Vessey M., Painter R., Yeates D. Mortality in relation to oral
contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003;362:
185-91.
Tanis B.C. Oral contraceptives and the risk of myocardial
infarction. Eur Heart J 2003;24:377-80.
Spitzer W.O., Faith J.M., MacRae K.D. Myocardial infarction
and third generation oral contraceptives: aggregation of
recent studies. Hum Reprod 2002;17:2307-14.
Siritho S., Thrift A.G., McNeil J.J. et al. Risk of ischemic
stroke among users of the oral contraceptive pill. Stroke
2003;34:1575-80.
Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M., Shull B.L. Acceptance of
altering the standard 21-day/7-day oral contraceptive
regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal
symptoms. Am J Obstet Gynecol 2002;186:1142-9.
Berenson A.B., Radecki C.M., Grady J.J. et al. A prospective,
controlled study of the effects of hormonal contraception on
bone mineral density. Obstet Gynecol 2001;98:576-82.
Onyeka
B.A.
Levonorgestrel-releasing
(20mcg/day)
intrauterine systems (Mirena) compared with other methods
of reversible contraceptives. Br J Obstet Gynaecol 2001;108:
770-1.
MacGregor E.A., de Lignières B. The place of combined oral
contraceptives in contraception. Cephalalgia 2000;20:157-63.

zjazdy / congresses - Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne

Transkrypt

Podobne dokumenty

Perspektywy zarządzania cz. 2 908 Pobrań

Alergoprofil 4/2011

pobierz