pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 159–167
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ANDRZEJ DEPTAŁA1,2, GRAśYNA PAŁYNYCZKO1
Leczenie podtrzymujące w przewlekłych chłoniakach
niehodgkinowskich
Maintenance therapy in indolent non Hodgkin’s lymphomas
1
Klinika Onkologii i Hematologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie
Zakład Profilaktyki Onkologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki i Zakładu: Doc. dr hab. med. Andrzej Deptała
2
STRESZCZENIE
Przewlekłe chłoniaki niehodgkinowskie (INHL – indolent non-Hodgkin’s lymphomas) są uznawane za choroby nieuleczalne. Cechą charakterystyczną INHL jest ich częsta nawrotowość. Dlatego poszukuje się strategii terapeutycznych, które mogłyby wydłuŜyć przeŜycie wolne od nawrotu, bez istotnego zwiększenia toksyczności leczenia. Cytostatyki, interferon α i rituksymab
naleŜą do tych preparatów, które znalazły zastosowanie w leczeniu podtrzymującym. W tej pracy
autorzy przedstawiają aktualne poglądy na temat leczenia podtrzymującego w terapii INHL, ze
szczególnym uwzględnieniem chłoniaka grudkowego.
SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniaki przewlekłe – Chłoniak grudkowy – Leczenie podtrzymujące –
Rituksymab
SUMMARY
Indolent non-Hodgkin’s lymphomas (INHL) are considered incurable, and frequent relapses belong to the part of clinical picture. Thus, there is a continuous search for a strategy that could extend relapse free survival without significantly increasing toxicity. Cystostatic agents, interferon
α, and rituximab might be the candidates for maintenance strategy. In this manuscript, a comprehensive overview of the maintenance therapy in the management of INHL, with a special concern to follicular lymphoma, is provided.
KEY WORDS: Indolent non Hodgkin’s lymphoma – Follicular lymphoma – Maintenance therapy –
Rituximab
WSTĘP
Przewlekłe chłoniaki niehodgkinowskie (INHL – indolent non Hodgkin’s lymphomas) są pojęciem obejmującym chłoniaki o niskim stopniu złośliwości i powolnym
przebiegu, wywodzące się z dojrzałych limfocytów B [1]. Najczęstszym podtypem
INHL jest chłoniak grudkowy (FL), a po nim kolejne miejsca zajmują: grupa chłoniaków strefy brzeŜnej (MZL), przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów B (B-CLL/ SLL) i chłoniak limfoplazmocytowy (LP). Pozostałe typy chłoniaków z dojrzałych limfocytów B uznane za niski stopień złośliwości [1], tradycyjnie nie
160 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO
są zaliczane do chłoniaków przewlekłych z uwagi na odmienny przebieg kliniczny
i róŜnice w sposobie leczenia. Cechą charakterystyczną INHL są częste nawroty. Znikoma wyleczalność oraz wysoka nawrotowość INHL spowodowały, Ŝe poszukiwano
strategii terapeutycznej, która zastosowana u pacjentów odpowiadających na leczenie
indukcyjne, poskutkowałaby wydłuŜeniem przeŜycia, przy zachowaniu niskiej toksyczności. Uwaga badaczy skupiła się na leczeniu podtrzymującym.
CHEMIOTERAPIA PODTRZYMUJĄCA
W randomizowanym badaniu grupy ECOG [2] porównano chemioterapię podtrzymującą BCVP (BCNU + cyklofosfamid + winkrystyna + prednizon) podawaną
chorym z CR co 6 tygodni przez 18 miesięcy, z wyłączną obserwacją. Mediana przeŜycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu podtrzymującym była statystycznie
znamiennie dłuŜsza (p=0,02) i wyniosła 3,2 lat w porównaniu z 2 latami w ramieniu
obserwowanym. Nie uzyskano wydłuŜenia przeŜycia całkowitego (OS). Obserwowano
przedłuŜone cytopenie po chemioterapii.
W randomizowanym badaniu brytyjskim [3] w ramieniu podtrzymującym stosowano doustnie chlorambucil (w sposób przerywany) przez 2 lata u chorych na INHL,
którzy uzyskali CR po chemioterapii CVP. W ramieniu tym mediana przeŜycia wolnego od nawrotu (RFS) wyniosła 41 miesięcy i była statystycznie znamiennie dłuŜsza
(p=0,045) niŜ w ramieniu obserwowanym; nie uzyskano wydłuŜenia OS. Tylko 38%
pacjentów ukończyło pełne 2-letnie leczenie podtrzymujące chlorambucilem. Przyczyną przedwczesnego zakończenia podtrzymywania były: progresja chłoniaka lub małopłytkowość polekowa.
INTERFERON ALFA W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM
W 1996 r. meksykańscy badacze [4] udowodnili u chorych na INHL, iŜ podawanie
IFNα (3 razy w tygodniu po 5 MU przez 1 rok) powoduje statystycznie znamienne
wydłuŜenie czasu trwania CR w porównaniu do obserwacji (po 9 latach 62% CR w
ramieniu z vs. 25% w grupie kontrolnej; p<0,001) oraz OS (w ramieniu z IFNα mediana OS nieosiągnięta vs. 74 miesiące w grupie kontrolnej; p<0,001).
Badanie Zespołu ds. Chłoniaków grupy EORTC objęło 347 chorych na INHL w III
i IV stadium zaawansowania [5]. Interferon alfa 2a zastosowano w leczeniu podtrzymującym, (3 MU 3x w tyg. przez 1 rok) u 122 pacjentów, którzy uzyskali CR, PR lub
SD (stable disease) po 8 cyklach chemioterapii CVP. Czas do progresji chłoniaka
(TTP) w ramieniu z IFNα2a był dłuŜszy (132 tygodnie) w porównaniu do ramienia
obserwowanego (87 tygodni), ale na granicy znamienności statystycznej (p=0,054).
Mediany 3-letnich PFS i OS były zbliŜone w obu ramionach (odpowiednio 44% vs.
38% i 85% vs. 90%). Z powodu toksyczności leczenie podtrzymujące IFNα2a przerwało 15% chorych. Objawy niepoŜądane związane z IFNα2a w stopniach G3 i G4
wystąpiły u kilku procent chorych i obejmowały: zespół grypopodobny, zaburzenia
czynności wątroby, leukopenię i małopłytkowość.
Leczenie podtrzymujące w INHL
161
W badaniu III fazy SWOG, 571 chorych na INHL w III i IV stadium zaawansowania otrzymało w leczeniu indukującym 6–8 cykli chemioterapii wg schematu ProMACE-MOPP, a następnie po uzyskaniu CR lub PR było randomizowanych do leczenia
podtrzymującego za pomocą IFNα2b (2 MU/m2 3 × w tyg. przez 2 lata) lub do obserwacji [6]. Po upływie ponad 6 lat od randomizacji mediana PFS w ramieniu z IFNα2b
wyniosła 4,1 lat, a w ramieniu obserwowanym 3,2 lat. RóŜnica nie była statystycznie
istotna (p=0,25). Ryzyko hazardu [HR] dla nawrotu chłoniaka u chorych obserwowanych w porównaniu do leczonych IFNα2b wyniosło 0,83 (95% przedział ufności
[CI]=0,61 do 1,13). Mediana OS nie została osiągnięta w Ŝadnym z ramion i po 5 latach Ŝyło 78% pacjentów leczonych IFNα2b i 77% obserwowanych (p=0,65). Toksyczność G3 zaleŜna od IFNα2b wystąpiła u 33% pacjentów, głównie pod postacią
leukopenii, a G4 tylko w pojedynczych przypadkach – złuszczające zapalenie skóry,
małopłytkowość i nadreaktywność dróg oddechowych.
Meta-analiza 10-ciu randomizowanych badań objęła 1922 przypadki FL rozpoznanego de novo. W tej pracy Rohatiner i wsp. [7] wykazali, Ŝe dodanie IFNα do chemioterapii statystycznie znamiennie wydłuŜa OS, lecz pod warunkiem, Ŝe IFNα będzie
zastosowany: 1) razem z względnie intensywną chemioterapią (tj. w oparciu o doksorubicynę lub mitoksantron albo proMACE/MOPP, 2p=0,00005), 2) w dawce ≥ 5 MU
(2p=0,000002), 3) w dawce skumulowanej ≥ 36 MU na 1 miesiąc (2p=0,000008), 4) w
leczeniu indukującym odpowiedź kliniczną, a nie w leczeniu podtrzymującym
(2p=0,004).
RITUKSYMAB W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM
Wprowadzenie do praktyki klinicznej rituksymabu (R), przeciwciała monoklonalnego rozpoznającego antygen powierzchniowy CD20, stało się przełomem w leczeniu
chłoniaków niehodgkinowskich z komórek B. Wysoka skuteczność kliniczna rituksymabu i dobry profil bezpieczeństwa stały za wyborem tego leku w leczeniu podtrzymującym INHL [8].
Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą rituksymabu
Po raz pierwszy rituksymab w leczeniu podtrzymującym został zastosowany w badaniu II fazy Minnie Pearl Cancer Research Network u 62 chorych na FL i SLL,
uprzednio nie leczonych [9, 10]. W terapii indukującej podano 4 cotygodniowe
wstrzyknięcia R dawce 375 mg/m2. Chorzy, którzy uzyskali CR, PR lub SD otrzymali
leczenie podtrzymujące R (cztery tygodniowe kursy co 6 miesięcy) przez okres 2 lat.
Mediana PFS w całej grupie wyniosła 37 miesięcy [10]. Mediana PFS była dłuŜsza u
chorych na FL i osiągnęła 52 miesiące, w porównaniu do SLL – 31 miesięcy (p=0,04)
[10]. Pięć lat przeŜyło 70% chorych (w całej grupie). Leczenie za pomocą rituksymabu
było bardzo dobrze tolerowane. Nie obserwowano toksyczności G3 ani G4.
WaŜniejsze badania randomizowane dotyczące roli rituksymabu w leczeniu podtrzymującym chłoniaków przewlekłych zostały przedstawione w tabeli nr 1.
162 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO
Tabela 1. Leczenie podtrzymujące rituksymabem (R) w chłoniakach przewlekłych (INHL)
Table 1. Maintenance therapy with rituximab in indolent non-Hodgkin’s lymphomas
Typ INHL
Autor
i stan choroby
Indukcja
Po indukcji
PFS/EFS
OS
w czasie
(miesiące)
randomizacji
Ghielmini11
FL de novo
R 375 mg/m2
1 x 1R co
23,2*
Nie
i leczony
4 dawki
2 m-ce,
11,8
podano
w przeszłości
co 1 tydz.
4 dawki
Obserwacja
Hainsworth12
FL i SLL leczone
R 375 mg/m2
4 x 1R/tydz.
31,3*
72%^
w przeszłości
4 dawki
co 6 m-cy,
7,4
68%^
co 1 tydz.
przez 2 lata
Reindukcja R
przy nawrocie
Hochster13
FL de novo
CVP
4 x1R/tydz.,
61*
91%&*
co 6 m-cy,
15
75%&
przez 2 lata
Obserwacja
Van Oers14
FL nawrotowy
CHOP
1 x 1R co
42,2*
-i oporny
3 m-ce,
11,6
-przez 2 lata
Obserwacja
Forstpointner15
FL nawrotowy
FCM
4 x 1R/tydz.,
22,8
-i oporny
w3iw
18
-9 miesiącu
Obserwacja
Van Oers14, 16
FL nawrotowy
R-CHOP
1 x 1R co
51,8*
85,1%$*
i oporny
3 m-ce,
23,0
77,1%$
przez 2 lata
Obserwacja
Forstpointner15
FL nawrotowy
R-FCM
4 x 1R/tydz.,
Nie
82%#
i oporny
w3iw
osiągnięty*
55%#
9 miesiącu
26
Obserwacja
* - róŜnica statystycznie znamienna
^ - 3-letni OS
&
- 4-letni OS (p=0,03)
$
- 3-letni OS (w całej grupie, p=0,0111)
#
- 3-letni OS (p=0,056)
W randomizowanym badaniu III fazy grupy SAKK [11] równieŜ uzyskano wydłuŜenie przeŜycia wolnego od zdarzenia (EFS) w ramieniu podtrzymującym R, w porównaniu do obserwacji (Tabela 1; p=0,024). PrzeŜycie wypadło jeszcze korzystniej w
FL nieleczonym (mediana EFS 36 m-cy vs. 19 m-cy; p=0,009) oraz u osób z CR/PR po
leczeniu indukcyjnym (mediana EFS 36 m-cy vs. 16 m-cy; p=0,004). Leczenie rituksymabem było dobrze tolerowane, a przedłuŜone podawanie tego leku nie spowodowało dodatkowej toksyczności (7% zdarzeń niepoŜądanych w obu ramionach przy obserwacji > 1 roku).
Leczenie podtrzymujące w INHL
163
W randomizowanym badaniu II fazy Minnie Pearl Cancer Research Network [12]
leczenie podtrzymujące R udowodniło swoją przewagę nad reindukcją R w momencie
progresji INHL (Tabela 1) – tu takŜe uzyskano znamienne wydłuŜenie PFS (p=0,007).
Więcej pacjentów z ramienia podtrzymującego utrzymało ciągłą remisję chłoniaka (20
vs. 11; p=0,05), jak równieŜ CR (10 vs.1; p=0,03). RóŜnica w OS między obu ramionami nie była statystycznie znamienna. Nie zaobserwowano róŜnicy między ramionami (31,3 vs. 27,4 m-cy) w zakresie korzyści z zastosowania rituksymabu (definiowanych jako czas pomiędzy włączeniem do badania, a kolejnym leczeniem nie zawierającym rituksymabu).
Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą chemioterapii
Hochster i wsp. z amerykańskiej grupy ECOG [13] udowodnili, Ŝe u chorych na
FL, którzy uzyskali CR/PR/SD po chemioterapii wg schematu CVP, leczenie podtrzymujące za pomocą rituksymabu skutkuje statystycznie znamiennym wydłuŜeniem PFS
(Tabela 1) w porównaniu z obserwacją (p=0,0000003; HR=0,4). Dodatkowa analiza
wykazała, Ŝe istotna poprawa PFS dotyczy wszystkich podgrup indeksu prognostycznego FLIPI. W tym badaniu uzyskano statystycznie znamienne wydłuŜenie OS w ramieniu podtrzymującym z R (4-letni OS 91%, vs. 75%; p=0,03; HR=0,5).
W dwóch kolejnych badaniach klinicznych: EORTC 20981 [14, 16] oraz GLSG [15]
zastosowano podwójną randomizację. PoniewaŜ w obu tych badaniach w indukcji uŜyto
chemioterapię ± rituksymab, wyniki prac zostaną omówione w następnym punkcie.
Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą immunochemioterapii
Do badania EORTC 20981 [14, 16] zakwalifikowano 465 chorych na nawrotowego/opornego FL. Leczenie indukcyjne R-CHOP, w porównaniu do CHOP, istotnie
zwiększyło liczbę CR, co przełoŜyło się w całej grupie na statystycznie znamienne wydłuŜenie mediany PFS dla pierwszej randomizacji (33,1 m-cy vs. 20,2 m-cy; p=0,0003),
bez nasilenia toksyczności terapii [14]. Zastosowanie rituksymabu w leczeniu podtrzymującym skutkowało równieŜ istotnym wydłuŜeniem mediany PFS, w porównaniu do
obserwacji, w całej grupie (51,5 m-cy vs. 14,9 m-cy – CHOP + R-CHOP razem;
p<0,0001), jak i obu ramionach: z CHOP (p<0,0001; tab.1) i z R-CHOP (p=0,0043;
tab.1). Prognozowane 3-letnie OS po drugiej randomizacji było wyŜsze dla ramienia
podtrzymującego z R w porównaniu do obserwacji (85,1% vs. 77,1%; p=0,0111) [14].
Analiza po 5 latach, przestawiona w grudniu 2008 na konferencji ASH [16], potwierdziła
istotną przewagę w PFS dla ramienia podtrzymującego z R w porównaniu do obserwacji,
w całej grupie (mediana PFS 3,7 lat vs. 1,3 lat; p<0,0001; HR=0,55) oraz w obu podgrupach: CHOP (p<0,0001; HR=0,37) i R-CHOP (p=0,003; HR=0,69). Nie potwierdziło się
natomiast (stwierdzone po 3 latach) statystycznie znamienne wydłuŜenie OS (74% vs.
64%; p=0,07), co autorzy tłumaczą szerokim stosowaniem rituksymabu w następnych
liniach terapii (aŜ u 41% chorych) z powodu progresji FL. Leczenie podtrzymujące ri-
164 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO
tuksymabem wiązało się z istotnie częstszym występowaniem zakaŜeń w stopniach G3 i
G4 w porównaniu do osób obserwowanych (9,7% vs. 2,4%; p=0,001), co było przyczyną
przerwania podtrzymywania u 7 na 167 pacjentów [16].
W badaniu GLSG [15] po włączeniu 147 chorych na nawrotowego/opornego FL
i MCL (mantle cell lymphoma) zatrzymano pierwszą randomizację (R-FCM vs. FCM)
z uwagi na statystycznie znamiennie większą skuteczność leczenia z rituksymabem,
które odtąd stosowano jako jedyną indukcję. W drugiej randomizacji (podtrzymywanie
vs. obserwacja) wzięło udział 176 chorych (138 indukowanych R-FMC i 38 FMC).
W obecnym artykule omówiono wyniki odnoszące się tylko do chłoniaka grudkowego
(81 osób). Podtrzymywanie za pomocą rituksymabu wydłuŜyło statystycznie znamiennie medianę PFS (tab.1; p=0,035). Mediana OS takŜe była dłuŜsza w ramieniu z R,
osiągając granicę znamienności statystycznej (tab.1; p=0,056). Nie było róŜnic w częstości występowania objawów niepoŜądanych po rituksymabie w ramionach podtrzymującym i obserwowanym (p=0,72).
W 2009 r. została opublikowana meta-analiza 5 randomizowanych badań, których
dane o 985 pacjentach z FL uŜyto do oszacowania przeŜycia całkowitego (17). Na
podstawie wyników tej meta-analizy moŜna stwierdzić, Ŝe chorzy, którzy otrzymywali
rituksymab w leczeniu podtrzymującym przeŜywali statystycznie znamiennie dłuŜej
niŜ pacjenci poddani obserwacji lub leczeni R dopiero podczas nawrotu chłoniaka –
ryzyko hazardu [HR] dla zgonu=0,60 (95% przedział ufności [CI]=0,45 do 0,79). Częstość zakaŜeń była wyŜsza przy leczeniu podtrzymującym rituksymabem (HR=1,99;
95% CI=1,21 do 3,27). Chorzy otrzymujący rituksymab w leczeniu podtrzymującym z
powodu nawrotowego/opornego (tj. uprzednio leczonego) FL doświadczają korzyści w
zakresie wydłuŜonego OS (HR dla zgonu=0,58; 95% CI=0,42 do 0,79), natomiast pacjenci dotychczas nie leczeni (de novo FL) korzyści w zakresie OS nie uzyskują (HR
dla zgonu=0,68; 95% CI=0,37 do 1,25).
PODSUMOWANIE
Podsumowując przedstawione powyŜej wyniki badań naleŜy stwierdzić, Ŝe ani klasyczna chemioterapia ani terapia IFNα nie sprawdziły się w leczeniu podtrzymującym
u chorych na chłoniaki przewlekłe. śadna z tych terapii nie wydłuŜa OS u chorych na
INHL. Mimo przedłuŜenia PFS długotrwałe podawanie cytostatyków było okupione
sporą toksycznością (najczęściej hematologiczną), co pogarszało jakość Ŝycia leczonych. Nie bez znaczenia jest niebezpieczeństwo indukcji wtórnych ostrych białaczek i
zespołów mielodysplastycznych po cytostatykach. Interferon alfa (dodany do chemioterapii) potwierdził swoją wartość w leczeniu indukcyjnym chorych na chłoniaka
grudkowego (nie ma opublikowanych danych odnośnie innych typów INHL). Jednak
w leczeniu podtrzymującym IFNα nie wydłuŜył przeŜycia chorych na FL i u 15–33%
chorych spowodował wystąpienie objawów niepoŜądanych, które zmusiły do zaprzestania terapii. Te dwa fakty czynią IFNα nieprzydatnym w leczeniu podtrzymującym.
Rituksymab (jak dotąd) pozostaje jedynym lekiem, który znalazł zastosowaniu
w leczenia podtrzymującym, i w stosunku do którego udowodniono korzyści dla PFS
i OS w nawrotowych/opornych FL. NiezaleŜnie od sposobu indukcji (chemioterapia
Leczenie podtrzymujące w INHL
165
lub R + chemioterapia) rituksymab powinien być stosowany w terapii podtrzymującej
u tego typu chorych. Kwestią otwartą pozostaje sposób dawkowania podtrzymującego
(patrz tab.1). Mimo jednego pozytywnego badania [13] nie ma dostatecznych dowodów, Ŝe leczenie podtrzymujące za pomocą rituksymabu wydłuŜa przeŜycie chorym na
chłoniaka grudkowego uprzednio nieleczonego. Opublikowanie, w ciągu kilku następnych lat, wyników toczących się randomizowanych badań powinno określić rolę i znaczenie leczenia podtrzymującego R w FL de novo. W tabeli nr 2 (zmodyfikowanej na
podstawie 18) podano najwaŜniejsze toczące się badania III fazy z udziałem rituksymabu w podtrzymywaniu. Nie ma teŜ opublikowanych dowodów, Ŝe leczenie podtrzymujące rituksymabem przynosi korzyści chorym na INHL inne niŜ grudkowe.
Tabela 2. Trwające badania z zastosowaniem rituksymabu (R) w leczeniu podtrzymującym
(zmodyfikowano wg 18)
Table 2. Ongoing trias utilizing rituximab in the maintenance therapy of indolent non-Hodgkin’s
lymphomas
Typ INHL
Nazwa
i stan choroby
Leczenie indukcyjne
Leczenie poindukcyjne
badania
w czasie
randomizacji
PRIMA
FL de novo
8xR-CVP vs. 8xR-6CHOP Podtrzymywanie R co 8 tygodni
vs. 8xR-6MCP vs. 8xR-6
przez 2 lata vs. obserwacja
FCM
OSHO/GLSG FL de novo
8xR-CHOP vs. 8xR-MCP
Podtrzymywanie 1xR co 2 miesiące
vs. 6xR-FCM
przez 2 lata vs. podtrzymywanie IFNα
Italian
FL de novo
4xR-FND, następnie
Podtrzymywanie 4xR co 8 tygodni vs.
Multicenter
(pacjenci
chorzy
Obserwacja
w wieku
z CR/PR/SD
60-75 lat)
otrzymują 4xR co 1 tydzień
RESORT
FL de novo
4xR co 1 tydzień
Podtrzymywanie 1xR co 12 tygodni
do progresji vs. obserwacja + reindukcja R w momencie progresji
Watch and
FL de novo
„Watch and wait” vs. 4xR Obserwacja vs. podtrzymanie
Wait
co 1 tydzień vs. 4xR
1xR co 2 miesiące przez 1 rok
co 1 tydzień + podtrzymanie
SAKK 35/03
FL uprzednio
4xR co 1 tydzień
Podtrzymywanie 1xR co
Leczony
2 miesiące 4 dawki vs.
i de novo
1xR co 2 miesiące przez 5 lat
PLRG 4
De novo FL,
6xR-CVP vs. 6xR-CHOP
Podtrzymywanie 1xR
SLL, MZL, LP
co 2 miesiące przez 2 lata
PRIMA Trial – Primary RItuximab MAintenance Trial
OSHO/GLSG Trial – Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie Onkologie/German low grade Lymphoma
Study Group Trial
MCP – mitoksantron + chlorambucil + prednizolon
FND – fludarabina + mitoksantron + deksametazon
RESORT Trial – Rituximab Extended Schedule Or ReTreatment Trial
SAKK Trial – Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung Trial
PLRG 4 Trial – Polish Lymphoma Research Group Trial 4
166 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO
Profil toksyczności rituksymabu jest znany i przewidywalny. Objawy niepoŜądane
są łagodne i zwykle ograniczają się do niezbyt nasilonych reakcji poprzetoczeniowych
w postaci gorączki i dreszczy, najczęściej podczas pierwszego podania. Rzadziej występują nudności, świąd w okolicy odbytu, obrzęk, spadek ciśnienia tętniczego, bóle
głowy, wymioty, pokrzywka, zaczerwienienie skóry, skurcz oskrzeli, bóle mięśni lub
nadciśnienie tętnicze [8, 18]. Toksyczność hematologiczna G3 i G4 pojawia się u 48%
pacjentów [8], najczęściej pod postacią limfopenii (u 40%), a znacznie rzadziej jako
neutropenia (u 6%), niedokrwistość (u 3%) czy małopłytkowość (u 2%). ObniŜenie
stęŜenia immunoglobulin, jak i spadek liczby limfocytów we krwi po rituksymabie
mogą predysponować do rozwoju infekcji [8]. Podając ten lek > 1 roku naleŜy mieć na
uwadze częstsze występowanie powaŜnych zakaŜeń. Jak dotąd, nie opracowano ujednoliconych zaleceń odnośnie profilaktyki przeciwzakaźnej przy długotrwałym podawaniu rituksymabu.
DuŜe znaczenie dla doboru chorych do leczenia podtrzymującego rituksymabem
ma wysokość kosztów takiej terapii. Na podstawie oceny farmakoekonomicznej [19]
dokonanej przez szwedzkich badaczy terapia podtrzymująca R u chorych na FL
uprzednio leczonych jest związana z dodatkowym 0,9 QUALY (quality-adjusted life
year) w porównaniu do obserwacji. Autorzy stwierdzili, Ŝe takie leczenie jest w Szwecji opłacalne. Do podobnych wniosków doszli badacze holenderscy [20]. NaleŜałoby
oczekiwać podobnych opracowań farmakoekonomicznych dotyczących Polski.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, red.: Swerdlow SH, Campo
E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, and Vardiman JW. International Agency for Research on Cancer 4th Edition, Lyon, France. 2008; 179-268.
Ezdinli EZ, Harrington DP, Kucuk O, Silverstein MW, Anderson J, O’Connell MJ. The effect of
intensive intermittent maintenance therapy in advanced-stage, low-grade histologic type of nonHodgkin’s lymphoma. Cancer 1987; 60: 156-160.
Steward WP, Crowther D, McWilliam LJ, et al. Maintenance chlorambucil after CVP in the management of advanced-stage, low-grade histologic type of non-Hodgkin’s lymphoma. A randomized prospective study with an assessment of prognostic factors. Cancer 1988; 61: 441-447.
Aviles A, Duque G, Talavera A, Guzman R. Interferon α2b as maintenance therapy in low grade
malignant lymphoma improves duration of remission and survival. Leuk Lymphoma 1996; 20: 495499.
Hagenbeek A, Carde P, Meerwaldt JH, et al. Maintenance of remission with human recombinant
interferon alfa-2a in patients with stages III and IV low-grade malignant non-Hodgkin's lymphoma.
EORTC Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1998; 16: 41-47.
Fisher RI, Dana BW, LeBlanc M, et al. Interferon alfa consolidation after intensive chemotherapy
does not prolong the progression-free survival of patients with low-grade non-Hodgkin’s lymphoma:
results of the Southwest Oncology Group randomized phase III study 8809. J Clin Oncol 2000; 18:
2010-2016.
Rohatiner AZS, Gregory WM, Peterson B, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in
follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215-2223.
Burrow-Collins B, Santos ES. Rituximab and its role as maintenance therapy in non-Hodgkin lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: 257-273.
Leczenie podtrzymujące w INHL
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
167
Hainsworth JD, Litchy S, Burris III HA, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for
patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 4261-4267.
Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, Greco FA. Rituximab as first-line and maintenance therapy for
patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma (NHL): long term follow-up of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Annual Meeting Abstracts. Blood 2003; 102: 411a-412a.
Ghielmini M, Schmitz SFH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with
follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with
the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004; 103: 4416-4423.
Hainsworth JD, Litchy S, Morrissey L, Yardley DA, Van Lackey L, Grimaldi M, Greco FA. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: and maintenance therapy versus re-treatment at progression
in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma – a randomized phase II trial of the Minnie Pearl
Cancer Research Network. J Clin Oncol 2005; 23: 1088-1095.
Hochster HS, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after CVP results in superior
clinical outcome in advanced follicular lymphoma (FL): results of the E1496 phase III trial from the
Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B. ASH Annual Meeting
Abstracts. Blood 2005; 106: 106a.
van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of
relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006; 108: 32953301.
Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab,
fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory
follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low
Grade Lymphoma Study Group. Blood 2006; 108: 4003-4008.
van Oers MHJ, van Glabbeke M, Baila L, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long term outcome of the EORTC 20981 phase
III randomized intergroup study. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2008; 112: 309a.
Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with
follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst
2009; 101: 248-255.
van Oers MHJ. Rituximab maintenance therapy: a step forward in follicular lymphoma.
Haematologica 2007; 92: 826-833.
Kasteng F, Erlanson M, Hagberg H, Kimby E, Relander T, Lundkvist J. Cost-effectiveness of
maintenance rituximab treatment after second line therapy in patients with follicular lymphoma in
Sweden. Acta Oncol 2008; 47: 1029-1036.
Pompen M, Huijgens PC. Cost-effectiveness of rituximab for maintenance in patients with follicular
non-Hodgkin’s lymphoma in the Dutch setting. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2008; 112:
824a.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Onkologii i Hematologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA
ul. Wołoska 137
02-507 Warszawa
E-mail: [email protected]