Poszukiwanie genetycznych uwarunkowań Systemic sclerosis. Part 1

PRACE POGL¥DOWE
Alina Teresa MIDRO1
Barbara PANASIUK1
Justyna FRYC2
Beata STASIEWICZ-JAROCKA1
Stanis³aw SIERAKOWSKI2
Twardzina uk³adowa. Czêœæ 1:
poszukiwanie genetycznych uwarunkowañ
Systemic sclerosis. Part 1: Searching for genetic
determinants
Zak³ad Genetyki Klinicznej
Kierownik Zak³adu Genetyki Klinicznej UMB:
Prof. dr hab. Alina T. Midro
1
Klinika Reumatologii
Uniwersytetu Medycznego w Bia³ymstoku
Kierownik Kliniki Reumatologii UMB:
Prof. dr hab. Stanis³aw Sierakowski
2
Dodatkowe s³owa kluczowe:
twardzina uk³adowa
genetyka
zmiany chromosomowe
polimorfizm genów
Additional key words:
systemic sclerosis
genetics
chromosome changes
gene polymorphisms
Podziêkowania
Praca finansowana z projektu UMB nr 3-60524.
Autorzy dziêkuj¹ pani mgr Katarzynie Koz³owskiej
za pomoc w przygotowywaniu edytorskiej
czêœci pracy do druku.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. Alina T. Midro
Zak³ad Genetyki Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny w Bia³ymstoku
ul. Waszyngtona 13, 15-276 Bia³ystok
Skr. pocz. 22
tel.: (0-85) 748 59 80
fax: (0-85) 748 54 16
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
Rodzinna agregacja twardziny
uk³adowej zaobserwowana w latach 70
tych XX wieku, obecnoœæ niestabilnoœci chromosomowej kariotypu i mozaikowoœci chromosomów oraz pozytywne zwi¹zki asocjacyjne okreœlonych
form polimorfizmu wielu genów po³o¿onych w okreœlonych regionach genomu cz³owieka mog¹ wskazywaæ na
istotny udzia³ czynników genetycznych
w powstawaniu jak i w rozwoju choroby. Celem pracy jest przedstawienie
danych o zmianach genetycznych obserwowanych w twardzinie uk³adowej,
które pomimo ogromnego postêpu
badañ nie wyjaœni³y jeszcze, które zaburzenia w swoisty sposób determinuj¹ jej powstawanie, a które s¹ niespecyficzn¹ form¹ zaburzeñ molekularnych obecnych tak¿e w innych schorzeniach z podobnymi objawami klinicznymi.
Familial aggregation of systemic
sclerosis observed in the 1970 of
twenty century, the presence of karyotype instability and chromosomal mosaicism and positive associations of
certain polymorphisms of genes located in specific regions of the human
genome may indicate the important
contribution of genetic factors in the
development and progression of the
disease. The purpose of this paper is
to present data on genetic changes
found in scleroderma. Despite the
enormous progress of research it is
not yet clear, which disturbances in a
specific way determine onset and development of the disease and which
are non-specific forms of molecular
abnormalities also present in other diseases with similar clinical symptoms.
Wprowadzenie
Twardzina uk³adowa (TU), ang. systemic sclerosis, ³ac. scleroderma jest uk³adow¹ chorob¹ tkanki ³¹cznej, która cechuje siê
postêpuj¹cym w³óknieniem skóry i narz¹dów
wewnêtrznych, zaburzeniami morfologii i
funkcji naczyñ krwionoœnych oraz nieprawid³owoœciami uk³adu immunologicznego,
wystêpuj¹c¹ u osób doros³ych. Etiologia
choroby nie jest jeszcze poznana. Podejrzewa siê, ¿e zarówno czynnikiem inicjuj¹cym
jak i wp³ywaj¹cym na rozwój choroby mog¹
byæ zmiany genetyczne [2, 48, 56]. Ich ró¿norodnoœæ w zakresie powstawania schorzenia oraz tworzenia uwarunkowañ predyspozycji do jego wyst¹pienia ilustruje amerykañska baza schorzeñ uwarunkowanych
genetycznie OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [77], w której oprócz zarejestrowania sklerodermii pod numerem
%181750 wystêpuje jeszcze 34 innych wariantów klinicznych i genetycznych. O wyst¹pieniu schorzenia i jego formie klinicznej
mog¹ te¿ decydowaæ ró¿norodne relacje
pomiêdzy genami, a œrodowiskiem zmieniaj¹ce siê w trakcie ¿ycia osobniczego (56).
Na udzia³ czynników genetycznych w
powstawaniu choroby jak te¿ jej przebiegu
mog¹ wskazywaæ: rodzinna agregacja schorzenia, zaburzenia chromosomowe, a tak¿e zwiêkszona czêstoœæ wystêpowania specyficznych form polimorficznych wielu genów zaanga¿owanych w patologiê poszcze-
gólnych objawów klinicznych. W niniejszej
pracy podjêto próbê scharakteryzowania
takich uwarunkowañ na podstawie dostêpnego piœmiennictwa.
Rodzinna agregacja wystêpowania
schorzenia
Ju¿ w latach 70 tych Greger i wsp. [35]
opisali wspó³wystêpowanie podobnych objawów klinicznych w rodzinie wskazuj¹ce na
TU (zmiany skórne, objaw Raynauda, problemy gastryczne i objawy ze strony uk³adu
oddechowego). Rodzina pochodzi³a z okolic Brandywine, gdzie zamieszkuje ludnoœæ
z wysokim wspó³czynnikiem wsobnoœci. TU
w tej populacji by³a przyczyn¹ znacznie wy¿szego wskaŸnika œmiertelnoœci ni¿ w innych populacjach amerykañskich. Interesuj¹ca jest obserwacja zwiêkszonej czêstoœci
wystêpowania tej jednostki chorobowej w
populacji Indian Czoktawów, co mo¿e potwierdzaæ udzia³ czynnika genetycznego w
powstawaniu tego schorzenia [5]. Arnett i
wsp. [6] wykazali, w trzech grupach populacji amerykañskiej, ¿e ryzyko rozwoju TU jest
zdecydowanie wiêksze u krewnych 1 stopnia pacjentów ze sklerodermi¹.
W pracy Sheldona i wsp. [62], oprócz
opisu rodzinnej agregacji TU u trójki rodzeñstwa i dwójki innych krewnych, dokonano
przegl¹du 19 dalszych przyk³adów rodzinnej agregacji TU opisanych w owym czasie
w piœmiennictwie. Na podstawie analizy tych
687
danych zaproponowano, ¿e schorzenie
dziedziczy siê w sposób autosomowy dominuj¹cy. Nale¿y dodaæ, ¿e wariant TU, jakim jest zespó³ objawów CREST, równie¿
mo¿e wystêpowaæ rodzinnie, jak wykazali
po raz pierwszy Frayha i wsp. [25] u matki i
córki. Badania Rittnera i wsp. [55] w grupie
28 badanych (18 pacjentów z TU oraz 5 pacjentów z pe³nym zespo³em oraz 5 pacjentów z niepe³no objawowym zespo³em
CREST) wskazywa³y tak¿e na autosomalny dominuj¹cy sposób dziedziczenia siê
schorzenia. Potwierdzaj¹ to póŸniejsze obserwacje np. McColla i Buchanana [51].
Reasumuj¹c powy¿sze doniesienia o rodzinnej agregacji TU mog¹ wskazywaæ na
udzia³ genetycznych uwarunkowañ schorzenia pomimo, ¿e nie jest ona tak powszechna. Mo¿na s¹dziæ, ¿e mechanizm
powstawania jest z³o¿ony i nie mo¿na wykluczyæ udzia³u czynników genetycznych w
patogenezie schorzenia.
Badania bliŸni¹t
Badania bliŸni¹t mog¹ wnieœæ kolejne
istotne informacje dotycz¹ce udzia³u czynników genetycznych w patogenezie chorób.
Do tej pory ukaza³o siê w literaturze tylko
jedno takie opracowanie dotycz¹ce TU [23].
Wykazano w nim, ¿e zgodnoœæ zachorowañ
na TU by³a podobna u bliŸni¹t monojajowych i dwujajowych. Konieczne s¹ dalsze
badania na ten temat.
Badania kariotypu
Jak dot¹d nie opisano konstytucyjnych
aberracji chromosomowych wystêpuj¹cych
u pacjentów z TU, a jedynie zmiany w formie mozaikowej, gdzie obok linii komórkowej z aberracj¹ chromosomow¹ obserwuje
siê liniê komórkow¹ z prawid³owym kariotypem. S¹ to wprawdzie pojedyncze doniesienia, jednak z uwagi na heterogennoœæ
schorzenia, jakim jest TU, mog¹ mieæ znaczenie w poszukiwaniu genetycznych uwarunkowañ tego schorzenia. Inn¹ form¹ czêœciej obserwowanych zaburzeñ kariotypu
jest niestabilnoϾ chromosomowa.
ObecnoϾ kariotypu mozaikowego
Mozaikowoœæ z monosomi¹
chromosomów X
Invernizzi i wsp. [39] opisali wystêpowanie mozaikowoœci w formie monosomii
chromosomów X w limfocytach T i B oraz
monocytach w trzech grupach badanych z
TU ze schorzeniami autoimmunologicznymi. Wykazali istotnie wy¿sz¹ czêstoœæ wystêpowania monosomii X u chorych w porównaniu do populacji zdrowych, niezale¿nie od wzrostu tej czêstoœci powstawania
monosomii X wraz z wiekiem badanych kobiet. Wskazuje to na mo¿liwoœæ zaanga¿owania genów sprzê¿onych z chromosomem
X w powstawaniu zmian autoimmunologicznych.
MozaikowoϾ z chromosomem
markerowym
Interesuj¹cym przyk³adem mozaikowoœci chromosomowej jest opis obecnoœci
dodatkowej linii komórkowej w kariotypie 67
letniego pacjenta ze sklerodermi¹ w formie
zespo³u CREST. Trzydzieœci procent komórek zarówno w limfocytach, fibroblastach i
linii limfoblastoidalnej typu B wykazywa³o
688
obecnoœæ dodatkowego chromosomu markerowego zbudowanego z heterochromatyny. Posiada³ on specyficzne antygeny przeciwko kinetochorom. Zwrócono uwagê na
jego wyraŸn¹ preferencyjnoœæ w tworzeniu
asocjacji z innymi chromosomami w okolicy
ich centromerów [61]. Autorzy sugeruj¹, ¿e
chromosom markerowy móg³ powstaæ w
wyniku zaburzeñ rozdzielenia siê chromatyd siostrzanych w czasie mejozy u pacjenta i zosta³ te¿ odziedziczony przez córkê
badanego pacjenta. Poniewa¿ by³a badana
w wieku 34 lat nie wykazywa³a objawów
chorobowych. Trudno jednak wykluczyæ, ¿e
w starszym wieku nie wyst¹pi¹ u niej objawy schorzenia, o ile bêd¹ podobne czynniki
genetyczne i œrodowiskowe predysponuj¹ce do jej rozwoju. Sprawa znaczenia relacji
pomiêdzy nadmiarem heterochromatyny w
kariotypie tej rodziny, a wyst¹pieniem TU w
póŸniejszym wieku pozostaje otwarta i powinna te¿ byæ rozpatrywana dzisiaj tak¿e w
kontekœcie zaburzeñ epigenetycznych podnoszonych teraz, jako czynnik równie¿ predysponuj¹cy do wyst¹pienia TU. Nale¿y
dodaæ, ¿e obecnoœæ specyficznych przeciwcia³ przeciwj¹drowych obserwuje siê zazwyczaj u 90% pacjentów z CREST [26, 52, 64]
i ich pochodzenie nie jest do koñca jasne.
Wyjaœnienie z którego chromosomu pochodzi heterochromatyna chromosomu markerowego i obecnoœæ niestabilnoœci w zakresie chromosomu Y u pacjenta w wiêkszym
zakresie ni¿ w populacji zdrowej mo¿e przybli¿yæ wyjaœnienie relacji tych zaburzeñ z
obecnoœci¹ TU typu CREST.
Kolejnym przyk³adem obecnoœci chromosomu markerowego, równie¿ w uk³adzie
mozaikowym w kariotypie pacjenta z TU typu
CREST s¹ obserwacje Haafa i wsp. [36].
Chromosom markerowy zawiera³ materia³ z
chromosomu 11, a interesuj¹ce jest, ¿e nie
mia³ widocznych ani pod mikroskopem elektronowym charakterystycznych struktur telomerowych, ani sekwencji telomerowych w
badaniu molekularnym. Pomimo tak¿e wykazanego braku centromerowych sekwencji a-satelitarnych DNA, marker by³ stabilny
przechodz¹c do kolejnych komórek potomnych [36].
NiestabilnoϾ chromosomowa
Niestabilnoœæ chromosomow¹ cechuje
zwiêkszona czêstoœæ wystêpowania ró¿nego typu z³amañ chromosomowych lub chromatydowych, obecnoœæ fragmentów acentrycznych lub chromosomów dwucentromerowych u jednego badanego [54]. S¹ to
zmiany niespecyficzne, które mog¹ wynikaæ
z mutacji genów koduj¹cych bia³ka centromerowe lub kontroluj¹cych przebieg rozchodzenia siê chromatyd siostrzanych odpowiedzialnych za kohezynopatie [49,71]. Mog¹
byæ tez wyrazem zaburzeñ funkcji genów
koduj¹cych bia³ka zaanga¿owane w mechanizmy naprawy DNA i kontroluj¹ce cykl komórkowy, a tak¿e zwi¹zane z apoptoz¹ [13].
Powoduje je tez skrócenie telomerów np.
wskutek obni¿enia aktywnoœci telomerazy
kontrolowanej przez helikazy i inne bia³ka z
ni¹ wspó³pracuj¹ce [29, 72, 76].
Od czasu, kiedy Emerit i wsp. [21] opisali zwiêkszon¹ czêstoœæ z³amañ chromosomowych, zarówno u pacjentów z TU jak i
pacjentów z innymi schorzeniami autoimmuPrzegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
nologicznymi, zwrócono uwagê na zwi¹zek
obecnoœci nieswoistych zmian cytogenetycznych z wystêpowaniem TU. Stwierdzenie braku obecnoœci niestabilnoœci chromosomowej w kariotypie u ich krewnych, niewykazuj¹cych obecnoœci schorzenia, sugerowa³o zwi¹zek przyczynowy miêdzy TU, a
powstawaniem niestabilnoœci. Z jednej strony poszukiwanie genetycznych predyspozycji do wyst¹pienia twardziny mo¿e byæ zwi¹zane z poszukiwaniem okreœlonej przyczyny molekularnej warunkuj¹cej wyst¹pienie
niestabilnoœci chromosomowej, z drugiej
zaœ strony obecnoœæ niestabilnoœci chromosomowej mo¿e te¿ byæ czynnikiem wspomagaj¹cym rozwój zmian klinicznych wywo³anych przez inne zaburzenia.
Polimorfizm genów
Wyniki badan zwi¹zków asocjacyjne
polimorfizmów genów koduj¹cych bia³ka
szlaków sygna³owych zaanga¿owanych w
patogenezê twardziny przedstawiono w
tabeli I. Ich po³o¿enie na chromosomach
przedstawiono na rycina 1, u¿ywaj¹c nazw
tych genów wg OMIM. Wynika st¹d, ¿e podjêto badania nad znaczeniem polimorfizmu
wielu genów zwi¹zanych z regulacj¹ procesów autoimmunologicznych, wystêpowaniem stanów zapalnych, zaburzeñ naczyniowych czy te¿ z w³óknieniem, istotnych w powstawaniu TU
Chromosom 1
Na krótkim ramieniu chromosomu 1 w
regionie p13.2 po³o¿ony jest gen PTPN22
(PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE,
NON-RECEPTOR TYPE 22) (MIM *600716)
(OMIM ,77), który koduje limfoidaln¹ fosfatazê tyrozynow¹. Rola tej kinazy tyrozynowej nie jest dobrze poznana. Prawdopodobnie modyfikuje ona poziom fosforylacji regulatorowych tyrozyn, wp³ywaj¹c w ten sposób na poziom aktywacji limfocytów T. U
chorych na twardzinê uk³adow¹ stwierdzono istotnie czêstsze wystêpowanie polimorfizmu tego genu. Obecnoœæ allelu 1858T
genu PTPN22 powoduje prawdopodobnie
s³absze wi¹zanie fosfatazy limfocytowej z
niektórymi z tyrozyn regulatorowych, prowadz¹c w ten sposób do nadmiernej reaktywnoœci limfocytów T, stanowi¹cej pod³o¿e procesów autoimmunologicznych [16, 17, 30].
Na krótkim ramieniu chromosomu 1 w
regionie p13.1 jest po³o¿ony gen IL23R (INTERLEUKIN-23 RECEPTOR) (MIM
*607562) (OMIM 77) koduj¹cy receptor interleukiny 23, którego polimorfizmy
rs11209026-GG i rs11465804-TT s¹ zwi¹zane z wystêpowaniem TU z obecnoœci¹
przeciwcia³ antyj¹drowych [1].
Na d³ugim ramieniu chromosomu 1 w
regionie q24.2 po³o¿ony jest gen CD247,
(CD247 ANTIGEN) (T cell surface glycoprotein CD3 zeta chain or T cell receptor T3
zeta chain) (MIM *186780) (OMIM, 77), który koduje podjednostkê T komórkowego receptora zeta, sk³adnika receptora komórek
T (TCR). Na podstawie badañ 2296 chorych
wykazano asocjacjê allelu CD247
rs2056626-G z TU [19].
Na d³ugim ramieniu chromosomu 1 w
regionie q25 po³o¿ony jest, jak okreœlili Baum
i wsp. [8], gen TNFSF 4 (OX40L) (TUMOR
NECROSIS FACTOR LIGAND SUPERFAMILY, MEMBER 4) (MIM 603594) (OMIM,
A.T. Midro i wsp.
Rycina 1
Po³o¿enie na chromosomach genów, których polimorfizm wykazuje pozytywny zwi¹zek asocjacyjny z objawami klinicznymi twardziny uk³adowej.
Chromosomal localization of genes which polymorphisms were shown to be associated with clinical symptoms of systemic sclerosis.
77) koduj¹cy ligand OX40, który jest stymulatorem limfocytów T w procesach autoimmunologicznych, ale tak¿e obserwuje
siê jego ekspresjê w obrêbie komórek dendrytycznych, makrofagów, limfocytów B oraz
komórek nab³onka. Stwierdzono wzrost czêstoœci wystêpowania ró¿nych form polimorficznych genu TNFSF4 u pacjentów z TU
[33]. Asocjacja ta zosta³a potwierdzona poprzez wyniki badañ zwiêkszonej czêstoœci
polimorfizmów typu rs1234314 oraz
rs12039904 w grupie 3014 pacjentów z TU
w europejskiej rasie bia³ej w porównaniu do
3125 osób z populacji zdrowej [11]. Podobna asocjacje wykazano u pacjentów z toczniem rumieniowatym.
Chromosom 2
Na d³ugim ramieniu chromosomu 2 w
regionie q32.1 i q32.3 zmapowano gen
STAT 4 (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 4) (MIM
600558) (OMIM, 77) [69]. Bia³ko transkrypcyjne kodowane przez ten gen jest fosforylowane w wyniku stymulacji interleukin¹ 12
w szlaku sygna³owym procesów immunologicznych i regulacyjnych, g³ównie limfocytów T. Badania Rueda i wsp. [57] w populacji europejskiej i badania Tsuchiya i wsp. [67]
w populacji japoñskiej wykaza³y obecnoœæ
polimorfizmu rs7574865 T genu STAT4 predysponuj¹cego do TU w podobny sposób,
jak inne formy polimorfizmów tego genu,
predysponuj¹ce do wyst¹pienia tocznia rumieniowatego czy reumatoidalnego zapaPrzegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
lenia stawów.
Na d³ugim ramieniu chromosomu 2 w
regionie q14 po³o¿one s¹ geny IL1-a (INTERLEUKIN 1-ALPHA) (MIM *147760)
(OMIM, 77) oraz IL1-ß (INTERLEUKIN 1BETA) (MIM *147720) (OMIM, 77). Badania Kawaguchi i wsp. [43] w japoñskiej populacji wykaza³y pozytywny zwi¹zek asocjacyjny polimorfizmów SNP (-889C/T, +4845G/
T, +4729T/C) genu interleukiny IL1-a z TU
(pulmonary fibrosis). Natomiast wyniki badañ innych autorów [9,50] s¹ kontrowersyjne w odniesieniu do zwi¹zku polimorfizmu
genu IL1-alpha-889T z TU. W badaniach
Mattuzzi i wsp. [50] przeprowadzonych w
grupie chorych na TU w populacji w³oskiej
stwierdzono polimorfizmy genu IL1-ß (C511T, C-31T, C+3962T), które mog¹ mieæ
zwi¹zek z TU.
Chromosom 3
Na d³ugim ramieniu chromosomu 3 w
regionie q29 zlokalizowano gen HES-1 (HAIRY/ENHANCER OF SPLIT, DROSOPHILA,
HOMOLOG OF, 1) (MIM *139605) (OMIM,
77) koduj¹cy czynnik transkrypcyjny reguluj¹cy szlak sygna³owy NOTCH. Dees i wsp.
wykazali ostatnio, ¿e zwiêkszona transkrypcja genu HES aktywuje szlak sygna³owy
uwalniaj¹c bia³ka macierzy pozakomórkowej
powoduj¹ce nieprawid³owy proces w³óknienia prowadz¹cy do TU [14].
Chromosom 4
Na d³ugim ramieniu chromosomu 4 w
regionie q24 zlokalizowano gen BANK 1 (B-
CELL SCAFFOLD PROTEIN WITH ANKYRIN REPEATS 1) (MIM *610292 ) (OMIM ,
77) przez Yokoyama i wsp. [70], który jest
zwi¹zany z funkcj¹ kinazy tyrozynowej limfocytów B. Polimorfizm rs3733197 -A i
rs10516487-T genu BANK1 stwierdzono w
populacji europejskiej jako istotny czynnik,
który mo¿e predysponowaæ do TU [18, 59].
Wstêpne badania przeprowadzone
przez Vettori i wsp. [73] wskaza³y na czêstsz¹ obecnoœæ allelu ß-fibrynogenu - 455GA
w porównaniu do grupy kontrolnej. Gen FGB
(FIBRINOGEN, B BETA POLYPEPTIDE)
(MIM *134830) (OMIM, 77) po³o¿ony jest na
4q28.
Chromosom 6
W regionie krótkich ramion chromosomu 6 w p21.3 znajduj¹ siê geny g³ównego
uk³adu zgodnoœci tkankowej HLA (MAJOR
HISTOCOMPATIBILITY
COMPLEX,
CLASS II; HLA-II) (MIM +142800), (OMIM,
77). Wœród nich s¹ DRB1*01, DRB1*17 i
DRB1*1. DRB1*1502, DQB1*0601,
DPB1*1301 i DBP1*0901 zwi¹zane z wystêpowaniem przeciwcia³ przeciwko topoizomerazie. Topoizomerazy rozplataj¹ podwójn¹ helisê DNA, udostêpniaj¹c w ten sposób matrycê dla enzymów replikacyjnych lub
transkrypcyjnych, natomiast DRB1*0101,
DRB1*0108, DQB1*0501, DPB1*0402 zwi¹zane s¹ z obecnoœci¹ przeciwcia³ antycentromerowych, których obecnoœæ jest jednym
z g³ównych testów diagnostycznych TU i
schorzeñ pokrewnych [24]. Relacja pomiê689
Tabela I
Rodzaje i funkcje genów, które mog¹ byæ lub s¹ zaanga¿owane w powstawaniu i przebiegu ró¿nych form klinicznych twardziny uk³adowej.
Types and functions of genes whose may be engagement in the onset and development of different clinical form of multiple sclerosis.
Sy m bol genu
Nazw a
Nr O M I M
Locus genu
w genom ie
ludzkim
Polim orf izm
(pat ogenny ?)
Funkcja kodow anego bia³ka
PTPN 22
P R O TE I N TY R O S I N E
PHOSPHATASE, NONRECEPTOR TYPE 22
*600716
1p13. 2
allel 1858T
s³absze w i¹zanie f osf at azy lim f ocy t ow ej
z niekt óry m i z t y rozy n regulat orow y ch, pow oduje
nadm iern¹ reakt y w noœci lim f ocy t ów T
16, 17, 30
I L23R
I NTERLEUKI N-23
R E C E P TO R
*607562
1p13. 1
rs11209026-GG
rs11465804-TT
m ediat or procesów zapalny ch i im m unologiczny ch
1
CD247
T CELL SURFACE
GLYCOPROTEI N CD3 ZETA
CHAI N / T CELL
RECEPTOR T3 ZETA
C H AI N
*186780
1q24. 2
rs2056626-G
podjednost ka T kom órkow ego recept ora zet a, jest sk
³adnikiem recept ora kom órek T (TCR) i bierze udzia³ w
procesach im m unologiczny ch
19
TN FS F 4
(OX40L)
TU M O R N E C R O S I S
FACTOR LI GAND
SUPERFAM I LY, M EM BER 4
603594
1q25
rs1234314
rs12039904
ligand OX40 st y m uluj¹cy lim f ocy t y T w procesach
aut oim m unologiczny ch
11
STAT 4
S I G N A L TR A N S D U C E R
AND ACTI VATOR OF
TR A N S C R I P TI O N 4
600558
2q32. 1; 2q32. 3
rs7574865 T
bia³ko t ranskry pcy jne f osf ory low ane w w y niku
st y m ulacji int erleukin¹ 12 w szlaku sy gna³ow y m
procesów im m unologiczny ch anga¿uj¹cy ch lim f ocy t y T
57, 67
IL1-a
I NTERLEUKI N 1-ALPHA
*147760
2q14
-889C/ T; + 4845G/ T;
+ 4729T/ C
m ediat or procesów zapalny ch i im m unologiczny ch
43
2q14
C-511T; C-31T;
C+ 3962T
m ediat or procesów zapalny ch i im m unologiczny ch
50
czy nnik t ranskry pcy jny reguluj¹cy szlak sy gna³ow y
NOTCH; zw iêkszona t ranskry pcja genu HES akt y w uje
szlak sy gna³ow y uw alniaj¹c bia³ka m acierzy
pozakom órkow ej pow oduj¹ce niepraw id³ow y proces w
³óknienia
14
IL1-ß
I NTERLEUKI N 1-BETA
*147720
Piœm iennict w o udzia³u
zm ian genów w TU
HES-1
H AI R Y/ EN H AN C ER O F
SPLI T, DROSOPHI LA,
HOM OLOG OF, 1
*139605
3q29
BAN K 1
B-CELL SCAFFOLD
PROTEI N WI TH ANKYRI N
REPEATS 1
*610292
4q24
rs3733197 -A
rs10516487-T
zw i¹zany z f unkcj¹ kinazy t y rozy now ej lim f ocy t ów B
18, 59
FGB
FI BRI NOGEN, B BETA
POLYPEPTI DE
*134830
4q28
allel 455GA
f ibry nogen bet a zaanga¿ow any w procesy
m ikrokr¹¿enia i w ³óknienia
73
+ 142800
6p21. 3
Allele polim orf iczne;
DRB1*1501,
DRB1*1502,
DQB1*0601,
DPB1*1301 i
DBP1*0901
DRB1*0101,
DRB1*0108,
DQB1*0501,
DPB1*0402
udzia³ w odpow iedzi im m unologicznej w w ielu szlakach
sy gna³ow y ch w t y m z generow aniem przeciw cia³
przeciw ko t opoizom erazie oraz przeciw cent rom erow y ch
24, 38
*601833
6p21. 3
T i CT/ TT rs2269475
podw y ¿szona ekspresja bia³ka w uszkodzony ch
naczy niach krw ionoœny ch
28, 3, 53
6p21. 1
634 C/ T, 936 C/ G,
insercja / delecja 18
pz w pozy cji -2549
czy nnik w zrost u œródb³onka naczy ñ o dzia³aniu
m it ogenny m w p³y w aj¹cy na rozw ój naczy ñ krw iono
œny ch
4
g³ów ny uk³ad
M AJOR
zgodnoœci
HI STOCOM PATI BI LI TY
t kankow ej
COM PLEX, CLASS I I ; HLAHLA:
II
AIF-1
ALLOGRAFT
I NFLAM M ATORY FACTOR-1
VEGFA
VASCULAR ENDOTHELI AL
GROWTH FACTOR A
CTGF
C O N N E C TI V E TI S S U E
GROWTH FACTOR
*121009
6q23. 2
TNFAIP3
TU M O R N E C R O S I S
FACTOR-ALPHA-I NDUCED
P R O TE I N 3
*191163
6q23. 3
IRF5
I N TE R FE R O N
REGULATORY FACTOR 5
*607218
7q32
rs2004640
BLK
TY R O S I N E K I N A S E , B LYM PHOCYTE SPECI FI C
*191305
8p23. 1
rs13277113
+ 192240
G-945C rs9402373
czy nnik w zrost u f ibroblast ów dzia³aj¹cy m it ogennie na
rs1256196 rs6918698
f ibroblast y i zaanga¿ow any w proces apopt ozy
27, 15, 44
bia³ko zaanga¿ow ane w procesy w zrost u f ibroblast ów
i apopt ozy
27
czy nnik regulat orow y int erf eronu
18, 41
kinaza t y roz3
y4
n,ow
68a zw i¹zana
EN G
ENDOGLI N
*131195
9q34. 1
6bI NS
kom ponent kom pleksu recept ora TGF-ß ulegaj¹cy
ekspresji na pow ierzchni endot elialny ch kom órek;
reguluje m ikrokr¹¿enie
TN FR S F6
TU M O R N E C R O S I S
FACTOR RECEPTOR
SUPERFAM I LY, M EM BER 6
*134637
10q24. 1
allel FAS 670-A
reguluje apopt ozê ró¿ny ch linii kom órkow y ch, w ³¹czaj¹c
kom órki pobudzonego uk³adu odpornoœciow ego
12, 45
SDF-1
CXCL12
STROM AL CELL-DERI VED
FACTOR 1 CHEM OKI NE,
CXC M OTI F, LI GAND 12
*600835
10q11. 1
rs 1801157
rola regulacy jna podczas t w orzenia now y ch naczy ñ
krw ionoœny ch oraz w m obilizacji progenit orow y ch
kom órek œródb³onka CD34+ w e krw i obw odow ej
i ich nap³y w ie do niedokrw iony ch t kanek
46, 60
KC N A5
POTASSI UM CHANNEL,
VOLTAGE-GATED,
SHAKER-RELATED
SUBFAM I LY, M EM BER 5
*176267
12p13. 2
rs10744676
bia³ko zw i¹zane z dzia³aniem kana³u pot asow ego;
niedobór pow oduje nadciœnienie p³ucne
75
5-HTR2A
5-HYDROXYTRYPTAM I NE
RECEPTOR 2A
*182135
13q14. 2
C+ 1354T
recept or serot oniny
10
HIF1A
HYPOXI A-I NDUCI BLE
FACTOR 1, ALPHA
SU BU N I T
*603348
14q23. 2
rs12434438-AG
czy nnik t ranskry pcy jny indukow any przez niedot lenienie
75
FB N 1
FI BRI LLI N 1
*134797
15q21. 1
SNP-1, zm iana
pojedy nczego
nukleot y du, T›C;
polim orf izm y SNP-2,
-3, -5
bia³ko f ibry lina odgry w a rolê w pat ogenezie w ³óknienia
65, 66
NLRP1
NLR FAM I LY, PYRI N
DOM AI N-CONTAI NI NG 1
*606636
17p13
rs8182352
bia³ko zw i¹zane z procesam i apopt ozy w st anach
zapalny ch, w spó³pracuje z produkt am i genów I RF5
i STAT4
20
TBX21
T-BOX EXPRESSED I N T
CELLS; TBET
*604895
17q21. 3
rs11650354 oraz
17699 436
czy nnik t ranskry pcy jny reguluj¹cy ekspresjê cy t okiny
Th1 i int erf eron gam m a, int erakcja z genem STAT4
w TU
32
AC E
A N G I O TE N S I N I C O N V E R TI N G E N ZY M E
+ 106180
17q23. 3
polim orf izm
w int ronie 16
(inercja, delecja)
PLAUR
PLASM I NOGEN
ACTI VATOR RECEPTOR,
UROKI NASE-TYPE; CD87
*173391
19q13. 31
rs344781-GG
JAG 1
JAGGED-1
+ 601920
20p12. 1-p11. 23
690
w uk³ad renina-angiot ensy na (RAS)
63, 74
koduje konw ert azê angiot ensy
22
recept or plazm inogenu; podw y ¿szony w TU
z ow rzodzeniem palców
47
bia³ko zw i¹zane ze szlakiem sy gna³ow y m NOTCH;
nadekspresja genu zw i¹zana z indukcj¹ TU
14
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
A.T. Midro i wsp.
dzy HLA a TU jest od dawna znana [7, 56],
aczkolwiek ostatnie badania grupy ok. 10
tysiêcy chorych z 15 krajów przeprowadzone w 2011 roku za pomoc¹ techniki badañ
genomowych nowej generacji GWAS wykry³o kolejnych 29 loci genów, których polimorfizm jest zwi¹zany z wra¿liwoœci¹ na wyst¹pienie sklerodermii zwracaj¹c uwagê szczególnie na znaczenie polimorfizmu alleli HLADRB1*1501 i HLA-DRB1*1303 [38].
W locus 6p21.3 po³o¿ony jest gen AIF1 (ALLOGRAFT INFLAMMATORY FACTOR-1) (MIM *601833) (OMIM, 77). Stwierdzono jego podwy¿szon¹ ekspresjê w zmienionych naczyniach krwionoœnych p³uc i
skórze u pacjentów z TU [28]. Badania przeprowadzone przez Alkassab i wsp. [3] w
wielu populacjach chorych (rasy bia³ej, afroamerykañskiej i hiszpañskiej) wykaza³y pozytywny zwi¹zek asocjacyjny polimorfizmu
SNP (T i CT/TT rs2269475) tego genu z TU.
Potwierdzi³y to badania Otieno i wsp. [53].
Okreœlenie roli genu AIF-1 w TU wymaga
jednak dalszych badañ.
W regionie krótkich ramion chromosomu 6 w 6p21.1 jest po³o¿ony gen VEGFA
(VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH
FACTOR A) (MIM +192240) (OMIM, 77)
koduj¹cy glikoproteinê miogenn¹, zwan¹
czynnikiem wzrostu œródb³onka naczyñ
(ang. endothelial cell-specific miogen glycoprotein), który wp³ywa na rozwój naczyñ
krwionoœnych. Zwi¹zek asocjacyjny polimorfizmów 634 C/T, 936 C/G, insercja /delecja
18 pz w pozycji -2549 w promotorze genu z
TU jest dyskusyjny i wymaga dalszych badañ [4].
Na d³ugim ramieniu chromosomu 6 w
regionie q23.2 oraz q23.3 po³o¿one s¹ dwa
istotne geny w patogenezie TU CTGF (CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR)
(MIM *121009) (OMIM, 77) oraz TNFAIP3
(TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA-INDUCED PROTEIN 3) (MIM *191163)
(OMIM, 77) koduj¹ce bia³ka zaanga¿owane w procesy wzrostu fibroblastów i apoptozy. Badania polimorfizmu promotora tych
genów wykaza³y jego wp³yw na wyst¹pienie TU w populacji amerykañskiej [27] wskazuj¹c, ¿e substytucja G-945C hamuje transkrypcjê CTGF. Dessein i wsp. [15] zaproponowali, ¿e polimorfizmy rs9402373 oraz
rs1256196 genu CTGF mog¹ byæ czynnikami predylekcyjnymi progresji schorzenia,
stanowi¹c punkt krytyczny do rozwoju
zw³óknienia w¹troby. W populacji japoñskiej
badania polimorfizmu (rs6918698) wykaza³y
istotne ró¿nice wystêpowania w postaci
skórnej oraz p³ucnej [44]. Tych zale¿noœci
jednak nie zaobserwowano w innych badaniach populacji USA [31], ani wczeœniej w
populacji europejskiej [58]. Ostatnio wykryto w populacji europejskiej inny polimorfizm,
a mianowicie rs5029939 [48].
Chromosom 7
Na d³ugim ramieniu chromosomu 7
(q32) znajduje siê gen koduj¹cy 5 receptor
interferonu IRF5 (INTERFERON REGULATORY FACTOR 5) (MIM *607218) (OMIM,
77), którego polimorfizm funkcjonalny
rs2004640 zwi¹zany jest z postaci¹ p³ucn¹
TU [18, 41].
Chromosom 8
Na krótkim ramieniu chromosomu 8 w
8p23.1 jest po³o¿ony gen BLK (TYROSINE
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
KINASE, B-LYMPHOCYTE SPECIFIC) (MIM
*191305) (OMIM, 77) koduj¹cy kinazê tyrozynow¹ zwi¹zan¹ z limfocytami B oraz gen
otwartej ramki odczytu zwany FAM167 (A
FAMILY WITH SEQUENCE SIMILARITY
167, MEMBER A) inaczej C8ORF13
(MIM*610085). Pomiêdzy obydwoma genami zaobserwowano istotny polimorfizm
rs13277113 zwi¹zany z patologi¹ tocznia
rumieniowatego [37]. Potwierdzono to badaj¹c populacjê japoñsk¹ wskazuj¹c, ¿e nawet
zakres predyspozycji rs13277113 jest wy¿szy [40, 42]. Badania populacji amerykañskiej i europejskiej wykaza³y, ¿e tak¿e polimorfizm rs13277113 predysponuje do wyst¹pienia TU nie tylko tocznia rumieniowatego
SLE [34, 68].
Chromosom 9
Gen ENG (ENDOGLIN) (MIM *131195)
(OMIM, 77) po³o¿ony na 9q34.1, komponent
kompleksu receptora TGF-ß, ulega ekspresji na powierzchni endotelialnych komórek.
Takenaka i wsp. [63] stwierdzili wystêpowanie asocjacji zmiany w formie insercji
(6bINS) w genie ENG z zaburzeniami mikrokr¹¿enia u chorych na TU. Wielooœrodkowe badania przeprowadzone przez Wipff
i wsp. [74] wykaza³y ze u osób z insercj¹
(6bINS) jest obni¿one ryzyko wyst¹pienia
nadciœnienia p³ucnego.
Chromosom 10
Na d³ugim ramieniu chromosomu 10, w
regionie q24.1, po³o¿ony jest gen bia³ek receptorowych FAS (TNFRSF6 - TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR SUPERFAMILY, MEMBER 6) (MIM *134637) (OMIM,
77). Produkt tego genu pe³ni rolê w fizjologicznej regulacji programowanej œmierci komórek (apoptozie) ró¿nych linii komórkowych, w³¹czaj¹c komórki pobudzonego uk³adu odpornoœciowego. W grupie pacjentów
chorych na TU obecnoϾ allelu FAS - 670-A
by³a czêstsza ni¿ w grupie kontrolnej [12, 45].
Gen SDF-1; CXCL12 (STROMAL CELLDERIVED FACTOR 1, CHEMOKINE, CXC
MOTIF, LIGAND 12) (MIM *600835) (OMIM,
77) po³o¿ony w 10q11.1 pe³ni rolê regulacyjn¹ podczas tworzenia nowych naczyñ krwionoœnych oraz w mobilizacji progenitorowych
komórek œródb³onka CD34+ we krwi obwodowej i ich nap³ywie do niedokrwionych tkanek [60]. W przypadku wyst¹pienia polimorfizmu rs 1801157 genu SDF1-3' stwierdzono predyspozycjê do wyst¹pienia nadciœnienia p³ucnego [46].
Chromosom 12
Na ramieniu krótkim chromosomu 12
(12p13.2) znajduje siê gen KCNA5 (POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, SHAKER-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 5)
(MIM *176267) (OMIM, 77) zwi¹zany z kana³em potasowym. Polimorfizm tego genu
rs10744676 mo¿e byæ odpowiedzialny za
nadciœnienie p³ucne obserwowane w TU [75].
Chromosom 13
Na d³ugim ramieniu chromosomu 13 w
regionie q14.2 znajduje siê gen koduj¹cy
receptor serotoniny 5-HTR2A (5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 2A) (MIM
*182135) (OMIM, 77). Jak wykaza³y badania w³oskie polimorfizm C+1354T mo¿e odgrywaæ rolê w ograniczeniu predyspozycji do
wyst¹pienia TU [10]. Inne polimorfizmy tego
genu nie wykaza³y pozytywnego zwi¹zku
asocjacyjnego TU.
Chromosom 14
Na d³ugim ramieniu chromosomu 14 w
regionie q23.2 znajduje siê gen podjednostki ? czynnika transkrypcyjnego HIF1A (HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1, ALPHA
SUBUNIT) (MIM *603348) (OMIM, 77). Polimorfizm rs12434438-AG jest czêœciej obserwowany w TU wskazuj¹c na rolê tego
genu w patogenezie tego schorzenia [75].
Chromosom 15
Na d³ugim ramieniu chromosomu 15 w
regionie q21.1 jest gen FBN1 (FIBRILLIN
1; FBN1) (MIM *134797) (OMIM, 77), którego produkt odgrywa istotn¹ role w patogenezie w³óknienia. Badania Tan i wsp. [65]
dowiod³y, ¿e polimorfizm genu ma zwi¹zek
z rozwojem TU. Badania w grupie Indian
Czoktawów wykaza³y, ¿e polimorfizm tego
genu (SNP-1, zmiana pojedynczego nukleotydu, T›C) równie¿ zwiêksza ryzyko zachorowania na TU. Stwierdzono tak¿e zwi¹zek
innych polimorfizmów, wariantów tego genu
(SNP-2, -3, -5), z chorob¹ w populacji japoñskiej [66].
Chromosom 17
Na krótkim ramieniu chromosomu 17 w
regionie p13 znajduje siê gen NLRP1 (NLR
FAMILY, PYRIN DOMAIN-CONTAINING 1)
(MIM *606636) (OMIM, 77), którego polimorfizm rs8182352 jest zwi¹zany z wyst¹pieniem TU z pozytywnymi przeciwcia³ami
przeciwko topoizomerazie I (dawniej przeciwcia³a przeciwko Scl-70) [20]. Obecnoœæ
tego polimorfizmu mo¿e wspomagaæ dzia³anie polimorfizmów genu IRF5 i STAT4 pog³êbiaj¹c zakres objawów i przebieg schorzenia [20].
Na d³ugim ramieniu chromosomu 17 w
regionie q21.3 znajduje siê gen TBX21 (TBOX EXPRESSED IN T CELLS; TBET)
(MIM *604895), (OMIM, 77). Badania Gourh
i wsp. [32] dotycz¹ce polimorfizmu
rs11650354 oraz 17699 436 genu TBX21
(17q21.3) dowiod³y o jego istotnym wp³ywie
na rozwój TU. Pog³êbienie schorzenia nastêpuje w wyniku interakcji TBX21 i STAT4.
Na d³ugim ramieniu chromosomu 17 w
regionie q23.3 znajduje siê gen ACE (ANGIOTENSIN I-CONVERTING ENZYME)
(MIM +106180) (OMIM, 77), który koduje
konwertazê angiotensyny zaanga¿owan¹ w
uk³ad renina-angiotensyna (RAS). Polimorfizm w obrêbie intronu 16 (w formie insercji
i delecji) jest brany pod uwagê, jako czynnik predysponuj¹cy w niektórych populacjach np. we w³oskiej [22]. Dotychczas zbadano stosunkowo ma³¹ liczbê pacjentów,
aby mo¿na by³o rozstrzygn¹æ, jakie jest znaczenie tego genu w patomechanizmie TU.
Chromosom 19
Na d³ugim ramieniu chromosomu 19 w
regionie q13.31 znajduje siê gen receptora
plazminogenu PLAUR (PLASMINOGEN
ACTIVATOR RECEPTOR, UROKINASETYPE; CD87) (MIM *173391) (OMIM, 77),
którego polimorfizm rs344781-GG jest zwi¹zany z TU przebiegaj¹c¹ z owrzodzeniem
palców [47].
Chromosom 20
Na krótkim ramieniu chromosomu 20 w
regionie p12.1-p11.23 znajduje siê gen JAG
1 (JAGGED-1 GENE) (MIM +601920)
(OMIM, 77) zwi¹zany ze szlakiem sygna³owym NOTCH, którego nadekspresja zwi¹zana jest z indukcj¹ TU [14].
691
Komentarz
Dalsze badania poszczególnych relacji
pomiêdzy genami, szlakami sygna³owymi
produktów genowych, czynnikami epigenetycznymi kontroluj¹cymi funkcje poszczególnych genów i ich produktów, a tak¿e nad
relacjami z czynnikami œrodowiskowymi s¹
konieczne, aby okreœliæ znaczenie omówionych powy¿ej spostrze¿eñ. Odczytanie genomu ludzkiego, przed 10 laty, otworzy³o
nowe mo¿liwoœci diagnostyczne pozwalaj¹ce na poszukiwanie genów zaanga¿owanych w etiopatogenezê ró¿nych schorzeñ.
Na tej bazie wykazano pozytywne zwi¹zki
asocjacyjne w przypadku polimorfizmu wielu genów. Rodzaj i spektrum zaburzeñ obserwowanych klinicznie w TU wyznaczy³y
kierunki poszukiwañ takich genów, których
zmieniona budowa mo¿e byæ powodem zaburzeñ molekularnych prowadz¹cych do
okreœlonych zmian klinicznych. Na udzia³
czynników genetycznych w powstawaniu
choroby mog¹ wskazywaæ: rodzinna agregacja schorzenia, obserwowane zaburzenia
chromosomowe w formie zmian mozaikowych i cech niestabilnoœci chromosomowej,
a tak¿e zwiêkszona czêstoœæ wystêpowania specyficznych form polimorficznych wielu genów zaanga¿owanych w patologiê poszczególnych objawów klinicznych. Pomimo ogromnego postêpu badañ nad molekularnym pod³o¿em powstawania i rozwoju
twardziny, jak dot¹d nie wyjaœniono jeszcze,
które zaburzenia w swoisty sposób determinuj¹ jej powstawanie, a które s¹ niespecyficzn¹ form¹ zaburzeñ molekularnych
obecnych tak¿e w innych schorzeniach z podobnymi objawami klinicznymi. Nie mo¿na
wykluczyæ, ¿e wielorakoœæ objawów jak i ich
zestawienie w poszczególnych formach klinicznych mog¹ wskazywaæ ze sklerodermia
jest wynikiem wspó³wystêpowania szeregu
polimorfizmów wielu genów, które w pojedynczej dawce nie dawa³yby takiego efektu. Wydaje siê, ¿e powszechne schorzenie,
jakim jest sklerodermia, jest spowodowane
raczej nak³adaniem siê ma³ych efektów
obecnoœci polimorfizmów pojedynczych genów koduj¹cych bia³ka zaanga¿owane w patomechanizm schorzenia ni¿ efektem zaburzeñ pojedynczego genu.
Piœmiennictwo
1. Agarwal S.K., Gourh P., Shete S. et al.: Association
of interleukin 23 receptor polymorphisms with antitopoisomerase-I positivity and pulmonary hypertension in systemicsclerosis. J. Rheumatol. 2009, 36,
2715.
2. Agarwal S.K.: The genetics of systemic sclerosis.
Discov. Med. 2010, 10, 134.
3. Alkassab F., Gourh P., Tan F.K. et al.: An allograft
inflammatory factor 1 (AIF1) single nucleotide polymorphism (SNP) is associated with anticentromere
antibody positive systemic sclerosis. Rheumatology
(Oxford) 2007, 46, 1248.
4. Allanore Y., Borderie D., Airo P. et al.: Lack of
association between three vascular endothelial growth
factor gene polymorphisms and systemic sclerosis:
results from a multicenter EUSTAR study of European Caucasian patients. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66,
257.
5. Arnett F.C., Howard R.F., Tan F. et al.: Increased
prevalence of systemic sclerosis in a Native American tribe in Oklahoma. Association with an Amerindian HLA haplotype. Arthritis Rheum. 1996, 39, 1362.
6. Arnett F.C., Cho M., Chatterjee S. et al.: Familial
occurrence frequencies and relative risks for systemic
sclerosis (scleroderma) in three United States cohorts. Arthritis Rheum. 2001, 44, 1359.
692
7. Arnett F.C., Gourh P., Shete S. et al.: Major histocompatibility complex (MHC) class II alleles,
haplotypes and epitopes which confer susceptibility
or protection in systemic sclerosis: analyses in 1300
Caucasian, African-American and Hispanic cases
and 1000 controls. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 822.
8. Baum P.R., Gayle R.B. 3rd, Ramsdell F. et al.: Molecular characterization of murine and human OX40/
OX40 ligand systems: identification of a human OX40
ligand as the HTLV-1-regulated protein gp34. EMBO
J. 1994, 13, 3992.
9. Beretta L., Bertolotti F., Cappiello F. et al.:
Interleukin-1 gene complex polymorphisms in systemic sclerosis patients with severe restrictive lung
physiology. Hum. Immunol. 2007, 68, 603.
10. Beretta L., Cossu M., Marchini M. et al.: A polymorphism in the human serotonin 5-HT2A receptor
gene may protect against systemic sclerosis by reducing platelet aggregation. Arthritis Res. Ther. 2008,
10, R103.
11. Bossini-Castillo L., Broen J.C., Simeon C.P. et al.:
A replication study confirms the association of
TNFSF4 (OX40L) polymorphisms with systemic sclerosis in a large European cohort. Ann. Rheum. Dis.
2011, 70, 638.
12. Broen J., Gourh P., Rueda B. et al.: European
Consortium on Systemic Sclerosis Genetics. The
FAS -670A>G polymorphism influences susceptibility to systemic sclerosis phenotypes. Arthritis Rheum.
2009, 60, 3815.
13. Czornak K., Chughati S., Chrzanowska K.H.: Mystery of DNA repair: the role of the MRN complex and
ATM kinase in DNA damage repair. J. Appl. Genet.
2008, 49, 383.
14. Dees C., Zerr P., Tomcik M. et al.: Inhibition of Notch
signaling prevents experimental fibrosis and induces
regression of established fibrosis. Arthritis Rheum.
2011, 63, 1396.
15. Dessein A., Chevillard, C., Arnaud, V. et al.: Variants of CTGF are associated with hepatic fibrosis in
Chinese, Sudanese, and Brazilians infected with
Schistosomes. J. Exp. Med. 2009, 206, 2321.
16. Diaz-Gallo L.M., Gourh P., Broen J. et al.: Analysis of the influence of PTPN22 gene polymorphisms
in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70,
454.
17. Dieudé P., Guedj M., Wipff J. et al.: The PTPN22
620W allele confers susceptibility to systemic sclerosis: findings of a large case-control study of European Caucasians and a meta-analysis. Arthritis
Rheum. 2008, 58, 2183.
18. Dieudé P., Wipff J., Guedj M. et al.: BANK1 is a
genetic risk factor for diffuse cutaneous systemic
sclerosis and has additive effects with IRF5 and
STAT4. Arthritis Rheum. 2009, 60, 3447.
19. Dieudé P., Boileau C., Guedj M. et al.: Independent replication establishes the CD247 gene as a genetic systemic sclerosis susceptibility factor. Ann.
Rheum. Dis. 2011, 70, 1695.
20. Dieudé P., Guedj M., Wipff J. et al.: NLRP1 influences the systemic sclerosis phenotype: a new clue
for the contribution of innate immunity in systemic
sclerosis-related fibrosing alveolitis pathogenesis.
Ann. Rheum. Dis. 2011, 70, 668.
21. Emerit I., Housset E., Feingold J.: Chromosomal
breakage and scleroderma: studies in family members. J. Lab. Clin. Med. 1976, 88, 81.
22. Fatini C., Gensini F., Sticchi E. et al.: High prevalence of polymorphisms of angiotensin-converting
enzyme (I/D) and endothelial nitric oxide synthase
(Glu298Asp) in patients with systemic sclerosis. Am.
J. Med. 2002, 112, 540.
23. Feghali-Bostwick C., Medsger T.A. Jr, Wright T.M.:
Analysis of systemic sclerosis in twins reveals low
concordance for disease and high concordance for
the presence of antinuclear antibodies. Arthritis
Rheum. 2003, 48, 1956.
24. Fliciñski J., Prajs K., Brzosko M.: Genetyczne
pod³o¿e chorób reumatycznych. W: Wielka interna.
Reumatologia red. Puszczewicz M., Warszawa,
Medical Tribune Polska 2011, 8.
25. Frayha R.A., Tabbara, K.F., Geha, R.S.: Familial
CRST syndrome with sicca complex. J. Rheum.
1977, 4, 53.
26. Fritzler M.J., Kinsella, T.D.: The CREST syndrome:
a distinct serologic entity with anticentromere antibodies. Am. J. Med. 1980, 69, 520.
27. Fonseca C., Lindahl G.E., Ponticos M. et al.: A
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
polymorphism in the CTGF promoter region-associated with systemic sclerosis. N. Engl. J. Med. 2007,
357, 1210.
28. Del Galdo F., Maul G.G., Jiménez S.A., Artlett C.M.
Expression of allograft inflammatory factor 1 in tissues from patients with systemic sclerosis and in vitro
differential expression of its isoforms in response to
transforming growth factor beta. Arthritis Rheum.
2006, 54, 2616.
29. Ghosh S., Feingold E., Chakraborty S., Dey S.K.:
Telomere length is associated with types of chromosome 21 nondisjunction: a new insight into the maternal age effect on Down syndrome birth. Hum.
Genet. 2010, 127, 403.
30. Gourh P., Tan F.K., Assassi S. et al.: Association
of the PTPN22 R620W polymorphism with antitopoisomerase I- and anticentromere antibody-positive systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2006, 54,
3945.
31. Gourh P., Mayes M.D., Arnett F.C. CTGF polymorphism associated with systemic sclerosis. N. Engl.
J. Med. 2008, 358, 308.
32. Gourh P., Agarwal S.K., Divecha D. et al.:
Polymorphisms in TBX21 and STAT4 increase the
risk of systemic sclerosis: evidence of possible genegene interaction and alterations in Th1/Th2 cytokines.
Arthritis Rheum. 2009, 60, 3794.
33. Gourh P., Arnett F.C., Tan F.K. et al.: Association
of TNSF4(OX40L) polymorphisms with susceptibility to systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2010,
69, 550.
34. Gourh P., Agarwal S.K., Martin E. et al.: Association of the C8orf13-BLK region with systemic sclerosis in North-American and European populations. J.
Autoimmun. 2010, 34, 155.
35. Greger R. E.: Familial progressive systemic scleroderma. Arch. Derm. 1975, 111, 81.
36. Haaf T., Sumner A.T., Köhler J. et al.: A
microchromosome derived from chromosome 11 in
a patient with the CREST syndrome of scleroderma.
Cell Genet. 1992, 60, 12.
37. Hom G., Graham R.R., Modrek B. et al.: Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13BLK and ITGAM-ITGAX. New Eng. J. Med. 2008,
358, 900.
38. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium,
Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Genetic
risk and a primary role for cell-mediated immune
mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011, 476,
214.
39. Invernizzi P., Miozzo M., Selmi C. et al.: X chromosome monosomy: a common mechanism for
autoimmune diseases. J. Immun. 2005, 175, 575.
40. Ito I.N., Kawasaki A., Ito S. et al.: Replication of the
association between the C8orf13-BLK region and
systemic lupus erythematosus in a Japanese population. Arthritis Rheum. 2009, 60, 553.
41. Ito I., Kawaguchi Y., Kawasaki A. et al.: Association of a functional polymorphism in the IRF5 region
with systemic sclerosis in a Japanese population.
Arthritis Rheum. 2009, 60, 1845.
42. Ito I., Kawaguchi Y., Kawasaki A. et al: Association
of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2010, 62, 890.
43. Kawaguchi Y., Tochimoto A., Ichikawa N. et al.:
Association of IL1A gene polymorphisms with susceptibility to and severity of systemic sclerosis in the
Japanese population. Arthritis Rheum. 2003, 48, 186.
44. Kawaguchi Y., Ota Y., Kawamoto M. et al.: Association study of a polymorphism of the CTGF gene
and susceptibility to systemic sclerosis in the Japanese population. Ann. Rheum. Dis. 2009, 68, 1921.
45. Liakouli V., Manetti M., Pacini A. et al.: The 670G>A polymorphism in the FAS gene promoter
region influences the susceptibility to systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2009, 68, 584.
46. Manetti M., Liakouli V., Fatini C. et al.: Association
between a stromal cell-derived factor 1(SDF-1/
CXCL12) gene polymorphism and microvascular disease in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2009,
68, 408.
47. Manetti M., Allanore Y., Revillod L. et al.: A genetic
variation located in the promoter region of the UPAR
(CD87) gene is associated with the vascular complications of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2011,
63, 247.
48. Martin J., Fonseca C.: The genetics of scleroderma.
Curr. Rheumatol. Rep. 2011, 13, 13.
A.T. Midro i wsp.
49. Matsuura S., Ito E., Tauchi H. et al.: Chromosomal
instability syndrome of total premature chromatid
separation with mosaic variegated aneuploidy is defective in mitotic-spindle checkpoint. Am. J. Hum.
Genet. 2000, 67, 483.
50. Mattuzzi S., Barbi S., Carletto A. et al.: Association
of polymorphisms in the IL1B and IL2 genes with
susceptibility andseverity of systemic sclerosis. J
Rheumatol. 2007, 34, 997.
51. McColl G.J., Buchanan R.R.C.: Familial CREST
syndrome. J. Rheum. 1994, 21, 754.
52. Moroi Y., Peebles C., Fritzler, M. et al.: Autoantibody
to centromere (kinetochore) in scleroderma sera.
Proc. Nat. Acad. Sci. 1980, 77, 1627.
53. Otieno F.G., Lopez A.M., Jimenez S.A. et al.: Allograft inflammatory factor-1 and tumor necrosis factor single nucleotide polymorphisms in systemic sclerosis. Tissue Antigens. 2007, 69, 583.
54. Panasiuk B., Gogiel M., Midro A.T.: MozaikowoϾ
chromosomowa jako przyczyna zaburzeñ rozwojowych u cz³owieka. Mechanizmy powstawania.
Postêpy Biologii Komórki. 2010, 37, 817.
55. Rittner G., Schwanitz G., Baur M.P. et al.: Family
studies in scleroderma (systemic sclerosis) demonstrating an HLA-linked increased chromosomal
breakage rate in cultured lymphocytes. Hum. Genet.
1988, 81, 64.
56. Romano E., Manetti M., Guiducci S. et al.: The
genetics of systemic sclerosis: an update. Clin. Exp.
Rheumatol. 2011, 29 (2 Suppl 65), S75.
57. Rueda B., Broen J., Simeon C. et al.: The STAT4
gene influences the genetic predisposition to systemic sclerosis phenotype. Hum. Mol. Genet. 2009,
18, 2071.
58. Rueda B., Simeon C., Hesselstrand R. et al.: A
large multicentre analysis of CTGF -945 promoter
polymorphism does not confirm association with systemic sclerosis susceptibility or phenotype. Ann.
Rheum. Dis. 2009, 68, 1618.
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 9
59. Rueda B., Gourh P., Broen J. et al.: BANK1 functional variants are associated with susceptibility to
diffuse systemic sclerosis in Caucasians. Ann.
Rheum. Dis. 2010, 69, 700.
60. Schaper W., Scholz D.: Factors regulating
arteriogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003,
23, 1143.
61. Schmid M., Haaf T., Schindler D., Meurer M.: Centromeric association of a microchromosome: a new
category of non-random arrangement of metaphase
chromosomes. Hum. Genet. 1989, 81, 127.
62. Sheldon W. B., Lurie D. P., Maricq H. R. et al.:
Three siblings with scleroderma (systemic sclerosis)
and two with Raynaud's phenomenon from a single
kindred. Arthritis Rheum. 1981, 24, 668.
63. Takenaka K., Sakai H., Yamakawa H. et al.: Polymorphism of the endoglin gene in patients with intracranial saccular aneurysms. J. Neurosurg. 1999,
90, 935.
64. Tan E.M., Rodnan G.P., Garcia I. et al.: Diversity of
antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis: anti-centromere antibody and its relationship
to CREST syndrome. Arthritis Rheum. 1980, 23, 617.
65. Tan F. K., Stivers D. N., Foster M. W. et al.: Association of microsatellite markers near the fibrillin 1
gene on human chromosome 15q with scleroderma
in a Native American population. Arthritis Rheum.
1998, 41, 1729.
66. Tan F.K., Wang N., Kuwana M. et al.: Association of
fibrillin 1 single-nucleotide polymorphism haplotypes
with systemic sclerosis in Choctaw and Japanese
populations. Arthritis Rheum. 2001, 44, 893.
67. Tsuchiya N., Kawasaki A., Hasegawa M. et al.:
Association of STAT4 polymorphism with systemic
sclerosis in a Japanese population. Ann. Rheum. Dis.
2009, 68, 1375.
68. Tsuchiya N., Ito I., Kawasaki A.: Association of IRF5,
STAT4 and BLK with systemic lupus erythematosus
and other rheumatic diseases. Nihon Rinsho Meneki
Gakkai Kaishi. 2010, 33, 57.
69. Yamamoto K., Kobayashi H., Arai A. et al.: cDNA
cloning, expression and chromosome mapping of the
human STAT4 gene: both STAT4 and STAT1 genes
are mapped to 2q32.2-q32.3. Cytogenet. Cell Genet.
1997, 77, 207.
70. Yokoyama K., Su I., Tezuka T. et al.: BANK regulates BCR-induced calcium mobilization by promoting tyrosine phosphorylation of IP3 receptor. EMBO
J. 2002, 21, 83.
71. Van Der Lelij P., Chrzanowska K.H., Godthelp
B.C. et al.: Warsaw breakage syndrome, a cohesinopathy associated with mutations in the XPD helicase
family member DDX11/ChlR1. Am. J. Hum. Genet.
2010, 86, 262.
72. Vasa-Nicotera M., Brouilette S., Mangino M. et al.:
Mapping of a major locus that determines telomere
length in humans. Am. J. Hum. Genet. 2005, 76, 147.
73. Vettori S., Cirillo F., Cuomo G. et al.: The ß-fibrinogen -455 G>A gene polymorphism is associated with
peripheral vascular injury in systemic sclerosis patients. Clin. Exp. Rheumatol. 2010, 28, 923.
74. Wipff J., Kahan A., Hachulla E. et al.: Association
between an endoglin gene polymorphism and systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Rheumatology (Oxford) 2007, 46, 622.
75. Wipff J., Dieudé P., Guedj M. et al.: Association of
a KCNA5 gene polymorphism with systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the
European Caucasian population. Arthritis Rheum.
2010, 62, 3093.
76. Wu Y., Suhasini A.N., Brosh R.M. J.: Welcome the
family of FANCJ-like helicases to the block of genome stability maintenance proteins. Cell Mol. Life
Sci. 2009, 66, 1209.
Strony internetowe
77. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
693