Szymon Dębicki

„Submikroskopowe rearanżacje chromosomowe jako przyczyna
niepełnosprawności intelektualnej”
Szymon Dębicki
Stypendysta projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za
strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
Niepełnosprawność intelektualna (NI) dotyczy blisko 3% populacji i jest bardzo
heterogenną grupą zaburzeń, niestety w wielu przypadkach (20–50%) jej etiologia pozostaje
nieznana. Można ją określić w około 50-60% przypadków. Genetyczne przyczyny NI
stanowią 60% przypadków o znanej etiologii. NI można także podzielić na specyficzną, gdy
towarzyszą jej cechy dysmorficzne lub wady narządów wewnętrznych, oraz niespecyficzną,
gdy jedynym objawem jest NI. Genetycznie uwarunkowana NI ma swoje podłoże w wielu
różnorodnych zmianach materiału genetycznego, przede wszystkim liczby lub struktury
chromosomów oraz mutacjach jednogenowych. Praca prezentuje badania kliniczne i
molekularne u pacjentów z NI. Głównym celem pracy było określenie rodzaju defektu
genetycznego u pacjentów z NI. Badaniami objęto grupę 162 osób z cechami NI, wadami
rozwojowymi i dysmorfią, u których nie ustalono dotychczas podłoża NI. U wszystkich
pacjentów wykonano badanie kariotypu. Pacjenci z prawidłowym kariotypem lub zmianami
zrównoważonymi byli kierowani na dalsze badania molekularne. U pacjentów, u których
obraz kliniczny wskazywał na chorobę jednogenową, analizowano wybrane geny (FMR1,
ARX, SNRPN, UBE3A, MECP2, PTPN11). Dalsze postępowanie diagnostyczne obejmowało
następnie
analizę
techniką
mikrodelecyjnych/mikroduplikacyjnych
MLPA
(u
w
69
kierunku
pacjentów)
i/lub
znanych
aberracji
zespołów
regionów
subtelomerowych (u 96 pacjentów). U 40 pacjentów wykonano zarówno badanie w kierunku
zespołów mikrodelecyjnych i rearanżacji subtelomerowych. Dzięki metodzie MLPA u 3
probandów zidentyfikowano znane mikrodelecje, natomiast u 2 probandów wykryto
rearanżacje regionów subtelomerowych. W celu dokładnej analizy genomu u 63 probandów,
u których wykluczono znane genetyczne przyczyny NI, wykonano badanie techniką
porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (ang. aCGH) oraz SNP-array. U
16 probandów uzyskano nieprawidłowy wynik SNP-array oraz aCGH. U 47 probandów wynik
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
badania aCGH/SNP-array był prawidłowy. U pacjentów tych nie zidentyfikowano żadnych
zmian CNV lub jedynie takie, które były często identyfikowane w populacji ludzi zdrowych.
Dzięki badaniom genetycznym u pacjentów dotkniętych NI, udało się zidentyfikować wiele
genów i regionów, w których mutacje zaburzają prawidłowe funkcjonowanie układu
nerwowego. Dzięki temu możliwe było udzielenie przez lekarzy genetyków rzetelnej i
wiarygodnej porady genetycznej, na temat ryzyka powtórzenia się NI i towarzyszących wad
wrodzonych w rodzinie, która jest możliwa tylko w sytuacji, gdy jest ona oparta o wyniki
właściwej diagnostyki genetycznej. Z punktu widzenia tych rodzin, jak również niskiego
przyrostu naturalnego w naszym kraju, wydaje się niezwykle ważne, aby stworzyć optymalne
warunki do podjęcia świadomej decyzji prokreacyjnej także rodzinom tzw. "ryzyka
genetycznego". W trakcie realizacji pracy doktorskiej opracowano i wdrożono do diagnostyki
szereg badań molekularnych u pacjentów z idiopatyczną NI. Zastosowano nowatorskie
techniki aCGH, SNP-array oraz MLPA w celu analizy mikrodelecji/mikroduplikacji oraz
rearanżacji subtelomerowych u pacjentów z NI. Badania te pozwoliły na tańszą i szybszą
diagnostykę NI. Wyniki pracy doktorskiej mają istotną wartość naukową, a zdobyta przez
autora wiedza na temat nowoczesnych metod diagnostycznych ma bezpośrednie
zastosowanie w diagnostyce genetycznej, co przyczynia się do wzrostu potencjału
badawczo-rozwojowego regionu.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego