Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
(21) Numer zgłoszenia: 343848
(22) Data zgłoszenia: 29.04.1999
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
29.04.1999, PCT/EP99/02900
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
11.11.1999, WO99/57115
PCT Gazette nr 45/99
198759
(13) B1
(11)
(51) Int.Cl.
C07D 413/00 (2006.01)
C07D 405/04 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/42 (2006.01)
A61K 31/415 (2006.01)
Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu
(54)
(73) Uprawniony z patentu:
ALTANA Pharma AG,Konstancja,DE
(30) Pierwszeństwo:
05.05.1998,EP,98108125.0
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.09.2001 BUP 19/01
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2008 WUP 07/08
(72) Twórca(y) wynalazku:
Thomas Bär,Reichenau,DE
Thomas Martin,Konstanz,DE
Wolf-Rüdiger Ulrich,Konstanz,DE
Hermann Amschler,Radolfzell,DE
Beate Gutterer,Allensbach,DE
Dieter Flockerzi,Allensbach,DE
Armin Hatzelmann,Konstanz,DE
Hildegard Boss,Konstanz,DE
Rolf Beume,Konstanz,DE
Ulrich Kilian,Reichenau,DE
Hans-Peter Kley,Allensbach,DE
(74) Pełnomocnik:
Sławomira Łazewska, Łazewska & Łazewski
PL 198759 B1
(57)
1. Związek o wzorze ogólnym (I)
w którym:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają
5-, 6- lub 7-członowy pierścień cykloalkilowy lub pierścień tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
2
PL 198 759 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzimidazoli i benzoksazoli które są stosowane
w przemyśle farmaceutycznym do produkcji lekarstw przeznaczonych zwłaszcza do leczenia chorób
dróg oddechowych lub chorób skóry.
W opisie zgłoszenia międzynarodowego nr WO94/12461 ujawniono między innymi, benzimidazole podstawione rodnikiem fenylowym w pozycji 2 jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 4.
W opisie zgłoszenia międzynarodowego nr WO96/11917 ujawniono 2-benzoksazole podstawione
rodnikiem fenylowym w pozycji 2 jako selektywne inhibitory PDE4.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że opisane poniżej pochodnych benzimidazoli i benzoksazoli wykazują wyjątkowo korzystne właściwości jako inhibitory PDE.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I)
w którym:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę alkoksyIową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają
5-, 6- lub 7-członowy pierścień cykloalkilowy lub pierścień tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji związku według wynalazku we wzorze I
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę metoksylową,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają
pierścień cyklopentylowy lub tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I) określony powyżej w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnymi
środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
W korzystnym wariancie realizacji wynalazku związek o wzorze ogólnym (I) określony powyżej
do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego
powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób skóry.
Określenie „grupa alkoksylowa zawierająca od 1 do 4 atomów węgla” oznacza rodniki które,
oprócz atomu tlenu zawierają rodniki alkilowe o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach zawierające
od 1 do 4 atomów węgla. Jako przykłady takich rodników można wymienić rodnik butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy oraz - korzystnie - rodnik etoksylowy i metoksylowy.
Możliwymi solami związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, mogą być wszystkie sole
kwasowe lub sole otrzymane w reakcji z zasadami. Szczególnie zalecane mogą być stosowane
w farmakologii sole nieorganicznych oraz organicznych kwasów i zasad, które są dopuszczalne farmaceutycznie. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można sole kwasowe, rozpuszczalne
bądź nierozpuszczalne w wodzie, otrzymane w wyniku reakcji z kwasami, na przykład z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem
3
PL 198 759 B1
2-(4-hydroksylobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem bursztynowym,
kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem
toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-nafto-ilowym, gdzie kwasy te
są stosowane w stosunku ilościowym równomolowym, lub nierównomolowym, w zależności od tego, czy
kwas jest jedno- czy wieloprotonowy oraz od tego, jaka sól jest korzystna.
Z drugiej strony, na przykład w przypadku podstawienia karboksylowego, sole otrzymane w wyniku reakcji z zasadami także mogą być odpowiednie. Na przykład można wymienić sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amoniaku, megluminy lub guanidyny,
przy czym również w tym przypadku zasady stosuje się w trakcie otrzymywania soli w ilościach równomolowych lub nierównomolowych.
Farmakologicznie dopuszczalne sole, które mogą być otrzymywanie wstępnie na przykład jako
produkty wytwarzania w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie przy użyciu sposobów znanych
specjalistom w dziedzinie.
Związki według wynalazku, jak również ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane
w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Z tego powodu zakres wynalazku obejmuje również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie hydraty związków o wzorze I, jak również
wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie hydraty soli związków o wzorze I.
Przykłady związków według wynalazku wymieniono w poniższych tabelach:
Tabela 1
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)OH (w pozycji 5 układu pierścienia benzimidazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 2
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4-C(O)OH (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
4
PL 198 759 B1
Tabela 3
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)OH (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 4
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 5 układu pierścienia benzimidazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 5
Związki o wzorze I, w którym Y-O, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 6
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
5
PL 198 759 B1
Tabela 7
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)NH2 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoimidazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 8
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)NH2 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
Tabela 9
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)NH2 (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego)
oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
R1
R2
R3
OCH3
CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2CH2CH2
OC2H5
CH2CH2CH2CH2
OCH3
CH2CH2-O-CH2
OC2H5
CH2CH2-O-CH2
i sole związków wymienionych w tabelach.
Jeśli Y oznacza grupę NH, to związki o wzorze I mogą być tautomerami. Dlatego też wynalazek
obejmuje również czyste tautomery oraz ich mieszaniny.
Związki o wzorze I oraz ich sole otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 1,
obejmującym poddanie związków o wzorze II, w których R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano
powyżej, a Z oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, reakcji ze związkami o wzorze III, w którym Y
oznacza -O- albo grupę -NH-, a R4 jest taki, jak zdefiniowano powyżej.
6
PL 198 759 B1
S c h e m a t 1:
Odpowiednie grupy odchodzące Z są znane specjaliście w dziedzinie wynalazku. Przykładowo, jako
materiał wyjściowy mogą być stosowane odpowiednie halogenki acylowe o wzorze II (Z = Cl albo Br).
Reakcja związków o wzorze II ze związkami o wzorze III jest korzystnie prowadzona w obecności zasady, takiej jak, na przykład, pirydyny albo trietyloaminy, w odpowiednim niereaktywnym rozpuszczalniku, na przykład w pierścieniowym węglowodorze, takim jak toluen albo ksylen, albo w innym
dowolnym rozpuszczalniku niereaktywnym, takim, jak dioksan, albo bez dodatkowego rozpuszczalnika, korzystnie w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze IV, w którym R1, R2, R3, R4 i Y zostały zdefiniowane powyżej, które zostały
otrzymane w reakcji, przekształca się w odpowiadające im związki o wzorze I na skutek kondensacji
wewnątrzcząsteczkowej. Kondensacja wewnątrzcząsteczkowa może być prowadzona, na przykład,
termicznie po prostu przez ogrzewanie, jednakże korzystnie reakcję tę prowadzi się w obecności odpowiedniego czynnika kondensującego takiego, jak na przykład, chlorek tionylu albo tlenotrichlorek
fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku niereaktywnym lub bez dodatkowego rozpuszczalnika, stosując nadmiar czynnika kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w szczególności
w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub zastosowanego czynnika kondensującego.
Reakcję prowadzi się na przykład, jak opisano w poniższych przykładach, albo w sposób znany
per se specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w opisie zgłoszenia międzynarodowego
nr WO94/12461.
Otrzymane związki o wzorze I mogą być następnie przekształcone w ich odpowiednie sole, zaś
każda sól związków o wzorze I, którą otrzymano, może być przekształcona w wolny związek.
Związki o wzorze II, w którym Z oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymane jak opisano w poniższych przykładach albo
w sposób znany specjaliście w dziedzinie, z odpowiadających związków o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Związki o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymane jak opisano w opisie zgłoszenia patentowego WO96/03399,
albo sposobami i technikami, które są znane specjaliście w dziedzinie.
PL 198 759 B1
7
Związki o wzorze III są znane albo mogą być otrzymane w sposób znany per se specjaliście
w dziedzinie przy zastosowaniu typowych procesów.
Ponadto, znane jest również specjaliście z dziedziny, że jeśli w materiale wyjściowym istnieje
szereg centrów aktywnych albo stanów pośrednich, może być konieczne czasowe zablokowanie co
najmniej jednego centrum aktywnego przy pomocy grup zabezpieczających w celu umożliwienia specyficznego przebiegu reakcji w określonym centrum reakcji. Szczegółowy opis zastosowania większej
liczby znanych grup zabezpieczających znajduje się na przykład w pracy T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Jeśli jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze I mogą być przekształcane w inne związki
o wzorze I w wyniku tworzenia pochodnych. W ten sposób możliwe jest otrzymanie na przykład, odpowiadających im kwasów (R4 = -COOH) ze związków o wzorze I, w którym R1, R2 i R3 zostały zdefiniowane powyżej a R4 zawiera grupę estrową, w wyniku hydrolizy kwasowej lub zasadowej, albo
otrzymanie odpowiadających tym związkom amidów w wyniku reakcji z aminami o wzorze
HN(R61)R62, w którym R61 i R62, niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają wodór, grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 7 atomów
węgla lub grupę cykloalkilometylową zawierającą od 3 do 7 atomów węgla. Reakcje korzystnie
prowadzone są analogicznie do sposobów znanych specjaliście z dziedziny, na przykład jak opisano w poniższych przykładach.
Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzone jest w sposób znany
per se, na przykład w wyniku oddestylowania rozpuszczalnika w próżni i ponownej krystalizacji otrzymanego osadu z odpowiedniego rozpuszczalnika albo otrzymany produkt poddaje się jednej z typowo
stosowanych metod, takiej jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim złożu.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnych związków w odpowiednim rozpuszczalniku (na
przykład ketonie, takim jak aceton, metyloetyloketon albo metyloizobutyloketon, eterze, takim jak eter
dietylowy, tetrahydrofuran albo dioksan, w podstawionym chlorem węglowodorze, takim jak chlorek
metylenowy lub chloroform, lub w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol),
który zawiera pożądany kwas lub zasadę, lub do którego żądany kwas lub zasada jest następnie dodawana. Sole otrzymuje się poprzez przesączanie, wielokrotne strącanie, strącanie w obecności substancji trzeciej (innej niż rozpuszczalnik) lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole
mogą być przekształcane przez dodawanie zasady lub zakwaszanie do uzyskania wolnych związków,
które z kolei, mogą ponownie być przekształcane w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładach realizacji, co jednak w żaden
sposób nie zawęża zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y:
Produkty końcowe:
1. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowy
3,44 g (9,1 mmoli) metylo 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylanu (związek 13) w 50 ml 4 N roztworze wodorotlenku sodu ogrzewano pod
chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono 100 ml wody, a następnie powoli po kropli, ciągle mieszając dodawano 100 ml 2N kwasu chlorowodorowego.
Otrzymany produkt jest odsączany i suszony w wysokiej próżni. W wyniku tego procesu otrzymano
3,06 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 235-240°C.
2. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego
500 mg (1,37 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego (związek 1) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą
zwrotną przez 45 minut. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod próżnią a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wspólnie z toluenem. Pozostałość jest zawieszana w 5 ml acetonu i 5 ml stężonego amoniaku jest dodawane po kropli przy chłodzeniu lodem. Mieszanina jest następnie pozostawiona do ogrzania do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji (kontrola TLC), mieszaninę rozcieńczono w 50 ml wody i ekstrahowano octanom etylowym. Zebrano fazy organiczne, wysuszono
w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Pozostałość wykrystalizowano z metanolu; otrzymując
180 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 245°C.
3. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowy
8
PL 198 759 B1
Zawiesinę 120 mg (0,32 mmola) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 14) w mieszaninie
10 ml wody i 10 ml etanolu zmieszano wraz z 40 mg (0,83 mmola) wodorotlenku litu i mieszano
w temp. 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę zobojętniano rozcieńczonym 1:1 stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano 2 x 20 ml octanu etylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono
w obecności siarczanu magnezu i zatężono do momentu rozpoczęcia krystalizacji. Wytrącone kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono, otrzymując 70 mg związku tytułowego
o temperaturze topnienia > 250°C.
4. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowy
100 mg (0,25 mmola) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowego (związek 15) i 30 mg wodorotlenku litu (1,25 mmol)
mieszano w mieszaninie 5 ml wody i 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę
rozcieńczono 10 ml wody, połączono z 1 ml 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano 2 x 30 ml
octanu etylowego. Połączone fazy organiczne następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu
i zatężono, a pozostałość roztarto na proszek z eterem dietylowym. W wyniku tego procesu otrzymano
80 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 220°C.
5. Kwas 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]propionowy
Przy chłodzeniu lodem, do roztworu 200 mg (0,53 mmola) nitrylu kwasu 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]propionowego (materiał wyjściowy A1) w 50 ml metanolu, wprowadzono chlorowodór do momentu osiągnięcia wysycenia. Roztwór reakcyjny pozostawiono w chłodziarce przez 5 dni. Roztwór metanolowy kwasu chlorowodorowego następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość odparowywano dwukrotnie z toluenu. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml glicerolu, połączono z 500 mg wodorotlenku potasu i ogrzewano w temperaturze 160°C przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie zakwaszono 20 ml 1N kwasu
chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylowym, przy czym fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Pozostałość
rozpuszczono w 10 ml 0,1 N roztworze wodnym wodorotlenku sodu, roztwór klarowano stosując ziemię okrzemkową i produkt strącano stosując 15 ml 0,1 N kwas chlorowodorowy. W wyniku tego procesu otrzymano 145 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 90-105°C (rozkład).
6. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowy
Zawiesinę 1,16 g (2,8 mmole) ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 16) w mieszaninie 100 ml
wody i 20 ml etanolu zmieszano wraz z 540 mg (22,4 mmoli) wodorotlenku litu oraz mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Etanol odparowano, dalsze 30 ml wody dodano i mieszaninę
reakcyjną, ciągle mieszając i chłodząc lodem, zakwaszono do pH = 1-2 w wyniku dodawania po kropli
2N kwasu chlorowodorowego. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono
w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,04 g związku tytułowego
o temperaturze topnienia 251 -253°C.
7. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
300 mg (0,69 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 6) w 1 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą
zwrotną przez 30 minut. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wspólnie z toluenem. Pozostałość jest zawieszana w 20 ml
acetonu i 6 ml stężonego amoniaku jest dodawane po kropli przy chłodzeniu lodem. Mieszanina jest
następnie pozostawiona do ogrzania do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji (kontrola
TLC), aceton oddestylowano a mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w 10 ml wody. Strącony osad odsączono, przemyto zimną wodą i zimnym acetonem, i wysuszono w obecności wodorotlenku potasu.
W wyniku tego procesu otrzymano 260 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 238-240°C.
8. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowy
1,8 g (4,75 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 17) w 30 ml 4N wodnego roztworu wo-
PL 198 759 B1
9
dorotlenku sodu i 30 ml metanolu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono 300 ml wody i 20 ml zatężonego kwasu chlorowodorowego rozcieńczonego 1:1, dodawano powoli po kropli, ciągle mieszając. Otrzymany produkt odsączono i suszono w wysokiej próżni. W wyniku tego procesu otrzymano 0,95 g związku tytułowego
o temperaturze topnienia >250°C.
9. Ester 2-morfolino-4-yloetylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)-benzoksazolo-6-karboksylowego
1,5 g (4,1 mmoli) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 8) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą
zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia i zatężono i odparowywano kilkakrotnie wspólnie z toluenem. W ciągu 15 minut, pozostałość dodawano w niewielkich ilościach co pewien czas, do roztworu 1,49 ml (12,3 mmoli) N-(2-hydroksyetylo)morfoliny i 33 μl (0,41 mmola) pirydyny w 30 ml dioksanu. Po 20 minutach, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość
poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [octan etylowy]. Produkt wykrystalizowano z acetonitrylu.
W wyniku tego procesu otrzymano 1,49 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 143-144°C.
10. Kwas 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-ylo]-propionowy
1,3 g (3 mmoli) estru etylowego kwasu 2-{4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksyfenylo)propionowego (materiał wyjściowy A8) ogrzewano w temperaturze 240°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu
krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 5:1]. Produkt, estru etylowego kwasu 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-ylo]propionowego, rozpuszczono
w 20 ml etanolu i 10 ml wody, i roztwór połączono z 240 mg (10 mmoli) wodorotlenku litu. Mieszaninę
mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, większość etanolu oddestylowano i mieszaninę
ekstrahowano octanem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono, a pozostałość ponownie wykrystalizowano z 5 ml etanolu. W wyniku tego procesu
otrzymano 430 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 172-174°C.
11. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowy
Zawiesinę 1,36 g (3,29 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 18) w mieszaninie 100 ml
wody i 20 ml etanolu zmieszano wraz z 630 mg (26,2 mmoli) wodorotlenku litu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Etanol odparowano, dodano dalsze 30 ml wody i mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH = 1-2 w wyniku dodawania po kropli 2N kwasu chlorowodorowego, ciągle
mieszając i chłodząc lodem. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono
w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 1.21 g związku tytułowego
o temperaturze topnienia > 260°C.
12. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
300 mg (0,79 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 11) w 1 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą
zwrotną przez 30 min. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wraz z toluenem.
Pozostałość jest zawieszana w 20 ml acetonu i 6 ml stężonego amoniaku jest dodawane po
kropli przy chłodzeniu lodem. Strącony osad odsączono, przemyto zimnym acetonem i wysuszono
w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 220 mg związku tytułowego
o temperaturze topnienia 262-264°C.
13. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego
5,92 g (14,95 mmoli) estru metylowego kwasu 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]benzoesowego (materiał wyjściowy A2) w 20 ml chlorku
tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Dodano 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono
w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku
tego procesu otrzymano 3,54 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 203°C.
10
PL 198 759 B1
14. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
2,96 g (7,45 mmoli) estru metylowego kwasu 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesowego (materiał wyjściowy A3) w 15 ml chlorku
tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. Dodano 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono
w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku
tego procesu otrzymano 1,95 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 167-169°C.
15. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowego
1,1 g (2,8 mmoli) estru metylowego kwasu 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylooctowego (materiał wyjściowy A4; produkt surowy) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną
zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. 25 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku
sodu dodano, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 20:1] i krystalizowano z izopropanolu. W wyniku tego procesu
otrzymano 200 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 130-131°C.
16. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
2,0 g (4,83 mmoli) 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A6) w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie
wraz z toluenem. Surowy produkt ponownie wykrystalizowano z acetonitrylu. W wyniku tego procesu
otrzymano 1,16 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 180-181°C.
17. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
750 mg (1,9 mmola) 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A7) w 4 ml chlorku tionylu ogrzewano
pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie
wraz z toluenem. 10 ml 2 N NaOH dodano, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne przemyto 10 ml wody a następnie 10 ml nasyconym roztworem chlorku sodu,
wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku tego procesu otrzymano 170 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 178°C.
18. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
2,0 g (4,83 mmoli) 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A9) w 15 ml chlorku tionylu
ogrzewano w temperaturze 75°C przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano
kilkakrotnie wraz z toluenem. Surowy produkt ponownie wykrystalizowano w acetonitrylu. W wyniku
tego procesu otrzymano 1,36 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 215-225°C.
Materiały wyjściowe:
A1. 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]-propionitryl
800 mg (2,0 mmole) 2-{3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylo}propionitrylu (materiał wyjściowy A5) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen] i produkt
wykrystalizowano z 5 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 330 mg związku tytułowego
o temperaturze topnienia 129-132°C.
A2. 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]benzoesan metylu
4,6 g (18,5 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
45 minut. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acy-
PL 198 759 B1
11
lowy rozpuszczono w 50 ml dioksanu i, w temp. 40°C, dodawano po kropli do roztworu 4,3 g
(25,9 mmoli) estru metylowego kwasu 3,4-diaminobenzoesowego i 3,6 ml (25,9 mmoli) trietyloaminy
w 100 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji
(kontrola PLC) mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy. Produkt wykrystalizowano z toluenu. W wyniku tego procesu
otrzymano 4,74 g związku tytułowego.
A3. 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesan metylu
1,5 g (6,1 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
45 min. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml pirydyny i roztwór połączono z 1,16 g (6,96 mmoli) 3-amino-4-hydroksybenzoesanu metylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i ogrzewano
w temperaturze 70°C przez dalsze 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
(toluen/octan etylowy = 9:1). Produkt wykrystalizowano z metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano
820 mg związku tytułowego.
A4. 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylooctan metylu
690 mg (2,8 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
60 minut. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 20 ml pirydyny i roztwór połączono z 540 mg (2,64 mmoli) 3-amino-4-hydroksyfenyloctanu metylu (materiał wyjściowy A12). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez
noc. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem.
Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy i fazę organiczną wysuszono w obecności
siarczanu magnezu. Surowy produkt poddano dalszym reakcjom bez prowadzenia oczyszczania.
A5. 2-{3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylo}propionitryl
985 mg (4,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
2 godziny. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek
acylowy rozpuszczono w 5 ml dioksanu i, w temperaturze pokojowej, dodawano po kropli do roztworu
650 mg (4,0 mmoli) 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propionitrylu (materiał wyjściowy A13) i 0,34 ml
(4,2 mmoli) pirydyny w 5 ml dioksanu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono i produkt wykrystalizowano z 5 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,18 g
związku tytułowego o temperaturze topnienia 151-153°C.
A6. 3-((2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesan metylu
2,22 g (8,4 mmol) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A11) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną
przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml dioksanu i, w temp. 10°C, dodawano po kropli do roztworu 1,4 g (8,4 mmoli) 3-amino-4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,68 ml (8,4 mmoli) pirydyny w 20 ml
dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut, a następnie zatężono
i produkt wykrystalizowano z 100 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 2,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 258-260°C.
A7. 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesan metylu
4,0 g (16,1 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
60 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem.
Chlorek acylowy rozpuszczono w 80 ml pirydyny i roztwór połączono z 3,1 g (18,6 mmoli) 4-amino-3-hydroksybenzoesanu metylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny
i ogrzewano w temperaturze 70°C przez dalsze 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy,
12
PL 198 759 B1
i fazę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu. Produkt wykrystalizowano po odparowaniu
rozpuszczalnika, otrzymując 2,96 g związku tytułowego o temperaturze topnienia >230°C.
A8. 2-{4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksyfenylo}propionian etylu
2,48 g (10,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem.
Chlorek acylowy rozpuszczono w 20 ml dioksanu i w temp. < 20°C, dodawano po kropli do roztworu
2,1 g (10,0 mmoli) 2-(4-amino-3-hydroksyfenylo)propionianu etylu (materiał wyjściowy A14) i 1,2 ml
(15,0 mmoli) pirydyny w 20 ml dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni.
Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 4:1]. Produkt wykrystalizowano z 20 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 3,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 170-172°C.
A9. 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesan metylu
2,34 g (9,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A11) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną
przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml dioksanu i w temp. 10°C, dodawano po kropli do roztworu 1,51 g (9,0 mmoli) 4-amino-3-hydroksybenzoesanu metylu i 0,73 ml (9,0 mmoli) pirydyny
w 80 ml dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 min, a następnie zatężono i produkt roztarto na proszek z 100 ml gorącego metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano
3,27 g związku tytułowego o temperaturze topnienia > 260°C.
A10. Kwas 2,3-dmydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowy
Otrzymywanie związku tytułowego opisano w opisie patentowym nr WO96/03399.
A11. Kwas 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowy
Otrzymywanie związku tytułowego opisano w opisie nr WO96/03399.
A12. 3-amino-4-hydroksyfenylooctan metylu
Lit.: D.R. Shridhar et.al.; Indian J. Chem. Sect. B; 20 (1981 ) 311-313
A13. 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propionitryl;
Lit: D.W. Dunwell, D. Evans, T.A. Hicks; J. Med. Chem. 18 (1975) 53-58
A14. 2-(4-amino-3-hydroksyfenylo)propionian etylu;
Lit.: D.W. Dunwell, D. Evans; J. Med. Chem. 20 (1977) 797-801
Związki według wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi,
dzięki którym mogą one być stosowane w przemyśle. Związki te, jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE z ang. - fosfodiesterase) (zwłaszcza typu 4), są z jednej strony
odpowiednie jako środek do leczenia oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze względu na ich działanie powodujące zwiększenie
szybkości oddychania lub wzmocnienie odruchów kierujących oddychaniem) oraz w celu usuwania
zaburzenia zdolności do erekcji ze względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony, zwłaszcza do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego i stawów, w których pośredniczą czynniki pośredniczące takie, jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi), pochodne kwasu arachidonowego takie, jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny,
interleukiny, chemokiny, interferon alfa-, beta- i gamma-, czynnik nekrozy nowotworu (TNF) lub wolne
rodniki tlenowe i proteazy. Związki według wynalazku wyróżniają się dzięki ich niskiej toksyczności,
dobrej absorpcji w jelitach (wysoka dostępność biologiczna), dużemu zakresowi terapeutycznemu
i brakowi znacznych skutków ubocznych.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki według wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one być stosowane na przykład,
do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej, rozedmy płuc, COPD);
dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca (typu vulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj
PL 198 759 B1
13
prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, łysienie plackowate,
przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szerokorozprzestrzenione, trądzik endogennny i egzogenny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne
choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład
chorób typu zapalenia stawu lub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób
układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi, reakcji odrzucenia przeszczepu, różnych zespołów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólnych zapaleń w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna
i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów
przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto
także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub
chorób, które mogą być leczone ze względu na aktywność zwiotczającą tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu
z kamieniami nerkowymi. Ponadto, związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia
moczówki prostej i chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu mózgu, takimi jak na przykład: starość mózgowa, demencja starcza (choroba Alzheimera), demencja wielofragmentowa lub
w innym rozwiązaniu, chorób CNS, takich jak na przykład depresje lub demencja spowodowana
stwardnieniem tętnic.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, które
cierpią na wymienione powyżej choroby. Sposób leczenia polega na tym, że terapeutycznie czynną
i farmakologicznie skuteczną oraz tolerowaną przez organizm ilość co najmniej jednego związku według wynalazku podaje się choremu ssakowi.
Wynalazek dotyczy również produktu handlowego, składającego się z typowego dodatkowego
opakowania, pierwszego opakowania zawierającego lek (na przykład ampułka lub opakowania listkowego i, jeśli jest to pożądane, ulotki informacyjnej, przy czym lek wykazuje działanie antagonistyczne
względem cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej typu 4 (PDE4) oraz działanie prowadzące do łagodzenia objawów chorobowych, które związane są z cykliczną fosfodiesterazą nukleotydową typu 4.
Informacje o przydatności danego leku w profilaktyce lub leczeniu chorób związanych są z cykliczną
fosfodiesterazą nukleotydową typu 4, zamieszczone są na drugim opakowaniu lub w ulotce informacyjnej produktu handlowego. Produkt ten składa się również z co najmniej jednego związku o wzorze I
według wynalazku. Drugie opakowanie, pierwsze opakowanie zawierające lek i ulotka informacyjna
stanową standard dla specjalisty w dziedzinie.
Preparaty terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki według wynalazku (= substancje czynne) mogą w Preparacie terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym środkiem
pomocniczym, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji,
zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku według wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 i 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z odpowiednimi środkami pomocniczymi, w zależności od żądanej postaci kompozycji farmaceutycznej. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących
żel, substancji podstawowych w maściach można stosować również inne zaróbki do związku czynnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, konserwanty, solubilizatory,
związki wspomagające przenikanie.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki według wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związki te są bądź podawane bezpośrednio jako proszek (korzystnie
w postaci rozdrobnionej do mikronowych wielkości cząsteczek) lub w postaci rozpylonych roztworów
lub zawiesin, które zawierają te związki. Jako odnośnik literaturowy dotyczący postaci preparatów
i sposobów podawania zamieszczono, na przykład, opis patentowy EP 163 965.
W leczeniu dermatoz, związki według wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych
leków przeznaczonych do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związki według
wynalazku (= substancje czynne) korzystnie miesza się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym
i poddaje dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie po-
14
PL 198 759 B1
stacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, aerozole, olejki, maści, kremy, pasty,
żele lub roztwory.
Leki zawierające związki według wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz
zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,9-99%. Dawka podawana na drodze
inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia
ogólnoustrojowego (doustnie lub dożylnie) wynoszą pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg.
Badania biologiczne
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się
aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez FMLP (N-formylometionylo-leucylo-fenyloalanina) produkcja nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe, co można mierzyć jako chemiluminescencję wzmacnianą luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S,
The neutrofil respiratory burst mechanism. w "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG
(Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Tymi substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, limfocytach-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy
występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej.
Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki według wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial
asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy T.J. i wsp., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, w "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea 1991; Schudt C i wsp., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors
on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol
344; 682-690, 1991; Tenor H i Schudt C, Analysis of PDE izoenzyme profiles in cells i tissues by
pharmacological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic i functional aspects of
dual-selective PDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160. "The Handbook of
Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano
do płytek mikrotitracyjnych (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980).
W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany
5'-nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nukleozydu przy pomocy 5'-nukleotydazy z jadu węża
Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując
2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
Wartości hamowania wyznaczone dla związków według wynalazku [stężenie hamujące jako -logIC50
(mol/l)] podano w poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
PL 198 759 B1
15
Tabela A
Hamowanie aktywności PDE 4
Związek
-log IC50
1
7,87
2
7,69
3
7,65
6
7,05
7
6,80
8
8,21
9
6,90
11
6,85
12
6,42
Zastrzeżenia patentowe
1. Związek o wzorze ogólnym (I)
w którym:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają
5-, 6- lub 7-członowy pierścień cykloalkilowy lub pierścień tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową,morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę metoksylową,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają
pierścień cyklopentylowy lub tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
4. Związek o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
5. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do
leczenia chorób dróg oddechowych.
6. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do
leczenia chorób skóry.
16
PL 198 759 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.