Wpływ wielonienasyconych kwasów tłuszczowych ω-3 na

doniesienia ze świata
Wpływ wielonienasyconych kwasów
tłuszczowych ω-3 na utrzymanie
remisji u pacjentów z chorobą
Leśniowskiego-Crohna
Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids on maintenance
of remission in Crohn’s disease
Opracowanie: Wojciech Jańczyk
Na podstawie: Turner D, Zlotkin SH, Shah PS i wsp. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn’s
Disease. Cochrane Database of Systemic Reviews 2009;1.
Wstęp
Wyniki ostatnich prospektywnych badań z randomizacją przemawiają za skutecznością wielonienasyconych kwasów ω‑3 (n‑3 LC‑PUFA) między innymi
w zapobieganiu chorobom układu krążenia czy schorzeniom o podłożu zapalnym i immunologicznym.
Korzystny efekt działania n‑3 LC‑PUFA jest najprawdopodobniej wtórny do ich właściwości przeciwzapalnych, antykoagulacyjnych, antyarytmicznych i hipolipemizujących. Suplementacja wielonienasyconymi
kwasami ω‑3 redukuje stężenie kwasu arachidonowego, co prowadzi do zahamowania uwalniania cytokin prozapalnych i osłabienia odpowiedzi komórek
stanu zapalnego.
Choroba Leśniowskiego‑Crohna (ChLC) jest
przewlekłą chorobą zapalną przewodu pokarmowego przebiegającą najczęściej z okresami zaostrzeń
i remisji. Jej etiologia nie jest do końca znana, choć
podejrzewa się, że przebieg choroby może być indywidualnie uwarunkowany genetycznie, a za nawrotowość objawów odpowiadają czynniki środowiskowe,
jak np. zaburzenia mikroflory jelitowej. Podstawowym celem leczenia w ChLC jest utrzymanie pacjentów w stanie długoterminowej remisji, podczas gdy
niestety obecnie stosowane leki charakteryzują się
zmienną skutecznością oraz niezadowalającym profilem bezpieczeństwa.
100
standardy medyczne/pediatria n 2009 n T. 6 n 10–17
Dotychczas przeprowadzone badania sugerują potencjalną korzyść ze stosowania diety bogatej w kwasy tłuszczowe ω‑3 w profilaktyce choroby
Leśniowskiego‑Crohna. Z drugiej strony, dane dotyczące ich roli w zapobieganiu nawrotom choroby
są dość kontrowersyjne. Niedawno ukazał się systematyczny przegląd piśmiennictwa dokonany przez
Cochrane Collaboration, którego celem była ocena
skuteczności i bezpieczeństwa kwasów ω‑3 w utrzymaniu remisji w chorobie Leśniowskiego‑Crohna1.
Najistotniejsze poruszone tam zagadnienia i wnioski
przedstawiamy poniżej.
Metodyka
W systematycznym przeglądzie uwzględniono wyłącznie badania prospektywne z randomizacją kontrolowane placebo. Do analizy wyselekcjonowano
6 badań z udziałem pacjentów bez ograniczeń wiekowych, którzy wyjściowo byli w fazie remisji ChLC
(wg skali CDAI lub PCDAI) oraz przez co najmniej
6 miesięcy przyjmowali preparaty ω‑3 w zdefiniowanej dawce lub placebo (Tabela 1.).
Punktem końcowym badania było stwierdzenie,
jaki jest odsetek zaostrzeń ChLC w trakcie obserwacji. Wtórnie oceniano zmianę stopnia nasilenia
choroby, czas do chwili wystąpienia pierwszego zaostrzenia oraz działania niepożądane.
www.standardy.pl/pediatria
doniesienia ze świata
Tabela 1. Charakterystyka badań ujętych w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa.
Czas trwania
Grupa badana
Kryteria włączenia
n=39; 1,8g EPA + 0,9g DHA
n=39; placebo (kwasy tłuszczowe
krótkołańcuchowe)
Interwencja
n=70; 3,3g EPA + 1,8g DHA
n=65; placebo (olej kukurydziany)
Beluzzi 19962
12 miesięcy
n=78; wiek: 18.-67. r.ż.
CDAI <150
przez co ­najmniej
3 miesiące
Lorenz-Meyer 19963
12 miesięcy
n=135; wiek: 17.-65. r.ż.
CDAI <150
Beluzzi 19974
12 miesięcy
n=50; wiek: b.d.
b.d.
Romano 20055
12 miesięcy
n=38; wiek: 5.-16. r.ż.
PCDAI <20
przez co najmniej
2 miesiące
n=18; 5-ASA + (1,2g EPA + 0,6g DHA)
n=20; 5-ASA + placebo (oliwa
z oliwek)
Feagan 2008 (EPIC-1)6
52 tygodnie
n=363; wiek: >18. r.ż.
CDAI <150
przez co ­najmniej
3 miesiące
n=183; 2,2g EPA + 0,8g DHA
n=180; placebo (kwasy tłuszczowe
średniołańcuchowe)
Feagan 2008 (EPIC-2)7
58 tygodni
n=379; wiek: >18. r.ż.
CDAI <150
przez co ­najmniej
8 tygodni
n=187; 2,2g EPA + 0,8g DHA
n=188; placebo (kwasy tłuszczowe
średniołańcuchowe)
n=26; 1,8 EPA + 0,9g DHA
n=24; placebo (b.d.)
Objaśnienia: DHA – kwas dokozaheksaenowy; EPA – kwas eikozapentenowy; CDAI – wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna;
PCDAI – wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna w modyfikacji dla dzieci; b.d. – brak danych.
Wyniki
W trzech z przeprowadzonych badań wykazano pozytywny efekt stosowania preparatów ­LC‑PUFA u pacjentów z ChLC2,4,5. Odsetek zaostrzeń ChLC w rok
po rozpoczęciu leczenia zmniejszył się, wydłużył się
natomiast średni czas do wystąpienia pierwszego
zaostrzenia w porównaniu z placebo. Jednakże łączna analiza wszystkich badań, w tym tych rekrutujących największą liczbę pacjentów (EPIC‑1, EPIC‑2),
nie potwierdziła istotności statystycznej tych wstępnych, zachęcających rezultatów (Tabela 2.). W podsumowaniu stwierdzono, że w świetle aktualnych
danych suplementacja n‑3 ­LC‑PUFA nie wywiera
istotnego wpływu na utrzymanie remisji u pacjentów z ChLC.
W kilku badaniach obserwowano za to pozytywny wpływ n‑3 LC‑PUFA na wykładniki gospodarki
lipidowej (m.in. zmniejszenie stężenia kwasu arachidonowego oraz triglicerydów), a w jednym wykazano
spadek markerów stanu zapalnego.
Preparaty LC‑PUFA i placebo, przygotowane
w postaci identycznych powlekanych lub żelatynowych kapsułek, były dobrze tolerowane przez pacjentów. Rzadko spotykanymi objawami ubocznymi były
nudności, wymioty oraz biegunka.
Wnioski
Poprzedni przegląd systematyczny dokonany przez Cochrane Collaboration z 2007 roku sugerował potencjalną
skuteczność z zastosowania LC-PUFA u pacjentów w fazie
Tabela 2. Skuteczność leczenia n-3 LC-PUFA w porównaniu z placebo u pacjentów z ChLC – odsetek epizodów zaostrzeń ChLC po roku oraz średni czas do pierwszego zaostrzenia.
Odsetek nawrotów ChLC po roku
LC-PUFA vs. placebo
Czas do pierwszego nawrotu
LC-PUFA vs. placebo
Beluzzi 1996
39% vs. 75%; p <0,001
średnio: >12 vs. 4 [miesiące]
Lorenz-Meyer 1996
69% vs. 69%; p=0,84
średnio: 159 vs. 133 [dni]
Beluzzi 1997
2,8% vs. 5,2%; p=0.09
b.d.
Romano 2005
61% vs. 91%; p <0.001
średnio: 8 vs. 1 [miesiące]
Feagan 2008 (EPIC-1)
29,5% vs. 34,4%; p=0,31
HR 0,82; 95% CI, 0,57–1,19
Feagan 2008 (EPIC-2)
44,9% vs. 50%; p=0,28
HR 0,90; 95% CI, 0,67–1,21
Objaśnienia: ChLC – choroba Leśniowskiego-Crohna; b.d. – brak danych.
www.standardy.pl/pediatria
standardy medyczne/pediatria n 2009 n T. 6 n 10–17
101
doniesienia ze świata
remisji ChLC. Po uwzględnieniu m.in. najnowszych wyników wieloośrodkowych badań EPIC-1 i ­EPIC-2 autorzy
tegorocznego przeglądu weryfikują swoje wcześniejsze
stanowisko. Jest to niespodziewane rozstrzygnięcie,
gdyż zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów z ChLC udokumentowano korzystny wpływ LC-PUFA
na zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego.
Jak postulują autorzy, niewykluczone, że brak efektu klinicznego LC-PUFA wynika z zastosowania niewłaściwej dawki leku lub składu chemicznego. Wydaje się
natomiast, że doustna droga podania jest optymalna,
gdyż LC-PUFA w kapsułkach bardzo dobrze wchłaniają
się z przewodu pokarmowego.
Przegląd systematyczny potwierdził natomiast bardzo dobry profil bezpieczeństwa preparatów LC-PUFA.
Działania niepożądane występują sporadycznie, mają
charakter przejściowy i nie stanowią istotnej przyczyny
odstawienia leku.
Zasadniczym ograniczeniem niniejszego przeglądu
piśmiennictwa była duża heterogeniczność analizowanych badań. Różnice dotyczyły m.in. sposobu doboru
pacjentów, składu/formulacji leku i placebo, schorzeń
współistniejących, wcześniejszej farmakoterapii itp.
Wobec braku skuteczności LC-PUFA w utrzymywaniu
remisji u pacjentów z ChLC eksperci Cochrane Collaboration proponują dalsze badania mające na celu znalezienie skutecznego leku, który dodatkowo nie wiązałby
się z ryzykiem poważnych działań ubocznych, jak ma to
miejsce w przypadku standardowo stosowanego leczenia immunosupresyjnego. n
diatric Crohn’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled
study. World J Gastroenterol 2005;11(45):7118–21.
6 Feagan BG, Sandborn WJ, Mittmann U i wsp. Omega-3 free fatty acids for the
maintenance of remission in Crohn disease: the EPIC Randomized Controlled
Trials. JAMA 2008;299(14):1690–7.
7 Feagan
BG, Sandborn WJ, Mittmann U i wsp. Omega-3 free fatty acids for the
maintenance of remission in Crohn disease: the EPIC Randomized Controlled
Trials. JAMA 2008;299(14):1690–7.
lek. Wojciech Jańczyk
** [email protected]
Piśmiennictwo
1 Turner
D, Zlotkin SH, Shah PS i wsp. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn’s Disease. Cochrane Database of Systemic
Reviews. 2009;1.
2 Belluzzi
A, Brignola C, Campieri M i wsp. Effect of an enteric-coated fishoil preparation on relapses in Crohn’s disease. N Engl J Med 1996;334(24):
1557–60.
3 Lorenz-Meyer H, Bauer P, Nicolay C i wsp. Omega-3 fatty acids and low carbohydrate diet for maintenance of remission in Crohn’s disease. A randomized
controlled multicenter trial. Study Group Members (German Crohn’s Disease
Study Group). Scand J Gastroenterol 1996;31(8):778–85.
4 Belluzzi
A, Campieri M, Belloli C i wsp. A new enteric coated preparation
of omega-3 fatty acids for preventing post-surgical recurrence in Crohn’s
disease. Gastroenterology 1997;112(4):A930.
5 Romano
C, Cucchiara S, Barabino A i wsp. Usefulness of omega-3 fatty acid
supplementation in addition tomesalazine inmaintaining remission in pe­
102
standardy medyczne/pediatria n 2009 n T. 6 n 10–17
www.standardy.pl/pediatria