Częstość występowania rozszczepów podniebienia pierwotnego i/lub

Częstość występowania rozszczepów podniebienia pierwotnego i/lub

2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Częstość występowania
rozszczepów podniebienia
pierwotnego i/lub wtórnego
w zależności od wieku matek,
kolejności ciąży, masy
urodzeniowej noworodka,
miejsca urodzenia oraz
występowania wady u krewnych
pierwszego stopnia
Incidence of clefts of the
primary and/or secondary
palate in relationship to age of
mothers, order of birth, birth
weight, birth place and affected
first degree relatives
Elżbieta Małkiewicz* ABCDEF
Authors' Contribution
A - Study Design
B - Data Collection
C - Statistical Analysis
D - Data Interpretation
E - Manuscript Preparation
F - Literature Search
Wkład autorów
A - Plan badań
B - Zbieranie danych
C - Analiza statystyczna
D - Interpretacja danych
E - Redagowanie pracy
F - Wyszukiwanie piśmiennictwa
Ministerstwo Zdrowia
Ministry of Health
Streszczenie
Abstract
CEL: zbadanie częstości występowania rozszczepów
podniebienia w zależności od wieku matek, kolejności ciąży, masy urodzeniowej noworodka, miejsca urodzenia,
występowania wady u krewnych 1-ego stopnia.
MATERIAŁ I METODY: analiza dotyczyła 632 dzieci urodzonych w latach 1998-1999 na terenie województwa dolnośląskiego, kujawsko-pomorskiego, lubelskiego,
łódzkiego, pomorskiego, warmińsko-mazurskiego, wielkopolskiego, zachodniopomorskiego u których stwierdzono
rozszczep podniebienia. Częstość występowania rozszczepów w badanych grupach dzieci porównywano testem istotności różnicy między dwoma wskaźnikami struktury oraz
testem dokładnym Fischera. Wpływ zmiennych jakościowych na liczność występowania rozszczepów analizowano
przy pomocy modelowania log-liniowego. Wyniki analiz
The AIM of this study was to investigate the incidence
of clefts of the palate in relationship to the age of mothers,
order of birth, birth weight, birth place and affected first
degree relatives.
MATERIAL AND METHODS: The analysis included infants with a cleft of the palate born in 1998-1999 in
voivodeship: dolnośląskie, kujawsko-pomorskie, lubelskie, łódzkie, pomorskie, warmińsko-mazurskie, wielkopolskie, zachodniopomorskie. Statistical analyses were carried
out using t-paired test and Fisher’s test. The influence of
qualitative variables on the incidence of clefts was analysed by log-line modelling. A p-value of less than 0.05 was
chosen to assign statistical significance of all tests.
__________
*
dr n. med., główny specjalista, PhD DDS, Main Dental Specialist
Adres autora, Author's Address:
01-158 Warszawa, Agawy 8 / 20, tel. 603 128 323, fax (022) 631 68 88
165
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
statystycznych i modelowania log-liniowego przyjęto jako
istotne statystycznie dla poziomu p<0,05.
WYNIKI: Częstość występowania rozszczepów podniebienia zarówno w zespołach wad jak i w postaci izolowanej nasila się wraz z wiekiem matek. Najczęściej
występują rozszczepy podniebienia i rozszczepy wargi
u dzieci z pierwszej i drugiej ciąży. Porównując masę urodzeniową populacji dzieci z rozszczepem podniebienia
w zespołach wad i w postaci izolowanej z masą urodzeniową całej populacji polskiej urodzonej w tym czasie, stwierdzono niższą masę u noworodków z rozszczepem. Istotnie
statystycznie najczęściej rozszczep podniebienia występował u dzieci wiejskich, najrzadziej u dzieci z dużych miast.
Występowanie rozszczepu u dzieci u których wada ta występowała również u rodzeństwa różni się istotnie od odsetka dzieci u których wada ta występowała u rodziców.
WNIOSKI: Częstość występowania wady nasila się wraz
z wiekiem matek, szczególnie istotnie statystycznie po 39
roku życia. Uzyskane wyniki pozwalają przypuszczać, że
w rodzinie obarczonej dzieckiem z wadą typu rozszczep
podniebienia zachodzi większe ryzyko wystąpienia tej wady
u kolejnego dziecka. W świetle wyników badań epidemiologicznych należy prowadzić działania profilaktyczne. (Fo-
RESULTS: It has been stated that the incidence or all
clefts: syndromic and non-syndromic increased with the
age of mothers. Clefts of the palate and the lip prevailed in
the first and second pregnancy. The birth weight of children with syndromic and non-syndromic clefts of the palate is lower in all ranges of weight groups. The highest
incidence of clefts of the palate was significantly more often stated in villages and less often in towns. In families
with affected siblings the recurrence risk was 5.5% and
significantly differed in families with affected parents.
CONCLUSIONS: The incidence of clefts increases
with the age of mothers, especially significant above 39
years of age. The results suggest that in families with one
child affected with a cleft of the palate the recurrence risk
for the next child is higher. The results of the epidemiological study indicate an urgent need for prophylactic procedures. (Orthod. Forum 2005; 1:165-75)
KEY WORDS:
cleft of the palate
congenital malformations
epidemiology
rum Ortod. 2005; 1:165-75)
SŁOWA KLUCZOWE:
epidemiologia
rozszczep podniebienia
wady wrodzone
Introduction
Wstęp
Rozszczepy podniebienia pierwotnego i/lub wtórnego
(RPP i/lub W) należą do najczęściej występujących wrodzonych wad rozwojowych twarzowej części czaszki. Mogą one
występować zespołach lub jako wada izolowana. Ze względu na etiologię wady wrodzone dzieli się na powstałe:
1. z przyczyn genetycznych (monogenowych lub chromosomalnych),
2. z przyczyn środowiskowych (działania teratogenów lub
zaburzenia środowiskawewnątrzmacicznego),
3. z połączonego działania czynników genetycznych i środowiskowych.
Jako czynniki środowiskowe, mające wpływ na powstawanie RPP i/lub W wymienia się wirus różyczki, grypy,
toksoplazmozę, leki uspokajające, przeciwpadaczkowe,
niedobór hormonów trzustki, tarczycy (lub leczenie substytucyjne nimi), nadczynność kory nadnerczy, niedobór
kwasu foliowego i witamin z grupy B oraz nadmiar witaminy A (1,2,3). Wśród czynników teratogennych wymieniano
także promieniowanie jonizujące (4,5) i thalidomid (6,7).
W ostatnich latach coraz częściej jako najpoważniejszą przyczynę środowiskową powstawania RPP i/lub W podaje się
niedobór kwasu foliowego i witamin z grupy B (8,9).
Znaczenie czynników genetycznych i dziedziczenia
w powstawaniu RPP i/lub W starano się wyjaśnić w licznych badaniach. Jednak interpretacja wyników badań jest
jednym z najtrudniejszych problemów w rozważaniach nad
etiologią rozszczepów (10). Metody badawcze współcze-
Clefts of the primary and/or secondary palate (CL/P)
are the most common congenital malformations in the
maxillofacial region. The anomaly may be syndromic or
non-syndromic (isolated).
As regards etiology, congenital anomalies are divided
into three major groups caused by:
1. genetic factors (monogenetic, chromosomal)
2. environmental factors (teratogens, maternal factors, intrauterine factors)
3. combined interaction of genetic and environmental factors.
Among environmental factors the following are mentioned: viral infections, flu, rubella, toxoplasmosis, tranquilizers, anticonvulsants, deficiency of pancreas and
thyroid hormones ( or supplementation of these hormones),
glucocorticoids, deficiency of folic acid and vitamins B,
or hypervitaminosis of vitamin A (1,2,3). Among teratogens
ionizing radiation was mentioned (4,5) and some investigators add to these teratogens thalidomid (6,7). Now most
of authors stress the role of folic acid and vitamin B deficiency as the most important factors in the etiology of oral
clefts.
Many studies tried to explain the role of genetic and
hereditary factors in the etiology of cleft of the primary
166
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
snej biologii molekularnej w badaniach nad rozszczepami
są stosowane od niedawna. Badania te są bardzo trudne,
ponieważ proces powstania rozszczepu podniebienia zachodzi w okresie życia płodowego, a na zarodek działają
różnorodne czynniki. W obecnej chwili wyniki badań wskazują na to, że teoria wieloprzyczynowa najlepiej wyjaśnia
etiologię powstawania RPP i/lub W (11,12,13).
Cel badań
Częstość występowania RPP i/lub W w zależności od
czynników, które można uznać za pośrednie lub bezpośrednie przyczyny powstania wady, takich jak: wiek matek,
kolejność ciąży, masa urodzeniowa noworodka, miejsce
urodzenia (miasto - wieś), występowanie wady u krewnych
pierwszego stopnia.
Materiał
Źródłem informacji dotyczącym występowania rozszczepów podniebienia pierwotnego i/lub wtórnego w populacji polskiej był Polski Rejestr Wrodzonych Wad
Rozwojowych, prowadzony przez Zespół, powołany przy
Katedrze i Zakładzie Genetyki Medycznej Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. W latach
1998 - 1999 Rejestr obejmował swoim zasięgiem 9 województw: dolnośląskie, kujawsko-pomorskie, lubuskie, łódzkie, opolskie, pomorskie, warmińsko-mazurskie,
wielkopolskie i zachodniopomorskie, stanowiących
52,88% terytorium Polski (60). Na terenie tym urodziło
się wg materiałów źródłowych Głównego Urzędu Statystycznego w 1998 roku - 190 373 dzieci, a w 1999 roku 184 206 dzieci (95,96). Stanowiło to 48,2% wszystkich
żywo urodzonych w tym czasie noworodków w Polsce.
Analiza danych w niniejszej pracy dotyczyła 632 dzieci
urodzonych w latach 1998 - 1999, u których stwierdzono
RPP i/lub W, przy czym izolowana postać wady występowała u 496 dzieci.
Metody
Dane dotyczące występowania RPP i/lub W w latach
1998 - 1999 na terenie objętym Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych przedstawiono w tabelach
w postaci liczb bezwzględnych i w procentach. Częstość
występowania rozszczepów przedstawiono w postaci wskaźników częstości na 1000 żywo urodzonych dzieci. Częstość
występowania RPP i/lub W w badanych grupach dzieci
porównywano testem istotności różnicy między dwoma
wskaźnikami struktury (odsetkami) oraz testem dokładnym Fishera w przypadku małych liczebności. Wpływ
zmiennych jakościowych (rodzaj wady, jej występowanie
w zespołach wad wrodzonych lub jako wady izolowanej,
województwo, rodzaj miejsca zamieszkania, urodzenie
dziecka z kolejnej ciąży) na liczność występowania RPP
i/lub W analizowano za pomocą modeli ilustrujących zależności i interakcje w grupie zmiennych jakościowych.
Analizę wielowymiarową tabel wielodzielczych, umożli-
and/or secondary palate. The interpretation of these studies is a difficult problem, and do not permit to make clear
conclusions (10).
Modern molecular biology studies in oral clefts are
relatively recent. Practical introduction of these methods
in humans is difficult, because of the intrauterine development of clefts, when a variety of factors are interfering in
embryogenesis. Nowadays the multifactor theory of CL/P
is commonly recognised (11,12,13).
Aim
It is hypothesised that in the etiology of CL/P such direct or indirect factors as age of mothers, order of pregnancy, birth weight, birth place (town or village), occurrence
of CL/P in first degree relatives play a role.
Material
The data base derived from the information about the
incidence of clefts of the primary and/ or secondary palate
collected by the Polish Registry of Congenital Anomalies
introduced under the leadership of a team in the Department of Genetics, the Medical Academy K. Marcinkowski
in Poznań.
During the years 1998-1999 the Registry gathered information from 9 voivodeships: dolnosląskie, kujawskopomorskie, lubelskie, łódzkie, opolskie, pomorskie,
warmińsko-mazurskie, wielkopolskie and zachodniopomorskie. This regions covers 52,88% of Poland’s area.
In 1998, in these voivodeships 190 373 infants were
born and in 1999 there were 184 206 newborns (95,
96).This made 48,4% of all life born infants in Poland.
The source of this information was the Main Office for
Statistics.
In the 9 voivodeships, during these two years, 632 infants with CL/P were born and the non-syndromic type of
CL/P has been stated in 496 of them.
Methods
The results of the epidemiological study of infants born
in the years 1998-1999 were given in tables as numbers and
percentages. The incidence of clefts was presented as rates
per 1000 live birth (LB). The incidence of CL/P in the
examined groups was subjected to statistical analyses. For
comparison of groups the paired t-test and for small groups
the Fisher test has been used.
167
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
wiającą testowanie wpływu różnych czynników ujętych
w tabeli i ich interakcji, przeprowadzono przy pomocy modelowania log-liniowego oceniającego natężenie zależności dwóch lub więcej zmiennych jakościowych. Modele te
dopasowano dla testowania liczności w tabelach wielodzielczych metodą największej wiarygodności (24,30).
Wyniki analiz statystycznych i modelowania log-liniowego przyjęto jako istotne dla poziomu p<0.05. Obliczenia statystyczne wykonano przy pomocy programu Statistica
PL v.6.0 (Statsoft Polska, Sp. z.o.o.).
Wyniki
Analizując zależność pomiędzy wiekiem matek a częstością występowania RPP i/lub W w zespołach wad jak
również w postaci wady izolowanej u ich dzieci stwierdzono, że wraz z wiekiem matek nasilała się częstość występowania wady. Najniższy wskaźnik częstości występował
u matek do 19 roku życia (1,10/1000 żywo urodzonych),
najwyższy zaś u matek w przedziale wiekowym 40 - 44 lat
(4,49/1000 żywo urodzonych) - Tab.1.
Tabela 1. Częstość występowania izolowanych rozszczepów
podniebienia oraz w zespołach wad w zależności od
wieku matki
Table 1. Incidence of syndromic and nonsyndromic clefts of the
palate in relationship to the age of mother
For statistical significance of all calculated results and
for log-line modelling p value < 0.05 has been chosen.
Statistical tests and calculations were carried out using the
statistical package Statistica PLv.6.0 (Statsoft Polska, Sp. z
o.o.).
Results
The correlation analysis between age of mothers and
the incidence of their syndromic and non-syndromic CL/
P infants showed, that the number of affected children increased with the age of mothers. The lowest coefficient has
been stated in mothers under 19 years old (1.10/1000LB)
and the highest coefficient was assessed for mothers 40-44
years old (4.49/1000LB) - Table 1.
Tabela 2. Częstość występowania izolowanych RPP i/lub W
w zależności od wieku matki
Table 2. Incidence of non syndromic clefts of the primary and/or
secondary palate in relationship to the age of mother
Wskaźnik częstości na 1000
Liczba
Wiek matki
żywo urodzonych
Age of mother Number
Incidence rate 1/1000 LB
Wiek matki
Age of mother
Liczba
Number
Wskaźnik częstości na 1000
żywo urodzonych
Incidence rate 1/1000 LB
19
36
1,10
19
29
0,89
20-24
205
1,51
20-24
169
1,24
25-29
193
1,67
25-29
151
1,30
30-34
87
1,55
30-34
67
1,19
35-39
63
2,29
35-39
43
1,56
40-44
34
4,92
40-44
28
3,70
Nieznany
Unknown
14
Nieznany
Unknown
9
Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między częstością występowania RPP i/lub W u dzieci urodzonych
przez matki w wieku do 19 lat (1,10 na 1000 żywo urodzonych), a częstością występowania tej wady u dzieci urodzonych przez matki w kolejnych grupach wiekowych
(p<0,001). Nie stwierdzono zaś istotnej różnicy między
częstością występowania RPP i/lub W u dzieci urodzonych przez matki w wieku 20 – 24 1ata (1,51/ 1000 żywo
urodzonych) a w wieku 25 - 29 lat (1,67/1000 żywo urodzonych) i 30 do 34 roku życia (1,55/1000 żywo urodzonych). Częstość występowania RPP i/lub W u dzieci
urodzonych przez matki w wieku 35 - 39 lat (2,29/1000
żywo urodzonych) i 40 - 44 lata (4,49/1000 żywo urodzo-
This study revealed a statistically significant difference
between the incidence of CL/P in children whose mothers
were under 19 years of age and older mothers (p<0.001).
No difference was stated in the incidence of CL/P in groups
of mothers at the age: 20-24 years (1.51/1000LB); 25-29
years (1.67/1000LB) and 30-34 years (1.55/1000LB).The
CL/P incidence in age groups of mothers 35-39 years old
(2.29/1000LB) and 40-44 years old (4.49/1000LB) differed
significantly from the rest of age groups (p<0.02). Similarly
168
Prace oryginalne
2005
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
nych) różni się istotnie od pozostałych grup wiekowych
(p<0,02). Analogicznie, częstość występowania RPP i/lub
W u dzieci urodzonych przez matki w wieku 35 - 39 lat różni
się od matek z grup wiekowych > 39 roku życia (p<0,0005).
Analizując zależność pomiędzy wiekiem matek a częstością występowania u ich dzieci rozszczepów izolowanych stwierdzono, że wraz z wiekiem matek nasilała się
częstość występowania wady. Najniższy wskaźnik częstości występował u dzieci urodzone przez matki poniżej 19
roku życia (0,89/1000 żywo urodzonych), najwyższy zaś u
dzieci matek w przedziale wiekowym 40-44 lata (3,70/1000
żywo urodzonych) - Tab.2.
Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między
częstością występowania RPP i/lub W u dzieci urodzone
przez matki w poszczególnych grupach wiekowych, tj.
w wieku poniżej 19 roku życia, w wieku 20 - 241ata (1,24/
1000 żywo urodzonych), 25 - 29 lat (1,30/1000 żywo urodzonych), przez matki w wieku 30 - 34 lata (1,19/1000
żywo urodzonych), 35 - 39 lat (1,56/1000 żywo urodzonych). Wskaźnik częstości występowania rozszczepów izolowanych u dzieci urodzonych przez starsze matki w grupie
wiekowej 40 - 44 lata różnił się istotnie statystycznie od
pozostałych grup wiekowych (poziom istotności p<0,005).
W dalszej kolejności testowano model log-liniowy dla
obserwowanych liczebności występowania wad w zależności od rodzaju wady i kolejnej ciąży (pierwsze, drugie, trzecie i kolejne dziecko). Model ten wykazał, że najczęściej
występowały rozszczepy Q 35 i Q 37 (p<0,001) w postaci
izolowanej u dzieci z pierwszej lub drugiej ciąży - Tab.3.
the incidence of clefts born by mothers 35-39 years old was
significantly different from those >39 years old (p<0.0005).
The isolated form of CL/P showed a similar correlation with the age of mothers. The lowest incidence coefficient was stated in mothers younger than 19 years of age
(0.89/1000LB) and the highest in mothers 40-44 years old
(3.70/1000LB) - Table 2.
No such clear difference in isolated CL/P incidence
has been found between age group of mothers younger than
19 years, 20-24 years (1.24/1000LB), 25-29 years (1.30/
1000LB), 30-34 years (1.19/1000LB) and 35-39 years (1.56/
1000LB). The difference of isolated CL/P incidence appeared in the age group of mothers 40-44 years old
(p<0.005).
The log-line model has been tested for the type of cleft,
the sequence of pregnancy (first, second, third and further
pregnancy) - Table 3. This model was statistically significant (p<0.001).
Tabela 3. Częstość występowania i rodzaje izolowanej postaci rozszczepu w zależności od kolejności ciąży
Table 3. Incidence and types of nonsyndromic clefts in relationship to order of birth
Kolejność ciąży
Order of birth
Q 35
Q 36
Q 37
Razem
Total
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
1
60
12,1
38
7,3
87
17,5
185
37,3
2
50
10,0
27
5,4
68
13,7
145
29,2
3
20
4,0
14
2,8
28
5,7
62
12,5
4
9
1,8
11
2,2
15
3,0
35
7,1
5
6
1,2
9
1,8
11
2,2
26
5,2
6
2
0,4
3
0,6
3
0,6
8
1,6
7
1
0,2
0
0,0
1
0,2
2
0,4
8
0
0,0
1
0,2
1
0,2
2
0,4
9
1
0,2
1
0,2
4
0,8
6
1,2
10
2
0,4
1
0,2
1
0,2
4
0,8
11
1
0,2
1
0,2
1
0,2
3
0,6
7
1,4
5
1,0
6
1,2
18
3,6
159
31,9
111
23,3
226
45,5
496
99,9
Nieznana
Unknown
Razem
Total
169
Prace oryginalne
2005
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Badając zależność występowania wady i kolejności ciąży w populacji dzieci z wadą RPP i/lub W w postaci izolowanej oraz w zespole wad stwierdzono, że także w tej grupie
dzieci najczęściej występują rozszczepy Q 35 i Q 37 u dzieci z 1-ej i 2-ej ciąży (p<0,001) - Tab.4.
It has been stated that children with isolated clefts type Q
35 and Q37 were born from the first and second pregnancy
(Table 4). This same tendency was shown in children with
syndromic and non-syndromic Q35 and Q 37 (p<0.001).
Tabela 4. Częstość występowania w zespołach wad i w postaci izolowanej RPP i/lub W w zależności od rodzaju rozszczepu
i kolejności ciąży
Table 4. Incidence of syndromic and non-syndromic clefts in relationship to type of cleft and birth order
Kolejność ciąży
Order of birth
Q 35
Q 36
Q 37
Razem
Total
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
Liczba
Number
Odsetek
Percent
1
82
12,9
44
6,8
107
16,9
233
36,9
2
71
11,2
28
4,4
78
12,3
177
28,0
3
35
5,5
16
2,5
34
5,4
85
13,5
4
16
2,5
12
1,9
24
3,8
52
8,2
5
8
1,3
9
1,4
16
2,5
33
5,2
6
2
0,3
3
0,4
4
0,6
9
1,4
7
1
0,2
1
0,2
1
0,2
3
0,5
8
0
0,0
1
0,2
2
0,3
3
0,5
9
1
0,2
1
0,2
5
0,8
7
1,1
10
2
0,3
1
0,2
1
0,2
4
0,6
11
1
0,2
1
0,2
1
0,2
3
0,5
10
1,6
5
0,8
8
1,3
23
3,6
229
36,2
122
19,3
281
44,5
632
100,0
Nieznana
Unknown
Razem
Total
Porównując masę urodzeniową dzieci żywo i martwo
urodzonych z RPP i/lub W w zespołach wad i w postaci
izolowanej z masą urodzeniową całej populacji polskiej
urodzonej w tym czasie, we wszystkich przedziałach masy
urodzeniowej stwierdzono niższą masę u noworodków
z rozszczepem. W przedziałach 2000 g. - 2499 g. oraz powyżej 3500 g. różnica była istotna statystycznie na poziomie p<0,05 (Tab.5; Ryc.1).
Natomiast porównując wagę urodzeniową dzieci z izolowaną postacią wady z wagą urodzeniową noworodków całej
populacji stwierdzono, że są one zbliżone (Tab.6; Ryc.2).
W niniejszej pracy testowano model log-liniowy dla
trzech kategorii zamieszkania (miasto powyżej 100 000
mieszkańców, miasto poniżej 100 000 mieszkańców, wieś)
oraz czynników interakcji takich jak typ rozszczepu, występowanie wady izolowanej oraz w zespole wad wrodzonych. Stwierdzono istotną statystycznie (p<0,003) różnicę
między częstością występowania RPP i/lub W w postaci
izolowanej oraz w zespołach wad (bez względu na rodzaj
wady). Istotnie statystycznie częściej wada ta występowała
u dzieci z małych miast i dzieci wiejskich -Tab.7.
The comparison of the birth weight in all examined life
and still born children with clefts, (syndromic and nonsyndromic) with the average birth weight in the Polish
population of infants born at the same time span revealed
a lower birth weight in children with clefts. The difference
was statistically significant for the birth weight 2000g 2499g and above 3500g, p<0.05 (Table 5, Fig. 1).
The birth weight of infants with isolated CL/P was similar
to the whole Polish population of infants (Table 6, Fig. 2).
The log-line model has been tested for towns over 100
000 inhabitants, town below 100 000 inhabitants and villages in connection with the isolated form alone or isolated
plus syndromic cleft. There was a statistically significant
difference (p<0.003) between the incidence of isolated and
syndromic clefts (regardless of the type of cleft). This type
of cleft appeared more often in children from small towns
and villages.-Tab.7.
170
Prace oryginalne
2005
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Tabela 5. Masa urodzeniowa dzieci z RPP i/lub W w zespołach
wad i w postaci izolowanej
Table 5. Birth weight of children with syndromic and non-syndromic clefts of the primary and/or secondary palate
Masa urodzeniowa
Birt weight
Liczba
Number
Odsetek
Percent
600-999
11
1,8
1000-1499
21
3,3
1500-1999
31
4,9
2000-2499
71
11,2
2500-2999
117
18,5
3000-3499
177
28,0
<3500
178
28,2
Nieznana
Unknown
26
4,1
Rycina 1. Masa urodzeniowa dzieci z RPP i/lub W w zespołach
wad i w postaci izolowanej, a masa urodzeniowa
całej populacji polskiej urodzonej w tym samym czasie
Figure 1. Birth weight of hildren with syndromic and nonsyndromic clefts of the primary and/or secondary palate in
comparison with the birth weight in the whole Polish
population born in the same period
Tabela 6. Masa urodzeniowa dzieci z izolowanym rozszczepem podniebienia
Table 6. Birth weight of children with nonsyndromic clefts
Masa urodzeniowa
Birt weight
Liczba
Number
Odsetek
Percent
600-999
5
1,0
1000-1499
6
1,2
1500-1999
8
1,6
2000-2499
42
8,5
2500-2999
90
18,1
3000-3499
159
32,1
<3500
171
34,5
Nieznana
Unknown
15
3,0
Rycina 2. Masa urodzeniowa dzieci z izolowaną postacią RPP
i/lub W, a masa urodzeniowa całej populacji polskiej
urodzonej w tym samym czasie
Figure 2. Birth weight of children with isolated clefs of the primary
and/or secondary palate in comparison with the birth
weight in the whole Polish population born in the same
period
Biorąc pod uwagę rodzaj wady stwierdzono istotne różnice między miejscem zamieszkania a rodzajem wady we wszystkich podgrupach z wyjątkiem występowania rozszczepu
podniebienia – Q 35 u dzieci z dużych i małych miast. Najczęściej RPP i/lub W wszystkich typów –Q35, Q36iQ37 występował u dzieci wiejskich, najrzadziej u dzieci z dużych miast
(p<0,001). Izolowana postać wady (bez względu na jej rodzaj)
istotnie statystycznie częściej występowała u dzieci urodzonych
w małych miastach i na wsiach. Biorąc pod uwagę rodzaj wady
stwierdzono, że istotnie statystycznie najczęściej RPP i/lub
W typu Q 35, Q 36, Q 37 występowało u dzieci wiejskich,
najrzadziej zaś u dzieci z dużych miast (p<0,001) - Tab.8.
There were significant differences between the place of
birth and the type of cleft in all subgroups except for Q 35
in big and small towns. Children with all types of clefts Q
35, Q 36, Q 37 were more often born in villages, but very
rare infants from big towns (p<0.001). Children with isolated types of malformation (regardless of the type) were
more often born in small towns and villages. The types; Q
35, Q 36, Q 37 were stated more often in children living in
villages, and very rare in big towns (p<0.001) -Table 8.
171
Prace oryginalne
2005
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Tabela 7. Częstość występowania RPP i/lub W w zespołach
i w postaci wady izolowanej w zależności od miejsca
zamieszkania
Table 7. Incidence of isolated and syndromic clefts in relationship to place of residence
Tabela 8. Częstość występowania RPP i/lub W w postaci wady
izolowanej w zależności od miejsca zamieszkania
Table 8. Incidence of non-syndromic clefts of the primary and/
or secondary palate in relationship to place of residence
Duże Małe miasto do 100 Wieś
Duże
Rodzaj
tys. mieszkańców Village miasto
rozszczepu miasto
Big town
Type of cleft Big town Small town below
100000 people
Rodzaj
Duże Małe miasto do 100 Wieś
Duże
rozszczepu miasto
tys. mieszkańców Village miasto
Type of cleft Big town Small town below
Big town
100000 people
Q 35
63
68
94
4
Q 35
42
50
63
4
Q 36
22
42
55
3
Q 36
19
37
53
2
Q 37
65
84
130
2
Q 37
49
70
106
1
Razem
Total
Odsetek
Percent
150
194
279
9
110
157
222
7
23,7
30,8
44,1
1,4
Razem
Total
Odsetek
Percent
22,2
31,6
44,8
1,4
Jeżeli wadę stwierdzono u rodziców, to częstość występowania rozszczepu u dzieci nie miała związku z dziedziczeniem jej po matce lub ojcu.
Częstość występowania rozszczepu u badanych dzieci
bardziej zależała od tego, czy wadą dotknięte było ich rodzeństwo (5,5%) niż matka (2,5%) lub ojciec (1,4%). Analiza statystyczna nie wykazała zależności między częstością
występowania wady u rodziców dzieci z rozszczepem, natomiast wykazała istotną statystycznie zależność od obecności rozszczepów u rodzeństwa p<0,001 - Tab.9.
It has been found that the percentage of infants with
syndromic or non-syndromic clefts of the primary and/or
secondary palate born by mothers with a cleft was similar
to the percentage of those where the father of the child had
a cleft. A difference appeared between the examined children (regardless of the type cleft) whose siblings were affected with a cleft (5.5%) and those children with clefts
whose parents had a cleft (father 1.4% or mother 2.5%)
p<0.001 - Table 9.
Tabela 9. Odsetek dzieci z RPP i/lub W w zespołach wad i w postaci izolowanej, u których wada występowała u matki, ojca lub
rodzeństwa
Table 9. Percent of infants with syndromic and non-syndromic clefts of the primary and secondary palate with affected mother, father
or siblings
Matka
Ojciec
Rodzeństwo
Rodzaj
Ogółem
Mother
Father
Siblings
rozszczepu
Total
Type of
Liczba
Odsetek
Liczba
Odsetek
Liczba
Odsetek
Liczba
Odsetek
cleft
Number
Percent
Number
Percent
Number
Percent
Number
Percent
Q 35
7
1,1
1
0,15
12
1,9
20
3,2
Q 36
4
0,6
1
0,15
6
0,9
11
1,7
Q 37
5
0,8
7
1,1
17
2,7
29
4,6
Razem
Total
16
2,5
9
1,4
35
5,5
60
9,5
Analizując występowanie izolowanego rozszczepu podniebienia stwierdzono, że odsetek dzieci, u których wada
ta występowała u matki nie różnił się istotnie od odsetka
dzieci, u których wada ta występowała również u ojca. Natomiast odsetek izolowanego rozszczepu podniebienia
u dzieci, u których wada ta występowała również u rodzeństwa (5,8%) różni się istotnie (p<0,001) od odsetka dzieci, u których wada występowała u matki (0,4%) i ojca
(0,2%) - Tab.10.
In isolated clefts no difference in incidence could be
stated between children with affected mothers as compared to those with the affected fathers. In children with a
cleft palate whose siblings had the some type of clefts (5.8%)
there was a significant difference in relationship to those
whose mother (0.4%) and father (0.2%) had this type of
cleft (Table 10).
172
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Tabela 10.Odsetek dzieci z RPP i/lub W w postaci izolowanej, u których wada występowała u matki, ojca lub rodzeństwa
Table 10. Percent of infants with non syndromic clefts of the primary and/or secondary palate with affected mother, father or siblings
Rodzaj
rozszczepu
Type of
cleft
Matka
Mother
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Ojciec
Father
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Rodzeństwo
Siblings
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Ogółem
Total
Liczba
Odsetek
Number
Percent
Q 35
2
0,4
0
0,0
8
1,6
10
2,0
Q 36
0
0,0
0
0,0
6
1,2
6
1,2
Q 37
0
0,0
16
0,2
15
3,0
16
3,2
Razem
Total
2
0,4
1
0,2
29
5,8
32
6,4
Omówienie wyników
Discussion
Analizując zależność pomiędzy wiekiem matek a częstością występowania rozszczepów w badanej populacji
dzieci z RPP i/lub W występującym w zespole wad i w postaci izolowanej stwierdzono, że częstość występowania wady
nasilała się z wiekiem matek. Najniższy wskaźnik częstości występowało u matek poniżej 19 roku życia i różnił się
istotnie statystycznie od innych grup wiekowych. Istotny
statystycznie wzrost częstości urodzeń dzieci z rozszczepem podniebienia zaobserwowano u matek po 30 roku
życia, najwyższy zaś u matek po 39 roku życia. Podobne
wyniki uzyskali w swoich badaniach inni autorzy (14, 23),
którzy stwierdzili, że jeżeli rozpatrujemy rozszczepy razem w postaci izolowanej i w zespołach wad, ryzyko urodzenia dziecka z rozszczepem podniebienia wzrastało
u matek w wieku 35-40 lat, natomiast w izolowanej postaci
rozszczepu wiek matki nie odgrywał istotnej roli. W licznych badaniach dotyczących izolowanej postaci rozszczepu podniebienia nie stwierdzono różnicy pomiędzy
wiekiem matek, a częstością urodzeń dzieci z rozszczepem podniebienia (15,16,17,18). W przeciwieństwie do
publikowanych wyników, w badaniach własnych stwierdzono, że częstość występowania izolowanej postaci RPP i/
lub W istotnie wzrastała wśród dzieci urodzonych przez
matki po 39 roku życia.
Badając zależność występowania wady i kolejności ciąży w populacji dzieci żywo i martwo urodzonych stwierdzono, że najczęściej występowały rozszczepy wargi - Q 35
i rozszczepy wargi i podniebienia - Q 37 u dzieci z 1-ej i 2ej ciąży, podobnie jak w badaniach innych autorów
(22,23,24). Część badaczy twierdzi, że izolowana postać
rozszczepów podniebienia, zwłaszcza Q36, częściej występowała w kolejnych ciążach (19,20,21). Natomiast inni autorzy (15, 23, 24) nie stwierdzili związku między
występowaniem rozszczepów, a kolejnością ciąż.
W badaniach własnych masa urodzeniowa dzieci żywo
i martwo urodzonych z rozszczepem podniebienia występującym jako wada izolowana i w zespole wad różniła się
od przeciętnej masy urodzeniowej całej populacji polskich
noworodków (była istotnie statystycznie niższa). Takie same
wyniki otrzymali inni autorzy (14,15, 16 i 23), którzy porównywali wagę urodzeniowa całej populacji żywo urodzonych noworodków z wagą urodzeniowa noworodków z RPP
It has been shown that the incidence of syndromic and
non-syndromic clefts increases with age of the mother.
The lowest coefficient has been stated for mothers under
19 years and was significantly different from mothers in
older age groups. The incidence of clefts raised in mothers
older than 30 years and was highest in mothers above 39
years old. Similar results were presented previously in literature (14, 23), especially in relation to prevalence of syndromic clefts. In many reports the prevalence of isolated
cleft palate was unrelated to mothers’ age (15, 16, 17, 18).
In contrast to the above reports in present study the incidence of isolated CL/P children increased significantly after the age of 39 years of mothers.
It has been assessed that as regards the type of clefts and
order of birth in life and still born children with isolated
and syndromic clefts the most often stated type of cleft
Q35 and Q 37 were present in infants from the first and
second pregnancy. This findings confirm similar opinions
reporting more frequent occurrence of isolated clefts, especially clefts of secondary palate Q36, in infants born from
the first pregnancy (22,23,24). Other authors have found
isolated cleft palate more often in further pregnancies
(19,20,21).In several studies authors did not find any correlation between the order of pregnancy and clefts
(15,25,26).
The birth weight of all examined infants with clefts syndromic, non-syndromic, life and still birth was significantly lower than in the whole population of Polish new born.
This findings agree with the results of others (14,15,16,
25), who compared the birth weight of life born infants in
the population with that of syndromic and non-syndromic
CL/P infants. Authors indicate that the lower birth weight
might be the result of lower birth weight in infants with
multiple malformations.
173
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
i/lub W występującym jako wada izolowana i w zespołach
wad. Zwrócili uwagę, że na podany wyżej wynik główny
wpływ miała niska waga urodzeniowa dzieci z mnogimi
wadami. Znalazło to potwierdzenie w niniejszych badaniach. Porównując wagę urodzeniowa dzieci z izolowaną
postacią wady z wagą urodzeniowa całej populacji noworodków stwierdzono, że urodzeniowa masa dzieci z rozszczepem jest zbliżona do masy ciała całej populacji
noworodków. Takie same wnioski wysunęli inni badacze
(15,16,25,27,28,29).
Testowano model dla trzech kategorii zamieszkania
(miasto powyżej 100 000 mieszkańców, miasto poniżej 100
000 mieszkańców, wieś) i stwierdzono, RPP i/lub W w postaci izolowanej oraz w zespole wad jak i RPP i/lub W
w postaci izolowanej najczęściej występował u dzieci wiejskich, a najrzadziej u dzieci z dużych miast Inni autorzy
również podają, że wskaźnik częstości występowania rozszczepów jest wyższy na terenach rolniczych (26,27,30).
Natomiast Dudkiewicz (29) podała, że charakterystyczne
jest częstsze występowanie wady w miastach i ich najbliższym sąsiedztwie.
W badanej populacji ryzyko powtórzenia wady w postaci izolowanej lub w zespole wad, jeżeli wystąpiła ona
u ojca wynosiło 1,4%, a jeżeli u matki - 2,5%. Natomiast
ryzyko powtórzenia izolowanej postaci wady, jeżeli wystąpiła ona u ojca wynosi 0,2%, a jeżeli u matki - 0.4%. Ryzyko
łącznego występowania rozszczepu izolowanego i w zespole
wad (bez względu na jego rodzaj) u dzieci, u których wada
ta występowała również u rodzeństwa wynosiło 5,5% i różniło się istotnie od odsetka dzieci, u których wada ta występowała u rodziców przy poziomie istotności (p<0,001).
Analizując występowanie izolowanego rozszczepu podniebienia stwierdzono, że ryzyko jego wystąpienia było większe (5,8%) wśród dzieci, u których wada ta występowała
również u rodzeństwa i różniło się istotnie (p<0,001) od
odsetka dzieci, u których wada występowała u rodziców.
Niższe ryzyko powtórzenia wady występującej u rodziców niż dotyczącej rodzeństwa opisywali inni autorzy. Dane
wahały się od 1,92% do 2,44%, jeżeli rodzice dziecka mieli rozszczep (31,32), natomiast jeżeli wadą dotknięte było
rodzeństwo ryzyko jej powtórzenia wzrastało podobnie jak
w prezentowanym materiale i wynosiło od 3,14% do 4,85%
(4,17,30,31,32,33,34).
Wnioski
1. Przeprowadzona analiza wykazała zależność między
starszym wiekiem matek (zwłaszcza po 39 roku życia),
a zwiększoną częstością występowania RPP i/lub W.
2. Uzyskane wyniki pozwalają przypuszczać, że w rodzinie, w której urodziło się dziecko z wadą typu RPP i/
lub W zachodzi większe ryzyko wystąpienia tej wady u
kolejnego potomka.
3. Konieczne jest prowadzenie działań w zakresie poradnictwa genetycznego dla rodzin z podwyższonym ryzykiem urodzenia dziecka z rozszczepem podniebienia
oraz dla kobiet planujących ciążę po 39 roku życia.
The present study confirms the opinion that the birth
weight of infants with isolated clefts was similar to that in
the whole population, and the same conclusions were reported in the literature (15,16,25,27,28,29).
In this study the model of three kinds of inhabitation
were tested (town over 100 000 inhabitants, below 100 000
inhabitants and villages). It has been assessed that the CL/
P isolated and syndromic, as well as isolated CL/P was
most often stated in villages and very rare in big towns.
Most authors reported a higher incidence rate of clefts in
rural areas (26,27,30) and only sporadic publication
claimed a higher incidence rate of cleft in towns and the
suburbs (31).
The recurrence risk for syndromic or non-syndromic
clefts in infants for their fathers with a cleft equals 1.4%
and for their mothers 2.5%. The recurrence risk of an isolated cleft is 0.2% for affected fathers and 0.4% for affected
mothers.
The recurrence risk for infants with isolated or syndromic CL/P (regardless of the type) with affected siblings
equals 5.5%. This risk is significantly different for children whose parents are affected with this malformation
p<0.001.
For isolated clefts the recurrence risk for CP in families with affected siblings equals 5.8% and is significantly
different (p<0.001) for children whose parents are affected.
Authors (4,17,32,31,32,33,34) recorded a lower recurrence risk for families with affected parents (1.92 – 2.44%)
and much higher for families with affected siblings (3.14 –
4.05%), the latest data were close to present study with the
highest ever stated recurrence risk, which was found in
families with affected siblings.
Conclusions
1. It has been stated that the incidence of CL/P increased
with age of mothers, statistically significant above the
39 year of age.
2. The results suggest, that in families with an CL/P affected child the recurrence risk is higher for the next offspring.
3. This epidemiological study indicates the need of prophylactic measures, especially genetic counselling, for
families with an affected child as well as for mothers
planning a pregnancy after the age of 39 years.
174
2005
Prace oryginalne
Original papers
tom 1 nr 6
2005
volume 1 no 6
Piśmiennictwo
References
1. Baumert M, Sodowski K, Osuch-Jaczewska R, Hadasik A, Cholewa S, PaprotnyM, Mrowieć E, Grabowska Z, Szymańska-Toczek Z. Współczesne poglądy na powstawanie wad rozwojowych.
Przegląd Pediatryczny 1992; XXII:343-8.
2. Burdi A, Feingold M, Larsson S, Leck I, Zimmerman E.F, Fraser
C.F. Etiology and pathogenesis of congenital cleft lip and cleft
palate, an NIDR state of the report, Teratology 1972;6:255-270.
3. Czeizel A, Tusnady G. Aetiological studies of isolated common
congenital abnormalities in Hungary, Akademiai Kiadó, Budapest 1984.
4. Łukasik A. Etiologia rozszczepów wargi i (lub) podniebienia.
Przegląd Pediatryczny1986;XVI:67-72.
5. Przeździak B, Kondrat W. Analiza czynników środowiskowych i
genetycznych jakoprzyczyny rozszczepów podniebienia. Pol. Tyg.
Lek.1971; XXVI:337- 9.
6. Fogh-Andersen P. Genetic and non-genetic factors in the etiology of facial clefts.Scand. J. Plast. Reconstr. Surg 1967;1:22-9.
7. Łopatecki T, Pytlik K. Analiza występowania wad rozwojowych.
Wiad. Lek. 1969;XXII:815-8.
8. Dudkiewicz Z. Rozszczep wargi i podniebienia w świetle współczesnych poglądów,Medycyna Wieku Rozwojowego 1997;4:667678.
9. Tolarova M, Cervenka J. Classification and birth prevalence of
orofacial clefts. Am.J. Med. Genet 1998;75:126-137.
10. Habib Z. Genetic counseling and genetics of cleft lip and cleft
palate. Obstetrical andGynecological Survey 1978;33:441-7.
11. Blumenfeld Z, Blumenfeld L, Bronshtein M. The early prenatal
diagnosis of cleft lip and the decision-making process. Cleft Palate-Craniofacial J 1999;36:105-7.
12. Christensen K, Holm N V, Olsen J, Kock K, Fogh-Andersen P.
Selection bias in genetic-epidemiological studies of cleft lip and
palate. Am J Hum Genety 1992;5: 654-9.
13. Kruk-Jeromin J. Uwagi na temat zespołowego leczenia dzieci z
rozszczepem wargi i podniebienia. Ortopedia Szczękowa i Ortodoncja . 2000;I:15-9.
14. Czeizel A, Tusnady G. An epidemiologic study of cleft lip with or
without cleft palate and posterior cleft palate in Hungary. Human Heredity 1971;2:17-38.
15. Emanuel I, Culver B H, Erickson D, Guthrie B, Schuldberg D.
The further epidemiological differentiation of cleft lip and palate: a population study of clefts in King County. Washington
1956-1965. Teratology 1973;7:271-282.
16. Hagberg C, Larson O, Milerad J. Incidence of cleft lip and palate
and risks of additional malformations. Cleft Palate-Craniofacial
J 1997; 35: 40-5.
17. Saxen L. Epidemiology of cleft lip and palate. An attempt to rule
out chance correlations. Brit. J. Prev. Soc. Med. 1975;29:103110.
18. Rajabian M H, Sherkat M. An epidemiologic study of oral clefts
in Iran: analysis of 1669 cases, Cleft Palate-Craniofacial J
2000;37:191-6.
19. Ingals T H, Taube I E, Kingberg M A. A cleft lip and cleft palate.
Epidemiologic considerations. Plast. Reconstr. Surg. 1964;34:110.
20. Fujino H, Tanaka K, Sanui Y. Genetic study of cleft lips and cleft
palates based upon 2,828 Japanese cases. Kyushu J. Med. Sci.
1963;14:317-331.
21. Mazaheri M. Statistical analysis of patients with congenital cleft
lip and/or palate at the Lancaster cleft palate clinic. Plast. Reconstr. Surg. 1958; 21: 193-203.
22. Kożelj V, Vegnuti M, Time series analysis of births of children
with orofacial clefts. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery
2000;28:201-3.
23. Cooper M E, Stone R A, Liu Y, Hu D-N, Melnick M, Marazita
M. Descriptive epidemiology of nonsyndromic cleft lip with or
without cleft palate in Shanghai, China, from 1980 to 1989.
Cleft Palate-Craniofacial J 2000; 37:274-280.
24. Grochowski J, Pietrzyk J, Puk E. Epidemiologia rozszczepów
podniebienia pierwotnego i wtórnego w wybranych rejonach województwa krakowskiego. Folia Medica Cracoviensia 1975;
XVII:275-281.
25. Sokołowski J. Rola pediatry w leczeniu dzieci z rozszczepem
wargi i podniebienia. Ped. Pol. 1976;10:1171-7.
26. Januszewska W. Częstość rozszczepów warg i podniebienia u dzieci
łódzkich. Pol. Tyg. Lek. 1962;17: 1829-31.
27. Jensen B L, Kreiborg S, Dahl E, Fogh-Andersen P. Cleft lip and
palate in Denmark, 1976-1981: epidemiology, variability, and
early somatic development. Cleft Palate J. 1988;25:258-69.
28. Kossakowska-Krajewska A, Szwałkiewicz-Warowicka E. Analiza
wrodzonych wad rozwojowych noworodków województwa olsztyńskiego w 1998 r. Rocznik Medyczny 2000; VIII:33-43.
29. Dudkiewicz Z, Surowiec Z. Raport z pierwszego ogólnopolskiego rejestru rozszczepu wargi i podniebienia, ośrodki leczenia zespołowego. II konferencja robocza (red. Z. Dutkiewicz) Warszawa
1996;9-18.
30. Czeizel A, Tusnady G. A family study on cleft lip with or without
cleft palate and posterior cleft palate in Hungary. Human Heredity 1972;22:405-416.
31. Christensen K, Fogh-Andersen P. Isolated cleft palate in Danish
Multiple Births 1970-1990. Cleft Palate-Craniofacial J 1993;30:
469-474.
32. Farrall M, Holder S. Familial recurrence - pattern analysis of
cleft lip with or without cleft palate. Am J Hum Genet
1992;50:270-7.
33. Calzorali E, Milan M, Cavazzuti G B, Cocchi G, Gandini E,
Magnani C, Moretti M, Garani G P, Salvioli G P, Volpato S.
Epidemiological and genetic study of 200 cases of oral cleft in
the Emilia Romagna Region of Northern Italy. Teratology
1988;38:559-564.
34. Tolarova M. A study of the incidence, sex-ratio, laterality and
clinical severity in 3,660 probands with facial clefts in Czechoslovakia, Acta Chirurgiae Plasticae 1987; 29: 77-87.
Podziękowanie
Acknowledgments
Serdecznie dziękuję Pani prof. dr hab. Agnieszce Pisulskiej–Otrembie, która zainteresowała mnie problematyką
rozszczepów podniebienia i wspierała radą w mojej pracy
dotyczącej ich epidemiologii
I would like to thank Professor Agnieszka PisulskaOtremba for inspiration and advice in my studies concerning the epidemiology of palatal clefts
175