Dlaczego w astmie właśnie sterydy wziewne?

T E R A P I A
Dlaczego
w astmie właśnie
sterydy wziewne?
Prof. dr hab. n. med.
Wacław Droszcz
Instytut Gruźlicy
i Chorób Płuc
w Warszawie
Why exactly inhaled steroids for asthma?
S U M M A R Y
In this paper beginning of therapy in general and particular in asthma is discussed.
Inhaled steroids for asthma were introduced in the 70-ties. Now, there is no doubt that only steroids block
inflammation and in chronic asthma should be used regularly and as early as possible because only this type
of medication can prevent irreversible changes in the bronchi.
This type of therapy is safe, it reduces direct and indirect costs of heath care, diminishes asthma deaths rate
and rises quality of life indices.
Later, different methods of inhaled steroids application is discussed.
...................................
W pracy omówiono początki sterydoterapii w ogóle, w tym również w astmie.
Wziewne sterydy w leczeniu astmy zaczęto stosować w latach 70-tych.
Obecnie nie ulega żadnych wątpliwości, że tylko one mają istotny wpływ
przeciwzapalny i powinny być stosowane wcześnie i regularnie w astmie
przewlekłej, ponieważ likwidując odczyn zapalny mogą zapobiegać
nieodwracalnym zmianom w oskrzelach.
Ten rodzaj leczenia jest bezpieczny i zmniejsza bezpośrednie i pośrednie koszty
leczenia, zagrożenie zgonem z powodu astmy oraz zwiększa komfort życia.
W dalszej części omówiono różne formy i metody zastosowania sterydów wziewnych.
W
arto sobie pokrótce przypomnieć historię leczenia astmy glikokortykosteroidami (GKS).
Leczenie pobudzeniem osi podwzgórze - przysadka - nadnercza, którego końcowym efektem był ,,wyrzut” kortyzolu z nadnerczy, nie wiedząc nic o tym mechanizmie, prowadzono od nie wiadomo jak dawna. Dziś wiemy,
że bodźcem tym mogła być gorączka, hipoglikemia lub
żółtaczka, ponieważ w tych stanach przebieg astmy ulegał zwykle poprawie (Węgierko - 15). Potem przyszły badania laureatów nagrody Nobla z r. 1950 E. Kendalla. Ph., S.
Hencha i urodzonego w Polsce Tadeusza Reichsteina (reprezentował Szwajcarię), i wprowadzenie GKS do leczenia
początkowo gośćca, a następnie astmy (4).
Z biegiem czasu krótkotrwale działające preparaty iniekcyjne zostały zastąpione lekami doustnymi i następnie
iniekcyjnymi typu dépot, które były już zupełnie pozbawione działania mineralokortykosteroidowego. Pozostały
jednak niekorzystne działania glikokortykosterydowe. Lista
ich była duża i wynikła z obserwowania powikłań leczenia
średnimi i dużymi dawkami GKS, stosowanych w leczeniu
gośćca, chorób nerek i chorób autoimmunologicznych.
W astmie i innych chorobach alergicznych stosowano głównie dawki małe (5-15 mg w przeliczeniu na
encorton) i te poza zmianami na skórze i nasileniem
osteoporozy nie niosły innych zagrożeń, w tym, głównie klinicznie istotnej, niewydolności kory nadnerczy.
Lata 80-te poświęciliśmy w Klinice Pneumonologii badaniom tych stanów [pozycje piśmiennictwa dotyczące
tych badań czytelnik może znaleźć w mojej monografii
(6)], i nie stwierdziliśmy takich powikłań GKS - sterydoterapii, które usprawiedliwiałyby zastąpienie ich innymi.
Zawsze byliśmy zwolennikami GKS-terapii w astmie, a rezygnację z tego typu leczenia na rzecz innych sposobów
uważaliśmy za błąd, za co byliśmy niejednokrotnie ostro
krytykowani. Czas jednak pokazał, że mieliśmy rację, co
potwierdziło prawie eliminujące działania uboczne zastosowanie wziewnych GKS (WGKS), co stało się na początku lat 70-tych (3), i zdefiniowanie przez międzynarodowe
gremium (13) astmy jako choroby zapalnej oskrzeli.
GKS były niewątpliwie lekami przeciwzapalnymi, ale
ofensywa firm farmaceutycznych spowodowała, że prawie wszystkim lekom stosowanym w astmie (z wyjątWiosna 2003 ALERGIA
13
T E R A P I A
kiem bromku ipratropium) zaczęto przypisywać, na podstawie mniej lub więcej wiarygodnych badań, działanie
przeciwzapalne.
W szerokim zakresie działanie przeciwzapalne wywierają wyłącznie GKS. Najbardziej bliskie GKS, antyleukotrieny, działają jedynie na kilka substancji zapalenia,
podczas gdy GKS na kilkadziesiąt. Antyleukotrieny mogą
być w leczeniu astmy wyłącznie lekami wspomagającymi, a kiedyś szeroko stosowane kromony powoli (a powinny szybciej) schodzą na margines leczenia astmy.
Tak więc, w leczeniu astmy przełomem stały się
wczesne lata siedemdziesiąte ubiegłego wieku, kiedy w
Wielkiej Brytanii zastosowano dwupropionian betametazonu. Wkrótce lek ten dotarł do Polski (3). Nasze doniesienie,
które było jednym z najwcześniejszych, opublikowaliśmy
w 1976 (7), gdzie wykazaliśmy, że nawet niewielką dawką
dwupropionianu beklometazonu, u 52% leczonych sterydowo astmatyków, można było odstawić sterydy doustne,
a u 32% zmniejszyć ich dawkę o połowę. Podobne wyniki,
ale przy zastosowaniu znacznie większych dawek opublikowali w r. 1985 Adelroth i wsp. (1).
Koronne argumenty za WGKS wynikają między innymi z pionierskich badań u bezobjawowych chorych
na astmę, wykonanych w końcu lat 80-tych przez grupę
Laitinena (10).
W pracy tej wykonanej na grupie chorych z astmą
bezobjawową z udziałem biopsji śluzówki oskrzela, wykazano istnienie stanu zapalnego. Po 2 latach leczenia
budesonidem w dawce 1200 µg/dobę objawy zapalenia
ustępowały i nastąpiła poprawa spirometryczna. Grupa
kontrolna składała się z chorych leczonych przez ten
okres terbutoliną, która nie wpływała na cechy zapalenia. Haahtela i wsp. (8) na tej samej grupie wykazali, że
chorzy znajdujący się w grupie placebo, którym następnie zaordynowano budesonid nie osiągnęli wyjściowego
poziomu spirometrii. To samo zanotowano przy zmniejszeniu dawki do 400 µg/d.
Co wynika z tych badań?
1. WGKS prawdopodobnie zmniejszają ryzyko wystąpienia przebudowy oskrzeli, o czym pośrednio świadczą badania bioptyczne i spirometryczne.
2. Im wcześniej stosuje się WGKS, tym lepiej będą się
kształtować losy chorego w przyszłości.
Następnym argumentem za WGKS są badania kanadyjskich autorów S. Suissa i P. Ernsta (12). W Kanadzie
prowadzi się szczegółową statystykę wszystkich zdarzeń
w medycynie, w tym oczywiście również w astmie. Każdy
incydent, każde opakowanie leku są ściśle ewidencjonowane. W kraju tym, z powodu astmy przypada 1
zgon/10000 chorych/rok. Z każdym zużytym opakowaniem budesonidu ryzyko zgonu zmniejszało się o 21%.
Regularne zużywanie nawet niskich dawek budesonidu
(1 opakowanie/2 miesiące) zmniejszało ryzyko zgonu o
50%, a przerwanie tego leczenia zwiększało go 5-krotnie.
Co wynika z tej statystyki?
1. Brak WGKS w schemacie leczenia zwiększa ryzyko zgonu z powodu astmy.
14
ALERGIA Wiosna 2003
Sposoby podania WGKS
Leki te można podać przy pomocy:
1. MDI (metered dose inhaler) gdzie sprężony gaz z
dużą szybkością opuszcza rezerwuar, w którym jest
zawarty lek pod ciśnieniem sprężonego gazu, w którym większość firm wymieniła zgodnie z protokółem
montrealskim nośnik freonowy na inny, pozbawiony
freonu. W przypadku WGKS konieczne jest stosowanie przy inhalatorach typu MDI dodatkowej komory („spejsera”), zwiększa to skuteczność leczenia i
zmniejsza działania uboczne.
2. DPI (dry powder inhaler) - inhalator proszkowy
był koniecznością. Firmy musiały się zdecydować,
albo zastosują inhalatory proszkowe (trudność przyrząd dostarczający lek do oskrzeli) albo wytworzą lub kupią już gotowy nośnik bezfreonowy,
jak np. HFC firmy M3. Łączy się to z olbrzymimi
kosztami. Firmy, które nie będą w stanie dostosować się do protokółu montrealskiego za 1-2 lata
muszą zaprzestać działalności. Może to dotyczyć
jedynego rodzimego syntetyzowanego w Polsce
WGKS - Horacortu.
3. WGKS podany drogą nebulizacji, która jest ostatnio intensywnie promowana przez niektóre firmy.
Naszym zdaniem, rozsądnie byłoby podawać ten lek
tylko w okresie zaostrzeń, a nie zastępować tą metodą drogę MDI lub DPI.
Firmy farmaceutyczne intensywnie konkurują ze
sobą zasypując lekarzy setkami badań, które są głównie przez nie stymulowane, i które starają się wykazać,
że ich lek jest lepszy i bezpieczniejszy.
Lepiej byłoby zużyć tę energię na promowanie
wziewnej GKS-terapii, ponieważ jak wykazały badania
AIRE, w Polsce WGKS stosuje tylko 27% chorych na
astmę i aż 51% podaje, że ma napady nocne i zużywa
1 MDI z ß2-mimetykiem krótko działającym miesięcznie
(9). Są to zjawiska typowe dla astmy źle leczonej.
Wszelkie próby porównania różnych WGKS z wykazaniem tego najlepszego są nie bardzo do przyjęcia.
Idealnie byłoby ażeby:
1. Lek deponował się w płucach w drobnych oskrzelach, tam gdzie toczy się zapalenie, a więc ażeby
cząsteczka leku miała odpowiednie wymiary (około
5 µm), ponieważ małe cząstki wchłaniają się i działają ogólnie, a duże zalegają w dużych oskrzelach i
górnych drogach oddechowych.
2. Lek wchłonięty z płuc powinien nie wiązać się z obwodowym receptorem GKS, a raczej z białkami osocza.
3. Lek wchłonięty z przewodu pokarmowego powinien
w możliwie dużym odsetku (idealnie w 100%) być
metabolizowany w wątrobie.
4. Nie powinien drażnić górnych dróg oddechowych.
5. Sposób podania leku nie powinien nastręczać trudności technicznych, a przyrząd powinien być ,,niskooporowy”.
6. W większości przypadków należy WGKS łączyć z
długo działającymi ß2-agonistami.
Autor nie chce się wdawać w dyskusję o wyższości
jednego GKS nad innym, ale nie ulega wątpliwości,
T E R A P I A
że przyrząd podający - dysk, jest doskonały, nie wymaga żadnej koordynacji, a opór jego jest najmniejszy z
wszystkich tego typu przyrządów.
Mimo wszystko należy sobie zadać pytanie:
Jak bezpieczne są WGKS?
Jako odnośnik stosuje się budesonid, którego siłę przeciwzapalnego działania traktuje się jako wzorzec. Równy
jemu jest beclocort i horacort. Flutikazon wywiera przeciwzapalne działanie dwukrotnie silniejsze.
Bezpieczeństwo działania WGKS zależy od dawki
leku, z uwagi na to, że siła działania przeciwzpalanego,
jak również prawdopodobieństwo objawów ubocznych
od niej zależy.
Zalecenia GINA (13) przyjmują, że u dzieci dawki
budesonidu do 200-400 µg/dobę są zupełnie bezpieczne, a u osób dorosłych zbyt ostrożnie ustala tę
dawkę na 500 µg/dobę.
Inne badania wykazały, że budesonid w dawce
1600 µg/dobę (Turbuhaler) i flutikazon w dawce 1500
µg/dobę nie wpływają na oś przysadkowo-nadnerczową (Ringdal 11).
Autor tego przeglądu dysponując sporym piśmiennictwem i własnym, ponad 30-letnim doświadczeniem
ze stosowaniem WGKS, skłania do przyjęcia dla dorosłych bezpiecznej dawki wymienionej w opracowaniu GINA (13), a mianowicie jako dawkę średnią wymienia się budesonid: 400-800 µg/d. i flutikazon: 250-500
µg/d. Są to dawki, przy których nic zdarzyć się nie
może, nawet jeżeli okresowo dawki muszą ulec podwojeniu.
W ostatnim okresie niepotrzebnie nagłaśnia się pracę
Todda i wsp. (14) o przypadkach niewydolności kory nadnerczy w wyniku leczenia WGKS, głównie flutikazonem.
Zdaniem autora, praca ta jest mało przekonywująca i
szkodliwa, z uwagi na możliwość zaakceptowania poglądu, że WGKS są niebezpieczne. W kolejce czekają na
wejście na polski rynek mometazon, którego działanie
jest zbliżone do flutikazonu i ciklesonid (2), który prawdopodobnie będzie wywierał mniejsze lokalne działanie
uboczne w górnych drogach oddechowych, z uwagi na
to, że jest prolekiem ujawniającym swoje działanie w płucach w wyniku estryfikacji do postaci czynnej.
Następnie będziemy oczekiwali na udostępnienie
do lecznictwa tzw. „miękkich GKS” (analogia do narkotyków), które wchłonięte z płuc ulegną estryfikacji we krwi
zanim zwiążą się z receptorem.
Problem ten ilustruje załączona rycina.
W podsumowaniu:
1. WGKS należy stosować w każdym przypadku
astmy przewlekłej i rozważyć to w przypadkach
tzw. astmy epizodycznej.
2. Należy je uzupełniać długo działającymi ß2-agonistami.
3. Od momentu rozpoznania astmy należy wdrożyć
leczenie WGKS.
4. Należy rozpocząć leczenie od dawek względnie wysokich, a następnie po kilku miesiącach je redukować i pozostać przy najmniejszej dawce skutecznej.
5. Skuteczność leczenia oceniać na podstawie
zużycia krótko działających ß2-agonistów.
n
Piśmiennictwo na str. 10
Wiosna 2003 ALERGIA
15