pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 125–129
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
RENATA K. MARYNIAK
Grupa nowo zdefiniowanych jednostek w klasyfikacji WHO 2008 nowotworów układu chłonnego
A group of newly defined entities in the WHO 2008 classification of Tumours of
the Lymphoid Tissue
Pracownia Patomorfologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. Renata K. Maryniak
STRESZCZENIE
Omówiono grupę chłoniaków z duŜych komórek B, która obejmuje obecnie szereg nowych podtypów. Przedstawiono
ich etiologię, obraz kliniczny, cechy histopatologiczne wraz z fenotypem i rokowanie.
SŁOWA KLUCZOWE: DLBCL – Nowe jednostki – Klasyfikacja WHO
SUMMARY
The review concerns a group of DLBCL which in the WHO 2008 classification includes several new entities. Their
etiology, clinical presentation, morphology, immunophenotypes and prognosis are discussed.
KEY WORDS: DLBCL – New entities – WHO classification
Chłoniak z duŜych komórek B (DLBCL) jest najczęściej występującym chłoniakiem wśród chłoniaków z obwodowych limfocytów B, stanowi niemal 40%. W nowej klasyfikacji WHO [1] jest to wraz
z włączonymi ostatnio nowymi podtypami duŜa i heterogenna grupa jednostek chorobowych, zarówno
jeśli chodzi o fenotyp komórek poszczególnych chłoniaków jak i pod względem rokowania. O ile rozpoznanie niektórych z nich jest łatwe, to pozostałe sprawiają trudności diagnostyczne, poniewaŜ posiadają odmienne profile fenotypowe [2]. WaŜnym czynnikiem ryzyka w patogenezie są zaburzenia immunologiczne w postaci obniŜonej odporności i chorób autoimmunologicznych. Te pierwsze związane
są z infekcją HIV lub EBV, leczeniem immunosupresyjnym po przeszczepach oraz wrodzonymi zaburzeniami odporności [3]. W przebiegu chorób autoimmunologicznych, szczególnie zespołu Sjögrena i
choroby Hashimoto istnieje duŜe ryzyko pojawienia się chłoniaka [4].
Definicja pierwotnego chłoniaka z duŜych komórek B mózgu (CNS DLBCL) obejmuje wszystkie pierwotne chłoniaki wewnątrzmózgowe i wewnątrz gałki ocznej. Wyjątkowo dochodzi do rozsiewu
poza ośrodkowy układ nerwowy, czy do szpiku. Wznowy pojawiają się w OUN, a jeśli dochodzi do
układowych, to stosunkowo często dotyczą jąder lub piersi. Morfologicznie duŜym komórkom chłoniaka mogą towarzyszyć małe odczynowe limfocyty, komórki mikrogleju i pobudzone astrocyty, mogą
powstać ogniska martwicy. Fenotyp tego chłoniaka odpowiada fenotypowi DLBCL, NOS (bliŜej nieokreślony), activated B-cell like. W jego etiologii brak EBV, natomiast wyraźny jest restrykcyjny homing tego chłoniaka w miejscach „azylu” immunologicznego (OUN, oko, jądro) [5]. Początkowo złe
rokowanie poprawiło się dzięki nowym metodom chemioterapii.
Pierwotny skórny DLBCL, leg type występuje u starszych osób, głównie kobiet i charakterystyczne zmiany guzowate zlokalizowane są na nogach. Chłoniak ten szerzy się do pozaskórnych lokalizacji. Morfologicznie i fenotypowo przypomina DLBCL, NOS. Zmiany genetyczne są podobne jak
126
R.A. MARYNIAK
w DLBC, translokacje genów IgH, BCL6 oraz często c-MYC, a takŜe amplifikacja genu BCL2. Jego
profil ekspresji genów odpowiada DLBCL, activated B-cell like. Około 50% pacjentów przeŜywa 5 lat.
NaleŜy zauwaŜyć, Ŝe po raz pierwszy obecne wydanie klasyfikacji WHO zawiera pierwotne chłoniaki skórne obok odpowiadających im morfologicznie chłoniaków węzłowych. Jest to równieŜ wyraz
konsensusu pomiędzy specjalistami z róŜnych dziedzin.
EBV+ DLBCL osób starszych, to kolejny, nowo zdefiniowany podtyp. Chłoniak ten występuje
u osób >50 roku Ŝycia, bez cech obniŜonej odporności i bez wcześniejszego wywiadu chłoniaka. Częstość pojawiania się rośnie wraz z wiekiem pacjentów. Zmiany są zwykle pozawęzłowe (skóra, płuco,
migdałki, Ŝołądek), rzadziej dotyczą węzłów chłonnych [3]. Przebieg choroby jest agresywny, a rokowanie znacznie gorsze niŜ w EBV(-) DLBCL. W postaci monomorficznej komórki są duŜe, wśród nich
komórki przypominające Reed-Sternberga, występują pola martwicy utkania. MoŜe równieŜ występować utkanie polimorficzne z licznymi elementami zapalnymi i komórkami B na róŜnym etapie dojrzewania. Komórki chłoniaka są CD20+, CD79a+, CD30+, MUM1+, EBV-LMP1+, CD10 i bcl-6- ujemne.
UwaŜa się, Ŝe EBV+DLBCL to chłoniak związany z obniŜeniem, czy teŜ „starzeniem się” odporności
w przebiegu procesu starzenia się organizmu.
DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem i infekcją EBV. Prototypem tego chłoniaka jest
PAL (pyothorax associated lymphoma) opisany pierwotnie w Japonii [6], ale obserwowany równieŜ
w innych krajach.Chłoniak ten pojawia się w postaci masywnego nacieku otaczającego płuco, po wielu
latach ropnego zapalenia opłucnej po leczeniu gruźlicy płuc sztuczną odmą opłucnową. Inne lokalizacje
chłoniaków tego podtypu to kości, przestrzenie stawowe, tkanka łączna okołostawowa, u pacjentów
z wieloletnim osteomyelitis, implantach metalowych, czy teŜ skóra u osób z przewlekłym zapaleniem
Ŝył z owrzodzeniami. Morfologicznie chłoniaki te nie róŜnią się od DLBCL, NOS. Zwykle są CD20,
CD79a i CD30– dodatnie, ale mogą wykazywać róŜnicowanie plazmocytarne i wtedy posiadają ekspresję CD138 i MUM1+, tracąc ekspresję markerów komórek B. Z reguły posiadają ekspresję EBVLMP1+. Zdarza się koekspresja markerów komórek T, powodując trudności w określeniu linii rozrostu.
DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem to chłoniak agresywny. W badaniach cytogenetycznych
stwierdza się liczne anomalie. W przypadkach PAL 5-letnie przeŜycia stanowią 20–35%.
Chłoniak ten wymaga róŜnicowania z pierwotnym wysiękowym chłoniakiem (PEL), który równieŜ występuje w jamach ciała. Charakterystyczny klinicznie dla PEL jest wysięk w obrębie jednej
z jam ciała (opłucnej, osierdzia lub otrzewnej), bez powiększenia węzłów chłonnych i limfadenopatii.
PEL występuje u osób HIV+ z głębokim niedoborem odporności i infekcją HHV-8 oraz ko-infekcją
EBV, u biorców przeszczepów, a takŜe w rejonie śródziemnomorskim, gdzie częste jest zakaŜenie
HHV8. Morfologicznie komórki są duŜe, mogą być anaplastyczne lub o cechach plazmablastów. Fenotyp tego chłoniaka to CD45+, ale brak markerów limfocytów B, ale takŜe bcl-6. Obecne są takie markery jak CD30, EMA oraz inne związane z plazmocytami (CD38, Vs38c), a takŜe aberrentna ekspresja
markerów limfocytów T. Rokowanie jest bardzo złe.
Chłoniak plazmablastyczny. Jest to rzadki chłoniak, opisany pierwotnie u osób HIV+ na błonach
śluzowych jamy ustnej i nosa [7]. Pojawia się takŜe u chorych na szpiczaka w lokalizacji pozawęzłowej
jako wyraz transformacji plazmablastycznej komórek szpiczaka a takŜe w lokalizacji pozawęzłowej
u osób bez udokumentowanych niedoborów odporności, zwykle w starszym wieku [8]. Morfologicznie
przypomina wariant immunoblastyczny DLBCL, jednakŜe fenotyp B komórek jest słabo wyraŜony lub
nieobecny. Natomiast obecna jest ekspresja CD138, CD38 i Vs38c oraz MUM1, często CD79a, EMA
i CD30, aktywność proliferacyjna jest bardzo wysoka. Przebieg kliniczny jest bardzo agresywny.
Do grupy DLBCL naleŜy równieŜ bardzo rzadki podtyp, ALK+DLBCL, o morfologii immunoblastycznej lub plazmablastycznej, zajmujący zatoki węzła [9, 10]. Dotyczy węzłów chłonnych lub pojawia się w postaci guza śródpiersia. Komórki chłoniaka nie wykazują ekspresji CD45, antygenów linii B
ani T. Posiadają ekspresję EMA, CD138 i Vs38 oraz ALK(+). Często moŜna wykazać ekspresję cytoplazmatyczną IgA, rzadziej IgG, a niekiedy równieŜ CD4, CD57, MUM1. Genetycznie wykazuje się
klonalną rearanŜację genów Ig. Ekspresja białka fuzyjnego (Clathrin-ALK) odpowiada t(2;17) [11].
Grupa nowo zdefiniowanych jednostek w klasyfikacji WHO 2008
127
Chłoniak z duŜych komórek B powstający w wieloogniskowej chorobie Castlemana (MCD)
związanej z infekcją HHV8. Chłoniak ten powstaje w róŜnych regionach świata u osób HIV+ z HHV8
MCD. Natomiast w Afryce i krajach śródziemnomorskich t.j. w regionach endemicznego występowania
HHV8 pojawia się u osób HIV(–). U chorych z głębokimi zaburzeniami odporności chłoniak dotyczy
węzłów chłonnych i śledziony, często współistnieje z mięsakiem Kaposiego [12]. Morfologicznie komórki chłoniaka przypominające plazmablasty otaczają zanikające grudki chłonne węzłów i śledziony
i rozrastając się zacierają całkowicie budowę tych narządów. Są one CD20+/–, CD79a–, CD138–,
CD38–/+, EBV–, produkują monoklonalne IgM. Komórki chłoniaka wykazują ekspresję latentnego
jądrowego antygenu 1 HHV8 (LANA-1). Ciekawe jest to, Ŝe choć plazmablasty wykazują monoklonalne IgM, to badania molekularne dowodzą, Ŝe są to komórki poliklonalne. Microchłoniaki powstające
w przebiegu choroby, mogą być poly- lub monoklonalne. Obie choroby są bardzo agresywne, a średnie
przeŜycie wynosi kilka miesięcy [13].
Chłoniak grudkowy (FL), G3b w postaci rozlanej naleŜy zgodnie z obecną klasyfikakacją rozpoznać jako DLBCL [14].
Jak wynika z przeglądu tych kilku podtypów, niemoŜliwe jest jednoznaczne określenie fenotypu
DLBCL. Ma to powaŜne implikacje dla wyboru optymalnej metody leczenia. Część przypadków
DLBCL posiada ekspresję tych samych markerów co komórki FL tj. CD10+, bcl-6+, bcl2+, w innych
brak CD10 i bcl-6(–), a występuje MUM1 (marker pośredni) i markery komórek plazmatycznych
(CD138, Cd38, Vs38c). W około 10% przypadków komórki chłoniaka posiadają ekspresję CD5. Chłoniaki tej nowo zdefiniowanej grupy dotyczą głównie okolic pozawęzłowych. W większości z nich wyraźna jest rola przewlekłych infekcji wirusowych (EBV, HIV, HHV8).
Stały rozwój metod diagnostycznych z coraz większym udziałem badań molekularnych prowadzi
do lepszego poznania mechnizmów kierujących dojrzewaniem komórek chłoniaka oraz określających
ich profile genowe. Z drugiej strony, w procesie diagnostyki morfologicznej i immunofenotypizacji
DLBCL, chłoniaka Burkitta (BL) i klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL) obserwuje się niekiedy tzw.
postacie pośrednie, o nieco odmiennej morfologii, nietypowym fenotypie, czy teŜ aberracjach genetycznych nieodpowiadających określonemu rozpoznaniu. Takie pośrednie postacie ujęto w oddzielnych
kategoriach.
Pierwsza to nieklasyfikowalny chłoniak z komórek B o cechach pośrednich pomiędzy chłoniakiem rozlanym z duŜych komorek B, a chłoniakiem Burkitta.
Chłoniaki, które mogą być umieszczone w tej kategorii nie są częste. Morfologicznie mogą odpowiadać BL, ale fenotypowo i genetycznie róŜnią się, czy teŜ chłoniaki o morfologii DLBCL, wysokiej
aktywności proliferacyjnej i obrazie gwiaździstego nieba a zmianach genetycznych odpowiadających
BL. Do kategorii tej naleŜą FL, które uległy transformacji „blastycznej”, czy teŜ „blastoidnej” [15].
W takich przypadkach konieczne jest wykonanie odczynu z TdT, aby wykluczyć chłoniaka limfoblastycznego. Kategoria ta obejmuje równieŜ chłoniaki, które mają inne zmiany genetyczne niŜ translokacja IG-MYC występująca w BL. Mogą to być translokacje BCL2-MYC, BCL6-MYC tzw. double hit
translocations, związane ze złoŜonym kariotypem, przeciwnie niŜ w klasycznym BL. Jak wynika z prac
doświadczalnych wpływ takiej podwójnej translokacji sumuje się w procesie wielostopniowej limfomagenezy. Nadekspresja białka BCL2 w wyniku rearanŜacji genu BCL2 ma wpływ hamujący na apoptozę, a rearanŜacja MYC/IGH powoduje nadekspresję białka myc, które pobudza cykl komórkowy
i proliferację. Są to zwykle chłoniaki pozawęzłowe, bardzo agresywne, przebiegające często z zajęciem
szpiku, krwi obwodowej i ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Cechuje je oporność na stosowane
obecnie metody leczenia [16, 17].
Druga kategoria to nieklasyfikowalny chłoniak z komórek B, z cechami pośrednimi pomiędzy
DLBCL i klasycznym chłoniakiem Hodgkina.
Chłoniaki te opisywane były wcześniej jako tzw. Mediastinal Grey Zone Lymphoma [18]. Wyniki
badań molekularnych dostarczyły danych świadczących o molekularnym podobieństwie pierwotnego
chłoniaka z duŜych komórek B śródpiersia (PMBL) i klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL). Okazało
128
R.A. MARYNIAK
się, Ŝe oba chłoniaki mają podobne profile genowe, brak ekspresji Ig, niski poziom molekuł sygnalizujących dla receptora komórek B. Wydzielają chemokinę TARC i posiadają ekspresję receptora IL-13.
W obu chłoniakach obecne są częste aberracje genomowe w rejonach 2p15 i 9p24, w miejscach genu
REL i genu JAK2 kinazy tyrozynowej. W PMBL, DLBCL i cHL geny NF-kB zwykle wykazują nadekspresję [19].
Zarówno PMBL jak i cHL występują w postaci guza śródpiersia przedniego u młodych dorosłych.
Gniazda komórek chłoniakowych otoczone są tkanką łączną włóknistą. Morfologicznie komórki są
duŜe, wśród nich komórki przypominające komórki Reed-Sternberga i Hodgkina, łącznie z postaciami
lakunarnymi. Obraz moŜe być róŜny zaleŜnie od ocenianego wycinka. Komponent zapalny (małe limfocyty, granulocyty kwasochłonne, histiocyty) jest niewielki. Jeśli występują ogniska martwicy to nie
towarzyszą im neutrofile. Badanie immunofenotypu nie ułatwia rozpoznania [20]. Obie jednostki wywodzą się z komórek B, ale w cHL program B jest zahamowany, a komórki nowotworowe (RS-H) nie
posiadają zdolności transkrypcji genów IG i następuje zmiana fenotypu B w warunkach chaosu genomicznego (21). Komórki chłoniaka „grey zone” posiadają fenotyp pośredni pomiędzy PMBL a cHL
z ekspresją CD45+, CD20+, CD79a+, Pax5+ oraz jednocześnie CD30+ i CD15+. Zwykle CD10 jest
ujemne, BCL-6+/– róŜnie. Gdy utkanie przypomina cHL, NS a markery komórek B są dodatnie i brak
ekspresji CD15(–), to równieŜ jest to grey zone lymphoma.
Istnienie tej kategorii ma znaczenie dla wyboru optymalnej terapii, poniewaŜ inaczej leczy się HL
a inaczej DLBCL. Pacjenci z chłoniakiem pośrednim mogą lepiej reagować na leczenie stosowane
w przypadkach DLBCL.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Stein H, Warnke RA, Chan WC. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. In Swerdlow SH, Campo E,
Harris NL et al. (red.). World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2008, pp 233-261.
Prakash S, Swerdlow SH. Nodal aggressive B-cell lymphomas: a diagnostic approach. J Clin Pathol. 2007; 60: 10761085.
Oyama T, Ichimura K, Suzuki R et al. Senile EBV+ B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22
patients. Am J Surg Pathol. 2003; 27: 16-26.
Suarez F, Lortholary O, Hermine O, Lecuit M. Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B cells: a
model of antigen-driven lymphoproliferation. Blood 2006; 107: 3034-3044.
Riemersma SA, Jordanova ES, Schop RF et al. Extensive genetic alterations of the HLA region, including homozygous
deletions of HLA class II genes in B-cell lymphomas arising in immune-privileged sites. Blood 2000; 96: 3569-3577.
Aozasa K, Takakuwa T, Nakatsuka S. Pyothorax-associated lymphoma: a lymphoma developing in chronic inflammation.
Adv Anat Pathol. 2005; 12: 324-331.
Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F et al. Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. Blood 1997; 89: 1413-1420.
Colomo L, Loong F, Rives S et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 736-747.
Delsol G, Lamant L, Mariamé B et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking
the 2:5 translocation. Blood 1997; 89: 1483-1490.
Reichard KK, McKenna RW, Kroft SH. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: report of four cases and review of
the literature. Mod Pathol. 2007; 20: 310-319.
Gascoyne RD, Lamant L, Martin-Subero JI et al ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma is associated with ClathrinALK rearrangements: report of 6 cases. Blood 2003; 102: 2568-2573.
Oksenhendler E, Boulanger E, Galicier L et al. High incidence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related nonHodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman disease. Blood 2002; 99: 2331-2336.
Dupin N, Diss TL, Kellam P et al. HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to
HHV-8-positive plasmablastic lymphoma. Blood 2000; 95: 1406-1412.
Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES et al. Follicular lymphoma In: Swerdlow S.H, Campo E, Harris NL i wsp. (red.).
World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid
tissues. Lyon: IARC Press 2008, pp. 220-226.
Grupa nowo zdefiniowanych jednostek w klasyfikacji WHO 2008
129
15. Natkunam Y, Warnke RA, Zehnder JL, Jones CD, Milatovich-Cherry A, Cornbleet PJ.Blastic/blastoid transformation of
follicular lymphoma: immunohistologic and molecular analyses of five cases. Am J Surg Pathol. 2000; 24: 525-534.
16. Marin MC, Hsu B, Stephens LC, Brisbay S, McDonnell TJ. The functional basis of c-myc and bcl-2 complementation
during multistep lymphomagenesis in vivo. Exp Cell Res. 1995; 217: 240-247.
17. Kanungo A, Medeiros LJ, Abruzzo LV, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/cMYC translocation generally have a poor prognosis. Mod Pathol. 2006; 19: 25-33.
18. Rüdiger T, Jaffe ES, Delsol G et al. Workshop report on Hodgkin's disease and related diseases (“grey zone” lymphoma).
Ann Oncol. 1998; 9 Suppl 5:S31-8.
19. Poppema S, Kluiver JL, Atayar C et al. Report: workshop on mediastinal grey zone lymphoma. Eur J Haematol. 2005; 75
(Suppl. 66): 45-52.
20. Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaulard P et. al. Mediastinal gray zone lymphoma: the missing link between classic
Hodgkin's lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2005; 29: 1411-1421.
21. Stein H. Przekazane ustnie. Bordeaux, 2008.
Praca wpłynęła do Redakcji 19.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 22.03.2010 r.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. med. Renata K. Maryniak,
Pracownia Patomorfologii
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
02-776 Warszawa
ul. Indiry Gandhi 14