pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 201–214
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
RYSZARD POGŁÓD
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
The role of transfusion medicine in anemia treatment
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Dyrektor: Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha
STRESZCZENIE
Niedokrwistość naleŜy do najczęściej występujących stanów patologicznych ustroju. W artykule omówiono zjawiska
fizjologiczne, mechanizmy kompensacyjne, przyczyny i skutki niedokrwistości dla organizmu. Szerzej zaprezentowano najczęstsze jej postaci. Przedstawiono obecne poglądy na leczenie krwią, czynnikami pobudzającymi erytropoezę i przy uŜyciu innych środków oraz aktualne wskazania do ich stosowania. Omówiono niektóre powikłania poprzetoczeniowe w tym moŜliwość przeniesienia nowych czynników zakaźnych, działanie immunomodulacyjne krwi,
przeciąŜenie ustroju Ŝelazem i powikłania zakrzepowe. NaleŜy podkreślić, Ŝe leczenie niedokrwistości krwią i czynnikami pobudzającymi erytropoezę powinno być dostosowane do stopnia jej nasilenia i ograniczone do ściśle określonych wskazań.
SŁOWA KLUCZOWE: Niedokrwistość – Przetaczanie krwi – Czynniki pobudzające erytropoezę – Powikłania po
przetoczeniu krwi.
SUMMARY
Anemia is one of the most common pathological conditions. The article presents views on the physiological
phenomena, compensatory mechanisms, causes and effects of anemia on organism. The most common forms of
anemia were more widely discussed. Opinions on treatment with blood, erythropoesis stimulating agents and other
methods as well as recent indications for their administration were presented. Some post-transfusion complications
related to transmission of emerging pathogens, immunomodulation, iron overload and thrombotic events were
discussed. It should be stressed, that treatment of anemia with blood and erythropoiesis stimulating agents should be
adapted to anemia severity and restricted to clearely defined indications.
KEY WORDS: Anemia – Blood transfusion – Erythropoiesis stimulating agents – Complications after blood transfusion.
WSTĘP
Najbardziej Ŝyciowo istotną funkcją krwinki czerwonej jest przenoszenie tlenu z płuc do mitochondrii komórki, na drodze odwracalnego związania z barwnikiem krwinki czerwonej-hemoglobiną (Hb).
Przenoszenie tlenu do tkanek inną drogą tj. w postaci rozpuszczonej w osoczu ma znaczenie marginalne. Dowóz tlenu do tkanek jest wynikiem rzutu serca i zawartości tlenu w krwi tętniczej. W normalnych
warunkach konsumpcja tlenu w organizmie pozostającym w spoczynku jest około czterokrotnie mniejsza niŜ podaŜ tlenu do tkanek. Znaczne zmniejszenie ilości hemoglobiny prowadzi do niedotlenienia
tkankowego [1, 2, 3, 4, 5].
I. Zjawiska fizjologiczne, mechanizmy kompensacyjne i wpływ niedokrwistości na funkcjonowanie ustroju
Według definicji WHO niedokrwistość jest stanem patologicznym, charakteryzującym się zmniejszeniem stęŜenia hemoglobiny poniŜej wartości uznanych za prawidłowe tj. poniŜej 13,0 g/dl u męŜczyzn i poniŜej 12,0 g/dl u kobiet [6]. Do podstawowych objawów niedokrwistości, niezaleŜnie od
202
R. POGŁÓD
przyczyny, naleŜą duszność, przyspieszenie częstości oddechów i czynności serca, spadek ciśnienia
tętniczego przy pionizacji, omdlenia czy przejściowe ataki ischemiczne.
Tolerancja niedokrwistości jest osobniczo zmienna. Rzutuje na nią wiele czynników w tym wiek
chorego i obecność chorób współistniejących. W niedokrwistości ustrój uruchamia mechanizmy wyrównawcze w postaci zwiększenia rzutu serca na drodze przyspieszenia czynności serca i wzrostu objętości wyrzutowej, zwiększenia wieńcowego przepływu tętniczego, zmian przepływu i dystrybucji krwi
przez poszczególne narządy, zwiększenia ekstrakcji tlenu (ze wzrostem współczynnika ekstrakcji z 0,25
do 0,75), zwiększenia zawartości 2,3 dwufosfoglicerolu w erytrocytach oraz przesunięcia krzywej dysocjacji tlenu w prawo, co skutkuje zwiększeniem uwalniania tlenu w tkankach [1, 2, 3].
Przyjęto umowny podział stopnia nasilenia niedokrwistości w zaleŜności od stęŜenia Hb oraz wynikającego z niego zagroŜenia dla zdrowia i Ŝycia chorego. WyróŜniono w nim niedokrwistość łagodną
(wartości stęŜenia Hb pomiędzy 10 g/dl i dolną granicą normy), umiarkowaną (Hb w granicach 8,0–9,9
g/dl), cięŜką (Hb pomiędzy 6,5–7,9 g/dl) oraz zagraŜającą Ŝyciu (stęŜenie Hb < 6,5 g/dl). Wartości Hb
stanowiące kryterium wyróŜnienia poszczególnych grup jak i definicje stopnia cięŜkości mogą się róŜnić w poszczególnych publikacjach [5, 6, 7].
Wykazano, Ŝe zdrowe zwierzęta tolerują zmniejszenie stęŜenia Hb do wartości 5,0 g/dl i hematokrytu (Ht) do 15% [8]. PoniŜej tego poziomu dochodzi do niedokrwienia mięśnia serca i niewydolności
komór Z doświadczeń na zwierzętach, u których zmniejszano poprzez hemodylucję stęŜenie Hb do
wartości krytycznej wynika, Ŝe zwierzęta te przeŜywały 3 godziny jeśli utrzymywano normalne stęŜenia
tlenu (21%) w powietrzu wdychanym [9]. U zwierząt z doświadczalnie wywołanym zwęŜeniem tętnic
wieńcowych niedokrwienie mięśnia serca pojawiało się, gdy wartość Hb mieściła się w przedziale 7–10
g/dl. Współistnienie przerostu komór, stosowanie beta-blokerów i hipoksemia zmniejszały zdolność
tolerancji niedokrwistości zwierzęcia. Zmniejszenie rezerwy wieńcowej u ludzi w przypadku zwęŜenia
tętnic wieńcowych moŜe wywołać objawy niedokrwienia serca juŜ w łagodnej niedokrwistości z wartościami Ht pomiędzy 20% a 30% [10]. Ograniczone doświadczenie na temat tolerancji niedokrwistości u
pacjentów oddziałów chirurgicznych sugeruje, Ŝe obecność choroby serca i płuc powinna uzasadniać
podjęcie decyzji o transfuzji krwi przy wyŜszym progu stęŜenia Hb [11].
Z kolei badanie zdrowych ochotników, u których wykonywano hemodylucję prowadzącą do
zmniejszenia stęŜenia Hb do 5,0 g/dl, wykazało, Ŝe jeśli osoby te pozostawały w spoczynku to stwierdzano u nich przyspieszenie czynności i zwiększenie objętości wyrzutowej serca bez wyraźnego
zmniejszenia podaŜy tlenu do tkanek i zmian metabolicznych, natomiast tylko u dwóch badanych osób
wystąpiły niewielkie i odwracalne zmiany niedokrwienne serca w zapisie EKG [12, 13]. Istotne jednak
ograniczenie pierwszej pracy [12] polegało na przeprowadzeniu jej w dość sztucznych warunkach wymuszonego spoczynku. Badanie wykonane u chorych z niedokrwistością przewlekłą wykazało, Ŝe nie
było Ŝadnych istotnych zmian w rzucie serca ani częstości pracy serca dopóki stęŜenie Hb nie zmniejszyło się poniŜej 7,0 g/dl [5]. Pewne wnioski dotyczące wpływu niedokrwistości na przeŜycie przy
zmniejszających się stęŜeniach Hb moŜna wysnuć z badania śmiertelności pacjentów, u których wykonywano zabiegi operacyjne w warunkach istniejącej niedokrwistości normowolemicznej o róŜnym nasileniu. Porównanie takie było moŜliwe, gdyŜ analizowani chorzy odmówili przetoczenia krwi. I tak autorzy stwierdzili, Ŝe śmiertelność u operowanych chorych z niedokrwistością łagodną (Hb >10 g/dl)
wynosiła 7,1%, z cięŜką (Hb 8,1 – 10 g/dl) – 33%, natomiast w niedokrwistości zagraŜającej Ŝyciu (Hb
≤ 6,0 g/dl) śmiertelność wzrastała do 61,5% [11].
Analizując zasoby Medline, Viele i wsp. [14] znaleźli 61 doniesień o hospitalizowanych świadkach
Jehowy z niedokrwistością (Hb < 8,0 g/dl), którym nie przetaczano krwi. Zmarło 50 chorych; wśród 23
zgonów spowodowanych niedokrwistością wszystkie miały miejsce u chorych z wartością Hb
<5,0 g/dl.
Określenie najniŜszej tzw. krytycznej wartości Hb, przy której przeŜycie organizmu ludzkiego jest
jeszcze moŜliwe jest zadaniem niewykonalnym, gdyŜ prospektywne badanie z tak określonym punktem
końcowym jest etycznie niedopuszczalne. Wiadomo, Ŝe dzieci operowane z powodu skoliozy przeŜy-
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
203
wały hemodylucję do wartości Hb 3,8 g/dl [5]. Niekiedy jednak literatura medyczna dostarcza dramatycznych i zaskakujących przykładów przeŜycia pacjenta z krańcowo niskimi wartościami Hb. I tak
Zollinger i wsp. [15] donieśli o przypadku przeŜycia chorego przy wartości Hb wynoszącej 1,1 g/dl,
a w roku 2010 opisano przypadek przeŜycia bez szkodliwych następstw 53-letniego męŜczyzny ze
wstrząsem krwotocznym po rozerwaniu tętnicy pachowej, u którego stęŜenie Hb wynosiło 0,7 g/dl (Ht
– 2,2%) i który przez wiele godzin pozostawał bez transfuzji krwi z powodu niemoŜności znalezienia
odpowiedniej krwi Rh ujemnej [16]. Autorzy sądzą, Ŝe czynnikami, które mogły zadecydować o przeŜyciu tego chorego była skuteczność prowadzonej tlenoterapii (frakcja ułamkowa tlenu wdychanego
wynosiła 1,0) i przeprowadzenie operacji w prawie bezkrwawy sposób. Sugerują, Ŝe przenoszenie tlenu
przez osocze moŜe odgrywać większą niŜ się przypuszcza rolę, zwłaszcza w tak ekstremalnych warunkach [16].
W literaturze panuje zgodność poglądów, Ŝe serce jest narządem najbardziej wraŜliwym na niedokrwistość i to właśnie utrzymanie czynności tego narządu jako centralnego w dostarczaniu tlenu do
tkanek, powinno być przede wszystkim brane pod uwagę przy wyrównywaniu niedokrwistości [4].
RównieŜ wraŜliwy na niedotlenienie pozostaje mózg, ale wydaje się, Ŝe w stopniu mniejszym niŜ serce.
U zdrowych ludzi dochodziło do degradacji funkcji poznawczych przy stęŜeniu Hb – 6,0 g/dl [4, 11,
13, 17, 18]. Niedokrwistość nie była jednak czynnikiem ryzyka dla przeŜycia w uszkodzeniu pourazowym mózgu [19].
II. Przyczyny niedokrwistości
Najogólniej ujmując, niedokrwistość powstaje w wyniku utraty krwinek czerwonych, ich niszczenia
albo teŜ zmniejszonego wytwarzania [18]. Utrata krwi, ostra lub przewlekła, jest najczęstszą przyczyną
niedokrwistości. Ostra utrata krwi w szybkim czasie prowadzi do nieodwracalnego zaburzenia czynności narządów i pozostawiona bez leczenia w krótkim czasie prowadzi do zgonu chorego. Jest to masywna utrata krwi z szybkością ok. 1,5 ml/kg/min i aby ją uzupełnić naleŜy przetoczyć pacjentowi jedną
objętość krwi krąŜącej (czyli ponad 10 j KKCz) na dobę [20]. Dochodzi do niej najczęściej w przebiegu
krwotoku będącego następstwem urazu, zabiegu operacyjnego czy powikłań porodu [18].
Przewlekła niedokrwistość jest zwykle wywołana przewlekłym krwawieniem najczęściej z przewodu pokarmowego bądź narządów rodnych, rzadziej układu moczowego i innych układów. Przyczyną
krwawienia moŜe być wrzód trawienny, nowotwór bądź przewlekły stan zapalny. Niedokrwistość taką
wywołują teŜ nadmierne krwawienia miesięczne lub inne z dróg rodnych u kobiet oraz zakaŜenie pasoŜytnicze [18, 20]. Na uwagę zasługują teŜ niedokrwistości sztucznie generowane działaniem ludzkim
np. niedokrwistość u wielokrotnych dawców krwi, niedokrwistość w wyniku samoskrwawiania albo teŜ
niedokrwistość w wyniku utraty krwi pobieranej często i/lub w znacznej objętości do badań laboratoryjnych, zwłaszcza u dłuŜej hospitalizowanych chorych [21, 22]. Wykazano, Ŝe nawet niewielkie
zmniejszenie objętości pobieranej krwi do badań zmniejszało zapotrzebowanie na przetaczania krwi
[22].
Do niedokrwistości dochodzi równieŜ w stanach zmniejszonego wytwarzania krwinek czerwonych.
Jedną z tego przyczyn są stany niedoboru czynników niezbędnych do prawidłowej erytropoezy tj. Ŝelaza, witaminy B12, kwasu foliowego występujące w szerokiej gamie stanów niedoŜywienia, anoreksji
czy zaburzeń wchłaniania. Niedokrwistość moŜe równieŜ się rozwijać w stanach kiedy prawidłowe
krwiotworzenie staje się niewystarczające np. w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na czynniki
warunkujące prawidłową erytropoezę w okresie wzmoŜonego wzrostu, ciąŜy czy karmienia piersią [20].
Inną istotną przyczyną zmniejszonej erytropoezy jest znaczne zmniejszenie aktywnej tkanki krwiotwórczej w hipoplazji bądź aplazji szpiku bądź jej wyparcie w przebiegu nowotworu układu krwiotwórczego czy chłonnego, przerzutów guza litego bądź rozplemu tkanki łącznej w przebiegu zwłóknienia szpiku. NaleŜą tu wszystkie stany aplazji lub hipoplazji o nieznanej etiologii z pancytopenią trójukładową bądź wybiórczo dotykającą jedynie linii czerwonokrwinkowej. Mogą one być wynikiem dzia-
204
R. POGŁÓD
łania patogenów biologicznych, substancji chemicznych i leków lub czynników fizycznych (np. promieniowanie jonizujące). Niedokrwistość występuje równieŜ w zespołach mielodysplastycznych szpiku
i wrodzonych stanach dyserytropoezy. Jeszcze inną przyczyną zmniejszenia erytropoezy jest niedobór
erytropoetyny, do którego dochodzi w przebiegu niewydolności nerek [18, 20]. Z punktu widzenia profilaktyki transfuzjologicznej, najbardziej ścisły związek z wywołaniem aplazji szpiku ma zakaŜenie
parwowirusem B19; w zakaŜeniu HIV związek przyczynowo skutkowy nie jest do końca udowodniony
[18, 20].
WaŜną przyczyną niedokrwistości jest takŜe hemoliza. Jej wynikiem jest skrócenie czasu przeŜycia
krwinki czerwonej. Niedokrwistości hemolityczne moŜna zwykle podzielić na ostre i przewlekłe, immunologiczne i nieimmunologiczne, wrodzone i nabyte. Niszczenie krwinki czerwonej moŜe być wynikiem efektu działania szeregu mechanizmów i czynników, w tym zakaŜeń wirusowych, bakteryjnych
i pasoŜytniczych oraz leków czy czynników mechanicznych. MoŜe do niego dochodzić w przebiegu
hipersplenizmu, czy czysto mechanicznego niszczenia krwinek wskutek oporów naczyniowych czy
zaburzeń przepływu krwi. Tego typu hemolizę obserwuje się w zespole rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC), hemolityczno-mocznicowym (HUS) czy plamicy zakrzepowo-małopłytkowej
(TTP) [18, 20].
W praktyce transfuzjologicznej szczególnie istotna jest hemoliza jako powikłanie potransfuzyjne
oraz w chorobie hemolitycznej noworodków w przebiegu konfliktu matczyno-płodowego. Odpowiednia profilaktyka immunoglobuliną anty-RhD w tej ostatniej pozwoliła na znaczne zmniejszenie częstość
jej występowania u noworodków.
III. Najczęstsze postaci niedokrwistości
Najczęstszymi postaciami niedokrwistości, z którymi spotyka się lekarz w swej praktyce to niedokrwistość z niedoboru Ŝelaza oraz grupa niedokrwistości o dość zbliŜonym obrazie etiologiczno klinicznym obejmująca niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych (anemia of chronic disease,
ACD), niedokrwistość w chorobie nowotworowej oraz tzw. niedokrwistość u osób w starszym wieku
[5]. Są one bardzo waŜne równieŜ ze społecznego i ekonomicznego punktu widzenia, gdyŜ w związku
ze starzeniem się społeczeństwa oraz zwiększoną zapalnością na nowotwory i przewlekłe choroby zapalne ich udział będzie wzrastał.
1. Niedokrwistość w chorobach przewlekłych (ACD)
Niedokrwistość ta jest niedokrwistością hipoproliferacyjną, a jej najczęstszą przyczyną jest stan
zapalny, nowotwór, choroba z autoagresji [5]. Niedokrwistość ACD i w przebiegu chorób nowotworowych jest powodowana głównie zmniejszonym wytwarzaniem erytropoetyny (EPO) w wyniku supresji
jej wytwarzania przez niektóre cytokiny. W chorobach zapalnych uwalniane przez aktywowane leukocyty i inne komórki cytokiny wpływają na zmniejszenie wytwarzania EPO i stłumienie erytropoezy.
Istotną rolę odgrywają niektóre czynniki transkrypcyjne oraz cytokiny w tym interleukiny (IL) takie jak
IL-1 i IL-6, ferroportyna, czynnik martwicy guza (TNF) i interferon [5, 20]. GATA-1 jest najwaŜniejszym czynnikiem transkrypcyjnym linii czerwonokrwinkowej w szpiku i najwaŜniejszym celem hamującego działania TNF-α- czynnika odgrywającego znaczącą rolę w niedokrwistości w chorobie przewlekłej. Natomiast IL-1 i IL-6 oraz interferon gamma równieŜ hamują wytwarzanie prekursorów linii
erytroidalnej ale w mniejszym stopniu [23]. Do innych mechanizmów wywołujących tę postać niedokrwistości naleŜy sekwestracja Ŝelaza w makrofagach oraz skrócenie czasu przeŜycia krwinki czerwonej [24].
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
205
2. Niedokrwistość w chorobie nowotworowej
Niedokrwistość towarzyszy chorobie nowotworowej i jest albo wynikiem choroby podstawowej,
albo powikłaniem stosowanego leczenia. W badaniu ECAS [25] niedokrwistość stwierdzono u ok.
39,3% chorych przy kwalifikacji do badania, a u 67% w trakcie całej próby. Niedokrwistość korelowała
ze stanem wydolności chorych. W wieloośrodkowej polskiej analizie POLCAS przeprowadzonej na
999 przypadkach, niedokrwistość przed leczeniem stwierdzono u 31% chorych, po leczeniu u 54%, a w
całej obserwacji u 71% chorych [26]. Z kolei w chorobach limfoproliferacyjnych w badaniu ECAS
niedokrwistość stwierdzono u 72.9% chorych, najczęściej w szpiczaku plazmocytowym (85,3%), następnie w chłoniakach nieziarniczych (77,9%), rzadziej natomiast obserwowano w chłoniaku Hodgkina
(57,4%) [27]. Jedynie 32% chorych z guzami litymi otrzymywało leczenie, w tym transfuzje KKCz –
61%, erytropoetynę – 6% i preparaty Ŝelaza – 33%, a w przebiegu zespołów limfoproliferacyjnych niedokrwistość leczono u niespełna połowy chorych (47,3%) [25]. Etiologia niedokrwistości w chorobie
nowotworowej jest złoŜona. Podobnie jak w niedokrwistości ACD kluczową rolę odgrywają cytokiny
prozapalne takie jak TNF α czy IL-6, nie tylko poprzez udział w złoŜonych mechanizmach procesu
zapalnego, lecz takŜe w mechanizmie genetycznej regulacji erytropoezy z udziałem GATA-1 i GATA-2,
oraz innych czynników [20, 25]. Poza tym w etiologii tego typu niedokrwistości waŜną rolę odgrywa
nacieczenie szpiku przez nowotwór, utrata krwi, niewydolność nerek, niedobory pokarmowe w tym
niedobór Ŝelaza (np. wskutek przewlekłego krwawienia), witaminy B12, kwasu foliowego (np. po subtotalnej resekcji Ŝołądka lub odcinka jelita cienkiego bądź po zastosowaniu inhibitorów puryn i pirymidyn), zaburzenia metabolizmu Ŝelaza oraz hemoliza (po analogach puryn) lub wtórne zespoły mielodysplastyczne np. po leczeniu pochodnymi podofilotoksyny, etopozydem i antracyklinami Jedynie niespełna połowa tych chorych (47,3%) otrzymywała odpowiednie leczenie [6, 25, 26]. Najczęściej niedokrwistość występuje u chorych na raka płuc (71%), nowotwory narządu rodnego (65%) i wzrasta z liczbą cykli chemioterapii [6, 25]. Niedokrwistość wywiera niekorzystny wpływ na jakość Ŝycia chorego na
nowotwór, jest jednym z czynników zjawiska zmęczenia w przebiegu choroby nowotworowej (tzw.
cancer induced fatigue) oraz uznanym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, a jej nasilenie
związane jest z progresją choroby nowotworowej. Po zastosowaniu chemioterapii dochodzi dodatkowo
do nasilenia niedokrwistości z powodu supresji czynności szpiku. Na stopień jej nasilenia wpływa zarówno lokalizacja nowotworu, rodzaj podanego cytostatyku (np. platyna i jej pochodne, paklitaksel,
winorelbina, etopozyd), skojarzenie cytostatyków i liczba cykli leczenia. RównieŜ radioterapia obejmująca duŜe pole np. okolicę miednicy powoduje upośledzenie czynności szpiku kostnego i jego podścieliska [6, 20].
3. Niedokrwistość u osób w podeszłym wieku
Prawie jedna czwarta osiemdziesięciolatków spełnia kryteria rozpoznania niedokrwistości i prezentuje objawy z nią związane [5, 20, 28, 29]. Niedokrwistość ta ma zdecydowanie wieloczynnikową etiologię. Badania sugerują, Ŝe proces starzenia związany jest równieŜ z dysregulacją prozapalnych cytokin,
przewaŜnie IL-6, poprzez zahamowanie wytwarzania erytropoetyny albo w wyniku interakcji z receptorem erytropoetyny. Pewną rolę odgrywa równieŜ zmniejszona produkcja hormonów, zwłaszcza androgenów. Niedokrwistość w tym wieku moŜe być skutkiem nowotworu, niedoborów Ŝywieniowych,
przede wszystkim Ŝelaza, kwasu foliowego i witaminy B12, bądź zaburzeń uwalniana Ŝelaza z makrofagów oraz przewlekłych zapaleń i zakaŜeń, krwawień lub innych przewlekłych chorób, ale w duŜej
części przypadków jej przyczyna pozostaje niewyjaśniona [28, 29]. Niedokrwistość wreszcie moŜe teŜ
być początkowym objawem innych chorób szpiku takich jak zespół mielodysplatyczny czy zwłóknienie, których pełna symptomatologia ujawni się później. Niedokrwistość w wieku podeszłym moŜe być
związana z szeregiem niekorzystnych następstw takich jak zwiększenie ryzyka śmiertelności, zaostrzenie chorób sercowo-naczyniowych, zaburzenie funkcji poznawczych, częstszymi bądź przedłuŜonymi
206
R. POGŁÓD
hospitalizacjami i mieć istotny udział w zmniejszeniu jakości Ŝycia [28, 29].NaleŜy teŜ pamiętać, Ŝe
chory w wieku podeszłym źle toleruje niedokrwistość i wskazania do transfuzji krwi mogą być liberalniejsze.
Większość autorów postrzega niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych jako zjawisko niekorzystne, upośledzające jakość Ŝycia czy nawet skracające czas przeŜycia. Niektórzy autorzy [5] sugerują jednak, Ŝe niedokrwistość w chorobie przewlekłej moŜe stanowić wysoce skoordynowaną, biologiczną odpowiedź adaptacyjną na chorobę. Niektóre bowiem efektory tej odpowiedzi np. hepcydyna,
główny regulator metabolizmu Ŝelaza, są ewolucyjnie stare. Poprzez zahamowanie ferroportyny, hepcydyna hamuje transport Ŝelaza z enterocytów do systemu Ŝyły wrotnej, zmniejszając w ten w ten sposób wchłanianie Ŝelaza, co moŜe stanowić mechanizm obronny ustroju w walce z zakaŜeniami bakteryjnymi; bakterie bowiem wykorzystują Ŝelazo do swego wzrostu [5, 24].
IV. Leczenie niedokrwistości przy uŜyciu przetaczania krwi
1. Uwagi ogólne
Leczenie niedokrwistości powinno zawsze być przyczynowe. W niedokrwistościach, w których leczenie jest moŜliwe przy uŜyciu odpowiednich leków, naleŜy zawsze je przeprowadzić. Jednak jeŜeli
leczenie przyczynowe jest niemoŜliwe do przeprowadzenia lub nieskuteczne naleŜy dąŜyć do wyrównania niedokrwistości na drodze przetoczenia krwi czy podania rekombinowanych czynników pobudzających erytropoezę (Erythropoesis Stimulating Agents, ESA). Leczenie niedokrwistości ostrej przy
uŜyciu sztucznych substytutów krwi pozostaje nadal w sferze badań i zasadniczo nie wyszło poza zakres prób klinicznych. Dla lekarza zasadniczą kwestią pozostaje kiedy naleŜy leczyć niedokrwistość
i do jakiego stopnia (stęŜenia Hb) ją wyrównywać. Niedokrwistość staje się dopiero istotna, kiedy zaczyna dawać objawy kliniczne. Wraz z rozwojem badań naukowych i zwiększeniem udziału randomizowanych prób klinicznych, kryteria kwalifikacji do leczenia krwią czy czynnikami pobudzającymi
krwiotworzenie zmieniają się, czego przykładem jest odejście od tzw. „reguły 10/30” we wskazaniach
do transfuzji krwi [4] czy zdecydowane zaostrzenie wskazań do leczenia ESA niedokrwistości w chorobach nowotworowych.
Transfuzje krwi pozostają nadal główną metodą leczenia w przebiegu wielu wymienionych wcześniej rodzajów niedokrwistości, zwłaszcza w przebiegu chorób przewlekłych, niewydolności nerek
w przypadkach oporności bądź przeciwwskazań (albo braku moŜliwości) do leczenia erytropoetyną,
nowotworów złośliwych i zaburzeń endokrynologicznych [6, 20]. RównieŜ chorzy z niedokrwistością
związaną z przewlekłą utratą krwi nie poddającą się leczeniu Ŝelazem w przebiegu wrodzonej krwotocznej teleangiektazji, w chorobach przewodu pokarmowego, macicy czy stanach niedoboru Ŝelaza
związanego z hyporegeneracją szpiku są kandydatami do transfuzji krwi. Przetaczań krwi wymagają
takŜe chorzy z niedokrwistościami aplastycznymi i hemolitycznymi o róŜnej etiologii [6, 18, 20].
Szczególną grupę chorych, którym przetacza się krew, stanowią chorzy w stanie krytycznym, hospitalizowani w oddziałach intensywnej terapii. U prawie 95% pacjentów stwierdza się niedokrwistość juŜ
w trzecim dniu pobytu w takim oddziale; połowa chorych otrzymuje przetoczenie KKCz w czasie swej
hospitalizacji, a jeśli hospitalizacja trwała tydzień, to odsetek ten wzrastał do 85% [30]. Natomiast
rzadko transfuzje krwi stosuje się w niedokrwistościach niedoborowych o róŜnej etiologii, w tym niedokrwistości (megaloblastycznej) cięŜarnych [20].
2. Wskazania do przetaczania krwi
Jeszcze w niedalekiej przeszłości leczenie niedokrwistości przetoczeniami krwi nie zawsze było
uzasadnione i podejście do tego rodzaju terapii nie było zbyt restrykcyjne, zwłaszcza w oddziałach zabiegowych. Obowiązywała tzw. „reguła 10/30” oznaczająca arbitralnie przyjęte wartości Hb <10 g/dl
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
207
i Ht <30% za wskazanie do przetaczania krwi [4]. Nie miało to fizjologicznego uzasadnienia, gdyŜ dowóz tlenu do tkanek pozostaje względnie niezmienny w zakresie wartości Hb pomiędzy 9,0 g/dl i 15,0
g/dl [31]. Jak wykazały obserwacje w niedokrwistości z Hb≥ 10,0g/dl prawdopodobieństwo istotnych
zaburzeń funkcji ustroju jest bardzo małe i naleŜy unikać przetaczania krwi. Przy stęŜeniu Hb w zakresie 8–10 g/dl, ryzyko to jest nadal małe i równieŜ naleŜy unikać transfuzji, a przetaczać w tylko takich
stanach, gdy skuteczność takiego działania udowodniono w próbach klinicznych bądź istnieją dodatkowe czynniki ryzyka (choroba wieńcowa). Dla pacjentów w stabilnym stanie klinicznym bez innych
obciąŜających czynników ryzyka, a zwłaszcza ryzyka choroby wieńcowej, przetoczenie krwi da korzystny efekt, w sytuacji gdy stęŜenie Hb będzie wynosiło ≤6,0 g/dl, a nie będzie przekraczało 8,0 g/dl
[31]. Natomiast gdy stęŜenie Hb zmniejszy się do ≤6,0 g/dl chory powinien otrzymać krew [7, 18, 31].
Według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) stęŜenie Hb o wartości
7,0 g/dl zapewnia jeszcze utrzymanie transportu tlenu na odpowiednim poziomie, a przy wartości Ht
>20% w sercu nie dochodzi do produkcji kwasu mlekowego, natomiast przy wartości Ht poniŜej 10%
pojawiają się objawy zastoinowej niewydolności krąŜenia [32]. W opinii Canada Expert Working Group objawy niedokrwistości przy wartości Hb>7–8 g/dl są niezbyt nasilone u osób nie obciąŜonych innymi chorobami i pozostających w spoczynku, ale przy wysiłku często występuje u nich duszność [31].
Jednak co zdecydowanie naleŜy podkreślić, ryzyko zgonu w niedokrwistości zwiększa obecność choroby układu sercowo-naczyniowego i u chorych tych mogą istnieć wskazania do transfuzji krwi juŜ wtedy, gdy stęŜenie Hb zmniejszy się poniŜej 10 g/dl [3, 7, 11].
W ustaleniu strategii przetoczeń krwi w przewlekłej niedokrwistości, obok wartości stęŜenia Hb
i Ht, naleŜy przede wszystkim uwzględnić wiek chorego, obecność objawów klinicznych niedokrwistości oraz współistnienie innych schorzeń upośledzających przenoszenie tlenu takich jak choroby płuc,
niedostateczny rzut serca, niedokrwienie mięśnia serca bądź zmiany miaŜdŜycowe naczyń mózgowych
czy obwodowych. Pod uwagę naleŜy wziąć takŜe naturalny przebieg choroby i czas trwania niedokrwistości, oczekiwany czas przeŜycia chorego, szybkość narastania niedokrwistości, fizjologiczne mechanizmy adaptacyjne, aktywność Ŝyciową i efektywność erytropoezy [18, 31]. Nie naleŜy przetaczać więcej krwi niŜ potrzeba oraz kierować się zasadą, Ŝe przetoczenie krwi ma poprawić samopoczucie chorego. Poza naprawdę wyjątkowymi wskazaniami (hemoglobinopatie) nie moŜna krwi przetaczać profilaktycznie. Decyzja o transfuzji powinna być indywidualna w stosunku do kaŜdego chorego oraz kaŜdej
jednostki krwi. Reasumując, powszechnie akceptowane są wytyczne zespołu ekspertów ASA, zalecające przetaczanie krwi pacjentowi bez istotnych obciąŜeń innymi chorobami, zwłaszcza układu sercowo
naczyniowego, w przypadkach, gdy stęŜenie Hb wynosi<6,0 g/dl i nie przetaczanie, gdy wartość Hb
przekracza 10,0 g/dl [7, 32].
3. Efektywność leczenia, wpływ transfuzji na czas przeŜycia chorych
W przypadku nie występowania czynników zmniejszających efektywność transfuzji takich jak
krwawienie czy alloimmunizacja bądź innych, optymalnym postępowaniem jest przetaczanie 2 jednostek krwi w odstępach 2-4 tygodni. JeŜeli natomiast zapotrzebowanie chorego na krew przekroczy częstość przetaczania 2 jednostek KKCz co 2 tygodnie, naleŜy poszukiwać przyczyn warunkujących nieefektywność przetoczeń. Najczęściej naleŜą do nich ukryta alloimmunizacja (przeciwciała skierowane
przeciw antygenom erytrocytarnym), nabyta niedokrwistość hemolityczna z ciepłymi autoprzeciwciałami czy teŜ inne nieimmunologiczne przyczyny hemolizy jak np. hypersplenizm albo ukryte krwawienie [18, 20, 31].
Przetoczenie 1 j KKCz zazwyczaj zwiększa stęŜenie Hb o 1 g/dl i Ht o 3%, ale po upływie tygodnia
stęŜenie Hb i Ht wracają do wartości sprzed transfuzji, co uzasadnia stosowanie przetoczeń w odstępach
2–4 tygodniowych [7, 33]. JeŜeli objętość przetoczonego KKCz wyniesie 10–15 ml/kg moŜna oczekiwać wzrostu Hb o 3–4 g/dl [7].
208
R. POGŁÓD
Istotną kwestią pozostaje wpływ przetoczeń krwi w leczeniu niedokrwistości w przebiegu róŜnych
chorób na całkowite przeŜycie chorego. Krytyczne poglądy odnoszące się do przetaczania krwi w niedokrwistości ACD prezentują cytowani wcześniej autorzy [5]. Twierdzą oni, Ŝe związek tej niedokrwistości z gorszym rokowaniem nie ma wystarczającego uzasadnienia, a niedokrwistość stanowi odzwierciedlenie nasilenia choroby podstawowej np. stanu zapalnego, który zwykle nie jest oceniany w prowadzonym badaniu klinicznym. Badania nad niekorzystnym wpływem transfuzji krwi przeprowadzano
w róŜnych układach, zarówno u cięŜko chorych w oddziałach intensywnej terapii jak i u pacjentów
z chorobą niedokrwienną serca, u których moŜna było się spodziewać raczej korzystnego wpływu przetoczonej krwi. Ich wyniki nie są do końca jednoznaczne. Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne wskazało na związek między przetoczeniami krwi a pogorszeniem czynności narządów i umieralnością pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zawałem mięśnia sercowego [34]. OstroŜniej wyniki swego
badania na pacjentach z chorobami ostrymi interpretują Vincent i wsp., którzy wprawdzie stwierdzili
związek pomiędzy liczbą przetoczonych KKCz i odsetkiem zgonów, ale w analizie wieloczynnikowej
juŜ takiego związku nie wykazali [35]. Z kolei Marik i wsp. [36] na podstawie całościowego przeglądu
272 596 chorych hospitalizowanych w oddziałach chirurgicznych, urazowych i intensywnej opieki medycznej pochodzących z 45 badań obserwacyjnych, których punkty końcowe obejmowały śmiertelność,
zakaŜenia, niewydolność wielonarządową, zespół ARDS, doszli do wniosku, Ŝe istnieje związek między przetaczaniem krwi a większym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności dla pacjenta.
4. Ograniczenia i trudności leczenia krwią niektórych postaci niedokrwistości
Szczególne wyzwania moŜe nieść przewlekłe leczenie przetoczeniami krwi u chorych z niedokrwistościami hemolitycznymi oraz aplazją szpiku. Przetaczanie krwi u chorych z niedokrwistością autoimmunohemolityczną z obecnością autoprzeciwciał, pomijając często trudną procedurę dobrania zgodnej fenotypowo krwi moŜe nie dać efektu, gdyŜ allogeniczne erytrocyty mogą zostać niszczone przez
autoprzeciwciała [18, 20]. Z kolei u chorych z aplazją szpiku otrzymujących częste transfuzje krwi,
u których planuje się allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, przetoczenia krwi i jej składników naleŜy maksymalnie ograniczyć. Wynika to zarówno z obaw o immunizację
pacjenta antygenami dawców krwi jak i z powodu profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Bezwzględnie naleŜy unikać przetoczenia krwi od potencjalnego dawcy komórek macierzystych
ze względu na ryzyko immunizacji.
5. Profilaktyczne przetoczenia krwi
Jak juŜ wspomniano, są to sytuacje, kiedy celem przetoczenia krwi jest nie tylko korekcja niedokrwistości, ale teŜ doprowadzenie do ilościowej zmiany proporcji populacji krwinek czerwonych dotkniętych określonym defektem na korzyść zdrowych tj. przetoczonych krwinek. Sytuacja taka istnieje
np. w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Krwinki sierpowate wykazują skłonność do wiązania się
i nieprawidłowych reakcji ze śródbłonkiem i czynnikami krzepnięcia, co utrudnia ich przejście przez
naczynia krwionośne i prowadzi do zamknięcia światła naczyń. Do powszechnych powikłań naleŜą
udary zakrzepowe i zespół ostrego bólu w klatce piersiowej wywołany przez zamknięcie światła naczyń
płucnych. Przetoczenie koncentratu prawidłowych krwinek czerwonych nie tylko poprawia utlenowanie
tkanek, ale stanowi profilaktykę powstawania zakrzepów. Szczególnie waŜne jest to u dzieci gdyŜ
ogranicza liczbę niemych udarów mózgowych. WdroŜenie programu profilaktycznych transfuzji moŜe
zmniejszyć ryzyko udaru z ponad 60% do poniŜej 10% [37].
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
209
V. Powikłania poprzetoczeniowe
Powikłania poprzetoczeniowe moŜna podzielić w zaleŜności od ich symptomatologii, mechanizmu
powstania bądź okresu czasu, który upłynął od przetoczenia do ich wystąpienia (wczesne/ późne). Zaliczają się do nich powikłania hemolityczne, gorączkowe, anafilaktyczne i alergiczne, przeniesienie chorób zakaźnych, TRALI, powikłania związane z generowaniem zaburzeń odpowiedzi immunologicznej
w postaci TA-GvHD i TRIM, małopłytkowa plamica poprzetoczeniowa, metaboliczne, przeładowanie
Ŝelazem i przeciąŜenie krąŜenia [18, 20]. W niniejszym opracowaniu przedstawiono aktualne poglądy
na niektóre z nich.
1. Przenoszenie z krwią czynników infekcyjnych; niektóre aktualne zagroŜenia epidemiologiczne
Dość istotne zmiany zaszły w sytuacji epidemiologicznej niektórych chorób przenoszonych z krwią.
Najbardziej aktualne dane epidemiologiczne i wytyczne dla krwiodawstwa dotyczące podanych niŜej
chorób dostępne są na stronach internetowych European Centre for Disease Prevention and Control
(www.ecdc.europa.eu).
Zmiany w sytuacji epidemiologicznej dotyczą m. innymi wirusa gorączki Zachodniego Nilu.
W ciągu ostatnich dwóch lat w Europie pojawiły się nowe ogniska tej choroby w Hiszpani, Portugalii,
Francji i Grecji. Niektóre kraje przygotowują tzw. plan gotowości w przypadku rozszerzania się tej
choroby. W Grecji w ubiegłym roku odnotowano 261 przypadków zachorowań; u dwóch chorych udowodniono przeniesienie choroby z krwią. Od dwóch lat obawy wzbudza równieŜ moŜliwość przeniesienia z krwią gorączki Q, gdyŜ w Europie pojawiły się ogniska zachorowań w Holandii i Niemczech,
głównie na obszarach hodowli owiec. Brana jest takŜe pod uwagę moŜliwość transmisji z krwią wirusa
zespołu przewlekłego zmęczenia XMRV (xenotropic murine leukemia-related virus) i mimo, Ŝe jak
dotąd nie uzyskano bezpośredniego dowodu transmisji, w niektórych krajach moŜe ona stanowić przyczynę dyskwalifikacji dawców.
2. Immunomodulujący efekt przetoczonej krwi
Koncepcja istnienia takiego zjawiska zrodziła się w latach 70-tych ubiegłego wieku, kiedy zauwaŜono, Ŝe przetaczanie krwi poprzedzające przeszczepienie nerki wpływało korzystnie na przeŜycie
przeszczepu. Inne badania wykazały z kolei, Ŝe transfuzje krwi zwiększały częstość występowania zakaŜeń albo teŜ sprzyjały nawrotom choroby nowotworowej u chorych, którzy je otrzymywali [18].
Nadal jednak trudno jest jednoznacznie ustalić czy przetoczenia krwi wywiera immunomodulujący
wpływ na ustrój i co moŜe być przyczyną tego zjawiska. Wyniki ponad 150 badań przeprowadzonych
od 1981 r są w wysokim stopniu niejednoznaczne [38]. Opinia o moŜliwym immunomodulującym
wpływie leukocytów przetaczanych wraz z krwią, jako jednym z czynników odpowiedzialnych za to
zjawisko, nie została potwierdzona, gdyŜ transfuzje składników krwi pozbawionych leukocytów nie
zmniejszały częstości występowania tego powikłania [39].
3. Poprzetoczeniowe przeciąŜenie ustroju Ŝelazem
Jest to dość powszechnie lekcewaŜone powikłanie, o którym zapomina się przy podejmowaniu decyzji o przewlekłym leczeniu krwią. Wykazano, Ŝe np. u chorych z zespołami mielodysplastycznymi
terapia chelatująca jest podawana za późno i otrzymuje ją tylko część chorych ze wskazaniami do takiego leczenia [40]. Nadmiar Ŝelaza jest bardzo toksyczny dla ustroju. Poprzetoczeniowa hemosyderoza
wątroby, serca i innych narządów prowadzi do ich uszkodzenia i niewydolności, a w konsekwencji do
zgonu chorego, głównie z powodu zaburzeń czynności serca.
210
R. POGŁÓD
Leczenie krwią niesie za sobą konieczność monitorowania gospodarki Ŝelazowej, a w przypadkach
podejrzenia hemosyderozy wykonania biopsji wątroby i badań obrazowych serca. Pacjenci leczeni
krwią wymagają kontroli ferrytynemii co 3 miesiące oraz monitorowania gospodarki Ŝelazowej. Wskazaniem do leczenia chelatującego jest stęŜenie ferrytyny przekraczające 1000 ng/ml i objętość przetoczonej krwi powyŜej 120 ml/kg m.c. [41]. Obecnie uŜywane są 3 leki chelatujące: deferoksamina, deferipron i deferasiroks. Prawie 30-letnie doświadczenie z deferoksaminą potwierdziło jego skuteczność,
chociaŜ chelacja Ŝelaza w sercu jest niewystarczająca. Wśród kilku sposobów podawania deferoksaminy (wlew doŜylny, iniekcje domięśniowe czy teŜ wlew podskórny przy uŜyciu mini-pompy) ten ostatni
wydaje się być optymalny ale wymaga doskonałej współpracy pacjenta. Leki te wykazują wiele działań
ubocznych, w tym neuro- i ototoksyczne, mogą teŜ spowodować opóźnienie wzrostu, zmiany dysplastyczne w kościach. Doustnie podawany deferasiroks jest lekiem wygodnym do stosowania, gdyŜ podaje się 1 tabl dziennie, a jego skuteczność jest podobna do deferoksaminy, ale równieŜ jego stosowanie
obarczone jest licznymi działaniami niepoŜądanymi, głównie nefro- i hepatotoksycznym. Stosowanie
leków chelatujących wymaga bardzo starannego monitorowania chorych oraz kontroli parametrów
nerkowych i wątrobowych. Wykazano jednak, Ŝe podanie leczenia chelatującego chorym leczonym
transfuzjami krwi wiąŜe się z wydłuŜeniem przeŜycia tych chorych [40].
4. Powikłania zakrzepowo-zatorowe
Ostatnio bierze się pod uwagę moŜliwość wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jako powikłania potransfuzyjnego. Stwierdzono, Ŝe u chorych z nowotworami zarówno transfuzje KKCz i KKP
wiąŜą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy Ŝylnej (7,2%) i tętniczej (5,2%)
[42].Wydaje się, Ŝe krwinki czerwone przechowywane w koncentratach są pozbawione tlenku azotu,
co, po ich przetoczeniu, prowadzi do skurczu naczyń i sprzyja powstaniu zakrzepu z powodu zmian
w oporze naczyniowym. Ponadto w KKCz znajdują się mediatory prozapalne i prozakrzepowe w tym
rozpuszczalny antygen CD40L, mikrocząstki i zaktywowane płytki. Samo zwiększenie masy krwinek
po transfuzji moŜe równieŜ sprzyjać zakrzepicy [42].
VI. Leczenie czynnikami pobudzającymi erytropoezę (ESA)
Wprowadzenie w 1989 r. rekombinowanej erytropoetyny stworzyło nadzieję na zasadniczą zmianę
w leczeniu niedokrwistości i znaczne ograniczenie stosowania krwi, a w związku z tym, zmniejszenie
powikłań poprzetoczeniowych. ESA znalazły zastosowanie w leczeniu chorych z niedokrwistością w
przebiegu wielu chorób i stanów patologicznych w których uprzednio stosowano krew, a przede
wszystkim przewlekłej chorobie nerek, chorobach nowotworowych i przewlekłych chorobach zapalnych, hemoglobinopatiach i zespołach mielodysplastycznych. Stosowano je takŜe u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym w okresie okołooperacyjnym w celu zmniejszenia liczby przetoczeń,
u cięŜko chorych w oddziałach intensywnej terapii, a takŜe w celu zwiększenia liczby autologicznych
erytrocytów u chorych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji
[5, 43, 44]. Prowadzone badania kliniczne i metaanalizy potwierdzały zdolność ESA do zmniejszenia
liczby transfuzji krwi [43, 45].
Z czasem pojawiły się jednak bardziej krytyczne opinie na temat skuteczności i bezpieczeństwa
ESA w leczeniu niedokrwistości. Wyniki duŜej analizy chorych leczonych ESA nie wykazały, aby ich
stosowanie prowadziło do zmniejszenia śmiertelności, mimo niewielkiego zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję [46]. Z kolei metaanaliza stosowania ESA w niewydolności nerek wykazała, Ŝe podawanie ESA z intencją osiągnięcia prawidłowych wartości Hb wiązało się ze zwiększeniem śmiertelności i większą częstością występowania zakrzepicy niŜ, gdy celem leczenia było osiągnięcie mniejszych
wartości Hb [47].
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
211
Największe jednak obawy budziły pochodzące z ostatnich kilku lat obserwacje dotyczące wzrostu
śmiertelności, progresji procesu nowotworowego i częstszego występowania powikłań zakrzepowozatorowych u chorych leczonych ESA. Obawy co do moŜliwości zaostrzenia procesu nowotworowego
towarzyszyły od początku stosowania ESA ze względu na moŜliwość aktywacji receptorów EPO obecnych na komórkach poza linią czerwonokrwinkową szpiku, w tym takŜe komórkach guza [48].
Wyniki próby klinicznej BEST oceniającej wpływ leczenia niedokrwistości ESA u chorych na raka
sutka otrzymujących chemioterapię wykazały wyŜszą śmiertelność u pacjentów otrzymujących ESA
[49] niŜ leczonych tylko chemioterapią. W przypadku nowotworów głowy i szyi badanie ENHANCE
wykazało skrócenie czasu do progresji miejscowej guza jak i całkowitego przeŜycia u leczonych
EPO[50]. W badaniu AMGEN 103 leczenie darbopoetyną wiązało się ze znacznie krótszym przeŜyciem
chorych i nie było w stanie nawet zmniejszyć liczby transfuzji co było punktem końcowym tego badania [51]. Ponadto wyniki duŜej metaanalizy chorych na nowotwory otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe i ESA z powodu niedokrwistości wykazały znamiennie częstsze występowanie zakrzepicy Ŝylnej u leczonych ESA w stosunku do chorych otrzymujących samo leczenie przeciw nowotworowe [52].
W 2008 r. po serii doniesień o moŜliwości istnienia zaleŜności pomiędzy stosowaniem ESA a wystąpieniem zakrzepowych zdarzeń w układzie sercowo-naczyniowym oraz pomiędzy leczeniem ESA
a zaostrzeniem procesu nowotworowego, FDA wprowadziła bardziej restrykcyjne wskazania do ich
stosowania, zwłaszcza u chorych z chorobą nowotworową [44]. Przeprowadzona w 2009 r. metaanaliza
13 933 chorych wykazała, Ŝe leczenie ESA niedokrwistości w przebiegu choroby nowotworowej
zwiększało umieralność i pogarszało całkowite przeŜycie chorych [53]. Zwrócono jednak uwagę, Ŝe
dąŜenie do osiągnięcia prawidłowego stęŜenia Hb w części badań wiązało się z większymi powikłaniami niŜ dąŜenie do osiągnięcia niŜszej wartości Hb.
Obecnie ESA są wskazane do leczenia niedokrwistości w przebiegu choroby nowotworowej wyłącznie wtedy, kiedy chory otrzymuje chemioterapię. Leków tych nie naleŜy teŜ stosować u chorych
mających szansę na wyleczenie nowotworu. W leczeniu naleŜy dąŜyć do utrzymania stęŜenia Hb na
poziomie uzasadniającym obywanie się bez przetaczania krwi, a nie zapewniającym usunięcie objawów
niedokrwistości [44]. NaleŜy równieŜ pamiętać, Ŝe powikłaniem leczenia ESA moŜe być nadciśnienie
tętnicze oraz niezwykle rzadko niedokrwistość czysto czerwonokrwinkowa w wyniku wytworzenia
przeciwciał przeciwerytropoetynowych [6, 44].
VII. Inne metody leczenia niedokrwistości: preparaty Ŝelaza podawane doŜylnie i sztuczne nośniki tlenu oparte na hemoglobinie
Oczywiście omówione wyŜej ograniczenia w stosowaniu ESA zwiększą zapotrzebowanie na krew.
Mogą takŜe stanowić asumpt do szukania nowych rozwiązań w leczeniu niedokrwistości lub szerszego
zastosowania bądź modyfikacji juŜ istniejących metod. Jedną z rozwaŜanych metod jest leczenie doŜylnymi preparatami Ŝelaza albo jako jedyne leczenie albo w połączeniu z małymi dawkami ESA [54].
Inną perspektywę stanowi zastosowanie środków popularnie określanych wspólnym mianem „sztucznej
krwi”. Sytuacja konieczności nagłego uzupełnienia krwi w przypadku jej braku silnie motywuje potrzebę rozwoju syntetycznych lub półsyntetycznych nośników tlenu. Jednymi z nich są nośniki tlenu oparte
na hemoglobinie (hemoglobin based oxygen carriers, HBOC). NaleŜą one do stosunkowo nowej grupy
określanej mianem terapeutyków tlenowych. Są to związki przenoszące tlen, które moŜna stosować dla
czasowego wzmocnienia lub zastąpienia czynności przenoszenia tlenu przez krwinki czerwone. Wykazują one pewne korzystniejsze róŜnice w stosunku do emulsji perfluorokarbonowych [55]. Niestety,
wyniki duŜej randomizowanej próby klinicznej przeprowadzonej w USA nie udowodniły, aby HBOC
stosowane jako lek krwiozastępczy przed transfuzją krwi u ofiar wypadków były bardziej skuteczne od
standardowego postępowania [56]. HBOC wywołują równieŜ zaburzenia biochemiczne, w tym wzrost
aktywności troponiny i lipazy. Jak pokazuje doświadczenie przypadków przeŜyć przy krańcowo niskim
stęŜeniu Hb, wydaje się, Ŝe rolę przejściowego mostu zastępczego do czasu przetoczenia krwi, moŜe
212
R. POGŁÓD
spełniać podawanie tlenu i utrzymanie wysokiej ułamkowej zawartości tlenu w powietrzu oddechowym
[14, 16].
Konkludując, leczenie niedokrwistości krwią i czynnikami pobudzającymi erytropoezę powinno
być dostosowane do stopnia nasilenia niedokrwistości i ograniczone do ściśle określonych wskazań.
Krew nadal pozostaje podstawowym i niezastąpionym lekiem w leczeniu niedokrwistości. Transfuzja
krwi moŜe przynieść poŜądane efekty terapeutyczne, ale takŜe nieść ryzyko cięŜkich, niekiedy śmiertelnych powikłań bądź generowania nowych chorób, dlatego musi być stosowana według bardzo restrykcyjnych wskazań. Lekarz, który często staje wobec trudnych decyzji i odpowiedzialności powinien
umieć starannie wywaŜyć wszystkie „za i przeciw” leczenia niedokrwistości krwią czy ESA.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Pape A, Stein P, Horn O, Habler O. Clinical evidence of blood transfusion effectiveness. Blood Transfus 2009; 7: 250–
258.
Thomas D. The physiology of oxygen delivery. Vox Sanguinis 2004; 87: 70–73.
Hébert PC, Van der Linden P, Biro G, Hu LQ. Physiologic aspects of anemia. Crit Care Clin 2004; 20: 187-212.
Madjdpour C, Spahn DR, Weiskopf RB. Anemia and perioperative red blood cell transfusion a matter of tolerance. Crit
Care Med 2006; 34 (5): S102-S108.
Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ
2008; 179: 333-337.
Scrijvers D, Roila F. Erythropoiesis - stimulating agents in cancer patients: ESMO Recommendations for use on behalf of
the ESMO Guidelines Working Group Ann Oncol 2009; 20(4): 159-161.
Cable R, Carlson B, Chambers L i wsp. Practice guidelines for blood transfusion: A compilation from recent peerreviewed literature. American Red Cross Publication 2002; 52.
Levine E, Rosen A, Sehgal L i wsp. Physiologic effects of acute anemia: implications for a reduced transfusion trigger.
Transfusion 1990; 30: 11-14.
Meier J, Kemming GI, Kisch-Wedel H, Wölkhammer S, Habler OP. Hyperoxic ventilation reduces 6-hour mortality at the
critical hemoglobin concentration. Anesthesiology 2004; 100: 70-76.
Levy PS, Kim SJ, Eckel PK i wsp. Limit to cardiac compensation during acute isovolemic hemodilution: influence of
coronary stenosis. Am J Physiol 1993; 265: H340-H349.
Carson JL. Morbidity risk assessment in the surgically anemic patient. Am J Surg 1995; 170: 32-36.
Toy P, Feiner J, Viele MK, Watson J, Yeap H, Weiskopf RB. Fatigue during acute isovolemic anemia in healthy, resting
humans. Transfusion 2000; 40: 457-460.
Weiskopf RB, Viele MK, Feiner J i wsp. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic
anemia. JAMA 1998; 279: 217-221.
Viele MK, Weiskopf RB. What can we learn about the need for transfusion from patients who refuse blood? The
experience with Jehovah’s Witnessess. Transfusion 1994; 43: 396-401.
Zollinger A, Hager P, Singer T i wsp. Extreme hemodilution due to massive blood loss in tumor surgery. Anesthesiology
1997; 87: 985-987.
Dai JQ, Tu WF, Yang Z, Lin RH. Intraoperative management of extreme hemodilution in a patient with a severed axillary
artery. Anesth Analg 2010; 111: 1204–1206.
Weiskopf RB. Emergency Transfusion for acute severe anemia: a calculated risk. Anasthesia-analgesia 2010; 111: 10891092.
Galel AS, Nguyen DD, Fontaine MJ, Goodnough LT, Viele MK. Transfusion medicine. Wintrobe’s Clinical Hematology.
Twelfth edition Red. Greer J.P. i wsp.. Wolters Kluwer Health Lippincott Wilianm & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009;
672-721.
Yang CJ, Hsiao KY, Su IC, Chen IC. The association between anemia and the mortality of severe traumatic brain injury
in emergency department. J Trauma 2011 Mar 21. [Epub ahead of print].
Means RT Jr. Anemias secondary to chronic dieses and systemic disorders. Wintrobe’s Clinical Hematology. Twelfth
edition. Red. Greer J.P. i wsp. WoltersKluwer Health Lippincott Wilianm & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009 1221-1238.
Srinivasan K, Babu RK, Machado, T. Appayya MP, Subramanyam HS. Self-injurious bleeding per rectum. Indian J
Pediatr 1985; 52: 679-680.
Chant C, Wilson G, Friedrich JO. Anemia, transfusion, and phlebotomy practices in critically ill patients with prolonged
ICU length of stay: a cohort study. Crit Care 2006; 10: 1–9.
Aspekty transfuzjologiczne leczenia niedokrwistości
213
23. Dicato ML, Plawny L, Diederich M. Anemia in cancer. Ann Oncol 2010; 21(7): 167-172.
24. Theurl I, Theurl M, Seifert M i wsp. Autocrine formation of hepcidin induces iron retention in human monocytes. Blood
2008; 111: 2392-2399.
25. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P i wsp. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational,
prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;
40: 2293-2306.
26. Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Rybaltowski M i wsp. The Polish Cancer Anemia Survey (POLCAS): a retrospective
multicenter study of 999 cases. Int J Hematol 2009; 89: 276 -284.
27. Birgegård G, Gascón P, Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of
the European Cancer Anaemia Survey Eur J Haematol. 2006; 77: 378-386.
28. Beghe C, Wilson A, Ershler WB, Prevalence and outcomes of anemia in geriatrics: a systematic review of the literature.
Am J Med, 2004; 116(7A): 3S–10S.
29. Eisenstaedt R, Penninx BW, Woodman RC. Anemia in the elderly: current understanding and emerging concepts. Blood
Rev 2006; 20: 213-226.
30. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill-current
clinical practice in the United States.Crit Care Med 2004; 32: 39-52.
31. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. Expert Working Group. Can Med Assoc J
1997; 156 (11): s1-s24.
32. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies. An updated report by the American Society
of Anesthesiologists Task Force on perioperative blood transfusion and adjuvant therapies. Anesthesiology 2006; 105:
198–208.
33. Wiesen AR, Hospenthal DR, Byrd JC i wsp. Equilibration of haemoglobin concentration after transfusion in medical
inpatients not actively bleeding. Ann Intern Med 1994; 121: 218-230.
34. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA i wsp. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute
coronary syndromes. JAMA 2004; 292: 1555-1562.
35. Vincent JL, Sakr Y, Sprung C, Harboe S, Damas P. Are blood transfusions associated with greater mortality rates?
Results of the sepsis occurrence in acutely Ill patients study. Anesthesiology 2008; 108: 31- 39.
36. Marik PE, Corwin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature. Crit
Care Med. 2008; 36: 2667-2674
37. Adam RJ, Brambilla D. Optimizing primary stroke prevention in sickle cell anemia (STOP II) Trial Inv N Engl J Med
2005; 353: 2769-2778.
38. Vamvakas EC, Blajchaman MA. Deleterious clinical effects of transfusion associated immunomodulation: fact or fiction?
Blood 2001; 97: 1180-1195 .
39. Lange MM, van Hilten JA, van de Watering LM i wsp. Leucocyte depletion of perioperative blood transfusion does not
affect long-term survival and recurrence in patients with gastrointestinal cancer Br J Surg 2009; 9: 734-740.
40. Raptis A, Duh MS, Wang ST i wsp. Treatment of transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndrome
or severe anemia: data from multicenter clinical practice. Transfusion 2010; 50: 190-199.
41. Shander A, Sazama K. Clinical consequences of iron overload from chronic red blood cell transfusions. Transfusion 2010;
50: 1144-1155.
42. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, Culakova E, Refaai MA, Lyman GH. Blood transfusions, thrombosis, and
mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-2381.
43. Silver M, Corwin MJ, Bazan A, Gettinger A, Enny C, Corwin HL. Efficacy of recombinant human erythropoietin in
critically ill patients admitted to a long- term acute care. Crit Care Med 2003; 31(12): S668-671.
44. Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs): epoetin alfa (marketed as Procrit, Epogen), darbepoetin alfa (marketed as
Aranesp) [public health advisory]. Washington (DC): US Food and Drug Administration; 2007.
www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHE200711.htm (udostępniono 5 maja 2008).
45. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J i wsp. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis
of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-714.
46. Zarychanski R, Turgeon AF, McIntyre L i wsp. Erythropoietin-receptor agonists in critically ill patients: a meta-analysis
of randomized controlled trials. CMAJ 2007; 177: 725-734.
47. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M i wsp. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with
chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: 381-388.
48. Lai SY, Grandis JR. Understanding the presence and function of erythropoietin receptors on cancer cells. J Clin Oncol
2007; 20; 1021-1023.
49. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki i wsp.: Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly
nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: A survival study. J Clin Oncol 2005;
23: 5960-5972.
214
R. POGŁÓD
50. Henke M, Laszig R, Rübe C i wsp. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing
radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255- 1260.
51. Smith RE Jr, Aapro M, Ludwig H i wsp.: Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in patients with active cancer not
receiving chemotherapy or radiotherapy: Results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study. J Clin Oncol 2008; 26:1040-1050.
52. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B i wsp. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant
erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299: 914-924
53. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C i wsp. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients
with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373: 1532-1542.
54. Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions
on erythropoietic stimulating agents? Report from the Society for the Advancement of Blood Management 2008 Annual
Meeting. Transfusion 2010; 50: 719-732.
55. Levy JH. Hemoglobin-based Oxygen Carriers for Reversing Hypotension and Shock: “NO” Way, “NO” How?
Anesthesiology 2011; 114: 1016-1018.
56. Moore EE, Moore FA, Fabian TC i wsp. Human polymerized hemoglobin for the treatment of hemorrhagic shock when
blood is unavailable: the USA multicentertrial. J Am Coll Surg 2009; 208: 1–13.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Ryszard Pogłód
Zakład Transfuzjologii
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. I. Gandhi 14
02-776 Warszawa
E-mail: [email protected]