pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 2, str. 207–217
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
TOMASZ WRÓBEL
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
Advances in the treatment of aggressive non-Hodgkin’s lymphomas
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. med. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Artykuł jest przeglądem aktualnych czynników prognostycznych i zasad leczenia agresywnych
chłoniaków nieziarniczych ze szczególnym uwzględnieniem roli przeciwciał monoklonalnych.
SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak rozlany z duŜych komórek B – Chłoniak z komórek płaszcza –
Przeciwciała monoklonalne
SUMMARY
This review summarize prognostic factors and treatment modalities especially monoclonal antibodies used in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas
KEY WORDS: Diffuse karge B cell lymphoma – Mantle cell lymphoma – Monoclonal antibodies
Mimo znaczącego postępu w diagnostyce i leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych ustalenie optymalnego postępowania terapeutycznego w tej grupie nowotworów wciąŜ pozostaje wyzwaniem dla współczesnej hematologii. Osiągnięcia biologii molekularnej i odkrywanie coraz to nowych czynników determinujących skuteczność leczenia sprawiają, Ŝe stwierdzenie, iŜ chłoniaki niezarnicze stanowią heterogenną grupę nowotworów staje się obecnie jeszcze bardziej aktualne. Niniejszy artykuł
stanowi zwięzły przegląd najistotniejszych zmian jakie dokonały się w ostatnich latach
w diagnostyce i terapii agresywnych chłoniaków nieziarniczych (chłoniaka rozlanego
z duŜych limfocytów B, diffuse large B cell lymphoma, DLBCL oraz chłoniaka z komórek płaszcza mantle cell lymphoma, MCL) ze szczególnym uwzględnieniem roli
przeciwciał monoklonalnych.
Czynniki prognostyczne
Z uwagi na zróŜnicowany przebieg kliniczny chłoniaków oraz róŜną odpowiedź na
leczenie poszukiwane są czynniki ryzyka, które pozwoliłyby prognozować losy pacjenta i umoŜliwiłyby zaplanowanie jak najbardziej efektywnej, a jednocześnie najmniej
208 T. WRÓBEL
toksycznej terapii. W latach 90-tych XX wieku zaproponowano zastosowanie międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (international prognostic index, IPI) dla
DLBCL. Wskaźnik ten biorący pod uwagę takie czynniki jak wiek, stadium kliniczne,
liczbę lokalizacji pozawęzłowych, ogólny stan sprawności ECOG oraz aktywność
LDH pozwala na wyodrębnienie czterech grup ryzyka i określenie prawdopodobieństwa 5 letniego przeŜycia, które moŜe wahać się od 26 do 73% (1). Powszechne zastosowanie rituximabu w kojarzonym leczeniu DLBCL sprawiło, Ŝe w celu lepszej stratyfikacji chorych do grup ryzyka zaproponowano zmodyfikowany wskaźnik R-IPI, który
identyfikuje 3 grupy prognostyczne: bardzo korzystną (4-year progression-free survival
[PFS] 94%, overall survival [OS] 94%), korzystną (4-year PFS 80%, OS 79%) oraz
niekorzystną (4-year PFS 53%, OS 55%) (2).
Ostatnio niemiecka i europejska grupa badawcza (German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG) i European Mantle Cell Lymphoma Network) w oparciu o dane
455 chorych opracowały odrębny wskaźnik prognostyczny dla zaawansowanego chłoniaka z komórek płaszcza MCL international prognostic index ( MIPI). Do czynników
ryzyka MIPI zaliczono: wiek, stan ogólny, aktywność LDH oraz liczbę leukocytów. Na
tej podstawie chorych zakwalifikowano do trzech grup ryzyka: niskiego (nie osiągnięto
mediany czasu całkowitego przeŜycia, OS), średniego (mediana OS 51 miesięcy) oraz
wysokiego (mediana OS 29 miesięcy) (3).
Analiza genetyczna za pomocą techniki mikromacierzy DNA wykazała znaczącą
róŜnorodność molekularną w obrębie poszczególnych podtypów histologicznych chłoniaków nieziarniczych .Wśród DLBCL wyodrębniono trzy kategorie: germinal-centerlike DLBCL (GCB), activated B cell DLBCL (ABC) oraz primary mediastinal large
B-cell (PMBL). Kategorie te róŜnią się przebiegiem klinicznym i odpowiedzią na leczenie niezaleŜnie od innych czynników prognostycznych w tym IPI. Odsetek 5letnich przeŜyć pomiędzy korzystnym typem GCB, a niekorzystnym ABC wynosi
odpowiednio 62% i 26% (4, 5). Spośród pojedynczych czynników prognostycznych
u chorych na DLBCL podkreśla się się znaczenie ekspresji bcl-2, bcl-6 oraz Ki-67.
Wysoki poziom białka bcl-2 stwierdza się u 25–80% chorych i wydaje się on korelować z gorszym przebiegiem klinicznym jakkolwiek ostatnio uwaŜa się, Ŝe zastosowanie rituksimabu w terapii DLBCL niweluje niekorzystne znacznie prognostyczne bcl-2.
Ekspresja bcl-6 ma korzystne znaczenie rokownicze prawdopodobnie dlatego, Ŝe
w większości przypadków pacjenci bcl-6 (+) naleŜą do kategorii GCB. W tej grupie
chorych 3-letni czas wolny od progresji wynosi 82% w porównaniu do 56% u chorych
bcl-6 (–). W badaniu Millera i wsp. roczne przeŜycie 60 chorych na DLBCL zaleŜnie
od ekspresji Ki-67 wahało się od 82% do 18%. Znaczenie Ki-67 jako wskaźnika proliferacji zostało udokumentowane takŜe u chorych na MCL leczonych CHOP z lub bez
rituksimabu (6, 7, 8, 9).
Liczne badania kliniczne potwierdziły prognostyczne znaczenie wczesnej oceny
skuteczności leczenia za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej z uŜyciem 18fluorodezoksyglukozy (FDG PET) wykonanego po 2–4 cyklach chemioterapii. U pacjentów z chłoniakiem agresywnym z dodatnim wczesnym wynikiem PET nawrót lub
progresję choroby obserwuje się w 71–100% przypadków natomiast 2-letni EFS (event
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
209
free survival)u chorych PET(–) wynosi 72-93%. Wynik badania PET stał się czynnikiem prognostycznym, który w większym stopniu niŜ IPI pozwala określić czas wolny
od progresji (PFS) i całkowite przeŜycie (OS). Dzięki moŜliwości monitorowania wyników leczenia juŜ po 2–4 cyklach cytostatycznych badanie PET staje się narzędziem
pozwalającym na wczesną modyfikację terapii np. zastosowanie ASCT u chorych
PET(+) (10).
Terapia
Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do leczenia chłoniaków nieziarniczych stało się przełomem, który zmienił sposób myślenia o terapii przeciwnowotworowej. Przeciwciało monoklonalne nie tylko wybiórczo niszczy zdeterminowaną antygenowo komórkę chłoniakową, moŜe być ono jednocześnie nośnikiem radioizotopu
lub toksyny.
Rituximab jest chimerowym (mysio-ludzkim) przeciwciałem monoklonalnym wybiórczo wiąŜącym się z antygenem CD20 obecnym na komórkach preB i dojrzałych
limocytach B. Antygen CD20 występuje w 95% przypadków chłoniaków z linii B. Lek
ten wiąŜąc się z antygenem CD20 na powierzchni komórki uruchamia mechanizmy
lizy komórkowej na drodze reakcji cytotoksyczności zaleŜnej od przeciwciał oraz aktywacji dopełniacza.
Skuteczność rituximabu w skojarzeniu z CHOP w leczeniu DLBCL została poddana analizie w wielu badaniach klinicznych 3 fazy.
Badania francuskiej grupy GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte)
u niemal 400 pacjentów powyŜej 60 rŜ wykazały, Ŝe skojarzenie rituximabu z 8 cyklami CHOP zwiększa odsetek CR całkowitych 63% do 76%, 2-letni EFS z 38% do 57%
i OS z 57% do 70%. Ostatnia aktualizacja tego badania po 7-letniej juŜ obserwacji
przedstawiona na kongresie ASCO całkowitych 2007 potwierdziła korzystny wpływ
rituximabu w badanej grupie chorych. Mniej jednoznaczne, jakkolwiek równieŜ wskazujące na pozytywny wpływ rituximabu, były wyniki amerykańskiego badania US
Intergroup (ECOG/CALGB) (11, 12, 13, 14).
Badanie MInT (Mabthera International Trial) objęło 824 pacjentów <60rŜ z grupy
niskiego ryzyka w stadium II-IV lub I z bulky disease. Dodanie rituximabu do protokołu CHOP lub podobnego (6 cykli) zwiększyło EFS z 61% do 80%, a OS z 86% do
95% (15).
Kolejnym argumentem za włączeniem rituximabu do standardowego leczenia
DLBCL była kanadyjska retrospektywna analiza z British Columbia gdzie wprowadzenie rituximabu spowodowało statystycznie istotną poprawę 2-letniego PFS z 51%
do 69% i OS z 52% do 78% w porównaniu z historyczną grupą kontrolną leczoną
CHOP (16).
Konsekwencją badania NHL-B2 niemieckiej grupy DSHNHL (Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome), w którym wykazano, Ŝe u starszych
pacjentów z DLBCL CHOP-14 ma przewagę nad CHOP-21 (CR 76% vs 60%, 5-letni
EFS 44% vs 33% i OS 53% vs 41%) było badanie RICOVER 60. Biorąc pod uwagę
210 T. WRÓBEL
korzystny efekt rituximabu w próbie francuskiej grupy GELA badanie RICOVER 60
obejmujące 1222 pacjentów powyŜej 60 rŜ miało na celu porównanie skuteczności 6 i
8 cykli CHOP-14 z lub bez 8 podań rituximabu. NajwyŜszą skuteczność obserwowano
w ramieniu 6x R-CHOP-14, w której odsetek CR wynosił 78%, 3 letnie EFS 66,5%,
PFS 73,4% i OS 78,1% (17). Jakkolwiek trudno porównywać dwie niezaleŜne próby
kliniczne wyniki badania RICOVER 60 wydają się być lepsze niŜ cytowane powyŜej
rezultaty grupy GELA. Odpowiedź na pytanie czy R-CHOP-14 stanie się nowym standardem w miejsce R-CHOP-21 przyniosą toczące się obecnie badania francuskie i brytyjskie.
MCL w zaawansowanych stadiach naleŜy do najgorzej rokujących chłoniaków. Rituximab w monoterapii wykazuje umiarkowaną aktywność w tym typie chłoniaka
z odsetkiem częściowych remisji 20-40%. Znacznie wyŜszą skuteczność uzyskano
w skojarzeniu rituximabu z chemioterapią. W badaniu grupy niemieckiej (GLSG) porównywano skuteczność R-CHOP z CHOP w leczeniu I rzutu. W grupie leczonej
CHOP ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 75% ( w tym tylko 7% CR), natomiast w
grupie R-CHOP uzyskane wyniki były znamiennie statystycznie lepsze: 34% CR
i 60% PR. Jakkolwiek w grupie leczonej immunochemioterapią czas do niepowodzenia
leczenia (TTF) był wydłuŜony, jednak w tym badaniu dodanie rituximabu nie poprawiło OS (18).
Natomiast w badaniu Hiddemanna i wsp. dodanie rituximabu do protokołu FCM
(fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron) w nawrotowym lub opornym MCL skutkuje wzrostem odsetka CR (33% R-FCM i 0% FCM) oraz poprawą OS. W tej grupie
chorych rituximab w leczeniu podtrzymującym wydłuŜa PFS (progression free survival) oraz OS (19, 20).
Romaguera i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie II fazy z dodaniem rituximabu do protokołu HyperCVAD/MTX-Ara-C w leczeniu I rzutu MCL. U 97 pacjentów w 97% stwierdzono odpowiedź terapeutyczną, przy czym u 87% stwierdzono
CR/CRu. Są to najwyŜsze odsetki CR/CRu, jakie kiedykolwiek uzyskano po leczeniu
niemieloablacyjnym w MCL. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy
odsetek trzyletnich przeŜyć wolnych od niepowodzenia leczenia (failure-free survival,
FFS) wyniósł 64%, a ogólne przeŜycie (OS) 82%. Ze względu na znaczną toksyczność dotyczącą głównie układu krwiotwórczego schemat ten nie jest zalecany u chorych powyŜej 65 roku Ŝycia (21). Podejmowane są takŜe próby zastosowania RHyperCVAD bez duŜych dawek Ara-C i MTX. U 22 leczonych w ten sposób pacjentów całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 77% w tym CR 64%m (22). Warto jednak
podkreślić, Ŝe wyniki dwóch ostatnich badań wymagają potwierdzenia w próbach randomizowanych.
Obecnie prowadzone są takŜe badania nad zastosowaniem rituximabu u chorych
z MCL w leczeniu podtrzymującym oraz „purgingu”in vivo przed ASCT.
Prowadzone są liczne badania kliniczne z uŜyciem nowych przeciwciał monoklonalnych takimi jak np. humanizowane przeciwciała anty CD20 (ofatumumab), przeciwciała o zwiększonej cytotoksyczności, czy przeciwciała skierowane przeciwko innym epitopom np. anty CD22 (eprastuzumab), antyCD40, antyCD80, antyHLA-DR.
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
211
W badaniu II fazy po zastosowaniu eprastuzumabu w skojarzeniu z rituximabem
u piętnastu chorych z nawrotowym i opornym DLBCL uzyskano 47% odpowiedzi,
w tym 33% CR. Obiecujące wyniki przynoszą teŜ przeciwciała monoklonalne skojarzone z lekami cytotoksycznymi np. antyCD22 połączeniu z antybiotykiem antracyklinowym kalicheamycyną (30% odpowiedzi u pacjentów z DLBCL w badaniu I fazy)
lub rituximab z auristatyną E (23, 24, 25).
W ostatnich latach podejmowane są próby zwiększenia efektywności przeciwciał
monoklonalnych poprzez połączenie ich z izotopami radioaktywnymi. Komórki chłoniakowe naleŜą do komórek silnie radiowraŜliwych. Radioterapia z wykorzystaniem
zewnętrznego źródła energii nie jest jednak moŜliwa w przypadku większości chłoniaków, gdyŜ dawki promieniowania konieczne do całkowitego zniszczenia komórek
nowotworowych są zbyt szkodliwe dla innych tkanek. Z tego względu radioterapia jest
wykorzystywana tylko w leczeniu chłoniaków we wczesnych stadiach klinicznych, ze
zlokalizowaną masą guza zazwyczaj w skojarzeniu z cytostatykami lub jako leczenie
paliatywne. Radioimmunoterapia (RIT) jest nową metodą leczenia nowotworów układu chłonnego - przeciwciała monoklonalne sprzęŜone z radioaktywnym izotopem stanowią syntezę dwóch metod leczenia chłoniaków immunoterapii i radioterapii. Przeciwciało monoklonalne niszczy wybiórczo komórki chłoniakowe posiadające na swej
powierzchni określony antygen (np. CD20 lub CD22) natomiast promieniowanie emitowane przez izotop związany z przeciwciałem powoduje niszczenie komórek sąsiednich, w tym komórek trudno dostępnych lub z niewystarczającą ekspresją antygenu
(cross fire effect). Większość opublikowanych badań klinicznych dotyczy zastosowania radioimmunokoniugatów zawierających przeciwciała anty-CD20 90Y-ibritumomabu tiuksetanu (Zevalin) oraz 131I-tositumomabu (Bexxar). U chorych z nawrotowym chłoniakiem grudkowym po podaniu 90Y-ibritumomabu tiuxetanu wykazano 82%
odpowiedzi całkowitych, w tym 26% Korzystne wyniki radioimmunoterapii chłoniaków przewlekłych stały się racjonalną podstawą do zastosowania tej metody w leczeniu chłoniaków agresywnych
Morschahauser i wsp. przeprowadzili badanie II fazy, w którym zastosowano pojedynczą dawkę 90Y-ibrytumomabu u pacjentów powyŜej 60rŜ z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL nie kwalifikujących się do ASCT. W badaniu tym 104 pacjentów podzielono na dwie grupy, z których pierwsza leczona była CHOP lub protokołem podobnym do CHOP, a druga R-CHOP lub R + protokół podobny do CHOP.
Ponadto pierwszą grupę podzielono na dwie podgrupy: chorych opornych na leczenie
oraz chorych z nawrotem choroby. W pierwszej grupie ogólny odsetek odpowiedzi
wyniósł 52% dla opornych i 53% dla nawrotowych postaci, a odsetek całkowitych
remisji 21% i 32,5%. Odpowiednie odsetki w drugiej grupie leczonych uprzednio rituksimabem wynosiły 19% i 4%. Lek był dobrze tolerowany, a jego stosowaniu towarzyszyły łagodne lub umiarkowane niehematologiczne działania niepoŜądane (26).
Natomiast Zinzani i wsp. zastosowali 90Y-ibritumomab tiuxetan po chemioterapii
CHOP w leczeniu I rzutu u 20 pacjentów z DLBCL powyŜej 60rŜ uzyskując 95% całkowitych remisji choroby (27).
212 T. WRÓBEL
RIT znalazła takŜe zastosowanie w terapii MCL. Badanie II fazy prowadzone w M.
D. Anderson Cancer Center oceniające skuteczność 90Y-ibritumomabu w monoterapii
w nawrotowym lub opornym na leczenie MCL wykazało: ogólny odsetek odpowiedzi
(ORR) wyniósł 42%, przy czym u 8 (26%) pacjentów odnotowano CR/Cru, a u pięciu
(16%) PR. U 3 pacjentów stwierdzono stabilizację choroby, jednak mediana PFS u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła jedynie 6 miesięcy. W badaniu II fazy European MCL Network i Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (Polish Lymphoma Research Group, PLRG) 32 pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL
podawano 90Y-ibrytumomab tiuksetan w pierwszej linii leczenia (grupa A, n = 16) lub
w ramach konsolidacji po wstępnej cytoredukcji (grupa B, n = 16). W grupie A odsetek PR wynosił 33,3% z medianą czasu utrzymywania się remisji wynoszącą 3,9 miesięcy. W grupie B, w wyniku chemioterapii indukcyjnej osiągnięto dwie całkowite
remisje i 14 częściowych. Po konsolidacji remisji za pomocą RIT u 7 spośród 14 pacjentów z PR (50%) stwierdzono konwersję odpowiedzi do CR. Wydaje się zatem, Ŝe
w nawrotowym lub opornym MCL stosowanie 90Y-ibritumomabu tiuksetanu w konsolidacji po uzyskaniu cytoredukcji jest bardziej korzystne niŜ stosowaniem RIT w terapii pierwszoliniowej. W kolejnym badaniu PLRG oceniano skuteczność konsolidacji
za pomocą 90Y-ibrytumomabu tiuksetanu po chemioterapii indukcyjnej za pomocą
protokołu FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron). Po konsolidacji u 22 spośród 29 pacjentów uzyskano CR, a u 17 spośród 22 konwersję PR do CR po FCM ± R.
W badaniu II fazy, przeprowadzonym przez grupę ECOG u 57 pacjentów z uprzednio
nieleczonym MCL po zastosowaniu 4 cykli R-CHOP uzyskano 14% CR/Cru, 58% PR,
26% SD i 2% PD. Pacjenci ze stabilizacją choroby lub odpowiedzią na leczenie jako
konsolidację otrzymali następnie 90Y-ibrytumomab w dawce 0,4 mCi/kg, po którym
obserwowano poprawę odpowiedzi z konwersją PR do CR/Cru (n = 12), SD do CR
(n = 1) lub PR (n = 2), co ostatecznie pozwoliło na uzyskanie 84% ORR i 45% CR
(28, 29). Zelenetz i wsp. oceniali sekwencyjne stosowanie RIT z uŜyciem
131
I-tositumomabu oraz chemioterapii wg protokołu CHOP u 25 pacjentów z MCL.
ORR po indukcji 131I-tositumomabem wynosił 83% (CR/CRu — 46%). Po etapie konsolidacji za pomocą CHOP ORR uległ poprawie do 86%, a CR/CRu do 67% (30).
Podejmowane takŜe próby włączenia RIT w kondycjonowanie przed ASCT. Włączenie 90Y-ibritumomabu tiuksetanu w leczenie chemioterapią wysokodawkowaną
i ASCT oceniano u pacjentów z MCL naleŜących do grupy wysokiego ryzyka. Wykazano, Ŝe schematy kondycjonowania przed transplantacją oparte na wysokich dawkach
tiuksetanu 90Y-ibrytumomabu są bezpieczne, nawet w dawkach czterokrotnie przekraczających standardowe. Gopal i wsp. zastosowali wysokie dawki 131I-tositumomabu,
etopozyd i cyklofosfamid w kondycjonowaniu przed ASCT u 16 pacjentów z nawrotowym MCL. Odsetek odpowiedzi wyniósł 100%, przy czym CR stwierdzono u 91%
pacjentów. Ogólny odsetek trzyletnich odpowiedzi wynosi 93%, a PFS 61% (31). PowyŜsze obiecujące wyniki, mają jednak charakter wstępny i wymagają potwierdzenia
w dalszych badaniach klinicznych.
Megachemioterapia wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (ASCT) pozostaje uznaną metodą leczenia nawrotowych postaci chłonia-
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
213
ków agresywnych, choć naleŜy podkreślić, Ŝe dowody na jej skuteczność w tej grupie
pacjentów pochodzą z czasów przed wprowadzeniem rituximabu. Rola ASCT w leczeniu I rzutu pozostaje natomiast przedmiotem kontrowersji. Przeprowadzona w 2007
roku metaanaliza obejmująca 15 randomizowanych badań klinicznych oceniająca skuteczność ASCT w terapii I-liniowej wykazała brak dowodów na wydłuŜenie OS
w ogólnej populacji pacjentów na choniaki agresywne. Po zastosowaniu podziału chorych wg wskaźnika IPI w grupie niskiego ryzyka stwierdzono krótszy OS u chorych
poddanych ASCT w porównaniu do konwencjonalnej chemioterapii oraz niewielką
tendencję do poprawy OS w grupie ASCT u chorych wysokiego ryzyka. Ta ostatnia
obserwacja wymaga dalszych badań randomizowanych (32).
Bortezomib – dwupeptyd kwasu boronowego, inhibitor proteasomu, znalazł zastosowanie przede wszystkim w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. W ostatnim czasie
pojawia się jednak coraz więcej argumentów wskazujących na skuteczność tego leku,
jak i nowszych inhibitorów proteasomów takich jak salinosporamid A czy karfilzomib,
w terapii chłoniaków nieziarniczych, zwłaszcza MCL. Działanie przeciwnowotworowe
bortezomibu jest wielokierunkowe: hamuje apoptozę i angiogenezę, zmniejsza takŜe
ekspresję NFκB i cykliny D1, których aktywność jest wzmoŜona w MCL. Badanie
PINNACLE, w którym stosowano bortezomib w typowych dawkach u 155 chorych
z nawrotowym lub opornym MCL wykazało 33% ogólnej odpowiedzi (overall response) w tym 8% CR. Mediana czasu odpowiedzi wynosiła 9,2 miesiące (13,5 miesięcy
u pacjentów z CR). Obecnie prowadzone są badania skojarzonego leczenia MCL
z uŜyciem bortezomibu m.in. z R-EPOCH, R-CHOP i R-HyperCVAD (33).
Na konferencji ASCO w 2007 zostały takŜe przedstawione wyniki amerykańskich
i francuskich badań I/II fazy leczenia DLBCL za pomocą programu R-CHOP z bortezomibem. Autorzy są zgodni co do zachęcających wyników leczenia ww zestawem
leków, jednak badacze francuscy zwracają uwagę na duŜego stopnia neurotoksyczność
związaną ze skojarzenia bortezomibu z winkrystyną (34, 35).
Bendamustyna, zawiera grupę iperytu azotowego i pierścień benzimidazolowy,
dzięki czemu wykazuje aktywność typową dla leków alkilujących i analogów purynowych. W badaniach in vitro lek ten wykazuje synergię z fludarabiną. Lek ten znajduje
się obecnie w fazie badań klinicznych w skojarzeniu z rituximabem i innymi lekami
np. BMR (bendamustyna, mitoksantron, rituximab) lub BOP (bendamustyna, winkrystyna, prednizon). U 16 chorych z nawrotowym i opornym MCL zestawienie bendamustyny i rituximabu pozwoliło na uzyskanie 75% ogólnych odpowiedzi w tym 50%
CR (36).
Flawopirydol jest inhibitorem kinaz zaleŜnych od cyklin (CDKs), w tym równieŜ
kompleksu CDK4-cyklina D1, co sprawia, Ŝe jest to substancja potencjalnie aktywna
w leczeniu MCL. Wyniki wstępnych doświadczeń wykazały jednak słabą skuteczność
flawopirydolu (11% PR). Nowe schematy (bolus plus wlew 3-godzinny) oparte na
analizach farmakokinetycznych oraz leczenie skojarzone np. z rituximabem, fludarabiną lub bortezomibem pozwoliły na poprawę skuteczności, jednak kosztem duŜej toksyczności (37).
214 T. WRÓBEL
Wiadomo, Ŝe angiogeneza odgrywa rolę w patomechanizmie chłoniaków złośliwych, a poziom cytokin proangiogennych takich jak naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) i zasadowy czynnik wzrostu
fibroblastów (basic fibroblast growth factor, bFGF) stanowi niezaleŜny czynnik prognostyczny w DLBCL (38). Leki hamujące angiogenezę stają się przedmiotem coraz
liczniejszych badań. Wiernik i wsp. stosowali lenalidomid (25mg/d) u pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami agresywnymi uzyskując 34% odpowiedzi klinicznych (39). Natomiast Kaufman i wsp. podając talidomid u pacjentów z MCL zaobserwowali 81% odpowiedzi w tym 31% CR (40). Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad skutecznością lenalidomidu w skojarzeniu z rituximabem lub bortezomibem. Pojawiły się takŜe wstępne doniesienia o zastosowaniu przeciwciała monoklonalnego antyVEGF (bevacizumabu) w skojarzeniu z R-CHOP u chorych z DLBCL. Enzastauryna – inhibitor kinazy białkowej C beta (protein kinase C beta, PKCbeta) hamuje
przekazywanie sygnałów na szlaku PKCbeta/PI3K/AKT, indukuje apoptozę, ma działanie antyproliferacyjne i antyangiogenne. Opublikowane dotychczas badania II fazy
prowadzone u pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami DLBCL i MCL
wskazują na aktywność tego leku w rozrostach układu chłonnego (41, 42).
Osiągnięcia biologii molekularnej i poznanie patomechanizmów rozwoju chłoniaków umoŜliwiają tworzenie coraz to nowych leków oraz sprzyjają indywidualizacji
terapii przeciwnowotworowej. PowyŜszy przegląd nie wyczerpuje wszystkich aspektów leczenia agresywnych chłoniaków nieziarniczych, nie zostały omówione moŜliwości związane m.in. z allotransplantacją szpiku kostnego, szczepionkami antyidiotypowymi, inhibitorami PI3K/mTOR etc.
PIŚMIENNICTWO
1. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Project: A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. New Engl J Med 1993; 329: 987-994.
2. LH Sehn, B Berry and M Chhanabhai, i wsp. The revised International Prognostic Index (R-IPI)
is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma
treated with R-CHOP, Blood 2007; 109: 1857–1861.
3. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, i wsp. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG);
European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111: 558-565.
4. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, i wsp. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 1937–1947.
5. Wright G, Tan B, Rosenwald A, Hurt EH, Wiestner A, Staudt LM. A gene expression-based
method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci
USA. 2003 19; 100: 9991-9996.
6. Determann O, Hoster E, Ott G, i wsp. European Mantle Cell Lymphoma Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Ki-67 predicts outcome in advanced-stage mantle cell lymphoma patients treated with anti-CD20 immunochemotherapy: results from randomized trials of the European MCL Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2008; 111: 2385-2387
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
215
7. Miller TP, Grogan TM, Dahlberg S, i wsp. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial.
Blood. 1994 15; 83:1460-1466.
8. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, i wsp. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
Blood 2003; 101: 4279–4284
9. Winter JN, Weller EA, Horning SJ, i wsp. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in
DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood 2006; 107: 4207–4213
10. Kasamon YL, Wahl RL FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkin's and non-Hodgkin's
lymphoma. Curr Opin Oncol. 2008; 20(2): 206-19
11. Coiffier B, Lepage E, Briere J, i wsp. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with
CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Eng J Med. 2002; 346: 235 – 242.
12. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, i wsp. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23: 4117–4126.
13. Coiffier B, Feugier P, Mounier N, i wsp. Long-term results of the GELA study comparing RCHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival
in poor-risk patients. J Clin Oncol 2007; 25: 8009a.
14. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, i wsp. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with
maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: 3121–
3127.
15. M Pfreundschuh, L Trümper and A Österborg, i wsp. CHOP-like chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP–like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large B-cell
lymphoma: a randomized controlled trial by the Mabthera International Trial (MInT) Group, Lancet Oncol
2006, 7: 379–391.
16. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, i wsp. Introduction of combined CHOP plus rituximab
therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin
Oncol 2005; 23: 5027–5233.
17. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, i wsp. German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma
Study Group (DSHNHL). Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in
elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60).
Lancet Oncol. 2008; 9: 105-16.
18. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, i wsp. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment
failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a
prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol.
2005; 23: 1984-1992.
19. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, i wsp. German Low-Grade Lymphoma Study Group. The
addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with
relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of
the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004; 104: 3064-3071.
20. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, i wsp.; German Low Grade Lymphoma Study Group
(GLSG). Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after
salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (RFCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006; 108:
4003-4008.
21. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, i wsp. High rate of durable remissions after treatment
of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with
rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005; 23: 7013-7023.
216 T. WRÓBEL
22. Kahl BS, McGovern C, Blank J, i wsp. Phase II study of modified hyper-CVAD with rituximab
maintenance for untreated mantle cell lymphoma. A Wisconsin Oncology Network Study. Blood 2004;
1004. Abstract 1388.
23. Strauss SJ, Morschhauser F, Rech J, i wsp. Multicenter phase II trial of immunotherapy with the
humanized anti-CD22 antibody, epratuzumab, in combination with rituximab, in refractory or recurrent
non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 3880-3886.
24. Fayad L, Patel H, Verhoef G, i wsp. Clinical activity of the immunoconjugate CMC-544 in Bcell malignancies: Preliminary report of the expanded maximum tolerated dose (MTD) cohort of a phase I
study. Blood. 2006;108: Abstract no. 2711.
25. Law CL, Cerveny CG, Gordon KA, i wsp. Efficient elimination of B-lineage lymphomas by
anti-CD20-auristatin conjugates. Clin Cancer Res. 2004; 10: 7842–7851.
26. Morschhauser F, Illidge T, Huglo, i wsp. Efficacy and safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan
in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not appropriate for autologous stemcell transplantation. Blood. 2007;110: 54-58.
27. Zinzani PL, Tani M, Fanti S, i wsp. A phase II trial of CHOP chemotherapy followed by yttrium
90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) for previously untreated elderly diffuse large B-cell lymphoma patients. Ann Oncol. 2008 Feb 25; [Epub ahead of print].
28. Weinert O, Jurczak W, von Schelling C, i wsp. Efficacy of radioimmunotherapy with (90Y) ibritumomab tiuxetan is superior as consolidation in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: Results of
two phase II trials of European MCL Network and the PLRG. J Clin Oncol 2006; 24: 7533a.
29. Jurczak W, Giza A, Szostek M, i wsp. Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy
(RIT) consolidation for FCM induction chemotherapy in mantle cell lymphoma (MCL) patients: Results
from the PLRG upon completed enrollment. Blood 2006; 108: 2747a.
30. Zelenetz AD, Noy A, Pandit-Taskar N i wsp. Sequential radioimmunotherapy with tositumomab/Iodine I131 tositumomab followed by CHOP for mantle cell lymphoma demonstrates RIT can induce
molecular remissions. Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting of the American Society of
Clinical Oncology; June 2-6, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 7560.
31. Gopal AK, Rajendran JG, Petersdorf SH, i wsp. High-dose chemo-radioimmunotherapy with
autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma.Blood. 2002; 99: 3158-3162
32. Greb A, Bohlius J, Trelle S, i wsp. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support
in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma – results of a comprehensive meta-analysis.
Cancer Treat Rev. 2007; 33: 338-346.
33. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, i wsp. Multicenter phase II study of bortezomib in patients
with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4867–74.
34. Leonard JP, Furman RR, Cheung YK i wsp. CHOP-R + bortezomib as initial therapy for diffuse
large B-cell lymphoma (DLBCL). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: no. 8031.
35. Mounier N, Ribrag V, Haioun C i wsp. Efficacy and toxicity of two schedules of R-CHOP plus
bortezomib in front-line B lymphoma patients: a randomized phase II trial from the Groupe d'Etude des
Lymphomes de l'Adulte (GELA). Proc Am Soc Clin Onco l2007; 25: 8010a.
36. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, i wsp. Bendamustine plus rituximab is effective and has a
favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin
Oncol. 2005; 23: 3383-3389.
37. Kouroukis CT, Belch A, Crump M, i wsp. Flavopiridol in untreated or relapsed mantle-cell lymphoma: results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin
Oncol. 2003; 21:1740-1745
38. Salven P, Orpana A, Teerenhovi L, i wsp. Simultaneous elevation in the serum concentrations of
the angiogenic growth factors VEGF and bFGF is an independent predictor of poor prognosis in nonHodgkin lymphoma: a single-institution study of 200 patients. Blood. 2000; 96: 3712-3718.
39. Wiernik PH, Lossos I, Tuscano J, i wsp. Preliminary results from phase II study of lenalidomide
monotherapy in relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2006; 108, 531a.
Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych
217
40. Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S, i wsp. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in
patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004; 104: 2269-2271.
41. Robertson MJ, Kahl BS, Vose JM, i wsp. Phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta
inhibitor, in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25:
1741-6.
42. Morschhauser F, Seymour JF, Kluin-Nelemans HC, i wsp. A phase II study of enzastaurin, a
protein kinase C beta inhibitor, in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann Oncol.
2008; 19: 247-53.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.03.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 04.04.2008 r.
Adres Autora:
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław