wardenafil w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach nowa formu

wardenafil w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach nowa formu

WARDENAFIL
W POSTACI TABLETEK
ROZPUSZCZALNYCH W USTACH
NOWA FORMU¸A LEKU
dr n. biol. Tadeusz Lietz
Streszczenie
Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró˝nia si´ korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz
wysoka selektywnoÊç wzgl´dem PDE-5. Doskona∏a skutecznoÊç wardenafilu zosta∏a wykazana w licznych
badaniach klinicznych, w tym w badaniach z udzia∏em pacjentów z zaburzeniami erekcji trudnymi do leczenia
(z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie˝ jego szybkie
wch∏anianie z przewodu pokarmowego mogà t∏umaczyç szybkie dzia∏anie tego inhibitora PDE-5, obserwowane
u niektórych chorych ju˝ po kilkunastu minutach od za˝ycia. W badaniu PROVEN wykazano, ˝e u pacjentów
z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem, w wywiadzie w∏àczenie wardenafilu,
prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Z kolei w badaniu
ENDURANCE leczenie wardenafilem doprowadzi∏o do istotnego statystycznie wyd∏u˝enia czasu trwania
erekcji umo˝liwiajàcej odbycie satysfakcjonujàcego stosunku w porównaniu z placebo. Wardenafil jest
pierwszym doustnym inhibitorem PDE-5 dost´pnym w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach w dawce
10 mg. Jego przyjmowanie nie wymaga popijania wodà lub innymi p∏ynami. Nowa formulacja wardenafilu
ma korzystny profil farmakokinetyczny. Cz´Êç substancji aktywnej wch∏ania si´ ju˝ w jamie ustnej, co zwi´ksza
biodost´pnoÊç wardenafilu. Przyjmowanie leku z bogato t∏uszczowym posi∏kiem nie wywiera istotnego wp∏ywu
na biodost´pnoÊç wardenafilu. SkutecznoÊç kliniczna wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych
w ustach by∏a przedmiotem dwóch bliêniaczych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ klinicznych
POTENT I i POTENT II. Leczenie wardenafilem przyjmowanym na ˝àdanie wiàza∏o si´ ze znamiennym wzrostem
punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz wzrostem wskaênika pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2
i SEP-3, w tym u pacjentów > 65 roku ˝ycia. Terapia wardenafilem by∏a bezpieczna i dobrze tolerowana.
VARDENAFIL – NEW ORODISPERSIBLE TABLET FORMULATION
Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5 inhibitors
and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment of erectile
dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with diabetes and
after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may
account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even 1011 min after
taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves erectile function
in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. In the ENDURANCE study
vardenafil produced statistically superior duration of erection leading to successful intercourse compared
with placebo. Vardenafil is the first PDE-5 inhibitor accessible in a new orodispersible tablet formulation
(10 mg). It quickly disintegrates in the mouth without the need of water or other liquids. The novel vardenafil
formulation has significantly better bioavailabilty than the film-coated tablet, which may result from oral
absorption of the fraction of the active substance in orodispersible formula. Clinical efficacy of orodispersible
vardenafil was investigated in two randomized, placebo-controlled POTENT I and POTENT II studies. Treatment
with vardenafil, taken on demand, significantly improved erectile function and was safe and well tolerated
in a broad population of men with erectile dysfunction, including elderly patients (age > 65 years).
dr n. biol. Tadeusz Lietz
Dzia∏ Medyczny
Bayer
Pharmaceuticals
Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29
27
WARDENAFIL:
DOÂWIADCZENIE KLINICZNE
Wardenafil jest doustnym inhibitorem
fosfodiesterazy PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoÊci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wysokà skutecznoÊç
wardenafilu wykazano w tzw. populacjach
trudnych do leczenia, jak chorzy na cukrzyc´
typu 2 i pacjenci po zabiegu prostatektomii
[1,2]. Wardenafil okaza∏ si´ tak˝e skuteczny
i bezpieczny w d∏ugotrwa∏ej, dwuletniej
terapii, a wysoki odsetek (75%) pacjentów
stwierdza∏o popraw´ erekcji ju˝ po pierwszej
próbie za˝ycia leku [3,4]. W badaniu ONTIME
popraw´ funkcji erekcyjnej zanotowano ju˝
po 10–11 minutach od podania wardenafilu
[5]. Z kolei wyniki retrospektywnego badania wskazujà, ˝e u niektórych pacjentów poprawa funkcji erekcyjnej mo˝e utrzymywaç
si´ nawet do 8 godzin od momentu za˝ycia
wardenafilu [6]. Rando-mizowane, kontrolowane placebo badanie ENDURANCE by∏o
pierwszà próbà klinicznà, w której czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera,
uznano za pierwszo-rz´dowe kryterium
oceny skutecznoÊci inhibitora PDE-5. W badaniu ENDURANCE leczenie wardenafilem
(10 mg) doprowadzi∏o do istotnego statystycznie wyd∏u˝enia czasu trwania erekcji
(Êrednio z 5,4 do 12,8 min) [7].
W porównaniu z innymi inhibitorami
PDE-5, wardenafil odznacza si´ najwy˝szym
powinowactwem do PDE-5, okreÊlonym
na podstawie wartoÊci IC 50% – st´˝enia
inhibitora, przy którym obserwuje si´ spadek
aktywnoÊci enzymu o 50% [8]. Wardenafil
cechuje tak˝e wysoka selektywnoÊç wobec
tego izoenzymu PDE [9]. Kliniczne znaczenie farmakologicznych ró˝nic pomi´dzy
wardenafilem a syldenafilem by∏o przedmiotem badania PROVEN, polegajàcego
na okreÊleniu skutecznoÊci wardenafilu
u pacjentów nieodpowiadajàcych na terapi´
syldenafilem (w wywiadzie) [10]. Leczenie
wardenafilem spowodowa∏o znamiennà
popraw´ w zakresie wszystkich przyj´tych
kryteriów oceny skutecznoÊci: GAQ, SEP-2,
SEP-3 oraz punktacji w obr´bie domeny
erekcyjnej IIEF.
28
NOWA FORMULACJA
WARDENAFILU:
TABLETKI ULEGAJÑCE ROZPADOWI
W JAMIE USTNEJ
KorzyÊci wynikajàce ze stosowania
preparatów ulegajàcych rozpadowi
w jamie ustnej
W ciàgu ostatnich dziesi´ciu lat dosz∏o
do znaczàcego wzrostu dost´pnoÊci leków
wyst´pujàcych w postaci tabletek ulegajàcych szybkiej (< 3 min) dezintegracji w jamie
ustnej (rozpuszczalnych w ustach). Wydaje
si´, ˝e taka formulacja leków wià˝e si´ z szeregiem istotnych korzyÊci, a najwa˝niejszymi
z nich sà:
● ∏atwoÊç stosowania wynikajàca z braku
koniecznoÊci popijania takich leków
wodà,
● ∏atwiejsze stosowanie przez pacjentów
majàcych problemy z po∏ykaniem,
● szybki rozpad tabletki, szybkie rozpuszczenie substancji aktywnej i jej
szybkie wch∏oni´cie do krwiobiegu,
a wi´c mo˝liwoÊç uzyskania wczeÊniejszego efektu terapeutycznego,
● w∏aÊciwoÊci organoleptyczne (przyjemny smak),
● wi´ksza biodost´pnoÊç leku wynikajàca z wch∏aniania cz´Êci substancji
aktywnej przez Êluzówk´ jamy ustnej
i ze zmniejszenia efektu pierwszego
przejÊcia przez wàtrob´ [11].
Wardenafil w postaci tabletek
rozpuszczalnych w jamie ustnej:
farmakokinetyka
Preparat wardenafilu w postaci tabletek
rozpuszczalnych w jamie ustnej pojawi∏ si´
na polskim rynku w lutym 2011 roku. Dost´pny jest tylko w jednej dawce wynoszàcej
10 mg. Tabletka ulega szybkiemu (10–15 s.)
rozpadowi w ustach, pozostawiajàc w nich
przyjemny, mi´towy smak. Popijanie leku
nie jest zalecane, gdy˝ mo˝e negatywnie
wp∏ywaç na biodost´pnoÊç substancji aktywnej. Popijanie wodà powoduje zmniejszenie powierzchni pod krzywà st´˝enia
leku (AUC) o oko∏o 30%, co najprawdopodobniej wynika z obni˝enia wch∏aniania leku
przez Êluzówk´ jamy ustnej [12].
Wyniki badaƒ farmakokinetycznych [12]
wskazujà na istotne korzyÊci zwiàzane ze
Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29
St´˝enia wardenafilu w osoczu krwi (µg/L)
stosowaniem wardenafilu w postaci tabletek
rozpuszczalnych w ustach. Jak przedstawiono na ryc. 1, powierzchnia pod krzywà
przedstawiajàcà zmiany st´˝enia leku we
krwi (AUC) jest wi´ksza dla preparatu
rozpuszczalnego w ustach w porównaniu
z tradycyjnà tabletkà powlekanà. Wi´ksza
biodost´pnoÊç wardenafilu przyjmowanego
w postaci tabletek rozpuszczalnych wynika
zapewne z faktu, ˝e oko∏o 8% dawki wch∏ania si´ do krwiobiegu ju˝ w jamie ustnej.
Bioràc pod uwag´ stosunkowo niskà biodost´pnoÊç wardenafilu wch∏anianego z przewodu pokarmowego (ok. 15%), cz´Êciowe
wch∏anianie wardenafilu w jamie ustnej mo˝e
mieç istotny wp∏yw na st´˝enie leku we krwi.
Inhibitory fosfodiesterazy 5 (zw∏aszcza
wardenafil i syldenafil) wyst´pujàce w postaci
zwyk∏ych tabletek powlekanych odznaczajà
si´ du˝à wra˝liwoÊcià na obecnoÊç t∏ustego
pokarmu, opóêniajàcego wch∏anianie substancji aktywnej do krwi. Z tego powodu
preparaty te najlepiej jest przyjmowaç
na czczo lub z posi∏kiem ubogim w t∏uszcze.
Ograniczenie to nie odnosi si´ do wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych
w ustach. ObecnoÊç bogato t∏uszczowego
pokarmu nie mia∏a wp∏ywu na biodost´pnoÊç leku (AUC), nieznacznie tylko
obni˝ajàc st´˝enie maksymalne substancji
aktywnej w osoczu krwi (z 10,9 do 7,2 µg/L).
Ryc. 1. St´˝enia wardenafilu w osoczu krwi po przyj´ciu pojedynczej
dawki wardenafilu w postaci tabletki rozpuszczalnej w ustach (ODT)
lub tabletki powlekanej (FCT)
Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29
Wskaênik pozytywnych odpowiedzi
na pytanie SEP-3 (%)
Wskaênik pozytywnych odpowiedzi
na pytanie SEP-2 (%)
Wardenafil w postaci tabletek
rozpuszczalnych w jamie ustnej:
skutecznoÊç kliniczna
Ocena skutecznoÊci klinicznej wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych
w ustach by∏a przedmiotem dwóch bliêniaczych, podwójnie zaÊlepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ
POTENT. Badanie POTENT I przeprowadzono w 40 oÊrodkach w Belgii, Niemczech,
Francji, Holandii, Hiszpanii i RPA, a badanie
POTENT II w USA, Meksyku, Kanadzie i
Australii. Szczególnà cechà badaƒ POTENT,
odró˝niajàcà je od dotychczas przeprowadzonych prób klinicznych wardenafilu, by∏
wyjàtkowo du˝y (50%) udzia∏ pacjentów
w podesz∏ym wieku (> 65 r.˝.). Modyfikacji
tej dokonano w odpowiedzi na ˝àdanie
w∏adz rejestracyjnych. Zgodnie z Charakterystykà Produktu Leczniczego, stosowanie
wardenafilu u pacjentów w podesz∏ym wieku
Punktacja w domenie erekcyjnej IIEF
a – pacjenci < 65 r.˝.
b– pacjenci > 65 r.˝.
Ryc. 2. Zmiany punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz odsetka pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2, SEP-3 pod wp∏ywem leczenia placebo lub wardenafilem w postaci tabletek rozpuszczalnych
w ustach. Wyniki badania POTENT I (populacja analizowana zgodnie
z zastosowanym leczeniem; ITT)
29
≥ 65 r.˝.
< 65 r.˝.
≥ 65 r.˝.
Zmiana wskaênika pozytywnych
odpowiedzi na pytanie SEP-3 (%)
Zmiana punktacji w domenie
erekcyjnej IIEF
Zmiana wskaênika pozytywnych
odpowiedzi na pytanie SEP-2 (%)
< 65 r.˝.
< 65 r.˝.
≥ 65 r.˝.
Ryc. 3. Badanie POTENT I. Ârednie zmiany punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz odsetka
pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2, SEP3 pod wp∏ywem leczenia placebo lub
wardenafilem w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach. Wyniki uzyskane w populacji
analizowanej zgodnie z zastosowanym leczeniem, ITT) i u pacjentów < 65 r.˝. oraz >65 r.˝.
wymaga rozpocz´cia leczenia o dawki najni˝szej (5 mg). Ze wzgl´du na to, ˝e wardenafil w postaci rozpuszczalnej w ustach
dost´pny jest w dawce 10 mg, zwi´kszenie
udzia∏u starszych m´˝czyzn w badaniach
POTENT by∏o zasadne, gdy˝ pozwoli∏o
na dok∏adne okreÊlenie profilu bezpieczeƒstwa i tolerancji w tej szczególnej grupie
chorych. W dalszej cz´Êci artyku∏u skutecznoÊç preparatu wardenafilu rozpuszczalnego w ustach zostanie omówiona na podstawie rezultatów badania POTENT I [13].
Tabela. Dzia∏ania niepo˝àdane w badaniu POTENT I
Dzia∏anie niepo˝àdane Placebo, N (%) Wardenafil 10 mg, N (%)
N=174
N=184
Ból g∏owy
Uderzenia goràca
na twarzy
NiestrawnoÊç
Zawroty g∏owy
Biegunka
Niedro˝noÊç nosa
Ból pleców
Zm´czenie
30
2 (1,1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
30 (16,3)
14
7
3
3
3
3
2
(7,8)
(3,8)
(1,6)
(1,6)
(1,6)
(1,6)
(1,1)
Warunkiem uczestnictwa w badaniu
POTENT I by∏o przebywanie w zwiàzku heteroseksualnym przez co najmniej 6 miesi´cy
oraz podj´cie co najmniej 4 prób stosunku,
podczas wst´pnej 4-tygodniowej fazie badania, z których co najmniej dwie by∏y nieudane. Do badania zrandomizowano 362
m´˝czyzn > 18 roku ˝ycia z zaburzeniami
erekcji o pod∏o˝u g∏ównie organicznym
i mieszanym, przy czym dysfunkcja erekcyjna o pod∏o˝u organicznym wyst´powa∏a
cz´Êciej u m´˝czyzn > 65 r.˝. ni˝ u m´˝czyzn m∏odszych. Czas obserwacji wynosi∏
12 tygodni, a za pierwszorz´dowe kryteria
oceny skutecznoÊci terapii przyj´to zmian´
punktacji w domenie erekcyjnej Mi´dzynarodowego Wskaênika Funkcji Erekcyjnej (IIEF)
oraz zmian´ odsetka pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2 (Czy stosowane
leczenie umo˝liwi∏o penetracj´ pochwy partnerki?) i SEP-3 (Czy stosowane leczenie
umo˝liwi∏o satysfakcjonujàce zakoƒczenie
stosunku?) z dzienniczka pacjenta. Drugorz´dowe kryteria oceny leczenia obejmowa∏y odsetek pozytywnych odpowiedzi
na pytanie oceny ogólnej (GAQ: Czy leczenie stosowane podczas ostatnich 4 tygodni
spowodowa∏o popraw´ erekcji?) oraz odsetek chorych, u których uzyskano normalizacj´ funkcji erekcyjnej (> 26 pkt. w domenie
erekcyjnej IIEF).
Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29
Jak wynika z danych przedstawionych
na ryc. 2, w populacji analizowanej zgodnie
z zastosowanym leczniem (ang. intention to
treat– ITT) leczenie wardenafilem w postaci
rozpuszczalnej w ustach (przyjmowanym
na ˝àdanie) wiàza∏o si´ ze znamiennym
wzrostem punktacji w domenie erekcyjnej
IIEF oraz wzrostem pozytywnych odpowiedzi
na pytania SEP-2 i SEP-3 w stosunku do
wyników uzyskanych w grupie otrzymujàcej
placebo. SkutecznoÊç wardenafilu u pacjentów > 65 r.˝. by∏a podobna jak u m´˝czyzn
m∏odszych i w ca∏ej populacji badania (ryc. 3).
W grupie otrzymujàcej wardenafil odsetek
pozytywnych odpowiedzi na pytanie GAQ
wyniós∏ 72% w grupie placebo 26%
(P<0,0001). Normalizacja funkcji erekcyjnej
nastàpi∏a u 40% pacjentów leczonych inhibi-
torem PDE-5, podczas gdy w grupie placebo
wskaênik ten wyniós∏ 12% (P < 0,0001).
Leczenie wardenafilem rozpuszczalnym
w ustach by∏o bezpieczne i dobrze tolerowane. Profil dzia∏aƒ niepo˝àdanych zbli˝ony
by∏ do wyników uzyskanych w badaniach
z zastosowaniem wardenafilu w postaci
tabletek powlekanych. WÊród dzia∏aƒ niepo˝àdanych najcz´Êciej stwierdzano ból
g∏owy, uderzenia goràca na twarzy i niestrawnoÊç (Tabela).
Reasumujàc, wyniki badaƒ POTENT
wskazujà, ˝e leczenie preparatem wardenafilu (10 mg) w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach jest skuteczne i dobrze
tolerowane w szerokiej populacji m´˝czyzn
z zaburzeniami wzwodu. ◗
PiÊmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Goldstein I. et al. (2003) Diabetes Care 26. 777-783.
Brock G. et al. (2003) J. Urol. 170. 1278-1283.
Stief C. et al (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2); 31.
Valiquette L. et al. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl 3); 588.
Montorsi F. et al. (2004) J. Sex. Med. 1; 168-178.
Porst H. et al. (2006) Eur. Urol. 50; 1086-1094.
Rosenberg M.T. et al. (2009) Int. J. Clin. Pract. 63; 27-34.
Gbekor J. et al. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1; 63.
de Tejada et al. (2001) Int. J. Impotence. Res. 13; 282-289.
Carson C. et al (2004) BJU Int. 94; 1301-1309.
Bandari S. et al. (2008) Asian J. Pharmaceutics. 2; 2-10.
Heinig R. et al. (2011) Clin. Drug. Invest. 31; 27-41.
Sperling H. et al. (2010) J. Sex. Med. 7; 1497-1507.
Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29
31