Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego

ROZDZIAŁ
Leki stosowane
w chorobach układu
pokarmowego
62
Kenneth R. McQuaid, MD
Opis przypadku
Kobieta, lat 21, zgłasza się ze zdiagnozowaną chorobą Crohna. Choroba została wykryta 2 lata temu
i obejmuje końcową część jelita krętego oraz część
proksymalną okrężnicy, co zostało potwierdzone w kolonoskopii oraz na zdjęciu RTG jelita cienkiego. Początkowo kobieta była leczona, z dobrym
skutkiem, mesalazyną oraz budezonidem, jednakże
w ostatnich dwóch miesiącach nastąpił u niej nawrót
choroby. Zgłasza występujące skurcze, zmęczenie,
bóle brzucha, bezkrawawą biegunkę, do 10 stolców
dziennie. Zaobserwowała także spadek masy ciała
prawie o 7 kg. Kobieta wcześniej nie chorowała i nie
Wprowadzenie
Wiele grup leków omawianych w tej książce ma ogromne zastosowanie w leczeniu chorób układu pokarmowego oraz innych narządów ciała. Grupy leków stosowane
prawie wyłącznie w leczeniu chorób jelit zostały omówione w poniższym rozdziale zgodnie z ich terapeutycznym zastosowaniem.
 Leki stosowane
w zaburzeniach
kwasowo-peptycznych
Do schorzeń układu pokarmowego zalicza się chorobę refluksową przełyku, chorobę wrzodową (żołądka
1234
przechodziła poważnych zabiegów chirurgicznych.
Obecnie przyjmowane przez nią leki to mesalazyna
w dawce 2,4 g/d oraz budezonid w dawce 9 mg/d. Wygląda na wychudzoną i wycieńczoną. Badanie brzucha wykazuje tkliwość bez obrony mięśniowej w prawej dolnej części brzucha; bez wyczuwalnych oporów
patologicznych. Badanie per rectum bezbolesne, nie
stwierdzono szczelin ani przetok. Wyniki badań laboratoryjnych wskazują na anemię oraz podwyższony
poziom białka C-reaktywnego (CRP). Jakie są możliwości szybkiego opanowania objawów choroby? Jakie
są możliwości długoterminowego leczenia?
i dwunastnicy) oraz związane ze stresem uszkodzenie
błony śluzowej. We wszystkich tych przypadkach nadżerki błony śluzowej oraz owrzodzenia powstają, kiedy
substancje żrące, takie jak kwas, pepsyna czy żółć, biorą górę nad mechanizmami obronnymi błony śluzowej
przewodu pokarmowego, takimi jak: wydzielanie śluzu
i wodorowęglanów, prostaglandyn, przepływ krwi oraz
procesy naprawy i regeneracji uszkodzonych komórek.
Ponad 90% przypadków choroby wrzodowej żołądka
jest związanych z infekcją Helicobacter pylori oraz przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych
(NLPZ). Leki stosowane w leczeniu zaburzeń trawiennych dzielą się na dwie grupy: środki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego oraz wspomagające ochronę
błony śluzowej.
Rozdział 62
•
Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
1235
Wpust żołądka
Dno żołądka
Komórka przedzwojowa
nerwu błędnego
Naczynie krwionośne dna żołądka
Gastryna
+
Komórka
przedzwojowa
nerwu błędnego
G/CCK-B-R
+
M3-R
Histamina
Komórka
ECL
Naczynie krwionośne
wpustu żołądka
ACh
+
–
+
ACh-R
Histamina
+ Gastryna
+
M3-R
H2-R
G/CCK-B-R
GRP-R
Gastryna
Komórka okładzinowa
Somatostatyna-R
Somatostatyna
–
H+/K+
Komórka G
Komórka D
+
K+
K+
H+ H + H + H+
+
Peptydy trawienne
ATP-aza
Kwas solny światła żołądka
H+
H+
Kwas solny światła żołądka
Światło żołądka okolicy wpustu
Światło żołądka okolicy dna
RYCINA 62-1. Schematyczny model fizjologicznej kontroli wydzielania jonów wodorowych (kwasu) przez komórki okładzinowe gruczołów dna żołądka. Komórki okładzinowe są pobudzane do wydzielania kwasów (H+) przez gastrynę (czynną na receptorze gastryny CCK-B), acetylocholinę (receptor M3) oraz histaminę (receptor H2). Kwas wydzielany jest poprzez błonę kanalików wydzielniczych
komórki okładzinowej za pomocą pompy protonowej adenozynotrifosfatazy (ATP-azy) do światła żołądka. Gastryna wydzielana jest
przez komórki G do naczyń krwionośnych w odpowiedzi na peptydy w świetle naczynia. Wewnątrz trzonu żołądka gastryna przemieszcza się z naczyń krwionośnych do tkanki podśluzówkowej gruczołów właściwych żołądka, gdzie wiąże się z receptorami CCK-B
na komórkach okładzinowych oraz komórkach ECL żołądka. Nerw błędny pobudza neurony zazwojowe jelitowego układu nerwowego do wydzielania acetylocholiny (receptor M3), która wiąże się z receptorami M3 na komórkach okładzinowych i komórkach ECL. Komórki ECL pobudzone przez gastrynę (receptor CCK-B) bądź acetylocholinę (receptor M3) stymulują uwalnianie histaminy. Wewnątrz
jamy odźwiernikowej pobudzanie nerwu błędnego zazwojowych neuronów jelitowych zwiększa wydzielanie gastryny bezpośrednio
poprzez stymulację komórek G (za pomocą peptydu GRP), a bezpośrednio poprzez zatrzymanie wydzielania somatostatyny z komórek D. Wydzielanie kwasu musi zostać w końcu zatrzymane. Komórki D są pobudzane do uwalniania somatostatyny poprzez wzrost
stężenia H+ w świetle naczyń oraz poprzez CCK uwalniany do krwiobiegu przez dwunastnicze komórki I w odpowiedzi na proteiny
i tłuszcze (niepokazane). Wiązanie somatostatyny z receptorami na przyległych komórkach G zatrzymuje dalsze wydzielanie gastryny,
ATP-azy, pompy protonowej H+/K+-ATP-azy, CCK, cholecystokininy, M3 oraz receptorów muskarynowych.
ŚRODKI REDUKUJĄCE
KWASOWOŚĆ SOKU
ŻOŁĄDKOWEGO
Fizjologia wydzielania kwasu
żołądkowego
Komórka okładzinowa zawiera receptory gastryny
(CCK-B), histaminy (H2) oraz acetylocholiny (receptory
muskarynowe, M3) (ryc. 62-1). Wiązanie acetylocholiny (z nerwów błędnych zazwojowych) lub gastryny
(uwalniana do krwi przez zatokowe komórki G) z receptorami komórki okładzinowej powoduje wzrost
wapnia cytozolowego, co z kolei pobudza kinazy proteinowe, które to stymulują wydzielanie kwasu z H+/
K+-adenozynotrifosfatazy – ATP-azy) (pompa protonowa) na powierzchni kanalikowej.
W bliskim sąsiedztwie z komórkami okładzinowymi
znajdują się komórki wewnątrzwydzielnicze jelita zwane komórkami chromochłonnymi [enterochromaffin-like (ECL) cells]. Komórki ECL również mają receptory
1236
gastryny i acetylocholiny pobudzające wydzielanie histaminy. Histamina wiąże się z receptorem H2 na komórce okładzinowej, co skutkuje aktywacją cyklazy adenylanowej, a co za tym idzie – wzrostem komórkowego
cyklicznego adenozynomonofosforanu (cyclic adenosine monophosphate – cAMP) oraz aktywacją kinaz białkowych, które to pobudzają wydzielanie kwasu poprzez
H+/K+-ATP-azy. Uważa się, że u ludzi największy wpływ
gastryny na wydzielanie kwasu uwidacznia się pośrednio
poprzez uwalnianie histaminy z komórek ECL, bardziej
niż poprzez bezpośrednią stymulację komórek okładzinowych. Acetylocholina natomiast pomaga w skutecznej
bezpośredniej stymulacji komórek okładzinowych.
Środki zobojętniające kwas
Środki zobojętniające kwas były stosowane przez wieki w leczeniu pacjentów z dyspepsją i zaburzeniami trawiennymi. Były one podstawą leczenia zaburzeń trawiennych do czasu pojawienia się blokerów receptora H2
oraz czynników spowalniających pompę protonową. Są
one nadal powszechnie stosowane przez pacjentów jako
środki dostępne bez recepty w leczeniu powracającej
zgagi i dyspepsji.
Środki zobojętniające kwas są słabymi zasadami, które wchodzą w reakcję z kwasem solnym w celu utworzenia soli i wody. Ich głównym mechanizmem działania
jest redukcja kwasowości soków żołądkowych. Po posiłku wydziela się około 45 mEq/godz. kwasu solnego.
Pojedyncza dawka wielkości 156 mEq środka zobojętniającego kwas podana 1 godzinę po posiłku skutecznie
neutralizuje kwas na 2 godziny. Jednakże zdolność do
neutralizacji kwasu różni się znacznie w zależności od
postaci leku. Zależy ona od tempa jego rozpuszczania
(tabletka vs płynny środek), rozpuszczalności w wodzie,
tempa reakcji z kwasami, a także tempa opróżniania żołądka.
Wodorowęglan sodu (np. soda oczyszczona, Alka
Seltzer) wchodzi gwałtownie w reakcje z kwasem solnym, tworząc dwutlenek węgla i chlorek sodu. Powstawanie dwutlenku węgla powoduje wzdęcia oraz odbijanie. Nieprzereagowana zasada jest łatwo wchłaniana, co
może potencjalnie spowodować zasadowicę metaboliczną w przypadku podania dużej dawki lub kiedy pacjent
cierpi na niewydolność nerek. Wchłanianie chlorku sodu
może zaostrzyć zatrzymywanie płynów u pacjentów
z niewydolnością serca, nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek.
Węglan wapnia (np. Tum, Os-Cal) jest słabiej rozpuszczalny i wolniej niż wodorowęglan sodu wchodzi
w reakcję z HCl, formując dwutlenek węgla i chlorek
wapnia (CaCl2). Tak jak wodorowęglan sodu, chlorek
wapnia może powodować odbijanie i zasadowicę metaboliczną. Węglan wapnia stosowany jest przy wielu innych schorzeniach ze względu na jego właściwości zobojętniające kwas (rozdz. 42). Zbyt duże dawki zarówno
wodorowęglanu sodu, jak i węglanu wapnia w połączeniu z produktami mlecznymi zawierającymi wapń mogą
CZĘŚĆ X
•
Zagadnienia wybrane
spowodować hiperkalcemię, niewydolność nerek oraz
zasadowicę metaboliczną (zespół Burnetta).
Związki zawierające wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu powoli wchodzą w reakcję z HCl, tworząc chlorek magnezu lub chlorek glinu oraz wodę. Ponieważ nie są przy tym wytwarzane żadne gazy, nie ma
efektu w postaci odbijania. W tym przypadku również
zasadowica metaboliczna występuje rzadko ze względu na skuteczność neutralizacji reakcji. Ponieważ niewchłonięte sole magnezowe mogą spowodować biegunkę
osmotyczną, a sole glinu – zaparcia, środki te są zwykle
podawane razem (np. Gelusil, Maalox, Mylanta) w celu
zminimalizowania wpływu tych substancji na funkcję
jelit. Zarówno magnez, jak i glin są wchłaniane i wydalane przez nerki. W związku z powyższym, pacjenci z niewydolnością nerek nie powinni przyjmować ich długoterminowo.
Wszystkie środki zobojętniające kwas mogą wpływać
na wchłanianie innych leków poprzez ich wiązanie (redukcja wchłaniania) lub poprzez podnoszenie pH w żołądku, co wiąże się ze zmianą rozpuszczalności leku
(zwłaszcza środków słabo zasadowych bądź kwasowych).
Dlatego też środki zobojętniające kwas nie powinny być
podawane w ciągu dwóch godzin od przyjęcia tetracykliny, fluorochinolonu, itrakonazolu czy żelaza.
Blokery receptora H2
Od ich wprowadzenia w 1970 roku aż do wczesnych lat
90. XX w. antagoniści receptora H2 (zwani powszechnie
blokerami H2) byli najczęściej przepisywanymi lekami
na świecie (patrz: „Zastosowanie kliniczne”). Wraz z odkryciem roli bakterii H. pylori w chorobie wrzodowej
(która może być leczona odpowiednio dobraną terapią
antybakteryjną) oraz pojawieniem się inhibitorów pompy protonowej częstotliwość stosowania blokerów H2
znacznie zmalała.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Cztery blokery H2 są obecnie w użyciu klinicznym: cymetydyna, ranitydyna, famotydyna i nizatydyna.
Wszystkie cztery substancje są szybko wchłaniane przez
jelita. Cymetydyna, ranitydyna i famotydyna podlegają
efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje
biodostępnością na poziomie 50%. Nizatydyna w niskim
stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia. Czas połowicznego rozkładu tych czterech środków waha się
od 1,1 do 4 godzin. Czas działania natomiast zależy od
wielkości podanej dawki (tab. 62-1). Blokery H2 są usuwane w procesach metabolizmu wątrobowego, filtracji
kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. Zmniejszenie dawki jest wymagane zarówno u pacjentów z umiarkowaną,
jak i ciężką niewydolnością nerek (oraz możliwą ciężką
niewydolnością wątroby). U osób starszych występuje
zmniejszenie zdolności eliminacji leku do 50%, jak również wyraźna redukcja zdolności rozprowadzania leku.