Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 6/2007 Nr 3(20)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2 u 16-letniej
dziewczynki
Polyglandular Autoimmune Syndrome Type 2 in a 16-year Old Girl
1,2
Mieczysław Szalecki, 1Ewa Piątkowska, 3Izabela Kubryn
Oddzia Endokrynologiczno-Diabetologiczny WSSD Kielce
Poradnia Endokrynologii, Kliniki Pediatrii IPCZD,Warszawa
3
Klinika Chorób Dzieci, Instytut Pediatrii Akademii Medycznej, Łódź
1
2
Adres do korespondencji:
dr n. med. Mieczysław Szalecki, Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala
Dziecięcego w Kielcach, ul. Artwińskiego 3A, Kielce, tel. 041 3456325, fax 041 3456187; e-mail – [email protected]
Słowa kluczowe: autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy, choroba Addisona
Key words: autoimmune polyglandular syndrome, diabetes mellitus type 1, hypothyreosis, Addison’s disease
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Przedstawiamy przypadek wczesnego występowania autoimmunologicznej niewydolności wielogruczołowej
dotyczącej komórek beta wysp trzustki – cukrzyca typu 1, tarczycy i kory nadnerczy u 16-letniej dziewczynki.
Opis przypadku: U dziewczynki dotychczas prawidłowo rozwijającej się w wieku 11 lat 7 miesięcy wystąpiły
objawy cukrzycy insulinozależnej. Podczas hospitalizacji poza cukrzycą (HbA 18,05%) rozpoznano niedoczynność
1c
tarczycy (TSH 33,05 mIU/ml, FT4 0,61 ng/dl), prawdopodobnie na tle autoimmunologicznego zapalenia, oraz
zaburzenia depresyjne. W wieku 13 lat 6 miesięcy dziewczynka została przyjęta do oddziału z powodu ciężkiej
cukrzycowej kwasicy metabolicznej. Potwierdzono autoimmunologiczną przyczynę niedoczynności tarczycy. W
wieku 16 lat pacjentka po kilkakrotnych ciężkich niedocukrzeniach trafiła do szpitala w stanie ogólnym niepokojącym:
wymiotująca, apatyczna, wyniszczona, odwodniona, z nadmierną pigmentacją skóry, ciśnienie tętnicze krwi 60/30. W
badaniach dodatkowych niskie poziomy glukozy, zaburzenia jonowe (Na 118,3; K 5,66 mmol/l), kortyzol w surowicy
krwi w godzinach porannych i wieczornych <1 ug/dl, test z Synactenem – brak wzrostu poziomu kortyzolu, ACTH
1043 pg/ml (n. 0-46), DHEAS <30 ug/dl (n. 35-430), aldosteron 0. Ostatecznie rozpoznano autoimmunologiczny
zespół wielogruczołowy typu 2 – zespół Carpentera. Po 4 miesiącach leczenia uzyskano normalizację poziomu
ACTH, poziom hormonów tarczycy również w normie. Pobrano krew celem oznaczenia układu HLA oraz wykrycia
obecności innych przeciwciał narządowych. Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):69-75
Case description: We present a case of an early appearance of autoimmunel polyglandular insufficiency, which
included: beta islet cells - diabetes type 1, thyroid and adrenocortical insufficiency, in a 16-year old girl. The girl,
having developed properly, showed at the age of 11 years 7 months first symptoms of diabetes type 1. In hospital,
apart from diabetes (HbA1c 18,05%), thyroid insufficiency (TSH 33,05uIU/ml; FT4 0,61 ng/dl), probably caused
by autoimmunal inflammation, as well as depression were diagnosed. At the age of 13 years 6 months the girl was
69
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):69-75
admitted to the clinic because of a severe diabetic metabolic acidosis. At the age of 16 the girl was once again admitted
to hospital after few severe hypoglycaemica. Her general state was alarming: she vomited, was apathetic, suffered
from emaciation, dehydration and skin hyperpigmentation, her blood pressure was 60/30. Additional test showed low
glucose level, ion disturbances (Na: 118,3 K: 5,66 mmol/l). Cortisol in blood serum in the morning and evening: <1
mg/dl, Synacthen test: no increase of Cortisol amount. ACTH 1043 pg/ml (N. 0-46), DHEAS <30ug/dl (N. 35-430),
aldosterone 0. Finally, polyglandular autoimmune syndrome type 2 - Carpenter’s syndrome-was diagnosed. After 4
months of treatment the level of ACTH and amount of thyroid hormone became regular. Blood samples have been
collected: HLA genes, as well as to detect other organ antibodies. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;3(20):69-75
Wstęp
Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe (APS – autoimmune polyendocrine syndrome
lub PGAD – polyglandular autoimmune disease)
obejmują pierwotne deficyty dwu lub więcej gruczołów wydzielania wewnętrznego objawiające się,
poza chorobą Gravesa-Basedowa, ich niedoczynnością [1,2]. Często zespołowi towarzyszą inne schorzenia o etiologii autoimmunologicznej obejmujące
narządy poza endokrynne, takie jak: łysienie plackowate, bielactwo, niedokrwistość złośliwa, celiakia, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, pierwotne zwłóknienie dróg żółciowych, pierwotna żółciowa marskość wątroby, steatorrhea, idiopatyczna
małopłytkowość, zapalenie nerek, zespół Sjogrena,
defekty odporności hormonalnej i komórkowej, hiposplenizm, myasthenia gravis i inne rzadsze jednostki chorobowe [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14
]. Większość autorów wyróżnia 3 lub 4 typy zespołów, przy czym w 2 pierwszych stałym czynnikiem
jest choroba Addisona [1,2,15].
W typie I (APS I lub 1, zespół Blizzarda APECD
– autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy) niedoczynności nadnerczy towarzyszy niedoczynność przytarczyc (76%) i/lub
przewlekła surowiczo-skórna kandydoza. Z postacią tą częściej kojarzą się inne nieendokrynne choroby autoimmunologiczne [1,2,14,15].
Typ II (APS II lub 2) to skojarzenie niedoczynności nadnerczy i chorób autoimmunologicznych
gruczołu tarczowego lub cukrzycy typu 1. Pierwsza
kombinacja została opisana po raz pierwszy przez
Schmidta w 1926 roku, stąd często tak nazywany
był cały typ 2. Wystąpienie wszystkich 3 endokrynopatii nosi nazwę zespołu Carpentera i przez niego został pierwszy raz opisany [1,2,15]. Niektórzy
autorzy wyróżniają typ III (APS 3), na który składa się skojarzenie autoimmunologicznej choroby
tarczycy (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto z wolem lub bez wola, zanikowe zapalenie tarczycy, choroba Graves-Basedowa,
70
ciche zapalenie tarczycy, oftalmopatia) i cukrzycy
typu 1 (typ 3a), niedokrwistości złośliwej (typ 3b)
i bielactwa, łysienia lub innej narządowo specyficznej choroby autoimmunologicznej (typ 3c).
Typ IV (APS 4) obejmuje różne konfiguracje
schorzeń autoimmunologicznych z wyjątkiem wymienionych w typach 1 i 2 [1,2,14,15].
Oprócz wymienionych powyżej schorzeń do
endokrynopatii o podłożu autoimmunologicznym
należy hypogonadyzm hypergonadotropowy, najczęściej pod postacią niedomogi jajników, dający klinicznie szeroki wachlarz objawów od pierwotnego braku miesiączki przez zaburzenia miesiączkowania do niepłodności, najczęściej występujący z APS 1 (17 – 50%) i APS 2 (3,6 – 10%)
oraz izolowana bądź wielohormonalna niedoczynność przysadki mózgowej wywołanej przez nacieki limfocytarne (lymphocytie hypophysitis) i/lub
przeciwciała przeciw komórkom wydzielniczym
[3,6,7,11,12,16]. Opisywano także przypadki niedomogi rdzenia nadnerczy o etiologii autoimmunologicznej [1,2,14]. Aktualnie przyjmuje się, że
u podłoża zespołów autoimmunologicznych niewydolności wielogruczołowej leży defekt genetyczny przekazywany rodzinnie bądź będący wynikiem świeżej mutacji, a także polimorfizm dotyczący układu antygenów zgodności tkankowej HLA
(human leukocyte antigens). APS 2 kojarzy się najczęściej z określonymi antygenami zgodności tkankowej klasy I (HLA-B1, HLA-B8) i II (HLA-DR3
i HLA-DR4). W przypadku APS 1 niektórzy autorzy wykazują związek z HLA-A3 i HLA-28 oraz
HLA-DR3 i HLA-DR5, jednak wydaje się on znacząco niższy niż w APS 2 [17,18,19,20,21,22,23].
Za allele predysponujące do wystąpienia chorób
autoimmunologicznych uważa się: DRB1*03 i/lub
04, DQA1*0301 i/lub *0501 oraz DQB1*0302 i/lub
0201, natomiast allele protekcyjne to: DRB1*1501
i/lub *07 i /lub *11, DQA1*0102 i/lub 0201 oraz
DQB1*0602 i/lub 0301.
Badania ostatnich lat wskazują na ścisły związek APS 1 z genem regulacji autoimmunologicznej
Szalecki M. i inni – Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2 u 16-letniej dziewczynki. Opis przypadku i przegląd piśmiennictwa
AIRE (autoimmune regulator) umieszczonym na
chromosomie 21q22.3 i białkiem APECD, którego
syntezę powyższy gen kontroluje [1,5,8,13,24,25,2
6,27,28,29]. Opisano szereg mutacji różnych exonów w tym mutacji R 257X wykazanej u 82% pacjentów z zespołem APS z Finlandii. APS 1 ujawnia
się najczęściej w młodym wieku (<90% pacjentów
<20 roku życia), często już w pierwszym roku życia, a zwykle przed upływem piątego [8,13,24,27].
Najczęściej pierwszym objawem jest przewlekła
kandydoza, następnie najczęściej do 10 roku życia dołącza się niedoczynność przytarczyc, a najpóźniej choroba Addisona (średnio około 15 roku
życia). Kobiety chorują nieco częściej (0,8 – 2,4 :
1). APS 2 występuje najczęściej w wieku średnim
(średnia wieku zachorowania to 44 lata) i rzadko
rozpoczyna się przed 20 rokiem życia. Również w
tej postaci APS kobiety chorują częściej (3 : 1). Najczęstszym schorzeniem w tym zespole jest cukrzyca typu 1 występująca u 61% chorych (częściej u
mężczyzn) lub autoimmunologiczne schorzenie tarczycy (częściej choroba Graves-Basedowa aniżeli zapalenie typu Hashimoto – szczególnie u mężczyzn) [2,14,15,26].
Zwykle najpóźniej dołącza choroba Addisona.
Częstość występowania APS jest trudna do oceny i
waha się od 1 : kilkadziesiąt tysięcy do 1 : kilkaset
tysięcy mieszkańców.
Opis przypadku
K.D., dziewczynka ze środowiska wiejskiego z
ciąży drugiej, przebiegającej prawidłowo (starsza o
3 lata siostra – zdrowa), z porodu siłami natury o
czasie, wywiad rodzinny bez obciążeń, masa urodzeniowa 3700 g, długość urodzeniowa 53 cm oceniona w skali Apgar na 9 i 10 punktów. Do 12 roku
życia rozwijała się prawidłowo, chorowała sporadycznie, wychowywana przez matkę (ojciec nie
mieszka z rodziną), uczyła się dobrze. W wieku 11
lat i 7 miesięcy hospitalizowana po raz pierwszy
(nie w naszym oddziale) z powodu polidypsji, poliurii utrzymujących się około 3 tygodni. Przy przyjęciu stan ogólny dość dobry, nieznacznie odwodniona, glikemia 339 mg%, bez kwasicy pH 7,38), z
ketozą. Z uwagi na cechy subklinicznej niedoczynności tarczycy i niewielkie wole (I stopnia według
skali WHO) wykonano USG tarczycy – struktura
jednorodna, gruczoł niepowiększony. Podstawowe badania biochemiczne (poza typowymi dla cukrzycy zmianami w pierwszej fazie leczenia, które następnie uległy normalizacji HbA 18,05%;
1c
8,65% w normie. Poziom TSH 33,05 μIU/ml, fT
4
0,61 ng/dl, T 0,73 ng/ml. Wdrożono dietę cukrzy3
cową, insulinoterapię, uzyskując wyrównanie zaburzeń metabolicznych, wdrożono tyroksynę w dawce
50 μg. na dobę (kontrolne wartości: TSH 4,79 μIU/
ml, fT 1,21 ng/dl, T 1,06 ng/ml). Pobrano prze4
3
ciwciała przeciwtarczycowe (po wynik pacjentka
nie zgłosiła się). W trakcie hospitalizacji ujawniły się skłonności depresyjne, które w połączeniu
z brakiem wsparcia ze strony rodziny w znacznym
stopniu utrudniły akceptację choroby i przystosowanie się do wymagań procesu leczniczego. Stosowano psychoterapię. Po dwumiesięcznej hospitalizacji pacjentka została wypisana do domu. Leczona w Poradni Diabetologicznej niesystematycznie,
w 1999 roku nie zgłosiła się. Tyroksynę przyjmowała nieregularnie, następnie przerwała leczenie.
Do Oddziału Endokrynologiczno-Diabetologicznego Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala
Dziecięcego w Kielcach przyjęta po raz pierwszy
w wieku 13,6 po trzydniowym pobycie w szpitalu
rejonowym, gdzie trafiła w stanie ogólnym bardzo
ciężkim, odwodniona z kwasicą ketonową. W ba0
daniu fizykalnym wole II wg WHO, wątroba 3 cm
płż, sucha skóra, niski głos, matowe włosy. HbA16,1%, TSH – 48 μIU/ml, fT 0,53 ng/dl, T
1c
4
3
0,78 ng/ml, przeciwciała przeciwtarczycowe: przeciw tyreoperoksydazie (anty TPO) – 5841 i przeciw tyreoglobulinie (anty Tg) – 2543, USG tarczycy: V=17 ml, echostruktura niejednorodna, echogeniczność obniżona, hypoechogenne obszary wielkości 8x5x11 i 11x5x7 mm, BAC tarczycy: struma
lymphomatosa Hashimoto. Z uwagi na trudny kontakt z matką przeprowadzono reedukację, włączono
intensywną insulinoterapię, tyroksynę w dawce 100
μg. na dobę. W następnych 2 latach wizyty w poradni nieregularne, HbA – stale powyżej 14%, czyn1c
ność tarczycy uregulowana, USG – V = 10,5 ml. Z
uwagi na stwierdzoną osteopenię (Z-score-1,7) włączono do leczenia preparaty wapnia i witaminy D .
3
Konsultowana psychologicznie – sytuacyjne reakcje depresyjne, zaburzenia adaptacyjne, stosowano psychoterapię i włączono do leczenia Fevarin
i Tranxene. W wieku 15 lat i 11 miesięcy (marzec
2002 r.) dziewczynka po kilkakrotnych epizodach
ciężkich niedocukrzeń trafiła ponownie do szpitala w stanie ogólnym bardzo ciężkim, wymiotująca,
apatyczna, wyniszczona, odwodniona z nadmierną pigmentacją skóry, ciśnienie tętnicze krwi 60/30
mmHg, w badaniach dodatkowych: niskie poziomy
glikemii, HbA c – 7,05%, zaburzenia jonowe (Na
1
118,3 mmol/l; K 5,66 mmol/l), kortyzol w surowi71
Praca kazuistyczna
cy krwi w godzinach porannych i wieczornych <1
μg/dl, test z Synactenem – brak wzrostu poziomu
kortyzolu, ACTH 1043 pg/ml, DHEAS <30 μg/dl,
aldosteron 0, androstendion 0,42 ng/ml. Poszukując
przyczyn pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy, wykluczono przyczyny organiczne (prawidłowy obraz TK i USG nadnerczy oraz Rtg klatki piersiowej i ujemna próba RT ). Przesiewowe badania
23
przeciwciał przeciw komórkom nadnerczy ujemne.
Po rozpoznaniu choroby Addisona włączono leczenie substytucyjne – Hydrocortison dożylnie, a na2
stępnie doustnie 10+5+ 5 mg (15 mg/m ), Cortinef
2 x 1⁄4 tabletki, Biosteron 2x25mg, uzyskując stopniową poprawę stanu ogólnego i normalizację parametrów laboratoryjnych. Ostatecznie rozpoznany pełny autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2. Nie stwierdzono obecności autoprzeciwciał poza antyTpo i antyTg. W badaniu układu
HLA stwierdzono obecność następujących antygenów klasy II: DRB1*03-04, DQA1*0301-0102
i DQB1*0201-0301. W ciągu ostatniego roku pacjentka kilkakrotnie hospitalizowana po próbach
samowolnego odstawienia leczenia (Hydrocortison,
Cortinef, insulina, tyroksyna). Stale utrzymuje niedobór masy ciała 40–43 kg przy wzroście 161 cm,
BMI – 16,87. Pacjentka dojrzewa powoli, aktualnie
Th 3/4, Pub 4, Ax3, nadal nie miesiączkuje, rozwija się zaćma obu oczu przy braku typowych dla cukrzycy zmian na dnie oka i ujemnej mikroalbuminurii obserwuje się również postępującą apatię i degradację psychiczną pacjentki, która przerwała naukę mimo stosunkowo dobrych wyników przy bardzo dużej absencji.
Dyskusja
Przypadek powyższy przedstawiamy z uwagi na
rzadkość występowania APS 2, a szczególnie pełnej
triady chorób (zespół Carpentera) w wieku rozwojowym. W APS 1 i 2 stałym zaburzeniem jest niedoczynność nadnerczy występująca w konstelacji z
innymi składowymi zespołów i zwykle jest to zaburzenie pojawiające się jako ostatnie [1,2,14,26].
Podobnie było w opisywanym przypadku. Należy
przyjąć, że u naszej pacjentki pierwszym ze schorzeń było zapalenie tarczycy typu Hashimoto przebiegające z wolem i wykryte przypadkowo już na
etapie niedoczynności tarczycy podczas hospitalizacji spowodowanej ujawnieniem się cukrzycy
typu 1.
APS 2 występuje częściej u kobiet (3 : 1) i najczęściej pierwszą endokrynopatią w tym zespo72
Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):69-75
le jest cukrzyca typu 1 (średnio u 61% pacjentów) częściej u mężczyzn (78%) niż kobiet (55%)
[1,2,14,26,28]. Rozpoznanie cukrzycy w przypadku naszej pacjentki postawiono na podstawie typowych objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych i nie wymagało ono potwierdzenia
w postaci typowych przeciwciał (ICA, IAA, IA-2,
anty GAD). Natomiast proces autoimmunizacyjny
toczący się w tarczycy potwierdzono, stwierdzając obecność swoistych przeciwciał zarówno przeciw tyreoglobulinie, jak i peroksydazie tarczycowej
w wysokim mianie utrzymującym się mimo postępującej inwolucji gruczołu tarczowego od objętości
17 ml do 2,5 ml z włóknieniem i zanikiem tkanki
gruczołowej. Obecność przeciwciał przeciwtarczycowych u dzieci z cukrzycą typu 1 jest częstym zjawiskiem i waha się według różnych autorów od kilkunastu do kilkudziesięciu procent [2,30,31,32,33].
W materiale własnym autorów odsetek ten wynosi 16,3% dla całej badanej populacji i 20,1% dla
dziewcząt, toteż nawet mimo nasilonej niedoczynności tarczycy nie sądziliśmy, że u naszej pacjentki
możemy mieć do czynienia z APS 2 [31].
Jednak typowe objawy kliniczne w postaci wymiotów, znacznego ubytku masy ciała, zasłabnięcia, ciężkie niedocukrzenia w połączeniu z hiponatremią i cisawicą nasunęły podejrzenie choroby Addisona potwierdzonej zerowym poziomem kortyzolu, androstendionu i DHEAS, wysokim poziomem
ACTH i brakiem odpowiedzi w teście z Synacthenem. Po wykluczeniu podłoża organicznego niedoczynności nadnerczy próbowaliśmy potwierdzić tło
autoimmunologiczne, oznaczając przeciwciała nadnerczowe – jednak badanie to wypadło ujemnie, podobnie nie udało się wykazać obecności innych narządowo swoistych przeciwciał. Wg różnych autorów obecność przeciwciał przeciwnadnerczowych
u chorych z autoimmunologiczną postacią choroby Addisona wynosi od 80 do 100%. Są to przeciwciała przeciwnadnerczowe ACA (adrenal corlex autoantibodies), jak i skierowane przeciw 21-hydroxylazie, 17α hydroksylazie i łańcuchowi cytochromu P 450 (P450 scc.-side chain cleavage enzyme)
[1,2,16,22,23,27,30,33,34,35,36]. Nie stwierdzono
natomiast występowania przeciwciał przeciw innym enzymom uczestniczącym w procesie steroidogenezy: 11 alfa hydroksylazie i aromatazie, natomiast u pacjentek z niedoczynnością kory nadnercza i zespołem przedwczesnego wygasania czynności jajników donoszono o obecności przeciwciał przeciw dehydrogenazie 3 beta hydroksysteroidowej [16,21,22,27,28,30,33,34,35,36].Według
Szalecki M. i inni – Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2 u 16-letniej dziewczynki. Opis przypadku i przegląd piśmiennictwa
Betterle zwłaszcza przeciwciała przeciw 21 hydroksylazie są szczególnie swoiste i utrzymują się
przez długi czas od rozpoznania choroby w przeciwieństwie do wielu innych narządowo swoistych
przeciwciał, których miano może szybko się obniżać, jak na przykład w cukrzycy typu 1 [14,30,33].
Obecność przeciwciał przeciw nadnerczowych
stwierdzano także u pacjentów z APS 1 i 2 bez niedoczynności kory nadnercza i u krewnych pierwszego stopnia chorych z chorobą Addisona. Wiadomo jednak, że obecność przeciwciał może na wiele lat wyprzedzać wystąpienie niedoczynności nadnerczy. Zdaniem MacLarena obecność przeciwciał
przeciw 17α reduktazie jest wykładnikiem autoimmunizacji nadnerczy jak również jajników, komórek Leydiga jąder i przebiega z hypogonadyzmem
hypergonadotropowym [7,17]. W dostępnych badaniach immunologicznych stwierdzono: obniżony poziom IgA, IgG nieco powyżej dolnej granicy normy, składowe C i C dopełniacza w dolnych
3 4
granicach normy. Mimo tego nie obserwowano tendencji do częstych infekcji. Można podejrzewać, że
na wczesne wystąpienie niedoczynności nadnerczy
u chorej mogło mieć wpływ bardzo złe wyrównanie cukrzycy (HbA – zwykle powyżej 14%) i nie1c
regularnie leczona niedoczynność tarczycy. W trakcie wieloletniej obserwacji u chorej obserwowano
prawidłowy tor wzrastania i systematycznie postępujące, choć opóźnione w stosunku do wieku metrykalnego i kostnego, dojrzewanie płciowe. Aktualnie w wieku 17 lat nadal nie miesiączkuje. Opóźnione dojrzewanie należy zatem wiązać raczej z
długotrwałym złym wyrównaniem cukrzycy, jak i
bardzo niską masą ciała – BMI <3 centyla aniżeli
z hypogonadyzmem. Także stwierdzoną u pacjentki, utrzymującą się osteopenię, po wykluczeniu za-
burzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej (prawidłowe stężenia Ca i P w surowicy krwi, prawidłowe wydalanie Ca i P z moczem, PTH w normie)
łączymy ze złym wyrównaniem cukrzycy. Poziom
witaminy B i żelaza w surowicy mimo okreso12
wych obniżek wartości morfotycznych krwi był
prawidłowy. Z uwagi na częste współistnienie celiakii z cukrzycą typu 1 i APS 2 u chorej kilkakrotnie oznaczano poziom IgA-Ema – wynik każdorazowo był ujemny [37,38,39,40,41]. Obniżony poziom IgA był wskazaniem do pobrania IgA-Ema w
klasie IgG – również ujemne. Co ciekawe, w badaniach układu HLA stwierdzono obecność zarówno
predysponujących, jak i protekcyjnych alleli [17,18,
19,20,21,22,23,41]. Wieloletnia obserwacja powyższego przypadku skłania nas do wniosku, że zgodnie z większością autorów u pacjentów z cukrzycą i autoimmunologiczną chorobą tarczycy winno
się co roku oznaczać przeciwciała przeciwnadnerczowe (podobnie jak u bliźniąt jednojajowych), albowiem pojawienie się swoistych przeciwciał może
wyprzedzać o wiele lat wystąpienie pełnoobjawowej choroby Addisona. Brak obecności przeciwciał
przeciwnadnerczowych u naszej pacjentki można tłumaczyć niedoskonałością stosowanej metody (oznaczano jedynie przeciwciała przeciwnadnerczowe – ACA, a jak wiadomo z piśmiennictwa
są one mniej swoiste), a także stwierdzonym niskim
poziomem immunoglobulin, co mogło obniżyć poziom przeciwciał do niewykrywalnego w stosowanej metodzie miana [1,2,14,21,22,23,26,30,32].
Przypadek prezentujemy z uwagi na rzadkość występowania pełnoobjawowego zespołu Carpentera
w tak młodym wieku i brak podobnego opracowania w dostępnym piśmiennictwie.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
Anderson M.S.: Autoimmune endocrine disease. Autoimmunity, 2001:45, 760.
Forster G., Krummenauer F., Kuhn I.: Polyglandular autoimmune syndrome type II: epidemiology and forms of manifestation.
Dtsch. Med. Wochenschr., 1999:124(49), 1476.
O’Dwyer D.T.,Clifton V., Hall A.: Pituitary autoantibodies in lymphocytic hypophysitis target both gamma- and alpha-Enolasea link with pregnancy? Arch. Physiol. Biochem., 2002:110, 94.
Hannigan N.R., Jabs K.: Autoimmune interstitial nephritis and hepatitis in polyglandular autoimmune syndrom. Pediatr.
Nephrol., 1996:10, 511.
Michele T. M., Fleckenstein J., Sgrignoli A.R., Chronic active hepatitis in type I polyglandular syndrome. Postgrad. Med. J.,
1994:70, 128.
Pholsena M., Young J.: Primary adrenal and thyroid insufficiences associated with hypopituitarism: a diagnostic challange.
Clin. Endocrinol. (Oxf), 1994:40, 693.
MacLaren N., Chen O-Y., Kukreja A.: Autoimmune hypogonadism as part of an autoimmune polyglandular syndrome. J. Soc.
Gynecol. Invest., 2001:8(Supp.) 1, 52.
73
Praca kazuistyczna
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
74
Endokrynol. Ped., 6/2007;3(20):69-75
Vogel A., Liermann H., Harms A.: Autoimmune regulator AIRE: evidence for genetics differences between autoimmune
hepatitis and hepatitis as a part of the autoimmune polyglandular syndrom type 1. Hepatology, 2001:33(5), 1047.
Gargano L., Mentuccia D., Conti L.: Age – related prevalence of platelet-associated immunoglobuln G in nontrombocytopenic
patients with autoimmune thyroid disease and autoimmune polyglandular syndrome. Horm. Res., 2001:56(5-6), 172-6.
Topaloglu A.K., Yuksel B.,Yilmaz M.: Coexistance of common variable immunodeficiency and autoimmune polyglandular
syndrome type 2. J. Pediatr. Endocrinol. Metab.. 2001:14(5), 565-6.
Santoro N.: Research on the mechanism of premature ovarian failure. J. Soc. Gynecol. Investig., 2001:8(1 Supp).
Cemeroglu A.P., Bober E., Dundar B.: Autoimmune polyglandular endocrinopathy and anterior hypophysitis in a 14 year–old
girl presenting with deley puberty. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14(7), 909-14.
Ikegami H.: Animal models of autoimmune polyglandular syndrome. Endocrinol. Metab. North Amer., 2002:31, 431.
Betterle C., Delpra C., Greggio N.: Autoimmunity in isolated Addison disease and in polyglandular autoimmune diseases type
1,2, and 4. Ann. Endocrinol., 2001:62, 193.
Winter W.E.: Autoimmune Endocrinopathies. [w:] The Diagnosis And Treatment Of Endocrine Disorders In Childhood And
Adolescence. M.S. Kappy, R.M. Blizzard, C.J. Migeon. Springfield, Illinois 1994.
Chen S., Sawicka J., Betterle C.: Autoantibodies to steroidogenic enzymes in autoimmune polyglandular syndrome,Addison’s
disease and premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 1871.
MacLaren N.K., Riley W.J.: Inherited susceptibility to autoimmune Addison’s disease is linked to human leukocyte antigens
– DR3 and/or except when associated with type I autoimmune polyglandular syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986:62,
455.
Łącka K., Kordel M., Gembicki M.: Układ HLA a przeciwciała przeciwtarczycowe w chorobie Gravesa-Basedowa. Pol. Tyg.
Lek., 1989:44, 179.
Vargas M.T., Briones-Urbina R.: Gladman D. Antithyroid microsoman antibodies and HLA-DR5 are associated with
postpartum thyroid dysfunction: evidence supporting an autoimmune pathogenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67,
327.
Jenkins D., Penny M.A., Fletcher A.: HLA class II gene polymorphism contributes little to Hashimoto’s thyroiditis. Clin.
Endocrinol (Oxf), 1992:37, 141.
Gromniak E., Mikłaszewicz A., Syrenicz A.: HLA antigens and organ specific antimicrosomal antibodies in patients with
autoimmune polyglandular syndromes (APS). Endokrynol. Pol., 2003:54, 269.
Martorerell M., Roep B.O., Smith J.W.: Autoimmunity in Addison’s disease. Neth. J. Med., 2002:60, 37829.
Kasperlik-Załuska A., Czarnocka B., Czech W.: Autoimmunity as the most frequent cause of idiopatic secondary adrenal
insufficiency: raport of 111 cases. Autoimmunity, 2003:36, 155.
Halonen M., Pelto-Huikko M.: Peltpnen. Subcellular Location and Expression Pattern of Autoimmune Regulator (Aire),
the Mouse Orhologue for Human Gene Defective in Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy
(APECD). J. Histochem. Chem., 2001:49, 197.
Sato K., Nakajima K., Immamura H.: A novel missense mutation of AIRE gene in a patient with autoimmune polyendocrino
lopathy,candidiasis and ectodermal dystrophy (APECED), accompanied with progressive muscul atrophy: case raport and
revive of the literature in Japan. Endocr. J., 2002 Dec:49(6), 625-33.
Betterle C., Greggio A., Volpato M.: Clinical Reviev. 93. Autoimmune Polyglandular Syndrome type 1. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1998:83, 1049.l
Liiv I., Teesalu K., Peterson P.: Epitope mapping of cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme by sera from
patient with autoimmune polyglandular syndrome type 1. Eur. J. Endocrinol., 2002:146, 113.
Soderbergh A., Myhre A.G., Ekwall O.: Prevalence and Clinical Associations of 10 Defined Autoantibodies in Autoimmune
Polyendocrine syndrome Type 1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(2), 557-62
Kumar P.G., Laloraya M., She J.X.: Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE). Endocrinol.
Metab. Clin. North. Am., 2002:31(2), 321-38.
Betterle C., Volpato M., Smith B.R.: Adrenal Cortex and Steroid 21-Hydroxylase Autoantibodies in Children with OrganSpecific Autoimmune Diseases: Markers of High Progression to Clinical Addison’s Disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:
82, 939.
Szalecki M., Piątkowska E.: Autoimmune thyroiditis and celiac disease in children and adolescent with IDDM. Pediatric
Diabetes, 2005:6(supp. 3), 51.
Holl R.W., Bolm B., Grabert M.: Thyroid Autoimmunity in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Horm. Res.,
1999:52, 113.
Betterle C., Del Pra Ch., Mantero F.: Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune Polyendocrine Syndromes:
Autoantibodies, Antigens, and Their Applicability in Diagnosis and Disease Prediction. Endocrine Rev., 2002:23(3), 327-64.
Seissler J., Schott M., Steibrenner H.: Autoantibodies to adrenal cytochrome P450 antigens in isolated Addison’s disease and
autoimmune polyendocrine syndrome type II. Autoimmunity, 1994:19, 231.
Szalecki M. i inni – Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2 u 16-letniej dziewczynki. Opis przypadku i przegląd piśmiennictwa
[35] Bauman-Antczak A., Wedlock N., Bednarek J.: Autoimmune Adisson’s disease and 21-hydroxylase. Lancet, 1992:340, 429.
[36] Furmaniak J., Kominami S., Asawa T.: Autoimmune Adisson’s disease-evidence for a role of steroid 21-OH autoantibodies in
adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79, 1517.
[37] Tuomi T., Bjorses P., Falorini A.: Antibodies to Glutamic Acid Decarboxylase and Insulin-Dependent Diabetes in Patient with
Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81(4), 1488.
[38] Gali-Tsinopoulou A., Nousia-Arvanitakis S., Dracoulaos D.: Antibodies Predecting Diabetes mellitus Type 1 in Celiac Disease.
Horm. Res., 1999:52, 119.
[39] Clemente MG., Musu MP., Frau F.: Antitissue transglutaminaze antibodies outside celiac disease. J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr., 2002:34(1), 31.
[40] Szalecki M.: Screening for Coeliac Disease in the Pediatric Insulin Dependent Diabetic Population in Kielce Province. Horm.
Res., 1999:51(suppl. 2), 99-91.
[41] Kitszel A., Gardziejczyk M., Urban M.: Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy u 14-letniego chłopca. End. Diab. Wieku
Rozwojowego, 1998:4(1), 55.
75