czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – od badań naukowych do
zastosowań klinicznych
Autoimmune polyglandular syndromes – from scientific research to clinical
applications
Marek Niedziela
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademii Medycznej w Poznaniu
Adres do korespondencji:
Dr hab. n. med. Marek Niedziela, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademii
Medycznej im. Karola Marcinkowskiego, ul. Szpitalna 27/33, 60–572 Poznań, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, APS-1, APS-2, AIRE, dzieci
Key words: autoimmune polyglandular syndrome, APS-1, APS-2, AIRE, children
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Współwystępowanie u tego samego osobnika mnogich narządowo-specyficznych zaburzeń autoimmunologicznych,
takich jak choroba Addisona, cukrzyca typu 1., zapalenie tarczycy typu Hashimoto, celiakia, choroba GravesaBasedowa, kandydoza, bielactwo czy niedoczynność przytarczyc, zostało dobrze poznane. Nadal jednak jest wiele
pytań związanych z patogenezą pojedynczej choroby i ryzykiem jej ujawnienia. W pracy opisano aspekty genetyczne,
immunologiczne oraz różnorodność kliniczną chorób endokrynologicznych o podłożu autoimmunologicznym ze
specjalnym uwzględnieniem autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych.
It is now well-documented the co-occurrence in the same individual of multiple organ-specific autoimmune disorders
as Addison’s disease, type 1 diabetes, Hashimoto thyroiditis, celiac disease, Graves’ disease, candidiasis, vitiligo or
hypoparathyroidism. However, there are still many questions in relation to the pathogenesis of a single disease and
the risk of its clinical manifestation. is now well recognized. Genetic, immunologic aspects and clinical varieties
of endocrine disorders of autoimmune origin was described in this paper with a special attention to autoimmune
polyglandular syndromes.
Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe
pełnią ważną rolę w zrozumieniu zaburzeń autoimmunologicznych, a cukrzycy i autoimmunologicznych chorób tarczycy w szczególności. W literaturze spotykamy takie określenia, jak APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) czy PGA lub
PGAD (PolyGlandular Autoimmune Disease), do
opisu zespołu u podstaw którego leży zaburzony
nadzór immunologiczny prowadzący do wytwarzania autoprzeciwciał. Pierwszy opis choroby autoimmunologicznej podał w roku 1855 Thomas Addison, który u jednego z pacjentów w badaniej prze-
Vol. 4/2005, Nr 2(11)
Endokrynologia_11.indd
55
55
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63
zeń grupie stwierdził post mortem małe zanikowe
nadnercza z włóknieniem, wskazując jednocześnie
na proces zapalny jako przyczynę [1]. U pacjenta
stwierdził również bielactwo, które od tamtej pory
stało się skórnym wyznacznikiem procesu autoimmunologicznego [2, 3]. Nazwę „choroba Addisona”
wprowadził w 1856 roku Trousseau [4].
Objawy kliniczne endokrynologicznych chorób
autoimmunologicznych w okresie dziecięco-młodzieżowym są bardzo różnorodne i narządowozależne, a ich częstość występowania zależy od rasy
czy wręcz populacji danego kraju. Niektóre choroby, jak zapalenie przysadki czy autoimmunologiczne choroby gonad, zdarzają się niezmiernie rzadko w tym okresie życia, inne nieco częściej (autoimmunologiczna niedoczynność kory nadnerczy), podczas gdy jeszcze inne, jak autoimmunologiczna choroba tarczycy czy cukrzyca typu 1., występują bardzo często i w takich przypadkach powinniśmy uwzględnić fakt skrytej, potencjalnej lub
subklinicznej dysfunkcji innych gruczołów. Ma to
szczególne znaczenie w takim przypadku, gdy roz-
poczynamy leczenie L-tyroksyną, a nie jest wykryta współistniejąca niedoczynność nadnerczy (może
nastąpić ujawnienie się utajonej wcześniej postaci
choroby).
Z kolei leczenie, np. cukrzycy, może być znacząco utrudnione, jeśli nie uwzględni się możliwego współistnienia utajonej celiakii (choroby nieendokrynnej) bądź np. zapalenia tarczycy. Tym samym pacjent, którego nie zdiagnozowaliśmy wystarczająco precyzyjnie, może nie odczuwać poprawy adekwatnej do stosowanego leczenia. Wydaje
się, że niektóre choroby (np. zaburzenia gruczołów
przytarczycznych) mogą pozostawać przez wiele lat
w formie utajonej, w układzie skompensowanym,
gdyż brakuje nam jeszcze dostępności do wykładników autoimmunizacji w stosunku do tego gruczołu
(np. przeciwciała przeciwreceptorowi jonów wapnia – CaSR-Ab). W tabeli I przedstawiono postulowane inicjatory, mediatory i autoantygeny reakcji
autoimmunologicznej.
Podział autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych budzi rozbieżności między auto-
Tabela I. Inicjatory, mediatory i autoantygeny reakcji autoimmunologicznej [5, 6]
Table I. Iniciators, mediators and autoantygens of autoimmunologic reaction [5, 6]
Choroba
Związek z HLA
Zapalenie tarczycy
DQB1*0201;
DQA1*0301
Choroba Gravesa
Inicjator
Mediator
Autoantygen
jod
LT
DR3
anty-CD52
jod
peroksydaza tarczycowa
tyreoglobulina
przeciwciała
receptor TSH
Niedoczynność przytarczyc
?
?
przeciwciała
inhibitor błonowy (CaSR)
Choroba Addisona
DR3/4, DQ2DR4, DQ8 ?
LT
Cukrzyca typu 1a
DR3/4, DQ2/8
wrodzona różyczka
LT
21-hydroksylaza
P450scc
insulina/GAD/ICA512,
GM2-1
Metizol
przeciwciała
insulina
?
przeciwciała
receptor insuliny
przeciwciała
receptor acetylocholiny
?
melanocyt
LT
transglutaminaza
Autoimmunizacja
DR4, DRB1*0406
przeciwinsulinie (zespół Hiraty)
Zespół antyinsulinowy
z hipoglikemią lub
cukrzycą (rzadko)
penicylamina
grasiczak
immunizacja
?
antygenem
czerniaka
DQ2 (DR5/7 lub DR3) i gliadyna/zboże
DR4, DQ8
gluten
Miastenia gravis
DR3, DR7
Bielactwo
Celiakia
Anemia złośliwa
?
?
LT
Aberracje chromosomalne
(zespół Downa – trisomia 21,
zespół Turnera)
czynnik wewnętrzny
H-/K-ATPaza
DQA1*0301
?
?
tarczyca, wyspy
Langerhansa, endomysium
56
Endokrynologia_11.indd
56
2005-07-05, 22:42
Niedziela M. – Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – od badań naukowych do zastosowań klinicznych
Tabela II. Podział autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych [7]
Table II. Autoimmune polyglandular syndrome [7]
1. APS-1: > = 2: grzybica (kandydoza), niedoczynność przytarczyc, ch. Addisona
2. APS-2: choroba Addisona + autoimmunologiczna ch. tarczycy i/lub cukrzyca typu 1a
3. APS-3: autoimmunologiczna choroba tarczycy + inne ch. autoimmunologiczne niż ww.
4. APS-4: 2 lub więcej narządowo-specyficznych autoimmunizacji [inne niż 1, 2 lub 3].
Tabela III. Choroby występujące w zespołach APS [5, 6]
Table III. Diseases in APS syndroms [5, 6]
APS-1
APS-2
1.
Kandydoza
b. często (>80%)
∅
2.
Choroba Addisona
b. często (~80%)
b. często (100%)
3.
Hipoparatyreoza
b. często (~80%)
∅
4.
Choroba Gravesa-Basedowa
rzadko
średnio
5.
Zapalenie typu Hashimoto
średnio
często (4+5 ~70%)
6.
Cukrzyca typu 1.
średnio (18%)
często (50%)
7.
Hipogonadyzm
często (36%)
średnio
8.
Zapalenie przysadki
∅
rzadko
9.
Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby
często
∅
10. Niedokrwistość złośliwa
często
często
11. ZZW w APS-1 / celiakia w APS-2
średnio
często
12. Bielactwo
często
często
13. Łysienie
średnio
średnio
14. Miastenia
∅
średnio
15. Choroba Parkinsona
∅
średnio
16. Zespół Stiffmana
∅
rzadko
17. Niedobór IgA
średnio
średnio
18. Zapalenie błon surowiczych
∅
rzadko
19. Dysplazja ektodermalna
często
∅
20. Zapalenie rogówki
często
∅
21. Dystrofia szkliwa i paznokci
często
∅
22. Brak śledziony
często
∅
23. Aplazja układu czerwonokrwinkowego
rzadko
∅
24. Idiopatyczna małopłytkowość
∅
średnio
25. Idiopatyczny blok serca
∅
rzadko
57
Endokrynologia_11.indd
57
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63
Tabela IV. Odrębności pomiędzy zespołami APS-1 i APS-2 [5, 6]
Table IV. Differences between APS-1 and APS-2 syndroms [5, 6]
APS-1
APS-2
1.
Początek choroby
w okresie niemowlęcym
i młodzieżowym
w późniejszym okresie życia,
między 20 a 60 r.ż.
2.
Dziedziczenie
jednogenowe (gen AIRE), AR
poligenowe
3.
Związek z HLA
brak
DR3 i DR4
4.
Płeć
1:1 (K:M)
K>M
5.
Wywiad rodzinny
choruje rodzeństwo
choroba wielopokoleniowa
6.
Niedobór immunologiczny
7.
Niedoczynność przytarczyc
8.
Cukrzyca typu 1a
– brak śledziony
– kandydoza śluzówkowo-skórna
w większości przypadków (typ
destrukcyjny)
rzadko (18%)
rami [5–8] jednakże zaproponowany przez Betterle
[7] wydaje się być najbardziej aktualnym (tab. II).
Niektóre schorzenia występują tylko w APS-1
(kandydoza, niedoczynność przytarczyc), inne tylko w APS-2, jeszcze inne w obu zespołach (tab. III).
Istnieją jednakże zasadnicze różnice, głównie genetyczne i immunologiczne, w tych zespołach (tab.
IV).
APS-1
W 1929 roku Thorpe i Handley [9] opisali
współwystępowanie niedoczynności przytarczyc i
kandydozy. Z kolei Leonard w 1946 roku zauważył
triadę: kandydoza, niedoczynność przytarczyc
i idiopatyczna niewydolność nadnerczy [10].
Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy
(APS) typu 1. został także opisany pod innymi
nazwami, jak: zespół Whitakera [11], PGAD
typu 1. [8] lub APECED (Autoimmune
PolyEndocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal
Dystrophy)
[12].
Wystąpienie
objawów
klinicznych zespołu związane jest z mutacją genu
AIRE (Autoimmune Regulator) zlokalizowanego
na chromosomie 21 i kodującego czynnik transkrypcyjny AIRE [13, 14]. Choroba dziedziczy się
w sposób autosomalny recesywny, a najczęściej
występuje fińska mutacja R257X [15]. Wśród potomstwa rodziców-zdrowych nosicieli ryzyko wystąpienia choroby wynosi 25%, nosicielstwa 50%,
a 25% ma szansę być całkowicie wolnym od nosicielstwa choroby. W związku z tym charakterystyczne jest występowanie zespołu u rodzeństwa.
W warunkach prawidłowych, własne peptydy z
brak danych o niedoborze
bardzo rzadko (przeciwciała
stymulujące CaSR)
często (50% )
„obwodowych” antygenów prezentowane komórkom nabłonkowych rdzenia grasicy są tolerowane przez autoreaktywne tymocyty (limfocyty grasicze), natomiast w przypadku mutacji genu AIRE
i wynikającego stąd defektu immunologicznego,
własne antygeny są rozpoznawane jako obce i stąd
reakcja autoimmunologiczna [5, 6]. Choroby autoimmunologiczne są więc wtórne do pierwotnego zaburzenia genetycznego. Objawy kliniczne zespołu związane są głównie z chorobą dominującą,
jednakże uwzględnić trzeba przebieg skąpoobjawowy innych zaburzeń.
Nietypowymi objawami zespołu APS-1 są wg
Perheentupa [16]: niedobór hormonów przysadki (ADH, GH, LH/FSH, ACTH); choroba autoimmunologiczna (hipertyreoza, RZS, zespół Sjogrena,
okresowa gorączka z wysypką, przeciwciała przeciwplemnikowe, niedokrwistość hemolityczna);
objawy hematologiczne (izolowana aplazja szlaku
erytrocytarnego, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, powiększenie śledziony i pancytopenia, niedobór Ig A); choroba narządu wzroku (zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zanik
nerwu wzrokowego, zwyrodnienie siatkówki); inne
zmiany narządowe (zapalenie nerek, kamica żółciowa, zarostowe zapalenie oskrzelików z powstawaniem zapalenia płuc, limfocytarne zapalenie mięśnia sercowego); hipokalemia z/lub bez nadciśnieniem; dysplazja przynasadowa.
Opieka nad dzieckiem z zespołem APS-1 [16]:
1. Leczenie poszczególnych zidentyfikowanych
wcześniej zaburzeń.
2. Stosowna informacja o potencjalnych przyszłych objawach chorobowych i
58
Endokrynologia_11.indd
58
2005-07-05, 22:42
Niedziela M. – Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – od badań naukowych do zastosowań klinicznych
zachowaniu w przypadku ich pojawienia się.
3. Wywiad dotyczący ogólnego rozwoju (np. samopoczucie, tempo wzrastania, masa ciała, wyniki
w nauce, ogólna wydolność).
4. Badanie przedmiotowe w poszukiwaniu
ewentualnych charakterystycznych cech klinicznych (np. tężyczka, hiperpigmentacja skóry, objawy hipotyreozy).
5. Sprawdzenie jamy ustnej na obecność zakażenia Candida albicans.
6. Morfologia i rozmaz krwi (ciałka HowellaJolly’ego i płytki krwi).
7. Parametry biochemiczne: Ca, P, Na, K, Mg,
fosfataza alkaliczna.
8. Testy hormonalne: renina, ACTH, TSH, HbA1c, FSH, LH.
9. Autoprzeciwciała tkankowo-specyficzne:
przeciw peroksydazie tarczycowej TPOAb i tyreoglobulinie TGAb (hipotyreoza), receptorowi TSH TSHRAb (choroba Gravesa-Basedowa),
21-hydroksylazie 21-OHAb (choroba Addisona),
GAD65 i inne (cukrzyca), 17-hydroksylazie i/lub
CYP450scc (hipogonadyzm/choroba Addisona);
hydroksylazie tryptofanu (utrata komórek chromafinowych jelita), H/K ATP-azie i czynnikowi wewnętrznemu (niedokrwistość złośliwa), tkankowej
transglutaminazie tTGAb, endomysium EmA i gliadynie AGA (celiakia).
10. W przypadku hipoparatyreozy: kontrola
wapnia co 6–8 tyg.
11. Intensywne leczenie kandydozy jamy ustnej celem zapobiegnięcia powstaniu raka jamy ustnej, np. amfoterycyna do ssania, flukonazol lub ketokonazol (jeśli konieczne) z biopsją podejrzanych
zmian. Troskliwa higiena jamy ustnej z eliminacją
ostrych punktów na zębach i materiałów z plastiku.
12. W związku z niedoborem immunologicznym: a) nie stosować szczepień żywymi wirusami, b) w przypadku zaniku śledziony [c. Howella-Jolly’ego w rozmazie krwi (kryterium czynnościowe) lub na podstawie obrazu ultrasonograficznego (kryterium morfologiczne)] zastosować szczepionkę pneumokokową z oznaczeniem przeciwciał
(6–8 tyg. później) – jeśli brak odpowiedzi immunologicznej, stosować codzienną profilaktykę antybiotykową. Pacjenci wymagają także immunizacji
przeciwmeningokokowej, przeciwhemophilus influenzae typu b z monitorowaniem nań odpowiedzi.
13. Zapalenie rogówki i spojówki: sterydy miejscowo i witamina A.
14. Możliwa immunosupresja w przypadku za-
palenia wątroby, opornej biegunki i innych opornych na leczenie zaburzeń.
15. Ustalenie wizyt kontrolnych – co 6 miesięcy.
16. Pacjenci powinni nosić przy sobie informację o chorobie/objawach/powikłaniach.
17. Strona internetowa dla pacjentów.
APS-2 (zespół Schmidta)
Po raz pierwszy zespół APS-2, który jest najczęstszym autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym, został opisany przez Schmidta [17]
i obejmował chorobę Addisona (AD) oraz autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (AIT). W niektórych przypadkach zespołu Schmidta współistnieje dodatkowo cukrzyca typu 1a (DM1a), co zostało
po raz pierwszy opisane przez Carpentera i wsp. w
1964 roku [18]. Jednak już w 1931 roku Rowntree
zauważył występowanie triady: choroba Addisonacukrzyca-nadczynność tarczycy [19]. Pierwszy opis
choroby Addisona, cukrzycy i niedoczynności tarczycy podał Gowen w 1932 roku [20].
Obecność choroby Addisona oraz dodatkowo
jednej (lub kilku innych) choroby autoimmunologicznej warunkuje przynależność do zespołu APS2. Diagnostyka w kierunku pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy odgrywa więc kluczową rolę
w ustaleniu tego zespołu. Typowe objawy jawnej
klinicznie choroby Addisona są widoczne stosunkowo późno w odniesieniu do inicjacji procesu autoimmunologicznego i dlatego konieczne jest monitorowanie funkcji nadnerczy u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną tak, aby uniknąć zagrożenia związanego z przełomem nadnerczowym. Pojawienie się podwyższonych stężeń ACTH (typowe
dla niedoczynności pierwotnej) następuje stosunkowo późno, bezpośrednio przed pojawieniem się objawów klinicznych choroby, i stąd istnieje potrzeba
czulszych testów diagnostycznych, jak aktywność
reninowa osocza (wzrasta bardzo wcześnie u osobników z dodatnimi przeciwciałami przeciw 21-OHazie), aldosteron (obniża się) czy stężenie kortyzolu
w czasie testu z ACTH (obniża się) (tab. V) [7].
W zespole APS-2 bardzo często występuje autoimmunologiczna choroba tarczycy (~70%) i cukrzyca typu 1a (~50%). Oznacza to, że występowanie chociażby jednej z tych chorób nakazuje być
wnikliwym pod kątem występowania objawów dla
nich charakterystycznych, często subklinicznych
[7]. Postępowanie medyczne we wszystkich zespołach jest podobne do wyżej opisanego już APS-1 z
59
Endokrynologia_11.indd
59
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63
tą różnicą, że inne jednostki chorobowe są dominujące w poszczególnych zespołach.
Niektórzy autorzy wyróżniają niecałkowite zespoły APS-2, takie jak: subkliniczny APS-2 – jedna
jawna klinicznie choroba i przynajmniej jedna (autoimmunologiczna choroba tarczycy lub cukrzyca)
z wykładnikami autoimmunizacji w fazie subklinicznej dysfunkcji i potencjalny APS-2 – jedna jawna klinicznie choroba i wykładniki autoimmunologiczne przynajmniej jednej z głównych chorób zespołu, ale w fazie wyrównania (prawidłowa funkcja) [7]. Neufeld i Blizzard [8] w oryginalnej klasyfikacji byli zdania, że występowanie DM1a i autoimmunologicznej choroby tarczycy (brak AD) też
należy zakwalifikować do APS-2, jeśli rodzeństwo
pacjenta ma AD + DM1a lub autoimmunologiczną
chorobę tarczycy. Pamiętać należy, że wiele innych
zaburzeń autoimmunologicznych może współwystępować w zespole APS-2.
APS-3
W pierwotnej klasyfikacji Neufelda i Blizzarda [8] zespół ten obejmował autoimmunologiczną chorobę tarczycy oraz inne choroby autoimmunologiczne niż wcześniej wymienione. Zespół ten
nie włącza choroby Addisona i/lub niedoczynności
przytarczyc. W zależności od współistniejących zaburzeń wyróżnia się wiele jego podtypów (APS-3ad) [7].
APS-4
APS-4 to rzadki zespół, charakteryzujący się
występowaniem 2 lub więcej narządowo-specyficznych autoimmunizacji (kombinacji innych niż
1, 2 lub 3) [8]. Choroba Addisona, ale w układzie
z jedną lub kilkoma chorobami, innymi niż główne
składniki zespołów (wykluczając kandydozę, hipoparatyreozę, autoimmunologiczną chorobę tarczycy i cukrzycę 1a), należeć będzie właśnie do tego
zespołu [7]. W przypadku stwierdzenia charakterystycznych autoprzeciwciał dla cukrzycy czy chorób
tarczycy u tych pacjentów, zakwalifikujemy pacjenta do zespołu APS-2, subklinicznego bądź potencjalnego (forma utajona).
Inne zespoły o podłożu autoimmunologicznym
Możliwe są także inne zespoły, niekoniecznie
pierwotnie autoimmunologiczne, w których stwier-
dza się pewne aspekty autoimmunologiczne lub
stan predysponujący do reakcji autoimmunologicznej (tab. VI).
XPID
Zespół XPID, określany mianem mutacji łupieżowatej, złuszczającej, jest poliendokrynopatią
związaną z chromosomem X, z dysfunkcją immunologiczną i biegunką. Inne określenia tej choroby to IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), XLAAD (X-Linked
Autoimmunity Allergic Dysregulation). U podstaw
choroby leży mutacja genu Foxp3, która prowadzi
do utraty limfocytów T regulatorowych. W leczeniu
uwzględnić należy przeszczep szpiku [5, 6].
Przeciwciała przeciwreceptorowi dla insuliny +
„liszaj rumieniowaty”
Zespół ten związany jest z typem B insulinooporności. Istotą zaburzeń jest występowanie przeciwciał blokujących receptor insuliny. Obserwuje
się cechy klinicznie insulinooporności pod postacią acanthosis nigricans, z hipertrofią i pomarszczeniem fałdów skórnych na skórze szyi, okolic pachowych czy grzbietowej powierzchni rąk (zgięcia stawowe). Choroba może prowadzić do cukrzycy, ale
u części pacjentów obserwujemy spontaniczne remisje, u innych mogą wystąpić epizody hipoglikemii. W 1/3 przypadków współistnieje inna choroba
autoimmunologiczna (toczeń układowy, z. Sjogrena). Stwierdza się obecność przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB i hiperglobulinemię, a
leukopenia i hipokomplementenemia są powszechne [5, 6].
Zespół Hiraty (choroba Gravesa-Basedowa +
przeciwciała przeciwinsulinowe)
W zespole Hiraty obserwuje się stany niedocukrzenia w przebiegu leczenia tiamazolem (Metizol,
Thyrozol) pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa.
Hipoglikemia może wystąpić na czczo lub w dłuższym czasie po spożytym posiłku. W patomechanizmie hipoglikemii uwzględnia się obecność przeciwciał wiążących insulinę, które w obecności tiamazolu dysocjują od insuliny i w ten sposób obserwuje się gwałtowny wzrost stężenia insuliny. Postępowaniem z wyboru jest wówczas zmiana preparatu na pochodną tiouracylu [5, 6].
POEMS (Plasma cell dyscrasia with Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein in plasma and Skin changes)
60
Endokrynologia_11.indd
60
2005-07-05, 22:42
Niedziela M. – Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – od badań naukowych do zastosowań klinicznych
W zespole POEMS najczęściej stwierdza się
pierwotną niedomogę gonad (~70%) i cukrzycę
(~50%), a także nieprawidłowy skład plazmocytów, sklerotyzujące zmiany kostne, hepatosplenomegalię oraz neuropatię. Zespół jest wtórny do krążących immunoglobulin (monoklonalna gammapatia) [5, 6].
Guzy grasicy + endokrynopatie autoimmunologiczne
W przebiegu grasiczaka obserwuje się bardzo
często objawy miastenii i aplazję linii czerwonokrwinkowej, rzadko zaś zaburzenia gruczołowe (autoimmunologiczna choroba tarczycy w ok. 2%, a niedoczynność nadnerczy jeszcze rzadziej, bo w ok.
0,5%) [5, 6].
Wrodzona różyczka + cukrzyca + autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i/lub inne
Wrodzone zakażenie wirusem różyczki niesie ze
sobą zwiększone ryzyko nie tylko zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, ale także ryzyko rozwoju cukrzycy oraz niedoczynności tarczycy w mechanizmie autoimmunologicznego zapalenia [5, 6].
Aberracje chromosomalne (zespół Downa – trisomia 21, zespół Turnera) + choroby autoimmunologiczne
W zespole Downa i zespole Tunera znacznie
częściej obserwujemy choroby autoimmunologiczne gruczołów dokrewnych, szczególnie zapalenie
tarczycy i cukrzycę, a także celiakię [5, 6].
Nieautoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe
Zespół Wolframa
Innym określeniem tego zespołu jest skrót DIDMOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic
nerve Atrophy, Deafness), w skład którego wchodzą:
1) moczówka prosta, 2) cukrzyca, 3) zanik nerwu
wzrokowego i 4) głuchota [5–7]. Wcześniej sądzono,
że jest to jedna z cytopatii mitochondrialnych (zależna od nieprawidłowości w DNA mitochondrialnym),
jednakże badania Stroma [21] i Inoue’a [22] potwierdziły, że przyczyną zespołu jest mutacja genu WFS1,
zlokalizowanego na chromosomie 4.
Zespół Kearns-Sayre’a
Zespół chorobowy, tzw. choroba oczno-czaszkowo-somatyczna, obejmuje wiele objawów i jedno-
stek, jak: 1) porażenie mięśni zewnątrzgałkowych
(miopatia), 2) zwyrodnienie siatkówki, 3) blok serca, 4) cukrzyca, 5) niedoczynność przytarczyc, 6)
przypadki zapalenia tarczycy, 7) pierwotna niedomoga gonad, 8) niedoczynność przysadki, 9) niedoczynność nadnerczy [5–7]. Przyczyną zespołu są
delecje mitochondrialnego DNA) [23], szczególnie brak genów kodujących enzymy łańcucha oddechowego w wewnętrznej błonie mitochondrialnej.
Dziecko trafia zazwyczaj do neurologa w związku
z opadaniem powiek i osłabieniem siły mięśniowej,
okulisty z uwagi na zaburzenia widzenia lub endokrynologa z powodu niskorosłości. Rokowanie w
tym zespole jest bardzo złe (zgon często między 20
a 30 r.ż.). W zespole Kearns-Sayre’a, u podłoża obserwowanych zaburzeń, może być także tło autoimmunologiczne.
Podstawowe zasady w przypadku autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego to:
1. Identyfikacja genetycznej podatności na chorobę (związek z HLA) [6, 7, 24, 25].
2. Wykrycie początkowych autoprzeciwciał specyficznych tkankowo [6, 7, 24–27, 29].
3. Monitorowanie dekompensacji metabolicznej
(badania w warunkach podstawowych oraz testy
dynamiczne dla oceny funkcji gruczołów dokrewnych) w celu przewidywania zagrożenia ujawnieniem się określonej choroby [7, 28].
4. Leczenie jawnej choroby dla uniknięcia wzrostu umieralności [16].
5. Czynna edukacja pacjenta i jego rodziców
– informacja o możliwości wystąpienia objawów
choroby, która, nieleczona, może być stanem zagrożeniem życia [16].
6. Prowadzenie badań naukowych (np. analiza
genu AIRE) dla określenia ryzyka wystąpienia choroby u członków rodziny [15].
Celiakia
Celiakia nie jest chorobą układu dokrewnego,
jednak ze względu na częste współwystępowanie
w autoimmunologicznych chorobach endokrynnych wczesne jej wykrycie jest istotne dla dobrego wyrównania choroby dominującej, np. cukrzycy
czy niedoczynności przytarczyc. Chorobę stwierdza się w 1/200 ogólnej populacji U.S./Europy,
1/20 pacjentów z cukrzycą typu 1. i 1/6 pacjentów
z cukrzycą typu 1., którzy są DR3/DR4 pozytywni.
Choroba indukowana jest gliadyną, a przeciwciała
anty-tTG (tkankowa transglutaminaza) i EmA (endomysium) w klasie IgA są najczulszymi początko61
Endokrynologia_11.indd
61
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63
wymi markerami choroby [26, 27]. Rozpoznanie
potwierdza biopsja jelita. U pacjentów z celiakią
nieleczoną istnieje skłonność do chłoniaka i raka
oraz dermatitis herpetiformis [26, 27]. U tych pacjentów (tych nieleczonych) stwierdza się obniżone Z-score masy do wzrostu (–0,3), obniżone BMI
Z-score (–0,3), objawy związane ze zwiększonym
mianem przeciwciał (rozdrażnienie/senność, wzdęcia, słaby przyrost masy ciała), osteoporoza zaś
może być jedynym wykładnikiem celiakii [26, 27].
Masa kostna w subklinicznej celiakii jest znacząco
obniżona, ale wraz z zastosowaniem diety bezglutenowej ulega systematycznej poprawie [6, 26, 27].
Podsumowanie
Przedstawione dane nasuwają liczne pytania:
jakie testy wykonywać u pacjentów obciążonych
i jak często, jak agresywną przyjąć strategię
postępowania w chorobie(ach) autoimmunolo
gicznej(ych)? Z pewnością najważniejsza jest
świadomość zagrożenia chorobą i ukierunkowanie
każdorazowego zbierania wywiadu w czasie wizyt
kontrolnych takie, aby wykryć kolejną chorobę na
etapie przedklinicznym. Jeśli istnieją możliwości,
należy promować przesiewowe oznaczanie
odpowiednich przeciwciał dla danego narządu,
uwzględniając przy tym najbardziej prawdopodobną
częstość występowania danej choroby (podatność
na chorobę) w poszczególnych zespołach czy
chorobach pojedynczych [16, 24–27].
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
Addison T. 1855: On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. In a collection of the published writing of the late Thomas Addison, M.D., physician to Guy’s Hospital. New Sydenham Society, London 1868. Reprinted in Medical Classics, 1937:2, 244–293.
Hertz K.C., Gazze L.A., Kirkpatrick C.H., Katz S.I.: Autoimmune vitiligo. Detection of antibodies to melanin-producing cells.
N. Engl. J. Med., 1977:12, 634–637.
Ortonne J.P., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B.: Vitiligo and other hypomelanoses of hair and skin. Plenum Medical Book Co.,
New York 1983, 129–309.
Trousseau A.: Bronze Addison’s disease. Arch. Gen. Med., 1856:8, 478–485.
Eisenbarth G.S., Verge C.F.: Immunoendocrinopathy syndromes. [w:] Williams Textbook of Endocrinology. Red. Wilson J.D.,
Foster D.W., Kronenberg H.M., Reed Larsen P., W.B. Saunders Company, Philadelphia 1998:33, 1651–1662.
Barker J.M., Eisenbarth G.S.: Autoimmune Polyendocrine Syndromes. [w:] Type I Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical
Immunology (Online Edition Version 2.5). Red. Eisenbarth G.S., Lafferty K.J., Chapter 8.
Betterle C., Dal Pra C., Mantero F., Zanchetta R.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine
syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr. Rev., 2002:23,
327–364.
Neufeld M., Blizzard R.M.: Polyglandular autoimmune diseases. [w:] Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. Red. Pinchera A., Doniach D., Fenzi G.F., Baschieri L., Academic Press, New York 1980, 357–365.
Thorpe E.S., Handley H.E.: Chronic tetany and chronic mycelial stomatitis in a child with aged 4 and half years. Am. J. Dis.
Child., 1929:38, 493–495.
Leonard M.F.: Chronic idiopathic hyparathyroidism with superimposed Addison’s disease in a child. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1946:6, 493–495.
Whitaker J., Landing B.H., Esselborn V.M., Williams R.R.: The syndrome of familial juvenile hypoadrenocorticism, hypoparathyroidism and superficial moniliasis. J. Endocrinol., 1956:16, 1374–1387.
Ahonen P., Myllarniemi S., Sipila I., Perheentupa J.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J. Med., 1990:322, 1829–1836.
Aaltonen J., Bjorses P., Sandkuijl I. et al.: An autosomal locus causing autoimmune disease: autoimmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. Nat. Genet., 1994:8, 83–87.
62
Endokrynologia_11.indd
62
2005-07-05, 22:42
Niedziela M. – Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – od badań naukowych do zastosowań klinicznych
[14] An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. The
Finnish-German APECED Consortium. Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. Nat. Genet.,
1997:17, 399–403.
[15] Halonen M., Eskelin P., Myhre A-G. et al.: AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as determinants of
the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87,
2568–2574.
[16] Perheentupa J.: APS-I/APECED: The clinical disease and therapy. [w:] Autoimmune Polyendocrine Syndromes. Red. Eisenbarth G.S., W.B. Saunders Company, Philadelphia 2002, 295–320.
[17] Schmidt M.B.: Eine biglandulare Erkrankung Nebbennieren und Schilddruse) bei Morbus Addisonii. Verh. Dtsch. Ges.
Pathol., 1926:21, 212–221.
[18] Carpenter C.C.J., Solomon N., Silverberg S.G. et al.: Schmidt’s syndrome (thyroid and adrenal insufficiency): a review of
the literature and a report of fifteen new cases including ten instances of co-existent diabetes mellitus. Medicine (Baltimore),
1964:43, 153–180.
[19] Rowntree L.G.: A clinical study of Addison’s disease. Mayo Clinic Monographs. W.B. Saunders Company, Philadelphia
1931.
[20] Gowen W.M.: Addison’s disease with diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1932:207, 577–579.
[21] Strom T.M., Hortnagel K., Hofmann S. et al.: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic nerve atrophy and deafness
(DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum. Mol.
Genet., 1998:7, 2021–2028.
[22] Inoue H., Tanizawa Y, Wasson J. et al.: A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic nerve atrophy (Wolfram syndrome). Nat. Genet., 1998:20, 143–148.
[23] Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A.: Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988:331, 717–719.
[24] Yu L., Brewer K.W., Gates S. et al.: DRB1*04 and DQ alleles expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison’s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 328–355.
[25] Myhre A.-G., Undlien D.E., Lovas K. et al.: Autoimmune adrenocortical failure in Norway Autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 618–623.
[26] Barker J.M., Yu J., Yu L. et al.: Autoantibody ‘Subspecificity’ in Type 1 Diabetes: Risk for organ-specific autoimmunity clusters
in distinct groups. Diabetes Care, 2005:28, 850–855.
[27] Hoffenberg E.J., Emery L.M., Barriga K.J. et al.: Clinical features of children with screening-identified evidence of celiac disease. Pediatrics, 2004:113, 1254–1259.
[28] Starzyk J., Kumorowicz-Kopiec M., Kowalczyk M. et al.: Natural history of asplenism in APECED – patent report. J. Ped.
Endocrinol. Metab., 2001:14, 443–449.
[29] Stacha W., Niedziela M.: Ciężka hipokalcemia z hipomagnezemią u 14-letniego chłopca – trudności w leczeniu spowodowane utajoną celiakią. Endokr. Diabeł. Chor. Przem. Mat. Wieku Rozwoj., 2005 (w druku).
63
Endokrynologia_11.indd
63
2005-07-05, 22:42